rituximab rituximab et pathologies auto immunes christelle gibert- valence novembre 2006
TRANSCRIPT
RITUXIMAB
RITUXIMAB et Pathologies Auto immunes
Christelle Gibert- Valence novembre 2006
Une biothérapie d’avenir
-Rôle clé des Lymphocytes B dans les maladies auto-immunes :
rôle de CPA : - présentateurs d’autoAg
et - capable d’activer des LT autoréactifs
CD20: bonne cible thérapeutique
MARQUEUR SPECIFIQUE DES
LYMPHOCYTES B :
- exprimé en grande quantité à la surface
des LYMPHOCYTES PRE B ET LB
MATURES
- non exprimé sur les cellules souches ni
sur les plasmocytes
Phosphoprotéine de rôle inconnu (transporteur mb, transduction du signal, canal
ionique?), pas de ligand connu
Une biothérapie d’avenir
B-cell ExpressionB-cell Expression
Longo DL et al. Immunology. 6th ed. Chapter 8. Mosley; 2001.Sell S, Max EE. Immunology, Immunopathology, and Immunity, ASM Press; 2001.
Rituximab: molécule
Ac monoclonal
chimérique spécifique
Régions variables d’un
Ac murin anti CD20
fusionné avec fragments
constants d’une chaine
lourde humaine IgG1
+ chaine légère Kappa
rituximab
La liaison du Rituximab au CD20 entraine la destruction des LB par :
Lysedependant
du complement
Cytotoxicitédépendant
des anticorps
Apoptose
Mécanismes d’action
Comment expliquer son efficacité dans les maladies auto-immunes?
Mal connu car aucun modèle expérimental! Aucun Ac monoclonal anti CD20 murin!
Réduction du taux d’Ac ? Ne suffit sûrement pas !
- L’efficacité clinique n’est pas forcément corrélée à la d’Ac : PR
- Les autoAc ne disparaissent pas complètement et parfois pas du tout:
IgM type FR, IgG type anti CCP, stabilité des anti ADN…
= grande diversité de réponse !
Destruction de LB : présentateurs d’Ag et producteurs de cytokines ?
Collaboration LB / LT explication de l’efficacité du Rituximab dans les maladies
auto-immunes sans Ac pathogènes ?
Modification du répertoire B ? Déplétion profonde des LB périphériques
Indications en Hématologie
-Premier Ac monoclonal approuvé par FDA pour traitement du
cancer en 1997
-Traitement des lymphomes folliculaires stade II-III si chimiorésistance
ou à partir de la 2ème rechute après chimio
-Traitement des LMNH agressifs diffus à grandes cellules B CD20,
en association avec une chimio type CHOP (R-CHOP)
Indications en Hématologie
- Traitement en 1° intention des LMNH folliculaires CD20 +
stade III-IV en association avec CVP
- Traitement entretien dans les LMNH folliculaires récidivant
ou réfractaires, stade III -IV, ayant répondu à un traitement
d’induction type CHOP ou R-CHOP
Posologie : 375 mg/m2 de surface corporelle en une perfusion
une fois par semaine pendant 4 semaines
Prémédication indispensable à chaque perfusion
Indication en Rhumatologie
- Le MabThera est indiqué, en association avec le Methotrexate, dans
le traitement de la PR active modérée à sévère, après échec d’un ou
plusieurs anti TNF alpha.
