DİYABETİK AYAK ÜLSERLERİNDE rh EPİDERMAL GROWTH FAKTOR (EGF) KULLANIMI:

BİR MERKEZİN DENEYİMİ

Yrd. Doç. Dr. Birhan Oktaş1, Doç. Dr. Aydın Çifci2, Prof. Dr. Şenay Arıkan Durmaz3,

Dr. Özkan Kurt2 , Yrd. Doç. Dr. Mehmet Kabalcı4, Yrd. Doç. Dr. Vedat Şimşek5

Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi DİYABETİK AYAK ÇALIŞMA GRUBU

2015-2016

1Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Ortopedi ve Travmatoloji AD 2Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD

3Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma BD 4Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Kalp ve Damar Cerrahi AD

5Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji AD

1

DİYABETİK AYAK ÜLSERLERİ

• Diyabet hastalarının %15-20’si hayatlarının bir döneminde ayak problemleriyle karşılaşmaktadır.

• Bu problemlerin çoğunu geç iyileşen ya da iyileşmeyen diyabetik ayak ülserleri oluşturmaktadır (1).

1-Frykberg RG, et al. Diabetic foot disorders. A clinical practice guideline (2006 revision) J Foot Ankle Surg 2006 Sep-Oct;45(5 Suppl):51-66.

2

Epidermal büyüme faktörü (EGF):

• Diyabetik ayak topikal tedavisinde: – Kollajen, bal, fibroblast implantlarının yanı sıra

büyüme faktörleri de etkinliği kanıtlanan tedaviler arasına girmiştir.

Özellikle: • Trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF),

• Fibroblast büyüme faktörü (FGF),

• Transforme edici büyüme faktörü-β (TGFβ),

• Epidermal büyüme faktörü (EGF) bunlar arasında yer almaktadır.(2)

2- Dumantepe M, et al. Efficacy of intralesional recombinant human epidermal growth factor in chronic diabetic foot ulcers. Growth Factors. 2015 Apr;33(2):128-32 3

rh EGF

• EGF 53 aa’lik polipeptit yapısında, ilk kez farelerden elde dilen bir moleküldür.

• 1988’de Kuba da ilk üretilmiş, 2006 da diyabetik ayak ülseri lisansı almıştır.

• 2012’den beri Türkiye’de uygulanan yeni bir tedavi yöntemidir.

• 25 ve 75 mcg/5 ml flakon bulunmaktadır • rhEGF haftada 3 kez çoklu enjeksiyonlar şeklinde

intalezyoner olarak uygulanır. • 4-8 0C de depolanır. Transportu soğuk zincirledir. • Flakonlar 5 ml steril su ile çözülür.

4

rh EGF etki mekanizması

• Spesifik hücre membran reseptörlerine bağlandığı ve mitojenik aktiviteyi uyardığı bilinmektedir.

• Ülser bölgesindeki hücrelerin migrasyonun uyarılması

• Ekstraselluler matriks artışı

• Angiogenezis ve maturasyonun uyarılması dahil granulasyon dokusu oluşumu

5

Amaç

• Diyabetik ayak ülserlerinin %25’i uygun medikal tedaviye ve debridmana rağmen iyileşmemekte hatta amputasyonla sonuçlanmaktadır.

• rhEGF diyabetik ayak yaralarında yeni kullanılmaya başlanan bir tedavi yöntemidir. İyileşmeyen diyabetik ayak ülserlerinde iyileşmeyi hızlandırdığı, ülser alanını küçülttüğü gösterilmiştir.

• Yeni kurulan diyabetik ayak ekibimizin 3 diyabetik ayak ülserinde intralezyoner rhEGF deneyimini sunmayı amaçladık.

6

Olguların Klinik Özellikleri:

DM

OAD TEDAVİ

İNSÜLİN

CRP PREOP/POSTOP (mg/dl)

HbA1c %

ULSER grade

1. VAKA 57 yaş/E

TİP1 (35 YIL)

- 1982-2015 5.02/2.36 8.7 WAGNER 2-3

2. VAKA 40 yaş/E

TİP 2 (5 YIL)

2010-2013 2013-2015 14.24/3.23 10.9 WAGNER 3

3. VAKA 64 yaş/E

TİP 2 (20 YIL)

1995-2001 2001-2015 12.0/1.52 10.2 WAGNER 3

7

Yara yeri iyileşme kriterleri:

• Ülser yüzey çapına göre:

