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Lenalidomide (CC-5013)
Protocollo CC-5013-MM-026 Celgene Corporation
Riservato e con diritti di proprietà 1 Protocollo CC-5013-MM-026 emendamento 2 finale: 6 marzo 2014
RIASSUNTO DEL PROTOCOLLO
Titolo dello studio
Studio di Fase 3b, randomizzato con Revlimid® (Lenalidomide) somministrato come terapia di
mantenimento verso placebo dopo il trattamento di induzione con Melfalan, Prednisone e
Velcade® (Bortezomib) in soggetti con Mieloma Multiplo di nuova diagnosi
Indicazione
Mieloma Multiplo di nuova diagnosi (NDMM)
Obiettivi
Primario:
Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) della terapia di
mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo dopo la terapia di induzione con
melfalan prednisone Velcade® (MPV) in soggetti con NDMM di età ≥ 65 anni o che
non sono candidati per il trapianto di cellule staminali (SCT).
Secondari:
Confrontare il tasso di risposta complessiva (ORR) dei soggetti in seguito alla terapia
di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo somministrata fino alla
comparsa di progressione della malattia (PD) documentata
Valutare l’impatto della terapia di mantenimento con lenalidomide sulla terapia anti-
mieloma di linea successiva in termini di sopravvivenza libera da progressione
(PFS2)
Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS) dei soggetti in seguito alla terapia di
mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo somministrata fino alla comparsa
di PD documentata
Confrontare la sicurezza della monoterapia con lenalidomide rispetto al placebo
somministrata fino alla comparsa di PD documentata.
Valutare le variazioni dal basale della qualità della vita complessiva (QoL) mediante
punteggi e sottopunteggi ottenuti con questionari sulla QoL.
Esaminare sindromi mielodisplastiche (MDS) preesistenti mediante esame
citomorfologico rispetto all’incidenza di secondi tumori maligni primari (SPM), e
Indagare la correlazione tra i fattori di comorbilità e gli esiti clinici del soggetto.
Esplorativi (facoltativi):
Esaminare la malattia residua minima (MRD) e l’eterogeneità clonale/successione
clonale nei soggetti che partecipano allo studio (soggetti con risposta parziale
[PR]/risposta parziale molto buona [VGPR]/risposta completa [CR]) e nei soggetti
che raggiungono o mantengono una CR durante il trattamento in studio e alla
progressione/interruzione del trattamento durante o dopo il completamento del
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trattamento tramite analisi di aspirati di midollo osseo e/o di campioni di sangue
intero o siero. La misurazione della malattia residua minima sarà eseguita tramite
citometria di FLUSSO basata su un metodo sviluppato dal consorzio Euroflow. Il test
utilizza 7 biomarcatori per rilevare la presenza di cellule MM negli aspirati di midollo
osseo. Verrà condotto un altro test basato sul sequenziamento di nuova generazione
(NGS) al fine di identificare i cloni dominanti e minori e tracciare i cloni (ad esempio,
scomparsa e/o ricomparsa di cloni dominanti e comparsa di cloni resistenti) durante il
trattamento e/o all’interruzione del trattamento e/o alla progressione/recidiva. Inoltre,
il test basato sull’NGS fornirà una valutazione per la MRD. I risultati del test a
FLUSSO e di quello basato sull’NGS per la MRD verranno confrontati per
comprendere come questi metodi riescono a individuare la malattia residua minima e
la loro correlazione agli esiti clinici come ad esempio il tempo alla progressione
(TTP) e la PFS, e
Esaminare i marcatori molecolari e/o immunitari del meccanismo d’azione della
lenalidomide tramite l’analisi di aspirati di midollo osseo e di campioni di sangue
intero.
Disegno dello studio
Lo studio CC-5013-MM-026 è uno studio di fase 3b, multicentrico, randomizzato, in doppio
cieco, a 2 bracci che confronterà l’efficacia e la sicurezza della terapia di mantenimento con la
lenalidomide in monoterapia rispetto al placebo somministrato fino alla PD documentata in
soggetti con NDMM che raggiungono almeno una risposta parziale (PR) in seguito alla terapia di
induzione con MPV.
