rezolüsyon medyatörleri

LİPOKSİNLERİN İNFLAMATUVAR

REZOLÜSYONDAKİ ROLLERİ

Nihan GÜRCANAnkara Üniversitesi

Tıbbi Farmakoloji AB.D

SEMİNER PLANI• İnflamasyonun Rezolüsyon Fazı (tarihçe, akut-kronik iltihap)• Pro-resolving Lipid Medyatörler • Lipoksinler ve Biyosentezi • Lipoksinin Çeşitli Hücrelerdeki ve Dokulardaki Etkileri• Lipoksin Düzeyinin Belirlendiği Çeşitli Hastalıklar ve Klinik

Çalışmalar• Lipoksin Analogları İle Yürütülen Deneysel Çalışmalar• Sonuç

• TARİHÇE• Mısır papirüs - 3000 B.C.• Celsus (Roman in 1st century A.D.)• rubor (eritem), tumor (ödem) calor

(ısı artışı), dolor (ağrı) • Virchow 19.yy -fonksiyon kaybı

Aulus CelsusRoman Encyclopedist

Akut ve kronik inflamasyon

• Akut inflamasyonun majör bileşenleri

• Geçici vazokonstraksiyon• Vasodilitasyon

• Endotel permeabilitesinde artış• PMN lerin ekstravazasyonu

Akut ve kronik inflamasyonAkut iltihap dört şekilden biri ile sonlanır:

1. Tam rezolüsyon (doku hasarı az ve rejenerasyon yeteneği yüksek)2. Bağ dokusu replasmanı (fibrozis) ile iyileşme (rejenerasyon yeteneği

az veya aşırı fibrin birikimi organizasyonu)3. Abse oluşumu (bazı bakteryel ve fungal infeksiyonlarda)4. Kronik iltihaba ilerleme

Kronik inflamasyon• Doku hasarı ve iyileşme olaylarının birlikte görüldüğü uzun süreli

(haftalar-aylar-yıllar) bir iltihaptır. • Kronik iltihapta aşağıdaki bulgular görülür:• Makrofaj, lenfosit ve plazma hücrelerini içeren mononükleer hücre

infiltrasyonu• Büyük oranda iltihabi hücre ürünleri ile oluşturulan doku yıkımı• Yeni damar proliferasyonu (anjiogenez) ve fibrozisi içeren onarım.

İnflamasyonun Rezolüsyon Fazı

Pro-resolving lipid medyatörler• Siklopentanon

prostaglandinler (PGJ2, 12-14-PGJ2, 15-deoxy- 12-14-PGJ2

• Lipoksinler, Aspirin-Triggered lipoksinler (ATL)

• Resolvinler• Protektinler• Maresin

Lipoksinler ve Biyosentezi

Class switchhing

Levy, nature (2001)

Levy, nature (2001)

• Başarılı bir akut inflamatuvar yanıt;• İnfeksiyöz ajanın ortadan kaldırılması• Eksudanın uzaklaştırılması (rezolüsyon) ve onarım ile sonuçlanır.

• Bu olay, prostaglandinler ve lökotrienlerden oluşan pro-inflamatuvar lipid medyatörlerin sentezinin anti- inflamatuvar etkili lipoksin sentezine kayması sayesinde gerçekleşir.

• Lipoksin, nötrofil birikmesini inhibe ederken, monosit birikmesini aktive ederek ölü hücrelerin ve artıklarının ortamdan uzaklaştırılmasını ve dokunun yeniden yapılanmasını başlatır

Lipoksinin Çeşitli Hücrelerdeki ve Dokulardaki Etkileri

• PMNL- Kemotaksisin, adezyonun ve transmigrasyonun inhibisyonu- Sitokinle uyarılan süperoksid oluşumunun inhibisyonu- IL-4 oluşumunun stimulasyonu• Eosinofil

- Kemotaksis, IL-5 ve eotaksin sekresyonunun inhibisyonu• Makrofaj

- Apoptotik PMNL’lerin fagositozunun stimulasyonu• Monosit

- Kemotaksis ve adezyonun stimulasyonu


• Endotel hücreleri- P-selektin mobilizasyonunun inhibisyonu- CD11/CD18 ekspresyonunun azaltılması- CysLT1 reseptörlerinin antagonizması- PKC bağımlı PGI2 oluşumunun stimulasyonu• Pulmoner arter

- Gevşeme ve PGF2 ve endotelin-1 ile oluşan prekontraksiyonun geri dönmesi• Bronşlar

- CysLT’lerle oluşan prekontraksiyonun geri dönmesi


• Fibroblast- IL-1 ile uyarılan IL-6 ve IL-8 oluşumunun inhibisyonu- MMP-3 ekspresyonunun azalması • GI Epitel hücreleri

