riunione annuale screening mammografico centro congressi "papa luciani" padova 27 novembre...
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riunione annuale screening mammografico
centro congressi"Papa Luciani"
Padova 27 novembre 2008
donne ad alto rischio pertumore della mammella :
la prospettiva del genetista
il carcinoma eredo-familiare della mammella
esiste come riconoscerlo cosa lo causa cosa significa
per la pazienteper la parente malataper il familiare sano
- femmina- maschio
quale terapia quale prevenzione
2:7pupa' 29
1:2nona Ema
62
1:1nonu Pieri
65
2:5zio Tilio
38
2:3barba Gino
37
2:6zia Anna
31
2:9il Moru
27
2:1zio Dante
24
2:10zio Pino
19
3:3Luciano
9
3:4Laura
6
3:1Ilario
11
3:2Nando
9
2:8mama
27
2:4zia Argene
33
2:2'gna Palmira
35
famiglia di Pieri di ANSULMUNIanno 1939
software Progeny
Family # 432 Pedigree 29/6/04
3:1BRCA2
Breast 39 40
3:2 42
3:3 36
3:4 34
4:1 17
4:2 13
2:1Uterus 40Breast 46
49
2:3 54
2:5Breast 35
37
2:6Breast 68
70
2:7Breast 59
61
1:1Breast 79
81
1:2Genital 78
79
2:42:2
3:6 23
3:5 30
3:7 45
3:8 40
3:9 35
4:3
3:10Breast 44
49
3:11 50
3:12 37
4:3 14
4:4 7
3:13 37
3:14 35
3:15 30
pT1b, No, G2, R>, Mib-1: 22%
Giovanni PARMIGIANI et al.Am J Hum Genet 62:145-158, 1998
Giovanni PARMIGIANI et al.Am J Hum Genet 62:145-158, 1998
RISK ASSESSMENT OF BREAST AND OVARIAN CANCER BY AGE
http://astor.som.jhmi.edu/BayesMendel/brcapro.html
Fam. # 432
fam # 891
19/11/2008
almeno 3 casi di cancro della mammella o dell’ovaio in 2 generazioni; tra consanguinei di 1° grado tra loro; almeno 1 cancro della mammella bilaterale o diagnosticato < 40 anni;
o in presenza di
cancro della mammella maschile; cancro della mammella e dell’ovaio nella stessa paziente; cancro della mammella prima dei 35 anni.
breast cancer forms in a breast cancer forms in a populationpopulation
sporadic
familial
hereditary
BRCA1
BRCA2
JCO 21s: 119 (2000)
familiare:FBOC: Familial Breast Ovarian CancerFBC : Familial Breast Cancer
ereditario:HBOC: Hereditary Breast Ovarian CancerHBC : Hereditary Breast Cancer
anomalie genetiche costitutive predisponenti al cancro della mammella eredo-familiare
(malattia ereditaria autosomica dominante)
Chromosome 1724 Exons5711 Base Pairs1863 Amino Acids>1000 Known Mut
Chromosome 1327 Exons11,385 Base Pairs3418 Amino Acids>500 Known Mut
Hereditary Family Tree
50%50% 50%50%
NORMALmutatoNORMAL NORMALportatoresano o quasi
Family # 432 Pedigree 29/6/04
3:1BRCA2
Breast 39 40
3:2 42
3:3 36
3:4 34
4:1 17
4:2 13
2:1Uterus 40Breast 46
49
2:3 54
2:5Breast 35
37
2:6Breast 68
70
2:7Breast 59
61
1:1Breast 79
81
1:2Genital 78
79
2:42:2
3:6 23
3:5 30
3:7 45
3:8 40
3:9 35
4:3
3:10Breast 44
49
3:11 50
3:12 37
4:3 14
4:4 7
3:13 37
3:14 35
3:15 30
x x
xx x
X =
BRCAPRO> 90%
3030 5050 7070Età (anni)Età (anni)
Science 1997, 278:1052Science 1997, 278:1052
Rischio di cancro mammario
portatori di mutazioni
membri di famiglie ad alto rischio
popolazione generale
100100
00
5050
Prob
abili
tà d
i can
cro
mam
mar
io (%
)Pr
obab
ilità
di c
ancr
o m
amm
ario
(%)
myriad.com
1:1
1:2Genital 66
68
2:2Breast 33Breast 33