Popolazione dello studio
I soggetti con NDMM che hanno almeno 65 anni di età o i soggetti che hanno meno di 65 anni di
età e non sono candidati per l’SCT sono idonei a partecipare. Tutti i soggetti idonei devono
essere stati trattati con 6-9 cicli di terapia di induzione con MPV e devono aver raggiunto almeno
una PR secondo i criteri uniformi di risposta dell’International Myeloma Working Group
(IMWG) (Appendice H) come migliore risposta complessiva dopo la terapia di induzione con
MPV.
Durata dello studio
I soggetti che hanno ricevuto 6-9 cicli di terapia di induzione con MPV saranno trattati con una
terapia di mantenimento con lenalidomide o placebo fino alla comparsa di PD documentata, in
base ai criteri IMWG (Appendice H) e rivisti da un medico indipendente, quindi valutati per la
sopravvivenza fino al decesso o per almeno 5 anni dalla data della randomizzazione nello studio
dell’ultimo soggetto o alla data di cut-off dello studio, a seconda dell’evento che si verifichi per
primo.
Fase di screening:
I soggetti potenzialmente idonei firmeranno un modulo di consenso informato (ICD) prima di
sottoporsi alle procedure correlate allo studio. I soggetti saranno sottoposti allo screening per
valutare l’idoneità al protocollo, come indicato nella Error! Reference source not found.,
Tabella degli eventi. Durante la fase di screening, tutte le donne potenzialmente fertili (FCBP)
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devono utilizzare 2 metodi di contraccezione, un metodo altamente efficace e un metodo di
barriera.
Randomizzazione:
La procedura di randomizzazione avverrà tramite un sistema interattivo di risposta vocale/sul
Web (IVRS/IWRS) validato. I soggetti saranno stratificati alla randomizzazione in base a:
Stadio della malattia, secondo il sistema di stadiazione internazionale (ISS)
(Appendice L) e ai fattori prognostici alla diagnosi iniziale (prima di iniziare la
terapia di induzione con MPV): stadio ISS I-II senza delezione 17p e senza
traslocazione 4;14 rispetto allo stadio ISS III e/o alla presenza di almeno uno di questi
2 fattori (Appendice L) e
Risposta alla terapia di induzione con MPV: CR o VGPR rispetto a PR.
Termine della sperimentazione:
Il termine dello studio è definito come la data dell’ultima visita dell’ultimo soggetto che
completa lo studio, oppure la data di ricezione dell’ultimo punto dati dell’ultimo soggetto,
richiesto per l’analisi statistica degli obiettivi primari, secondari e esplorativi dello studio, come
predefinito nel protocollo e/o nel piano di analisi statistica, qualunque sia la data successiva.
Trattamenti oggetto dello studio
I soggetti saranno randomizzati 2: 1 nel braccio di trattamento A o B, rispettivamente:
Braccio di trattamento A: lenalidomide 10 mg/die per via orale (PO) dal giorno 1 al
giorno 21; somministrata in cicli di 28 giorni, fino alla comparsa di PD documentata.
Braccio di trattamento B: Placebo PO dal giorno 1 al giorno 21; somministrato in cicli
di 28 giorni, fino alla comparsa di PD documentata. .
Fase di Trattamento attivo:
Le visite dello studio e le misurazioni seriali della sicurezza e dell’efficacia saranno condotte
secondo i requisiti delle procedure del protocollo dello studio (Error! Reference source not
found.).
Le valutazioni dell’efficacia per entrambi i bracci di trattamento saranno eseguite ad ogni ciclo
(28 giorni), secondo i criteri IMWG (Appendice H). La classificazione della gravità degli eventi
avversi (EA) sarà effettuata in base ai Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del
National Cancer Institute, NCI CTCAE versione 4.0.
Un Comitato preposto al monitoraggio dei dati (DMC) sarà incaricato della revisione dei dati di
sicurezza su base periodica, per assicurare la protezione dei soggetti, e fornirà raccomandazioni
appropriate allo Sponsor.
