retrospektive analyse von vancomycin-talspiegeln · 23. jahrestagung paul-ehrlich-gesellschaft für...

23. Jahrestagung Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V

Dresden

11.Oktober 2012

Retrospektive Analyse von

Vancomycin-Talspiegeln

Mai 1990 – Mai 2010

Cordula Lebert, Apotheke Klinikum Nürnberg

TDM in Nürnberg

Service der Krankenhausapotheke seit 1990

Messung der Proben im Institut für Klinische Chemie

(FPIA )

Berechnung pharmakokinetischer Daten in der

Apotheke

Zeitnahe Dosierungsempfehlung für behandelnde

Ärzte

Zielbereich 5-10 (12) mg/l

Empfehlungen der IDSA

AUC0-24/MHK prädiktiver Wert

Monitoring in der Praxis über Talspiegel (IIB)

Zielkorridore: 10-15 mg/l bzw. 15-20 mg/l bei MHK von 1 mg/l oder

komplizierten Infektionen (Meningitis, Endokarditis, Bakteriämie, HAP)

(IIIB)

Initialdosis: 25-30 mg/kg (IIIB)

Erhaltungsdosis bei normaler Nierenfunktion 15-20 mg/kg alle 8-12 h

(IIIB)

Sicherheit von Vancomycin bei Talspiegeln von 15-20 mg/l nur mit wenig

Daten belegt (IIIB)

Rybak MJ et al. Clin Infect Dis 2009; 49:325-7.

Vancomycin-Talspiegeluntersuchung

Erfasste Patientendaten

Alter

Geschlecht

Größe/Gewicht*

Nierenfunktionsleistung*

Dosis/

Infusionsgeschwindigkeit

Zeitpunkte Blutabnahme

Datenanalyse

Abhängigkeit der Talspiegel

Alter

Körpergewicht

Dosierung

Nierenfunktionsleistung

Geschlecht

Keine Untersuchungen zu Toxizität und klinischem/mikrobiologischem Erfolg

* wurde nicht immer erfasst

Vancomycin-Talspiegeluntersuchung

Patienten [n] Datensätze [n] Alter [Jahre] Median [Jahre)

Art der Station

Chirurgische

Normalstation

inkl. Urologie,

Gynäkologie,

HNO

Männer 120 191 17-94 64,6

Frauen 47 79 36-85 61,9

Chirurgische

Intensivstation

Männer 326 646 15-92 57,7

Frauen 159 302 16-87 62,1

Internistische

Normalstation

inkl. Onkologie

Männer 189 306 17-87 59,5

Frauen 92 140 24-88 61,7

Internistische

Intensivstation

Männer 137 245 14-88 56,6

Frauen 52 99 15-86 57,4

Geschlecht

Männer 772 1388 15-94 58,7

Frauen 350 620 16-88 61,2

Gesamt 1122 2008

Auswertungen

Talspiegel (alle)

Talspiegel nach niedriger/höherer bzw. empfohlener

Dosierung

Talspiegel nach Standarddosierung 2 g/d

Korrelation der Talspiegel

Dosis/kg Körpergewicht

Alter

BMI/Geschlecht

Jeweils

Tag 1-3 + Folgetage

Clcr<100ml/min +Clcr >100ml/min

Vancomycin Dosierung

Fachinformation Vancomycin Stand 3/2012

Dosierung

Standarddosierung iv

Patienten mit normaler

Nierenfunktion

Hersteller: 4x500mg oder 2x1g/d

Infusionsgeschwindigkeit: 10 mg/min/mindestens 60 min

(30mg/kg KG/d)

Dosierungsempfehlung

Fachgesellschaften für

normale Nierenfunktion

15-20mg/kg KG 2-3 x / d

Initialdosis 30 mg/kg KG

Patienten mit

Nierenfunktionsstörung

(< 100 ml/min)

Hersteller:

Initialdosis mindestens 15 mg/kg KG

Erhaltungsdosis: Vancomycin-Tagesdosis in mg = ca. 15×

GFR (ml/min)

Kalkulation

Kreatinin-Clearance Cockcroft-Gault

29,8

37,5

20,1

6,6 3,9

2,2

18,9

35,4

21,6

11,8

6,0 6,2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25

An

teil d

er

Pa

tien

ten

[%

]

Vancomycin-Talspiegel [mg/l]