52
2:1
2:4Breast 44
49
2:6BRCA1
Ovary 62 64
2:8
2:10
2:12
2:13
2:3
2:5
2:7
2:9
2:11
3:1 24
3:2 22
3:3 22
3:5
3:6Breast 36
43
3:4
3:7
3:8
3:9
3:10
3:11
3:12
4:1 12
4:2 5
4:3
4:4 19
5/1/1995
1 :1 1 :2O v ary ? 6 6
6 8
2 :2BRCA 1
Breast 3 6Breast 5 1O v ary 6 1
6 3
2 :1 2 :4BRCA 1
Breast 4 4Breast 5 8
6 0
2 :6BRCA 1
O v ary 6 2 7 7
2 :8Breast 6 5
7 7
2 :1 0Breast Breast
6 7
2 :1 2BRCA 1
Breast 6 8 6 8
2 :1 4
3
2 :3 2 :5 2 :7 2 :9 2 :11
3 :1BRCA 1
3 7
3 :2BRCA 1
3 5
3 :3 3 5
3 :5 4 7
3 :6Breast 3 6
4 3
3 :4 3 :7 3 :8 5 0
3 :9 4 7
3 :1 0 4 8
3 :11Breast 4 0
4 9
3 :1 2 4 1
4 :5 2 0
4 :6 2 8
4 :7 2 6
4 :8 2 7
4 :3 4 :4 6
4 :2 4
4 :1 1 0
4 :9 3 0
4 :1 0 4 :11 4 :1 2 3 1
4 :1 3 1 4
2 :1 3 7 2
3 :1 3 4 2
4 :1 4 8
4 :1 5 5
8/11/2007
fam #2
Science 1997, 278:1052Science 1997, 278:1052
breast cancer risk and genotype
mutation carriers
members of high risk families
general population
100100
00
5050
3030 5050 7070
Prob
abili
ty o
f bre
ast c
ance
r (%
)Pr
obab
ility
of b
reas
t can
cer (
%)
Age (years)Age (years)
SOGGETTI AD ALTO RISCHIO
- carrier di mutazione BRCA1, BRCA2, TP53- loro parenti di 1°- nuclei familiari con BRCAPRO > 50%
http://www.rigenio.it/indexRigenio.htm
C. O. M. centro di oncologia
mammaria:Istituto Oncologico Veneto (IOV/IRCCS, Padova)
gruppo multidisciplinare con:- oncologi- chirurghi- radio-terapisti- patologi- medici nucleari- genetisti- dietisti- psicologi
analisi genetica(BRCAPRO>10%)
Comprehensive BRCA analysis: $3,000
test “diagnostico” (conferma di un sospetto diagnostico):
paziente
si
???
3:1BRCA2
Breast 39 40
3:2 42
3:3 36
3:4 34
4:1 17
4:2 13
2:1Uterus 40Breast 46
49
2:3 54
2:5Breast 35
37
2:6Breast 68
70
2:7Breast 59
61
1:1Breast 79
81
1:2Genital 78
79
2:42:2
3:6 23
3:5 30
3:7 45
3:8 40
3:9 35
4:3
3:10Breast 44
49
3:11 50
3:12 37
4:3 14
4:4 7
3:13 37
3:14 35
3:15 30
Family # 432 Pedigree 29/6/04
BRCAPRO: >90%
analisi MLPA ; ref. 26/10/04BRCA2 del ex. 20 (4953bp); ter 2842
3:1BRCA2
Bil. Breast 51 56
2:1Bil. Breast 50
55
3:2 51
2:2Lung? 63
63
2:3 80
2:4Breast 49
50
2:583?
2:6Ovary 64
1:1
2:7Kidney
?
1:2
3:14 62
3:15Larynx
59
3:16 46
2:8Breast 62
72
2:10 80
2:11 74
3:3 51
3:4 48
3:6 72
3:7 68
3:8Mediastinus
3:9 57
3:10 48
3:11 48
3:12 46
3:13 35
4:1 4:2 4:3
4:4 4:5 4:6 4:7 4:8
4:9 29
4:10 26
4:11 20
4:12 21
4:13 14
3:17 3:18 3:19
3:20 3:21 3:22 3:23
3:24 3:25
2:3Bil. Breast 65
79
3:5 69
4:1 42
5:1
1:2?
Fam. # 20prelievo : 8/11/1995referto : 28/5/2004MLPA - BRCA2
BRCAPRO > 99%
alterazioni dei geni BRCA “non documentabili” per limiti tecnici
1:1Ovary 58
58
1:2Breast 49
55
1:3Bil. Breast 46
51
1:4Breast 40
49
1:5 63
1:6 56
1:7 62
1:8 66
1:9Lung? 64
1:10 73
0:186
0:2Esophageus 81
82
1:21:122
2:2 91
2:357
2:483
3:11 48
3:12 3:13 3:14Breast 55
62
4:1 27
3:1637
4:1 27
4:2 24
4:3 19
4:4 17
4:15 32
4:16 27
4:17 38
4:18 25
4:13 30
4:14 32
5:15 6
5:16 3
4:5 39
4:6 36
4:7 40
4:8 37
4:9 35
4:10 27
4:11 33
4:12 32
3:3Pancreas 42
43
5:1 8
5:2 7
5:3 4
5:4 11
5:5 8
5:6 7
5:7 2
5:8 5:9 4
5:10 5
5:11 4
5:12 .7
5:13 .2
5:14 3
1:1
1:1Breast
65
3:1Breast 50
2:195
noninformativo
. . . . . . . . . .