Posologie : 1g en une perfusion
deux perfusions au total à 15 jours d’intervalle
rythme du retraitement en cours d’évaluation
Prémédication indispensable à chaque perfusion
Conception Phase IIa161 patients
MTX 10 mg/sem
RTX 1g
RTX+MTX
RTX+Cyclo 750 mg
Phase IIb DANCER
465 patients
MTX +
RTX 500mg
RTX 1g
placebo
Phase III REFLEX
520 patients
MTX +
RTX 1g versus
Placebo de RTX
Étude prémédication
ACR 20
À S24
MTX : 38%
RTX 1g : 65%
RTX+MTX : 73% +cyclo :76%
Placebo : 28%
RTX 500 : 55%
RTX 1g : 54%
Placebo : 18%
RTX 1g : 51%
ACR50 MTX : 13%
RTX 1g : 33%
RTX+MTX : 43%
+ cyclo : 41%
Placebo : 13%
RTX 500 : 33%
RTX 1g : 34%
Placebo : 5%
RTX 1g : 27%
ACR70 MTX : 5%
RTX 1g : 15%
RTX+MTX : 23%
+ cyclo : 15%
Placebo : 5%
RTX 500 : 13%
RTX 1g : 20%
Placebo : 1%
RTX 1g : 12%
28
55 54
13
33 34
5
13
20
0
10
20
30
40
50
60
Placebo (n=122) Rituximab 2x500mg(n=123)
Rituximab 2x1000mg(n=122)
% patients
ACR20 ACR50 ACR70
Emery P et al, Arth and Rheum 2006;54(5) : 1390-400
RÉPONSE ACR À 6 MOIS
-0,67
-1,79
-2,05
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
Modification moyenne du DAS28
p < 0.0001
p < 0.0001
DAS 28 à 6 MOIS
Emery P et al, Arth and Rheum 2006;54(5) : 1390-400
placebo RTX 500 mg x 2
RTX 1g x 2
-2
-1,5
-1
-0,5
00 4 8 12 16 20 24
Semaines
Modification moyenne de
la CRP (mg/L)
Placebo (n=122) Rituximab 2x500mg (n=123)Rituximab 2x1000mg (n=122)
CRP
Emery P et al, Arth and Rheum 2006;54(5) : 1390-400
2,31
0,99
1,32
1
0,410,59
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
score total Sharp–Genant score de pincement score d'érosion
Placebo (n=184) Rituximab 1000 mg x 2 (n=273)
Vari
ati
on
moyen
ne p
ar
rap
port
à l’i
nclu
sio
n
p=0.0046
p=0.0006
p=0.0114
(Keystone et al, Eular 2006)
Etude REFLEX
Evolution radiologique à S56
*Patients avec une évaluation initiale et au moins une évaluation de suivi et extrapolation si necessaire
0 0,07 -0,02
-2,22
-4,96
00,43
0,120,64 0,83
0
0,85
-0,28
1,23
2,54
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
Modification moyenne du titre d'Ig
Placebo (n=149) Rituximab 2x500mg (n=123)Rituximab 2x1000mg (n=185)
oreillons varicelle tétanos grippe
pneumocoque
VACCINATIONS
Placebo RTX
500 mg x 2
RTX
1gx2
Positivité à la 24° semaine
0,7% 4,2% 2,7 %
Anticorps anti chimériques : HACA
Aucun effet indésirable n’est apparu chez les patients avec des HACA+
Même réponse ACR 20 sur 6/10 avec HACA+
Effets indésirables-Tolérance bonne +++
- Intolérance: dans 50% des cas, à la première perfusion
Malaise, fièvre, frissons, céphalées, hypotension
Amélioration en ralentissant,voire en arrêtant transitoirement la
perfusion, anti-histaminique et antipyrétique++
-Sd de lyse tumorale par libération de TNF: dyspnée, O.Quincke, bronchospasme,
urticaire: 10%, 1 à 2 h après perf. 2 observations de pneumopathies interstitielles
dans Waldenström.
Effets indésirablesProtocole :
- l’augmentation progressive du débit de perfusion
1° perfusion dure 3 à 4 h, la 2° passe en 2h
- une prémédication obligatoire avant chaque perfusion
SOLUMÉDROL 100 mg
PARACETAMOL 1g
POLARAMINE 1 cp
17
39
46
105
812
2732
10
2
10
25 26
35
16 14 12
05
101520253035404550
Placebo
Rituximab 2x500mgRituximab 2x1000mg
Placebo
Rituximab 2x500mgRituximab 2x1000mg
% patients
CS: Placebo CS: i.v. CS: i.v.+p.o.
