rhodopsin new data - ??antagonista mor dużych zwierząt agonista kor morph_ 1.000x – w...

Download RHODOPSIN new data -  ??antagonista MOR dużych zwierząt agonista KOR morph_  1.000x – w chirurgii . Miejsce wiązania liganda w receptorach opioidowych

Post on 23-Apr-2018

214 views

Category:

Documents

2 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • Leki przeciwzapalne

  • Leki przeciwzapalne

    Niesteroidowe (NSAID non-

    steroidal anti-inflammatory drug)

    Steroidowe

  • Kwas acetylosalicylowy (Aspirin)

    rok odkrycia 1897 (F. Hoffmann), rok wprowadzenia 1899 (Bayer)

    NSAID, przeciwko zapaleniom oraz gorczce

    Leki pochodne: ibuprofen, naproxen, celecoxib

    Struktura molekularna

    Obecna roczna produkcja > 40.000 t

    Nieodwracalna inhibicja cyklooksygenazy (COX) i odwracalna inhibicja PLA2

    Dziaanie przeciwzakrzepowe: inhibicja COX w pytkach krwi

    (John Vane nagroda Nobla 1982 za odkrycie dziaania aspiryny)

    te substancja aktywna

    (nie dziaa na COX)

    aspiryna.sce

    Pierwsze opisane uycie: Hipokrates 500 BC

    wycig z kory wierzby (ac. salix)

  • Dimer COX-1 w bonie z inhibitorem

    rdo: wikipedia 1PTH sce

  • Fosfolipaza A2 dostarcza substratu dla COX

    Wycinanie AA (substrat COX-1)

    z bony komrkowej przez

    fosfolipaz A2 (PLA2)

    PLA2 zanurzona w bonie komrkowej

    1OXR (PLA2 z aspiryn) sce

  • Naproksen

    rok odkrycia lata 70, rok wprowadzenia 1976 (Syntex Co.) NSAID, przeciwko rnym rodzajom blu, agodnym zapaleniom oraz gorczce

    Struktura molekularna

    Poprzednie leki

    - duo efektw ubocznych (w szczeg.

    podranienia gastryczne)

    Strategie bezporednich modyfikacji

    Wynikowe leki

    Naproxen: 2x silniejszy ni Ibuprofen

    i ma duszy 1/2 ~12h IBP-COX1.sce

    r. p.blowe

    (Tylenol)

  • Synteza czynnikw prozapalnych

    Synteza prostaglandyn

    (czynnikw prozapalnych)

    z kwasu arachidonowego

    Miejsce aktywne COX-1:

    A. z substratem (AA) 1DIY

    B. z Ibuprofenem 1EQG

    AA4x sce

  • Przebieg procesw zapalnych

    Synteza czynnikw

    prozapalnych

    z kwasw -6 + glutation (GluCysGly)

    Synteza czynnikw

    przeciwzapalnych

    z kwasw -3

    5-LOX 5-lipoksygenaza

  • Przebieg zapalenia oglnie

    + czynniki transkrypcyjne wielu genw

    prozapalnych w tym COX

  • Celekoksyb

    rok odkrycia lata 1993, rok wprowadzenia 1999 (Pfizer) NSAID, przeciwko ostrym blom, chorobie zwyrodnieniowej staww, zapaleniu staww

    Struktura molekularna Konkurencyjny lek (Merck)

    - wycofany z rynku z powodu 1%

    zagroenia atakiem serca

    Pochodna

    celekoksybu Dziaa tylko na COX-2

    (COX-2 nie wystpuje w

    komrkach odka)

    dziaa tylko w miejscu

    zapalenia

    COX-2 ze

    zwizanym SC-558

    PDB id: 1CX2

    Wiksze miejsce

    aktywne ni w COX-1 inh_COX2.sce, align3

  • Metotreksat

    rok odkrycia lata 1948 (Lederle), rok wprowadzenia 1953 przeciw-metaboliczny / przeciwzapalny / immonosupresant

    w szczeglnoci: artretezm, choroba Crohna, uszczyca (psoriasis)