– %25’nden daha azı granulasyon dokusu ile kaplandı ise cevap yok

– %26-50 minimal

– %51-75 parsiyel

– %76 ve üzeri ise tam cevap

8

Olgu 1: •57 yaşında erkek hasta . •35 YILDIR TIP 1 DM İLE TAKİPLİ •3 ay önce sol ayak topuğunda ve 2. distal falanksında yürüyüş sonrası spontan 1 cm çaplı 2 yara gelişmiş. Yara giderek büyümüş. Ateşi yada ağrısı olmamış. Sık hipoglisemi atakları yüzünden insulin dozunu azaltmış. Bir hipoglisemi atağı sonrası gittiği sağlık merkezinde ampirik antibiyotik kullanması ve lokal pansuman önerilmiş. Yara kültürü alınmamış. Hastanın ayaklarında ağrı,yanma yürüyememe yakınması geliştiğinden kliniğimize başvurdu. •15 yıldır hipertansiyon •24 yıl önce peptik ülser nedeniyle parsiyel gastrektomi •8 yıldır koroner arter hastalığı nedeniyle by pass graft •Yeni tanı konjestif kalp yetmezliği •Yeni tanı hipotiroidi •İlaçlar ve dozu: Beta bloker, ASA, pentoksifilin, ACE inhibitor, vitamin B6,12, intensif insulin tedavisi (Total insulin dozu:64 ü/gün), L-T4 25 mcg/gün

9

Olgu 1

Fizik Muayenede : Ateş : 37 C, Nabız 102/dk , Kan Basıncı 150/90 mmHg

• Topuğunda 3X4 ve sol 2. parmak distalinde 2X3 cm çapında Wagner 2-3 ülserleri mevcut. Bilateral alt extremite periferik arter pulsasyonları non palpable, bilateral ayak tabanında ve tırnaklarda mantar enfeksiyonu mevcuttu, Alt extremite tüylenmesi azalmıştı. Distal simetrik bilateral diyabetik nöropati mevcuttu. Ayak cildi soluk, soğuk, kuru ve suqamozdu. Kladulcatio inermittans mevcuttu. Siyanoz yoktu .

– WBC, sedim ve CRP: Yüksek

– Ankle Brakial indeks: Ölçülmemiş

– Yara kültürü:P. aeruginosa

– Ayak grafisi: Sol 2. falanks distalinde osteomyelit ?

– Ayak MR: osteomyelit doğrulandı.

• Bilateral alt ekstremite periferik arter BT anjiyoda:

• Sol yüzeyel femoral arter proksimali plaklı femur orta kesiminden itibaren tam tıkalı hunter kanalından itibaren kolaterallerle doluyor.

• Sağ eksternal ilik arter bifürkasyon sonrası tam tıkalı kolaterallerle ana femoralden itibaren doluyor.

10

Tedavi

• Başlangıç Tedavi : Basınç azaltılması, lokal derin debridman ve derin yara kültürüne uygun antibiyotik ve antifungal tedavi

• 1. basamak ileri tedavi: İyileşmeyen sol ayağında iki ayrı yerde lokalize diyabetik ayak ülseri nedeniyle periferik arter by-pass, 2. ayda halen yarada kapanma yada küçülme izlenmedi.

• 2. basamak İleri tedavi: Hastaya 30 seans hiperbarik oksijen tedavisi verildi.

• 3. basamak İleri tedavi :Intralezyonal ülser kenarlarına 12 doz günaşırı 75 mcg rhEGF uygulandı.

Sonuç:Diyabetik ayak ülserlerinin 2 ayda epitelize olduğu gözlendi.

11

TEDAVİ ÖNCESİ

12

TEDAVİ 15. GÜN

13

TEDAVİ SONRASI 2. ay

14

Olgu 2

• 40 yaşında, Erkek • 5 yıllık Tip 2 diyabet hastası • Sol 3. ve 4. ayak parmakları arasında 2x4 cm boyutlarında

metatarsa ulaşan Wagner tip 3 kronik ülseri mevcuttu. • Yara kültüründe: Pseudomonas aeruginosa • SOL ALT EXTREMİTE ARTERİYEL SİSTEM RENKLİ DOPPLER USG: Normal • Hastanın antibiyoterapi eşliğinde tekrarlanan

debridmanlara rağmen iyileşmeyen ülserinin etrafına ve tabanına günaşırı olarak 9 doz 75 mcg/haftada 3 kez günaşırı rhEGF uygulandı.

• Sonuç:25. günde yaranın tamamen kapandığı görüldü.

15

TEDAVİ ÖNCESİ

16

TEDAVİ SONRASI 25.gün

17

Olgu 3: • 64 yaşında erkek • 20 yıldır tip 2 diyabet ve insülin kullanmakta, • Sağ ayak 1. parmakta Wagner 3 lezyon için uygulanan

amputasyon sonrası 3 aydır iyileşmeyen kronik ülser nedeniyle başvurdu.

• Yara kültürü: Morganella morganii üremiş • Sağ alt extremite arteriyel sistem renkli doppler USG: Normal • Debritman sonrası Vacuum-Assisted Closure (V.A.C.) ile negatif

basınç uygulanan hastanın yara içine ve çevresine günaşırı 5 doz 75 mcg rhEGF uygulandı

• Sonuç: Yara 1 ay içinde tamamen kapandı.