Interruzione del trattamento:
I soggetti continueranno il trattamento dello studio (braccio A) o il placebo (braccio B), tranne
nel caso della documentazione di una PD confermata secondo i criteri IMWG (Appendice H), di
tossicità inaccettabile, di ritiro del consenso, di perdita al follow-up o di decesso.
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Gli episodi di tossicità grave saranno gestiti con riduzioni della dose, interruzioni della dose o
interruzione permanente del trattamento in studio (vedere Sezione Error! Reference source not
found.).
I soggetti che sviluppano insufficienza renale acuta con aumento dei livelli di immunoglobuline
nel siero o nelle urine devono essere considerati come affetti da progressione di malattia, mentre
i soggetti che sviluppano insufficienza renale acuta precocemente nello studio a causa di una lisi
importante delle cellule tumorali o del rilascio nel sangue di catena leggera, con conseguente
insufficienza renale acuta, non devono essere considerati affetti da progressione di malattia.
Tutte le valutazioni della PD da parte dello Sperimentatore devono essere riviste in cieco da un
Medico indipendente (Appendice M). Se il Medico indipendente determina che la PD è
confermata, i soggetti della Fase di Trattamento attivo interromperanno l’assunzione del
trattamento in studio e passeranno alla Fase di Follow-up a lungo termine (LTFU). I soggetti con
PD confermata durante la Fase di Follow-up della sopravvivenza libera da progressione (PFS)
interromperanno il trattamento e passeranno alla Fase di LTFU. La successiva terapia anti-
mieloma (di seconda linea) può essere avviata dopo l’interruzione della Fase di Trattamento
attivo o della Fase di Follow-up della PFS.
Se il Medico indipendente determina che la PD NON è confermata, i soggetti devono proseguire
la Fase di Trattamento attivo o la Fase di Follow-up della PFS dello studio, per garantire un
appropriato follow-up della PFS. Il Medico indipendente riferirà allo Sperimentatore i risultati
della verifica. Se lo Sperimentatore ritiene comunque che sia presente una PD, il soggetto sarà
considerato come affetto da progressione di malattia e il farmaco in studio sarà interrotto a causa
della PD o il soggetto sarà fatto uscire dalla fase di Follow-up della PFS.
Il motivo dell’interruzione deve essere registrato nella scheda di raccolta dati elettronica (eCRF)
e in cartella clinica. Celgene o i rappresentanti autorizzati devono essere avvisati di tutte le
interruzioni del trattamento in studio.
Fase di Follow-up della sopravvivenza libera da progressione (PFS):
I soggetti che hanno interrotto la terapia in studio per motivi diversi dalla PD rimarranno nella
Fase di Follow-up della PFS. Durante questa fase di Follow-up della PFS e prima di iniziare
qualsiasi successiva terapia anti-mieloma nella Fase di Follow-up a lungo termine, saranno
effettuate valutazioni dell’efficacia ogni 28 giorni fino alla progressione della malattia, secondo i
criteri IMWG (Appendice H) e rivisti dal Medico indipendente.
Fase di Follow-up a lungo termine (LTFU):
In seguito all’interruzione della Fase di Trattamento attivo o della Fase di Follow-up della PFS
per una PD confermata, tutti i soggetti entreranno nella Fase di Follow-up a lungo termine, in cui
saranno valutati ogni 90 giorni (3 mesi, ± 7 giorni).
Durante la LTFU saranno raccolte le seguenti informazioni: sopravvivenza, data di inizio della
terapia anti-mieloma di seconda linea, data di progressione per determinare la PFS2, successivi
regimi anti-mieloma e altri tumori maligni primari (SPM). I dati sugli altri tumori maligni
primari saranno raccolti per almeno 5 anni dalla data di randomizzazione nello studio dell’ultimo
soggetto.