Tag 1-3 ab Tag 4 Tag 1-3 Tag > 4

Mittelwert 8,8 mg/l 11,5 mg/l

Bereich <2-67 <2-80

Talspiegel in den Jahren 1990-2011 (n= 1793 Profile)

Ca. 1/3 im

Bereich 5-10mg/l Ca. 1/3 im

aktuellen Zielbereich

23,8

37,0

24,5

7,9

4,7 2,0

11,2

31,4

25,3

14,9

8,6 8,6

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25

An

teil d

er

Pa

tien

ten

[%

]



n 445 561


Bereich <2-67 <2-63

>10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel

* 15-20 mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus

einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente

Empfohlener

therapeutischer

Talspiegelbereich*

Höhere bzw. empfohlene Vancomycin-Dosierung (n = 1006)

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CLcr <100ml/min)

40-60% im

Bereich < 10 mg/l

30-40% im


13,6

31,8

27,3

13,6

4,5

9,1

18,8

39,4

26,4

7,7 6,3

1,4

39,0

34,3

19,2

4,7 2,8

0,0

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25

An

teil d

er

Pa

tien

ten

[%

]


<30ml/min 30-60ml/min >60-100ml/min

Empfohlener

therapeutischer

Talspiegelbereich*

Subgruppenanalyse:

Höhere bzw. empfohlene Vancomycindosierung (n = 1006)

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CLcr < 100ml/min)

Tag 1-3




> 60 ml/min

75% < 10mg/l

37,7

46,8

14,3

1,3 0,0 0,0

24,7

51,4

14,4

6,2

1,4 2,1

0

10

20

30

40

50

60

<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25

An

teil d

er

Pa

tien

ten

[%

]



n 77 146


Bereich <2-16 <2-44




Empfohlener

therapeutischer

Talspiegelbereich*

Höhere bzw. empfohlene Vancomycindosierung (n= 223)

Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung (CLcr > 100ml/min)

85-75% im

Bereich <10mg/l 15-20% im


38,8

46,3

14,9

0,0 0,0 0,0

25,0

54,2

12,5

4,2 2,1 2,1

0

10

20

30

40

50

60

<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25

An

teil

der

Pa

tie

nte

n [

%]



n 67 96


Bereich <2-13 <2-44




Empfohlener

therapeutischer

Talspiegelbereich*

Vancomycin Standarddosierung (2g pro Tag) (n= 163)

Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung (CLcr > 100ml/min)

Ca. 80% im

Bereich < 10 mg/l

auch ab Tag 4

Ca.15% im


39,1

34,8

21,7

4,4

0 0

35

38,9

17,3

5,3

2,7 0,9

20

34,3

30,3

7,4

4,6 3,4

13,6

33,3

25,8

13,6 12,1

1,5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25

An

teil d

er

Pa

tien

ten

[%

]


<10mg/kg 10-20mg/kg 20-30mg/kg >30mg/kg

n=23 n= 226 n=175 n=66

Mittelwert 7,0 mg/l 7,8 mg/ 10,4 mg/l 11,6 mg/l

Empfohlener

therapeutischer

Talspiegelbereich*

Talspiegel in Abhängigkeit der Dosis/kg Körpergewicht (n=490)

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CLcr < 100ml/min)

Tag 1-3



einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwer zugänglicher Kompartimente

Ca.40% mit >20 mg/kg

im aktuellen Zielbereich Ca. 14% mit >30 mg/kg im

potenziell toxischen Bereich

100

0 0 0 0 0

76,7

32,3

0 0 0 0

38,7

45,2

16,1

0 0 0

50

31,3

18,8

0 0 0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25

An

teil d

er

Pa

tien

ten

[%

]


<10mg/kg 10-20mg/kg 20-30mg/kg >30mg/kg

n=1 n= 31 n=62 n=16

Mittelwert <2 mg/l 4,0 mg/l 6,0 mg/l 6,6 mg/l

Empfohlener

therapeutischer

Talspiegelbereich*


Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung (CrCL > 100ml/min)

Tag 1-3

>10 mg/ml: Angestrebte Mindesttalspiegel

* 15-20 mg/ml: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus


100 % mit < 20 mg/kg

im Bereich

< 10 mg/l

Ca. 20% mit

>30 mg/kg

im Bereich 10-15 mg/l

Bei >30 mg/kg keine

potenziell toxischen

Bereiche

57,1

28,6

14,3

0 0 0

53,8

23,1

12,3

6,2

3,1 1,5

34,7 34,3

20,3

4,2 4,2 2,1

24,4

40

21,3

8,1

3,8 2,4

0

10

20

30

40

50

60

<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25

An

teil d

er

Pa

tien

ten

[%

]


