relaciÓn con las enfermedades plegamiento y agregaciÓn errÓnea de las proteÍnas

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RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS

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Page 1: RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS

RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES

PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS

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PLEGAMIENTO PROTEICO

• La secuencia de aminoácidos proporciona información para el plegamiento tridimensional.

• Demostrado en enzima ARNasa

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DESNATURALIZACION PROTEICA

Rompen los enlaces covalentesCalorextremo PHagentes químicos

Page 4: RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS

ACCION DE LAS CHAPERONAS:

Son proteínas que facilitan el plegamiento de otras proteínas

No forman parte del complejo ensambladoPermiten que la cadena polipeptídica

adquiera una conformación activa.Se unen y estabilizan las cadenas

polipeptídicas no plegadas.

Page 5: RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS

Previenen el plegamiento incorrecto o formación de agregados

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PLEGAMIENTO ERRONEO DE LAS PROTEINAS

Errores generados en el plegamiento, modificación o direccionamiento de las proteínas

Page 7: RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS

ORIGEN DE LAS PROTEÍNAS MAL PLEGADAS

Mutaciones o alteraciones en la región codificadora del DNA o RNA

Error en la incorporación de aminoácidos durante la traducción

Síntesis desigual de las subunidades individuales de una proteína oligomérica

Daño causado por PHs, temperaturas, fuerzas iónicas o condiciones redox anormales.

Page 8: RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS

PRIONES

Agregados supramoleculares (glicoproteínas), acelulares , patógenas y transmisibles.

Capaces de desnaturalizar a otras proteínasAcumulación y replicación inicial en células

dendríticas foliculares (FDC) de los centros germinales, ya que las células B están implicadas en la neuroinvasión

Page 9: RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS

PROPIEDADES DE LOS PRIONES

No contiene ADN ni ARNCarece de cuerpos de inclusiónPeriodo de incubación prolongado (meses,

años, décadas)No ocasiona respuesta inflamatoriaNo genera respuesta antigénicaCurso crónico progresivoInvisible al microscopio electrónico

Page 10: RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS

MECANISMOS DE DEFENSA CELULARES FRENTE A PROTEÍNAS

MAL PLEGADAS

– Reparación de proteínas dañadas por modificación covalente (p. ej. oxidación de residuos de cisteína).

– Uso de chaperonas que evitan que las proteínas mal plegadas o parcialmente desplegadas formen agregados insolubles.

– Marcaje de las proteínas mal plegadas para su degradación en los proteosomas.

– Degradación por proteasas en los lisosomas de los agregados que se lleguen a formar.

Page 11: RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS

LA PROTEÍNA PrP CELULAR (PrPc)

Glicoproteína hidrofóbica soluble solutos solubles no polares

Empaquetamiento compacto con 4 hélices alfa (H1 a H4) y oligosacáridos complejos unidos a la proteína

Estructura en hélices alfa (42% hélices alfa, 3% láminas beta)

Page 12: RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS

LA PROTEÍNA PrP PATOGÉNICA (PrPsc)

Gran proporción de láminas beta (43% láminas beta, 30% hélices alfa).

Page 13: RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS

CONVERSIÓN DE PrPC EN PRPSC

PrPsc induciría la conversión de PrPc en una segunda molécula de PrPsc

modificación química post-traduccional elementos ajenos a PrP que interferirían con PrPc para su

cambio conformacional.

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ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR PRIONES EN HUMANOS (ENCEFALOPATÍAS ESPONGIFORMES

TRANSMISIBLES)

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) demencia progresiva, fasciculaciones mioclónicas, ataxia y somnolencia

Insomnio familiar fatal (IFF): mutación puntual del codon 178 . pérdida de coordinación, alucinaciones y finalmente cae en coma y muere, genetica hereditaria

Kuru.

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ESTUDIOS RELACIONADOS

para que un ratón sea susceptible a la enfermedad, el animal debe ser capaz de producir la proteína PrP en sus propios genes; no es suficiente que se introduzca en su cuerpo la proteína anormal

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MODO DE TRANSMISIÓN

Transmisión iatrogénica (por medicamentos y tratamientos médicos) de CJD de un paciente a otros a través del uso de electrodos cerebrales, transplantes de córneas, injertos de duramadre o inyecciones de hormona del crecimiento.

En el caso de la enfermedad del Kurú se ha demostrado la transmisión por vía oral, por prácticas de canibalismo en Nueva Guinea.

La mayoría de las evidencias sugieren que no hay transmisión vertical (por herencia) de enfermedades por priones. La transmisión horizontal (por infección), a parte de los mecanismos de inoculación, no suele ocurrir en la inmensa mayoría de los casos.

La transmisión por transfusión sanguínea no ha sido demostrada, sin embargo, algunos centros excluyen como donantes de sangre a personas que padecen de CJD.