    Struktura molekularna

    MTX zwizany z DHFR

    (dihydrofolate reductase)

    PDB id: 1RG7

    Metotreksat, nawet w dawkach duo mniejszych ni przeciwko

    nowotworom hamuje namnaanie limfocytw T i czynnikw

    zapalnych jak TNF- i interleukiny-10 MTX.sce

    Kwas foliowy reguluje wzrost, funkcjonowanie i podzia

    komrek

    Jest potrzebny take do budowy DNA: synteza tymidyny

  • Acetaminofen

    rok odkrycia 1873, rok wprowadzenia 1955 (McNeil Lab Johnson&Johnson)

    Inne nazwy: Paracetamol, acetyl-para-aminophenol (APAP) Przeciwblowy, stosowany sam lub z oksykodonem

    morfina

    Struktura molekularna

    Wczeniejsze rodki - efekt uboczny:

    zmniejszaj stenie tlenu we krwi (metabolizowane do acetaminofenu)

    NAPQI toksyczny produkt metabolizmu nadmiaru

    acetaminofenu przez cytochrom P450

    uszkadza wtrob (nieodwracalnie wie glutation)

    Propozycje dziaania:

    (1) blokuje COX-3

    (2) blokuje receptory kanabinoidowe

    (jako pochodna anandamidu: AM404) blokuje COX-1 i COX-2

    morfina

    (agonista OR)

    Oksykodon

    (agonista OR)

    mechanizm synergiczny

    Efekty uboczne podobne do morfiny ale mniej uzalenia

    (anandamid)

    (AM404)

  • Prednizon

    rok odkrycia lata 50, rok wprowadzenia 1955 (Pharmacia and Upjohn) steroid, przeciwzapalny: astma, choroba Crohna, + zapobieganie odrzucaniu przeszczepw

    Struktura molekularna m.in. hamuje fagocytoz

    prolek ( prednizolon)

    Kortyzol b. szeroki zakres dziaania (tzw. hormon stresu)

    Kortyzon kortyzol w wtrobie

    Nagroda Nobla 1950 za odkrycie

    przeciwzapalnego dziaania steroidw

    Zatrzymuje NaCl

    w organizmie

    Lek przeciw

    nadcinieniu

    Efekty uboczne dziaania

    steroidw : np. osteoporoza

    Aktywniejszy analog Prednizonu

    i z duszym czasem ycia

    kortyzol i receptor kortyzolu.sce

    Dziaanie:

    (1) wzrost ekspresji aneksyny-1 (inhibituje PLA2)

    (2) zmniejsza wytwarzanie cytokin

  • Leki dziaajce na receptory

    GPCR

  • Receptory GPCR (G-protein-coupled receptors)

    receptory sprzone z biakiem G

    Kontrola w procesach, m.in. :

    - przekanictwo neuronalne

    - naczyniowo-sercowe

    - system immunologiczny

    - procesy nowotworowe

    Ligandy, m.in. :

    Fotony (widzenie), jony,

    substancje smakowe i zapachowe (zwizki chem.),

    lipidy, neurotransmitery, hormony.

    Ok. 30-50% lekw jest skierowanych na

    receptory GPCR

    Biako G

    (trimer)

  • Modele bony komrkowej

    SingerNicholson model mozaikowy

    Science (1972) Obecny model

    DM Engelman, Nature (2005)

  • Model molekularny pcherzyka endoplazmatycznego

    Obrazy z mikroskopu

    elektronowego

    widok z zewntrz

    widok rozcitego

    pcherzyka

    S.Takimori at al. Cell 2006

  • Dwie znane klasy biaek bonowych

  • Receptory GPCR

    Rodzina A: Rhodopsin-like (znane struktury krystaliczne )

    Rodzina B: Secretin-like (znana struktura kryst. r. glukagonu - 2013)

    Rodzina C: glutaminianowe / feromonowe

    Receptory hormonw: glukagonu, sekretyny, hormonu

    przytarczycy i in.