<20 >20-40 >40-60 >60

Empfohlener

therapeutischer

Talspiegelbereich*

Talspiegel in Abhängigkeit vom Alter (n=726)

Tag 1-3




Ca. 30% > 60 J

im Zielbereich

10-20 mg/l

n=7 n= 65 n=236 n=418

Patientenalter in Jahre

Zusammenfassung

Monitoring der Talspiegel für alle Patienten

empfehlenswert

Hohe inter- und intraindividuelle Schwankungen

erschweren das Erreichen der Zielkorridore

Hohe Initialdosis erforderlich (30 mg/kg), erste 3

Therapietage entscheidend für Therapieerfolg.

Mehrzahl der Patienten erreicht in dieser Zeit bei

Dosierung nach Herstellerempfehlung Talspiegel < 10

mg/l

Zusammenfassung

In untersuchten Patientengruppen (Nierenstatus,

Alter, Gewicht) lagen maximal 50% der Patienten

auch nach Tag 4 im geforderten Talspiegelbereich

(10-20 mg/l)

Patienten mit normaler Nierenfunktionsleistung sind

mit 2 g/Tag in der Regel unterdosiert

Patienten mit Nierenfunktionsleistung >60ml/min

benötigen in der Regel Dosierungen von >>30 mg/kg

Problem: Anstieg der Nephrotoxizität ab 20 mg/l

Chemother J 2012; 21:101-108.

Notwendigkeit des TDM?

Itani KM. Am J Surg 2010; 199:804-16.

Jeffres MN. ICAAC 2006; Abstract K-789.

Moise-Broder PA. Clin Infect Dis. 2004; 38:1700-5.

Lodise TP. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:3315–

20.

Kullar R. Clin Infect Dis 2011; 52:975-81.

Lodise TP. Crit Care Clin 2011; 27:1-18.

Mortalität bei nosokomialer MRSA-Pneumonie

33,031,0

42,0

31,0

0

10

20

30

40

50

<200 201-300 301-400 >400

Kra

nken

hau

sm

ort

ali

tät

(%)

Erhöhung der Vancomycin-Exposition

verbessert die Wirksamkeit nicht

Vancomycin-AUC (µg/mlh)

Jeffres MN et al. Chest 2006;130:947-55

11,0

20,7

17,1 17,1

9,8

24,4

8,1

27,3 29,2

16,2

10,8 8,5

18,3

40,2

23,6

10,6

5,0

2,3

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25

An

teil d

er

Pa

tien

ten

[%

]


<30ml/min 30-60ml/min >60-100ml/min

Empfohlener

therapeutischer

Talspiegelbereich*

Subgruppenanalyse:

Höhere bzw. empfohlene Vancomycindosierung (n = 1006)

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CrCL < 100ml/min)

ab Tag 4




30-60% im

Bereich < 10mg/l

30-45% im

Zielbereich

Ca. 25 % mit geringer

Nierenfunktionsleistung

im toxischen Bereich

15,5

35,4

28,2

10,7 7,3

2,9

9,5

29,5 26,3

14,2

10,0 10,5

0

10

20

30

40

50

60

<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25

An

teil d

er

Pa

tien

ten

[%

]



n 206 190


Bereich <2-67 <2-63




Empfohlener

therapeutischer

Talspiegelbereich*

Vancomycin Standarddosierung (2g pro Tag) (n= 396)


50-40% im

Bereich <10 mg/l Ca.40% im


20,6

28,6

23,8

12,7

6,3 7,9

14,5

36,9

23,3

12,7

6,8 5,9

10,2

27,2 28,8

15,3

9 9 7,7

26,2 24,6

16,9

12,3 12,3

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25

An

teil

de

r P

ati

en

ten

[%

]


<10mg/kgKG 10-20mg/kg 20-30mg/kg >30mg/kg

Empfohlener

therapeutischer

Talspiegelbereich*



ab Tag 4




Ca.40% mit >30 mg/kg

im aktuellen Zielbereich

Ca.25% der

Patienten mit >30 mg/kg

im potenziell

toxischen Bereich

n=63 n= 339 n=177 n=65

Mittelwert 11,7 mg/l 11,8 mg/l 13,9 mg/l 1 5,5 mg/l

40

30

20

10

0 0

48

44

6,7

1,3 0 0

38 39,2

15,2

5,1

1,3 1,3

20

50

17,1

8,6

1,4 2,9

0

10

20

30

40

50

60

<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25

An

teil d

er

Pa

tien

ten

[%

]