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Sintesi delle valutazioni della sicurezza
EA
Gli SPM saranno monitorati come eventi di interesse e devono essere inclusi nella
valutazione degli eventi avversi per l’intera durata dello studio. Gli sperimentatori
devono riportare tutti gli altri tumori maligni primari come eventi avversi gravi,
indipendentemente dalla relazione causale con il Prodotto sperimentale (IP)
(lenalidomide o placebo), che si verificano in qualsiasi momento nel corso dell’intero
studio, dal momento della firma del Modulo di Consenso informato (ICD) per almeno
5 anni dalla data di randomizzazione nello studio dell’ultimo soggetto.
Terapie e procedure concomitanti
Esame obiettivo completo, inclusi parametri vitali (altezza [solo Screening], peso,
pressione sanguigna, temperatura e frequenza cardiaca), esame clinico neurologico e
monitoraggio degli eventi tromboembolici venosi (VTE)
Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
(Appendice G)
Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni, se indicato clinicamente
Esami clinici di laboratorio, inclusi ematologia sierica e profilo biochimico
Consulenza per la gravidanza
Test di gravidanza solo per le donne potenzialmente fertili: livelli nel siero o nelle
urine della gonadotropina corionica umana beta (ß-HCG) (Appendici A – E)
Sintesi delle valutazioni dell’efficacia
Valutazione della progressione della malattia nel mieloma multiplo (MM): Data e
documentazione secondo i criteri IMWG (Appendice H) e rivisti dal Medico
indipendente
Valutazione della risposta complessiva secondo i criteri IMWG (Appendice H)
Livelli di immunoglobulina sierica quantitativa
Elettroforesi delle proteine (siero e raccolta delle urine nelle 24 ore)
Studi di immunofissazione (siero e raccolta delle urine nelle 24 ore)
Dosaggio della catena leggera libera (FLC)
Lesioni da lisi ossea (scansione scheletrica)
Plasmocitoma extramidollare (EMP)
Aspirato di midollo osseo (BMA)
Sopravvivenza complessiva (data dell’ultimo contatto e dello stato del soggetto)
Terapia anti-mieloma di seconda linea (PFS2)
Successiva terapia per il MM.
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Altre valutazioni:
L’Indice di comorbidità nella versione geriatrica (CIRS-G) si baserà sull’anamnesi
medica e sulla malattia concomitante e sarà raccolto durante la Fase di Screening
(Appendice I).
Questionari sulla qualità della vita (QoL): Le valutazioni della QoL saranno eseguite
il primo giorno del Ciclo 1, ogni 4 cicli durante la Fase di Trattamento attivo, durante
la visita di interruzione (della Fase di Trattamento attivo o della Fase di Follow-up
della PFS) prima dell’ingresso nella Fase di Follow-up della PFS o della Fase di
LTFU, e un mese dopo la progressione (prima di iniziare la terapia anti-mieloma di
seconda linea). Verranno impiegati i seguenti strumenti di valutazione della QoL:
− Questionario QLQ-C15PAL della European Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORTC) (Appendice J)
− Il sistema descrittivo dell’EQ-5D (Appendice J)
Citomorfologia: il centro preparerà vetrini non colorati di aspirato midollare e sangue
periferico raccolto tra lo Screening e il Giorno 1 del Ciclo 1 e li spedirà ad un laboratorio
centrale per tutti i partecipanti allo studio. I dettagli di prelievo dei campioni e della
spedizione saranno forniti nella guida rapida di riferimento/manuale di laboratorio.
Sottostudio facoltativo:
Saranno esaminati la Malattia residua minima (MRD), i marcatori molecolari e/o
immunitari e il meccanismo d’azione (MoA) della lenalidomide. Questa valutazione
esplorativa facoltativa sarà eseguita dopo aver ottenuto il modulo di consenso
informato per lo Studio esplorativo facoltativo sui biomarcatori dai soggetti arruolati
nello studio. Le valutazioni della MRD saranno eseguite in modo prospettico, come
riportato nella Tabella degli eventi (Error! Reference source not found.) e nel modo
seguente:
Per i soggetti con CR/risposta quasi completa (nCR) allo Screening, la
MRD sarà effettuata nei seguenti tempi:
Tra lo Screening e il Giorno 1 del Ciclo 1 per BMA e sangue
Ogni 6 cicli (± 2 settimane) per il sangue
Ogni 13 cicli (± 2 settimane) per il BMA
Alla progressione della malattia e/o all’interruzione del trattamento in
studio per qualsiasi motivo, per BMA e sangue. Nei soggetti con
progressione durante la Fase di Follow-up della PFS, i campioni per la
MRD saranno anche effettuati al momento della progressione o della
recidiva, per BMA e sangue. Saranno prelevati campioni dopo la revisione
della PD/recidiva da parte del Medico indipendente e prima di iniziare la
terapia anti-mieloma di seconda linea.