1° PERFUSION 2° PERFUSION
Placebo(n=149)
RTX 2 x 1 g
(n=192)
Ensemble des EI 105 (70%) 164 (85%)
Exacerbation de la PR 44(30%) 27 (17%)
Céphalées 19 (13%) 21 (11%)
Nausées 13 (9%) 19 (10%)
Infection des voies RS 9 (6%) 12 (6%)
Nasopharyngite 8 (5%) 10 (5%)
Arthralgie 5(3%) 11(6%)
Diarrhée 8 (5%) 6 (3%)
Fatigue 8 (5%) 8 (4%)
Hypertension 4 (3%) 12 (6%)
vertige 6 (4%) 10 (5%)
EFFETS INDÉSIRABLES LES + FRÉQUENTS > 5%
Placebo
(n=149)
Rituximab2 x 1000 mg
(n=192)
Ensemble des évènements
4 (3%) 13 (7%)
Infections 2 (1%) 4 (2%)
Pyélonéphrites - 2 (1%)
Bronchites aigues - 1 (<1%)
Epiglottite - 1 (<1%)
Pneumonie 1 (<1%) -
Infections des voies resp.
1 (<1%) -
Non infectieux 2 (1) 9 (5%)
EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES
Mécanismes de résistance
Liés au rituximab: Ac anti chimériques : rares +++ 10% des cas
Liés à l’expression de CD20: la densité cellulaire en CD20 varie d’un
patient à l’autre, et selon le type de cellules
Liés à la fixation de l’Ac sur le CD20: modification de signaux pro et
anti apoptotiques, rôle des protéines inhibitrices du Cp dans la régulation
de la cytotoxicité…
Autres maladies auto-immunes
- GOUGEROT SJOGREN:B.G. Somer et al., American College of Rheumatology ad hoc Committee on Immunologic Testing Improvement in Sjogren's syndrome
following therapy with rituximab for marginal zone lymphoma, Arthritis Rheum. 49 (2003)
Homme 46 ans, Gougerot, lymphome parotidien 4 perf rituximab 375 mg/m2
rémission complète du lymphome et du Sd sec. FR stable.
- MALADIE DE STILL:K Ahmadi-Simab et al. Successful treatment of refractory adult onset Still’s disease with Rituximab.
Ann Rheum Dis 2006;65 : 1117-1118
2 patients présentant une maladie de Still réfractaire à l’étanercept et infliximab
(MTX, cyclophosphamide per os, Ig,Leflunomide, ciclosporine) efficacité du Rituximab
Rituximab et vascularites- CHURG STRAUSSVV Kaushik et al. Successful use of Rituximab in a patient with recalcitrant Churg-Strauss syndrome.
Ann Rheum Dis, 2006 Aug; 65(8) : 1116-7.
-WEGENER:
KA Keogh et al.Rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis : report of a prospective,
open-label pilot trial. Am J Crit Care Med. 2006 Jan 15; 173(2) : 180-7.
10 patients présentant une vascularite à ANCA anti PR3+ résistant au cyclophosphamide
Obtention de l’ arrêt de la corticothérapie à 6 mois, rémission clinique à 3 mois.
Retraitement de 5 patients lors de la réascension du taux des ANCA.
- CRYOGLOBULINEMIES MIXTES / VHC:
D. Sansonno et al., Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resistant to interferon
alpha with an anti-CD20, Blood 101 (2003).
