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Réseaux logiques de régulation intégrant délais et accumulation
16/05/2011 1SFBT2011-Autrans
Gilles Bernot1, Jean-Paul Comet1, Laurent Trilling2
1lab. I3S, Nice-Sophia-Antipolis2lab. TIMC-IMAG, Grenoble
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Réseaux de Thomas et délais
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Intérêt des réseaux de Thomas pour l’analyse de réseaux géniques: discrétisation des comportements.
Permet en particulier une approche « déclarative » qui autorise de multiples fonctionnalités d’analyse (cohérence des hypothèses et observations, levée d’incohérence, inférence de paramètres et de propriétés en général).
René Thomas a signalé très tôt la nécessité d’introduire une composante temporelle, essentiellement pour lever des ambiguïtés de comportements, i.e. pour distinguer entre les successeurs possibles d’un état.
Nous proposons, à partir de travaux antérieurs, une extension des réseaux de Thomas intégrant une telle composante qui tienne compte du phénomène d’accumulation.
Le tout dans une perspective déclarative.
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Références et collaborations
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Travaux antérieurs:
[CSBio2010 ] J.-P. Comet, J. Fromentin, G. Bernot and O. Roux. A formal model for gene regulatory networks with time delays, 1st International Conference on Computational Systems-Biology and Bioinformatics (CSBio'2010), Bangkok, Thailand, November 3-5, 2010.
[Evry2010] J.-P. Comet and G. Bernot. Introducing continuous time in discrete models of gene regulatory networks. In Proc. of the Evry Spring school on Modelling and simulation of biological processes in the context of genomics (eds. P. Amar, F. Képès and V. Norris). pp. 61-94, EDP Science, ISBN : 978-2-7598-0545-7, 2010.
[Th.Fromentin] J. Fromentin, Modélisation hybride temporelle et analyse par contraintes des réseaux biollogiques (O. Roux, J-P.Comet, P. Le Gall, encadrants.), Nantes, Nov. 2009.
Collaboration avec F. Corblin, E. Fanchon, N. Mobilia. (TIMC-IMAG).
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Plan
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Notion de délai dans le cadre des réseaux de Thomas
Phénomène d’accumulation
Proposition d’extension
Discussion
Le tout dans une perspective déclarative
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Notion de délai (Thomas)
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dv+(x) resp. (dv
-(x) ): délai nécessaire pour passer du niveau x au niveau
x+1 resp. (x-1) pour la variable v.
hv : une horloge continue de vitesse 1 si dans l’état qualitatif la variable
v évolue, et de vitesse 0 sinon.
Dans le cas où dans l’état la concentration de v augmente:
si l’horloge hv atteint le délai dv+((x)) alors la valeur (discrète) de v devient
(x) +1. Il y a alors changement d’état du à v. L’horloge hv est remise à
zéro ainsi que les horloges des variables dont le sens de variation a
changé dans le nouvel état.
Comportement similaire dans le cas où la concentration de v diminue
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Notion de délai (Thomas) (1)
From [ Evry2010]:
16/05/2011 6SFBT2011-Autrans
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Un exemple de propriété déductible sur les délais
Tiré de [ Evry2010]:
16/05/2011 7SFBT2011-Autrans
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Un exemple de propriété déductible sur les délais(1)
16/05/2011 8SFBT2011-Autrans
On se place dans le cas suivant: si la concentration a est au-dessus de son
seuil, celle de b change avant celle de c.
Soit (a, b, c) la représentation d’un état (discret). En d’autres termes le chemin
discret suivant est possible:
(1, 0, 0) -> (1, 1, 0) -> (1, 1, 1) -> (1, 0, 1)
On peut en déduire:
- db+(0) < dc
+(0) du à (1, 0, 0) -> (1, 1, 0)
- si le temps pris par la trajectoire de (1, 0, 0) à (1, 0, 1) est de n minutes, on
peut en déduire
db+(0) + (dc
+(0) - db+(0)) + db
-(1) = db+(0) + db
-(1) = n
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Notion d’accumulation
Tiré de [ Evry2010]:
16/05/2011 9SFBT2011-Autrans
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Accumulation(1)
16/05/2011 SFBT2011-Autrans 10
Si on considère des période d’oscillation de a et a’ suffisamment faibles, ni b
ni c ne peuvent changer pendant une seule période. Mais si leur taux de
dégradation aussi est suffisamment faible, soit b, soit c (soit les deux)
peuvent être activés après plusieurs périodes.