    Dopaminowe, histaminowe, serotoninowe, r.chemokin,

    r.interleukin, opioidowe, canabinoidowe, melatoninowe,

    r. wchowe,

    GABA-B (wice kwas -aminomasowy),

    receptory smakowe

  • Nadrodzina receptorw GPCR ok. 800 typw receptorw

    Receptory glutaminianu

    Podobne do rodopsyny

    Adhezyjne

    Frizzled / smakowe

    Receptory sekretyny

    Nowy podzia na rodziny

    Glutamate

    Rhodopsin like

    Adhesion

    Frizzled / taste

    Secretin

    GRAFS nazwa tego podziau

  • Rodzina (A) - Rhodopsin like

    (zawiera 90% receptorw GPCR)

    Amine

    Peptide

    Hormone protein

    (Rhod)opsin

    Olfactory

    Prostanoid

    Nucleotide-like

    Cannabinoid

    Platelet activating factor

    Gonadotropin-releasing hormone

    Thyrotropin-releasing hormone & Secretagogue

    Melatonin

    Viral

    Lysosphingolipid & LPA (EDG)

    Leukotriene B4 receptor

    Orphans (receptory sieroce tzn. funkcja

    jeszcze nieznana )

  • GPCRs Rhodopsin like peptide

    Angiotensin

    Bombesin

    Bradykinin

    C5a anaphylatoxin

    APJ like

    Fmet-leu-phe

    Interleukin

    Chemokine

    CCK (cholecystokinin)

    Endothelin

    Melanocortin

    Neuropeptide Y

    Neurotensin

    Opioid

    Somatostatin

    Tachykinin

    Vasopressin-like

    Galanin like

    Protease-activated

    Orexin & neuropeptide FF

    Urotensin II

    Adrenomedullin (G10D)

    GPR37 / endothelin B

    Neuromedin U

    Somatostatin- and angiogenin

    peptide

    Allatostatin C / drostatin C

    Dalszy podzia na podtypy:

    () MOR, () DOR, () KOR

  • Drzewo filo-

    genetyczne

    receptorw

    GPCR

    http://gpcr.scripps.edu/

  • Leki dziaajce na receptory GPCR (receptory zwizane z biakiem G)

  • Receptory GPCR - dziaanie

    Budowa receptora

    GPCR (7TM)

    Helisy receptora GPCR s

    prostopade do powierzchni

    bony lipidowej

    Zwizanie liganda powoduje

    zmian ksztatu receptora

  • Receptory GPCR wzmocnienie sygnau

    Budowa biaka G

    (G)

    Po zwizaniu biaka G

    z receptorem nastpuje

    wymiana GDP na GTP

    Podjednostka G aktywuje

    enzym cyklaz adenylanow

    (AC) ktra wytwarza c-AMP

    (przekanik II-rodzaju), ktry z

    kolei aktywuje kanay jonowe.

  • Rodopsyna i proces widzenia

    Enzym fosfodiesteraza (PDE): zmniejsza

    stenie przekanikw II-rodzaju (kanay

    jonowe zamykaj si)

  • TM1

    TM2 TM3

    TM4 TM5

    TM6

    TM7

    H8

    Struktura rodopsyny

    Grupy sacharydowe

    Retinal acuchy

    palmitynowe

    Izomeryzacja cis-trans retinalu

    GPCR.sce

  • Krystaliczne dimery rodopsyny

    TM1 TM1

    H8

    1HZX (2000 r.)

    TM5

    1GZM (2003 r.) monomery antyrwnolege

    TM5

  • Oligomer rodopsyny struktura hierarchiczna

    D. Fotiadis et al., Nature 2003 Obrazy z mikroskopu si atomowych (AFM)

  • Model natywnego oligomeru rodopsyny

    Protein Data Bank, id=1N3M (2003)

  • Rola dimeryzacji w cyklu yciowym receptorw

    GPCR

    S.Terrillon at al. EMBO Rep. 2004

  • Struktury krysta

Recommended

View more >