- Sitokin ve patojenle uyarılan IL-8 salınımının inhibisyonu• Mezangial hücreler

- Proliferasyonun, kemotaksisin, kontraktilitenin ve adezyonun inhibisyonu

Lipoksin Düzeyinin Belirlendiği Çeşitli Hastalıklar ve Klinik Çalışmalar

• Ülseratif kolitli hastaların mukozasında bozulmuş lipoksin üretimi gösterilmiş• Lökalize agresif periodontitisli hastalardan alınan dişeti oluğu sıvısında bulunan

nötrofillerin LXA4 ürettiği ve önemli rolleri olduğu gösterilmiş• Kronik myeloid lösemi (Blastik kriz esnasında)

(Hücrelerde lipoksin oluşumu azalmaktadır)• Anjioplastinin oluşturduğu plak ruptürü

(İntrakoroner lipoksin oluşumu artmaktadır)• Mastit • (Kronik hastalıkta lipoksin ve lökotren arasındaki dengesizlik ve azalmış lipoksin

seviyesi)

Lipoksin Düzeyinin Belirlendiği Çeşitli Hastalıklar ve Klinik

Çalışmalar• Nasal poliposis

(Polip dokusu ve bronşiyal dokuda lipoksin düzeyi artmaktadır)• Siroz ve asit

(Lipoksin oluşumu azalmaktadır)• Romatoid artrit

(İyileşme ile PMNL’lerde lipoksin oluşumu artmaktadır)

Lipoksin Analogları İle Yürütülen Deneysel Çalışmalar

• İnfantile egzema• Two-centre, placebo kontrol, randomize 60 hasta• 15(R/S)-metil lipoksin A4 krem• Hastalarda önemli ölçüde hastalığın şiddeti azalmış

• Wu SH, Chen XQ Br J Dermatol. 2013


• Hemorajik şok ile indüklenmiş akciğer hasarı• Lipoksin reseptör agonisti (BML-111), lipoksin antagonisti(BOC-2), rat • Rezolüsyon, pro-inflamatuvar sitokinlerin azalması• Nötrofilik infilitrasyonun azalması (ICAM-1, MPO aktivitesi)• Makrofaj da Apoptotik nötrofillerin fagozitosunun artması• BOC-2 ile etki kısmen geri çevrilmiş

• Gong J et al Med Hypotheses 2012


• Dermal inflamasyon

• Kulak derisinde nötrofil göçünü durdurmuştur.• Vasküler permeabiliteyi engellemiştir.

• Takano T, Fiore S, Maddox JF, Brady HR, Petasis NA, Serhan CN. 1997. Aspirintriggered 15-epi-lipoxin A4 and LXA4 stable analogs are potent inhibitors of acute inflammation:evidence for anti-inflammatory receptors. J. Exp. Med. 185:1693–704

• Takano T, Clish CB, Gronert K, Petasis N, Serhan CN. 1998. Neutrophil-mediated changes in vascular permeability are inhibited by topical application of aspirin-triggered 15-epi-lipoxin A4 and novel lipoxin B4 stable analogues. J. Clin. Invest. 101:819–26

• Schottelius AJ, Giesen C, Asadullah K, Fierro IM, Colgan SP, et al. 2002. An aspirintriggered lipoxin A4 stable analog displays a unique topical anti-inflammatory profile. J. mmunol. 169:7063–70


• İskemi Reperfüzyon Hasarı Arka bacak I/R-induced akciğer hasarı azalmış İskemik akut renal yetmezlik de koruyucu

• Leonard MO, Hannan K, Burne MJ, LappinDW,Doran P, et al. 2002. 15-epi-16-(parafluorophenoxy)- lipoxin A4-methyl ester, a synthetic analogue of 15-epi-lipoxin A4, is protective in experimental ischemic acute renal failure. J. Am. Soc. Nephrol. 13:1657–62

• Scalia R, Gefen J, Petasis NA, Serhan CN, Lefer AM. 1997. Lipoxin A4 stable analogs inhibit leukocyte rolling and adherence in the rat mesenteric microvasculature: role of P-selectin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:9967–72


• Anjiojenezis • Anjiojenik fenotipi azaltmış (endotel hücrelerin proliferasyonu ve

migrasyonu)

• Fierro IM, Kutok JL, Serhan CN. 2002. Novel lipid mediator regulators of endothelial cell proliferation and migration: aspirin-triggered-15R-lipoxin A4 and lipoxin A4. J. Pharmacol. Exp. Ther. 300:385–92

• Brezinski DA, Nesto RW, Serhan CN. 1992. Angioplasty triggers intracoronary leukotrienes and lipoxin A4. Impact of aspirin therapy. Circulation 86:56–63


• İnflamatuvar bağırsak hastalığı: Kolit• Proinflamatuvar gen exspresyonunu ve kolitin şiddetini azaltmış• Kilo kaybını önlemiş, inflamasyon ve immün disfonksiyonu önlemiş

Fiorucci S,Wallace JL, Mencarelli A, Distrutti E, Rizzo G, et al. 2004. A beta-oxidationresistant lipoxin A4 analog treats hapten-induced colitis by attenuating inflammation and immune dysfunction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:15736–41


• Kronik Myeloproliferatif Hastalıklar

• LXA4 myleloid öncüllerinin büyümesini arttırır ve stimüle eder

• Stenke L, Mansour M, Edenius C, Reizenstein P, Lindgren JA. 1991. Formation and proliferative effects of lipoxins in human bone marrow. Biochem. Biophys. Res. Commun. 180:255–61