Le modèle PLDE (Piecewise Linear Differential Equations) suivant est tel
qu’à chaque oscillation de a le système crée plus de b (et de c) qu’il n’en
dégrade.
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Accumulation(2)
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Tiré de [ Evry2010]:
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Accumulation(3)
-----: a-----: a’-----: b-----: c
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Proposition
Il s’agit de modèles hybrides où à chaque état discret est associé une zone temporelle
(un hyper cube de dimension n si n est le nombre de variables) dont un point permet
de représenter le temps passé dans l’état.
Pour une variable v, la dimension de cette zone est v, l(v), cc(l(v)) +
v, l(v), cc(l(v)) dans le cas
général. Les délais dépendent pour chaque variable v, de son niveau et du contexte
cellulaire (les niveaux de variables influençant v ).
Un état est défini par = (l, ) :
où l est un état discret (l(v) est le niveau de v dans cet état)
où est tel que (v) est le résidu (non discret) de la variable v au niveau l(v) , i.e. le
temps « déjà acquis » par v en vue atteindre son prochain seuil dans l(v) et
permettant de déterminer le temps μη(v) pour atteindre ce seuil .
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Proposition. Exemple
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-,1
+,1
xy
P.aeruginosa
+, 2
Kx, Ø = 0, Kx, {x} = 2, Kx, {y} = 2, Kx, {x, y} = 2, Ky, Ø = 0, Ky, {x} = 2
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Proposition. Exemple(1)
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y
xΘx,1 Θx,2
Θy,1
Graphe de transition « à la Thomas »
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Proposition. Exemple(2)
Graphe d’états avec délais (tiré de [Th.Fromentin, CSBio2010]):
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Proposition. Succession
Sélection d’une composante(tiré de [Th.Fromentin, CSBio2010]):
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Proposition. Succession(1)
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Successeur possible (tiré de [Th.Fromentin, CSBio2010]):
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Selected Exit Variable Set
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Une définition du successeur qui prévoit de modifier éventuellement
plus d’une composante (en cas de murs noirs).
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Selected Exit Variable Set(1)
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Successeur
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Successeur(1)
y
x16/05/2011 22SFBT2011-Autrans
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Successeur(2)
y
x16/05/2011 23SFBT2011-Autrans
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Autres problèmes
Again it may exist several MSEVSs. For example, supposing that the arrival order is x, y, z and that {x}, {y}, {x, y} are not MSEVSs, how to choose between {x, z} and {y, z} if both are MSEVSs ?16/05/2011 24SFBT2011-Autrans
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Successeur(1)
y
x16/05/2011 25
SFBT2011-Autrans
z
?
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Discussion
Paramètres de délais: ils satisfont à certaines relations (égalités dans le cas d’états
ayant le même niveau pour v, nullités dans le cas de composante non stationnaire,
inégalités selon la différence entre les valeurs focales).
Mise en œuvre: Le prédicat central d’un programme en programmation logique ASP
est cont_species(N, T, V, I, P) : vrai si à l’étape I du chemin P le niveau du
composant N est V et son résidu T.
Typiquement, dans le cas où N est une espèce sélectionnée:
cont_species(N, 0, V+1, I+1, P) :- cont_species(N, T, V, I, P), selected(N, T, I , P), val(N,V),
focal(N,K,I, P), step(I +1, P), K < V.
où selected(N, T, I , P) : vrai si N fait partie d’un MSEVS à l’étape I du chemin P.
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Discussion(1)
Expression de préférence pour les changements d’une seule composante à l’aide de défauts.
Définition deu prédicat selected :selected(N, T, I, P) :- not stationnaire(N, I, P), belongs_to_MSEVS(N, I, P).belongs_to_MSEVS(N, I, P) :- one_change(N, I, P).belongs_to_MSEVS(N, I, P) :- exists_big_MSEVS(N, I, P).
Sauf preuve du contraire one_change(N, I, P) est toujours vrai.one_change(N, I, P) :- not -one_change(N, I, P).avec:-one_change(N, I, P) :- more_th_one_ch(I, P).
Sa définition:... :- one_change(N, I, P).
16/05/2011 SFBT2011-Autrans 27
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Annexe
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Pour le chemin discret, on peut obtenir le cycle limite suivant :