Per i soggetti con PR allo Screening, la MRD sarà effettuata nei seguenti
tempi:
Tra lo Screening e il Giorno 1 del Ciclo 1 per BMA e sangue
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Ogni 6 cicli (± 2 settimane) fino al miglioramento clinico o alla
progressione per il sangue
Quando viene raggiunta la VGPR (± 2 settimane) per BMA e sangue e
ogni 6 cicli (± 2 settimane) successivamente, fino al miglioramento clinico
o alla progressione per il sangue
Al raggiungimento della CR per BMA e sangue e ogni 6 cicli (± 2
settimane) successivamente per il sangue
Ogni 13 cicli dopo il raggiungimento della CR (± 2 settimane) per BMA e
sangue
Alla progressione della malattia e/o all’interruzione del trattamento in
studio per qualsiasi motivo, per BMA e sangue. Saranno prelevati
campioni dopo l'esame della PD/recidiva da parte del Medico
indipendente e prima di iniziare la terapia anti-mieloma di seconda linea.
o Se i campioni per la MRD vengono effettuati durante un periodo
equivalente a 6 cicli prima della PD/interruzione non è necessario
ripetere la valutazione della MRD al momento dell’interruzione del
trattamento in studio.
Infine, per i soggetti che interrompono il trattamento in studio per motivi
diversi dalla PD, la MRD sarà valutata al momento dell’interruzione del
trattamento in studio per BMA e sangue, se i soggetti mantengono la
CR/nCR.
Per i soggetti con VGPR allo Screening, la MRD sarà effettuata ai seguenti
tempi:
Tra lo Screening e il Giorno 1 del Ciclo 1 per BMA e sangue
Ogni 6 cicli (± 2 settimane) fino al miglioramento clinico o alla
progressione per il sangue
Quando viene raggiunta la CR (± 2 settimane) per BMA e sangue e ogni 6
cicli successivamente per il sangue
Ogni 13 cicli dopo il raggiungimento della CR (± 2 settimane) per BMA e
sangue
Alla progressione della malattia e/o all’interruzione del trattamento in
studio per qualsiasi motivo, per BMA e sangue. Saranno prelevati
campioni dopo esame della PD/recidiva da parte del Medico indipendente
e prima di iniziare la terapia anti-mieloma di seconda linea.
o Se i campioni per la MRD vengono effettuati durante un periodo
equivalente a 6 cicli prima della PD/interruzione non è necessario
ripetere la valutazione della MRD al momento dell’interruzione del
trattamento in studio.
Infine, per i soggetti che interrompono il trattamento in studio per motivi
diversi dalla PD, la MRD sarà valutata al momento dell’interruzione del
Lenalidomide (CC-5013)
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trattamento in studio per BMA e sangue, se i soggetti mantengono la
CR/nCR.
Inoltre, saranno richiesti da uno a tre vetrini (colorati o non colorati) di aspirati di midollo osseo
della diagnosi iniziale (prima della terapia di induzione con MPV), da utilizzare per il test di
sequenziamento NGS per la MRD, da tutti i soggetti che avranno firmato il modulo di consenso
informato per lo Studio esplorativo facoltativo sui biomarcatori. I centri di ricerca dovranno fare
il possibile per ottenere i campioni per quanto riguarda i vetrini di aspirati di midollo osseo
conservati presso un altro istituto (al di fuori del centro sperimentale).
La valutazione di MRD/clonalità sarà condotta secondo la guida rapida di riferimento/il manuale
di laboratorio.