- CRYOGLOBULINEMIE MIXTE :F. Zajaet al., Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia, Blood 101 (2003)
-15 patients, cryo mixte liée
à HCV
-Symptomatiques++
-Résistant à cortisone, AZA,
IVIg, anti-viral…
-4 perf de rituximab: rémission
complète prolongée dans
80% des cas
taux cryo, FR, IgG anti HCV
2 virémie / ARN HCV
sans modification histo
ni augmentation ASAT / ALAT
Rituximab et lupus-M.J. Léandro, J.C. Edwards, G. Cambridge, An open study of B lymphocyte depletion in
systemic lupus erythematosus, Arthritis Rheum. 46 (2002)
Etude ouverte: 6 LED sévères réfractaires, dont 3 atteintes rénales et 1 SNC 2 perf
rituximab 500 mg J1 – J7 + 2 perf cyclophosphamide 750 mg + cortisone
Amélioration clinique, score, atteinte rénale 2/3 – taux anti ADN idem.
-Smith KG et al. Long term comparison of Rituximab treatment for refractory systemic lupu erythematosus and vasculitis :
Remission, relapse, and re-treatement . Arth Rheum. 2006 sep; 54(9) : 2970-82.
Etude ouverte, prospective. Traitement de 1° intention chez des lupus sévères au vascularite à ANCA
Associant RTX et une dose de Cyclophosphamide. 100% de réponse chez les lupiques
(même avec atteinte rénale) et 91% chez les vascularites.
Mais 60% rechutes qui ont répondu au retraitement.
- SAPL:
- J.T. Merrill, Rituximab in antiphospholipid syndrome, Curr. Rheumatol. Rep. 5 (2003)
- ER Ahn et al. Long term remission from life threatening hypercoagulate state associated with LA
following rituximab therapy Am J Hematol 78 (2005): femme 30 ans, rémission à 15 mois - Erdozain JG et al. Sustained response to Rituximab of autoimmune hemolytic anemia associated
with antiphospholipid syndrome. Haematologica. 2004 sep ; 89 (9) : ECR 34.
-AFFECTIONS CUTANEES BULLEUSES: Dupuy et al., Treatment of refractory pemphigus vulgaris with rituximab (anti-CD 20 monoclonal
antibody), Arch. Dermatol. 140 (2004)
Taux stable d’Ac antidesmogléine
- DERMATOMYOSITE:
Etude ouverte 6 patients tous ont une amélioration de la force musculaire de 68 à 102%
Rituximab in the treatment of dermatomyositis: An open-label pilot study Todd D. Levine Arthritis 2005
Rituximab et dermatologie
Pemphigus: avant / après rituximab
-NEPHROPATHIES EXTRAMEMBRANEUSES: G. Remuzzi et al., Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Lancet 2002
P. Ruggenenti et al., Rituximab in idiopathic membranous nephropathy: a one-year prospective study,
J. Am. Soc. Nephrol. 14 (2003)
Efficacité dans 8 cas de Sd néphrotique persistant++
-TRANSPLANTATION :Salama AD et al. Drug insight : rituximab in renal disease and transplantation.
Nat clin Pract nephrol; 2006 Apr; 2(4) : 221-30.
Rituximab et néphrologie
Rituximab et hématologie
- PURPURA THROMBOPENIQUE IDIOPATHIQUE :
en relais des Ig humaines, permettrait d’éviter la splénectomie
- ANEMIE HEMOLYTIQUE
Rituximab et neurologie
-POLYRADICULONEVRITE CHRONIQUE : Gorson KC et al. Rituximab treatment in patients withIVIg-dependent immune polyneuropathy :
a prospective pilot trial. Muscle Nerve, 2006 sep 11.
6 patients : 2 patients avec une polyradiculonévrite démyélinisante, 2 patients avec
une neuropathie motrice multifocale,
1 patient présentant une neuropathie avec auto AC Anti MAG,
et un patient présentant une neuropathie dans le cadre d’un Sd de Gougerot Sjogren.
Rituximab inefficace et ne permet pas de diminuer le nombre de perfusions d’Ig.
Une étude multicentrique est en cours.
Conclusion
-Fantastique perspective thérapeutique pour le traitement
des maladies auto-immunes, associées ou non à des
autoAc pathogènes
-Rôle du LB ++
-Tolérance semble bonne, peu de complications infectieuses:
à valider pour les maladies auto-immunes
- Efficacité++ Traitement très prometteur!