18

TEDAVİ ÖNCESİ

19

TEDAVİ SONRASI 1.ay

20

TARTIŞMA

• İnsan kaynaklı rekombinant EGF hücre çoğalmasında ve farklılaşmasında etkili olduğu gösterildikten sonra diyabetik ayak kronik nöropatik ülserlerinde kullanılma fikri ortaya çıkmıştır.

• Diyabetik ayak ülserlerinde hEGF’ün rekombinant formunun intralezyonel infüzyon şeklinde kullanılması özellikle ileri derece yaralardaki proteaz aktivitesinden kaçarak, etkinliğinin artmasını sağlamaktadır(3,4).

• Bu sayede hem granülasyonun oluşumunda, hem de yaranın tam kapanmasında etkili olmaktadır.

3- Hong JP, 2006, Recombinant human epidermal growth factor (EGF) to enhance healing for diabetic foot ulcers. Ann Plast Surg 56:394–398 4- Tsang MW, et al. 2003, Human epidermal growth factor enhances healing of diabetic foot ulcers. Diabetes Care 26:1856–1861. 21

• Birçok klinik çalışmada düşük-orta dereceli kronik ve uzun süredir iyileşmeyen ülserlerde başarıyla kullanıldığı bildirilmiştir.

• Enfeksiyonu olmayan veya kontrol altına alınmış, diğer alternatif tedaviler denenmiş ancak uzun süredir iyileşmeyen uyumlu hastalarda hrEGF kullanımında iyi sonuçlar alınmıştır.

22

• Türkiye’den bildirilen ilk çalışma Ertuğrul BM ve arkadaşlarının 17 vakalık deneyimleridir:

• Total 306 rhEGF uygulamasında %76 (n:13) hastada tam cevap

• Sadece %18 (n:3) hastada yara tam kapanması

23

Düşük ve yüksek dozda kullanım arasında fark

vardır.

• 29 diabetik ayak ülserinde 25 mcg rhEGF sonrası :

– %86 (n:25) tam cevap

– Sadece %59 (n:17) hastada yara tam kapanması

• 8 haftalık tedavide yüksek doz (75 mcg), düşük doz (25mcg) rhEGF plasebo ile karşılaştırıldığında sırasıyla %87, %73 vs.

%48 tam granulasyon yanıtı anlamlı bulunmuştur.

Berlanga-Acosta J. Diabetic lower extremity wounds: the rationale for growth factors-based infiltration treatment. Int Wound J 2011; 8: 612–20. Fernandez-Montequin JI,, et al. Intralesional administration of epidermal growth factor-based formulation (Heberprot-P) in chronic diabetic foot ulcer: treatment up to complete wound closure. Int Wound J 2009; 6: 67–7224

• İyileşmeyen diabetik ayak ülserlerinde en çok saptanan patojen P. aeruginosa olup bizim vakalarımızda da en sık rastlanan mikroorganizmadır.

• En sık görülen yan etki allerjik reaksiyonlar,

hipotansiyon, tremor ve bulantıdır. • Bizim olgularımızda sadece bir vakada bulantı ve

tedavinin başlangıcında akut koroner sendrom gelişmiştir.

25

rhEGF

• İyileşmiş olan ülser yerinde tekrarlayan lezyon oluşumu riskini ve hastanede yatma sürelerini de azalttığı gösterilmiştir.

• EGF uygulanan hastalarda hem yaranın iyileşmesi, hem de sekonder komplikasyonların önlenmesi amputasyon oranlarını da azaltmıştır(5,6).

5- Berlanga J, et al. 2006. Epidermal growth factor intra-lesional infiltrations can prevent amputation in diabetic patients with advanced foot ulcers. Int Wound J 3:232–239. Berlanga-Acosta J. 2011. 6- Ferna´ndez-Montequı´n JI, et al. 2007. Intralesional injections of Citoprot-P (recombinant human epidermal growth factor) in advanced diabetic foot ulcers with risk of amputation. Int Wound J 4:333–343. 26

Sonuç:

• İyileşmeyen 3 diyabetik ayak ülserinde rhEGF tedavisi tam iyileşme sağlamıştır.

• Pahalı bir tedavidir. • Sistemik allerjik reaksiyonlara yol açabilir. • Malignite açısından uzun vadeli çalışmaların

sonuçlanması beklenmelidir. • rhEGF diyabetik ayak tedavisinde gerektiğinde

kullanılmalıdır. Diğer tedavilere rağmen düzelmeyen hastalarda

kullanılması uygun olacaktır.

27

İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER..

Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi

DİYABETİK AYAK ÇALIŞMA GRUBU

2015-2016

28