<10mg/kgKG 10-20mg/kg 20-30mg/kg >30mg/kg

n=10 n= 75 n=79 n=70

Mittelwert 7,9 mg/l 5,6 mg/ 7,3 mg/l 9,2 mg/l

Empfohlener

therapeutischer

Talspiegelbereich*


Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung (CrCL > 100ml/min)

ab Tag 4

>10 mg/ml: Angestrebte Mindesttalspiegel

* 15-20 mg/ml: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus


Ca. 70 % mit > 30 mg/kg

im Bereich < 10 mg/l

Ca. 25 % mit >30 mg/kg

im aktuellen Zielbereich

Bei >30 mg/kg

selten Talspiegel im

potenziell toxischen

Bereich

37,5

18,8

37,5

6,3

0 0

39,7

35,3

14,7

3,8 2,6

3,8

21,6

39,1

21,6

11,3

4 2,4

9,4

34,4

23,3

14,9

8,4 9,7

0

10

20

30

40

50

60

<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25

An

teil d

er

Pa

tien

ten

[%

]


<20 >20-40 >40-60 >60

Empfohlener

therapeutischer

Talspiegelbereich*

Talspiegel in Abhängigkeit vom Alter (n=1067)

ab Tag 4




15-40% im


Zunahme speziell des

Anteils an älteren Patienten

> 60 J mit potenziell

toxischen Talspiegeln

n=16 n= 156 n=371 n=524

Patientenalter in Jahre

n=16 n= 156 n=371 n=524

Frauen

n=548; BMI 25,2

Männer

n=1227; BMI 24,8

Gesamt

N=1775; BMI 24,9

BMI < 20 20-25 >25 < 20 20-25 >25 < 20 20-25 >25

Mittelwert 17,6 23,0 30,5 17,8 22,8 29,2 17,8 22,8 29,6

Bereich 14-19 20-25 >25-50 14-19 20-25 >25-54 14-19 20-25 >25-54

n 92 232 224 134 596 497 226 828 721

Tal[mg/l]

Mittelwert 17,6 10,9 11,9 11,3 10,1 9,8 11,3 10,3 10,5

Bereich <2-42 <2-63 <2-80 <2-57 <2-48 <2-67 <2-57 <2-63 <2-80

Talspiegel in Abhängigkeit vom BMI

Anstieg der Vancomycin-MHKs

von S. aureus

S. aureus-Isolate (N = 2173) aus Dänemark

0

20

40

60

80

100

0,5 0,75 1 1,5 2 3 4 8An

teil

der

geh

em

mte

n I

so

late

(%

)

1990-1995

1996-2001

2002-2007

MHK (µg/ml)

Nielsen L et al. ECCMID 2008; Poster P-1732.

Empfehlungen der IDSA

AUC0-24/MHK prädiktiver Wert

Monitoring in der Praxis über Talspiegel (IIB)

Zielkorridore: 10-15 mg/l bzw. 15-20 mg/l bei MHK von 1 mg/l oder komplizierten

Infektionen (Meningitis, Endokarditis, Bakterämie, HAP) (IIIB)

Initialdosis: 25-30 mg/kg (IIIB)

Erhaltungsdosis bei normaler Nierenfunktion 15-20 mg/kg alle 8-12 h (IIIB)

Sicherheit von Vancomycin bei Talspiegeln von 15-20 mg/l nur mit wenig Daten

belegt (IIIB)

Spiegelbestimmungen bei Patienten mit Instabilität der Hämodynamik oder

Nierenfunktion erforderlich

Bei MHK 2 µg/ml ist der empfohlene AUC/MIC-Quotient von 400 nicht mit

üblichen Dosierungen erreichbar, das Risiko einer Nierenschädigung steigt hier

überproportional > Vancomycin sollte hier nicht eingesetzt werden (IIIB)

Kontinuierliche Infusion verbessert das klin. Outcome nicht (IIA)

Talspiegel <10 mg/l selektieren auf VISA (IIIB)

Rybak MJ et al. Clin Infect Dis 2009; 49:325-7.

Anschlussprojekte

Populationskinetiken >> 2013

Vancoymcin bei Kindern

retrospektive analyse von vancomycin-talspiegeln · 23. jahrestagung paul-ehrlich-gesellschaft für...

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