.
.
PD#076(1997)
3:2BRCA2
Breast 28 30
3:3 21
2:2 56
2:3 58
2:151
1:1 81
1:263
2:470
2:5 2:6 2:7 54
2:868
2:9 70
2:10 2:11 52
2:12 55
1:375
1:490
4:1 5
3:1 21
e se il pedigree e’“poco significativo” ?
prelievo del 15/9/2004referto del 11/3/2005
Gruppo di lavoro di Padova
supporto informatico:Pierantonio Gallo
In laboratorio• Simona AGATA• Monia CALLEGARO• Cinzia CASELLA• Federica MARTIGNAGO• Sandro MALACRIDA• Chiara MENIN• Marco MONTAGNA• Monica QUAGGIO• Maria Chiara SCAINI• Daniela ZULLATO
storico(1995)
corrente(2007)
ospedale BUSONERA
Azienda Ospedale Universita’
Padova
istitutooncologicoveneto
IRCCS
analisi genetica
Comprehensive BRCA analysis: $3000
fase 1:test “diagnostico” (conferma di un sospetto diagnostico):
paziente
Single site BRCA analysis: $ 350
fase2:test specifico (parzialmente predittivo):
altriparenti
test positivo
test negativo
si
???
il carcinoma eredo-familiare della mammella
esiste come riconoscerlo cosa lo causa cosa significa
per la pazienteper il familiare sano
- femmina- maschio
quale terapia quale prevenzione
e’ corretto lo stesso approccio chirurgico
nel cancro della mammella
standard(sporadico)
ereditario
?Family # 432 Pedigree 29/6/04
3:1BRCA2
Breast 39 40
3:2 42
3:3 36
3:4 34
4:1 17
4:2 13
2:1Uterus 40Breast 46
49
2:3 54
2:5Breast 35
37
2:6Breast 68
70
2:7Breast 59
61
1:1Breast 79
81
1:2Genital 78
79
2:42:2
3:6 23
3:5 30
3:7 45
3:8 40
3:9 35
4:3
3:10Breast 44
49
3:11 50
3:12 37
4:3 14
4:4 7
3:13 37
3:14 35
3:15 30
pT1b, No, G2, R>, Mib-1: 22%: QUART + HT + sopp.ov.
1.
2. on patients: 4/24 phenocopies
SPECIFIC GENETIC TESTING(phenocopies)
2.
FAMILY # 011 (Pedigree 12/11/98) BRCA2 cod3134 ex25: 9629delG ter3162
4:8BRCA2
Breast 31 38
4:6Breast 28
32
4:5 26
4:7
5:1 4
3:4Breast 39
54
3:5
3:3Tum or? 48
48
3:2Breast 55
55
4:3 25
4:4 33
3:1
4:1 29
4:2 12
2:2Breast 55
57
2:3Skin 60
71
2:1 10
1:1~80
1:2 69
1:3>80
1:10
1:7
1:4~75
1:5Breast 60
64
1:8Breast 55
<60
1:6
1:9
2:7~70
2:5 60
2:6 58
3:7 27
3:8 22
2:8Breast? 53
55
2:9 60
2:4
3:6Skin 74
79
wt
+
test specifico nei maschi(opinione personale)
- portatori “sani” o quasi (rischio irrisorio vs. fammine carrier)- suggerimenti opportuni se “carrier” (i.e. PSA)- se negativi, prole non a rischio - se positivi, ... il problema persiste
...“CONSIGLIATO”...
3.
Hereditary Family TreeNO TEST
50%50% 50%50%
NORMAL BRCA1NORMAL NORMAL
4.
Hereditary Family TreeGENETIC TEST
10%10% 85%85%
Mutation
Mutation
SOGGETTI AD ALTO RISCHIO (p.32)
carrier di mutazione BRCA1, BRCA2
loro parenti di 1° nuclei familiari con BRCAPRO > 50%
sommario
• I tumori ereditari della mammella/ovaio sono una realta’ e ne rappresentano il 5-10% del totale;
• L’alterazione genica viene trasmessa dal genitore che la possiede a ciascun figlio con una probabilita’ del 50%;
• Essere predisposti non significa sviluppare tumore nel 100% dei casi;
• Solo se e’ nota l’alterazione specifica di una famiglia, e’ possibile stabilire se un soggetto sano e/o malato la possiede o meno.