• Stenke L, Edenius C, Samuelsson J, Lindgren JA. 1991. Deficient lipoxin synthesis: a novel platelet dysfunction in myeloproliferative disorders with special reference to blastic crisis of chronic myelogenous leukemia. Blood 78:2989–95

• Stenke L, Nasman-Glaser B, Edenius C, Samuelsson J, Palmblad J, Lindgren JA. 1991. Lipoxygenase products in myeloproliferative disorders: increased leukotriene C4 and decreased lipoxin formation in chronic myeloid leukemia. Adv. Prostaglandin Thromboxane Leukotriene Res. 21B:883–86


• Glomerulonefritler• Lökositlerin yuvarlanmasını ve adezyonunu azaltır• Nötrofil göçünü azaltır

• Leonard MO, Hannan K, Burne MJ, LappinDW,Doran P, et al. 2002. 15-epi-16-(parafluorophenoxy)-lipoxin A4-methyl ester, a synthetic analogue of 15-epi-lipoxin A4, is protective in experimental ischemic acute renal failure. J. Am. Soc. Nephrol. 13:1657–62

• Munger KA, Montero A, Fukunaga M, Uda S, Yura T, et al. 1999. Transfection of rat kidney with human 15-lipoxygenase suppresses inflammation and preserves function in experimental glomerulonephritis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:13375–80


• Plörezi (Bandeira-Melo C, et al 2000)• İnflamasyonu azaltmış• Astım (Levy BD, et al 2002)• Aşırı bronşiyal duyarlılılığı ve pulmoner inflamasyonu bloklamış• Allerjik ödem (Bandeira-Melo C, et al 2000)• Ödem gelişimini durdurmuş ve rezolüsyonu hızlandırmış• Kistik fibrozis (Karp CL, 2004)• Nötrofillik inflamasyonu, pulmoner bakteriyal yükü ve hastalığın

şiddetini azaltmış


• Periodontal hastalıklar• Porphyromonas gingivalise karşı nötrofil cevabı: P.gingivalis murin dorsal

hava kesesine katıldığında , lökosit infiltrasyonu başlamıştır.

• Lipoksinlerin stabil analoglarının ve aspirinin tetiklediği lipoksinlerin alınımının dorsal kese kavitesinde nötrofil göçünü bloke etmekte ve PGE2 seviyesinin azalmasına neden olmaktadır

• Pouliot M, Clish CB, Petasis NA,Van Dyke TE, Serhan CN. 2000. LipoxinA4 analogues inhibit leukocyte recruitment to Porphyromonas gingivalis: A role for cyclooxygenase-2 and lipoxins in periodontal disease. Biochemistry 39:4761–68


• Göz • Göz içi basıncını düşürür• Korneanın re-epitelizasyonu ve konak savunmasını teşvik eder, yeni

damar oluşumunu bloke eder

• Cotran PR, Hsu C, Serhan CN. 1995. Lipoxin derivatives reduce intraocular pressure in rabbits. Presented at Assoc. Res. Vision Ophthalmol., Ft. Lauderdale, FL

• Gronert K, Maheshwari N, Khan N, Hassan IR, Dunn M, Schwartzman ML. 2005. A role for the mouse 12/15-lipoxygenase pathway in promoting epithelial wound healing and host defense. J. Biol. Chem. 280:15267–78


• Anti-edematologic• Histamin ve PGE2 ile uyarılmış ödemi bloklamış• Transplant • Yama kökenli konak hastalığına karşı koruyucu

• Menezes-de-LimaOJr, Kassuya CA, Nascimento AF, Henriques MG, Calixto JB. 2006. Lipoxin A4 inhibits edema in mice: implications for the anti-edematogenic mechanism induced by aspirin. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 80:123–35

• Devchand PR, Schmidt BA, Primo VC, Zhang Q-y, Arnaout MA, et al. 2005. A synthetic eicosanoid LX-mimetic unravels host-donor interactions in allogeneic BMT-induced GvHD to reveal an early protective role for host neutrophils. FASEB J. 19:203–10

SONUÇ• Lipoksinler ve aspirinin neden olduğu lipoksinler, biyolojik olaylar dizisinde

anti-enflamatuvar ve prorezolüsyon profilleriyle tutarlılık göstermektedirler (DUAL ETKİ)• Kemotaksisi, polimorfonükleer lökositlerin transendotelyal ve transepitelyal

migrasyonlarını ve eozinofillerin kemotaksisini inhibe ederler • Ayrıca antianjiogenik ve antifibrotik aktiviteleri de rapor edilmiştir• Kısa yarı-ömürleri olduğu için doğal lipoksinler ile invivo çalışmalar kısıtlı

kalmıştır• Sonuç olarak, Lipoksin endojen lipit mediyatörleri enflamasyonun

kontrolünde, rezolüsyonunda anahtar rol oynamaktadırlar

rezolüsyon medyatörleri

Documents