relaciÓn con las enfermedades plegamiento y agregaciÓn errÓnea de las proteÍnas
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RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES
PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS
PLEGAMIENTO PROTEICO
• La secuencia de aminoácidos proporciona información para el plegamiento tridimensional.
• Demostrado en enzima ARNasa
DESNATURALIZACION PROTEICA
Rompen los enlaces covalentesCalorextremo PHagentes químicos
ACCION DE LAS CHAPERONAS:
Son proteínas que facilitan el plegamiento de otras proteínas
No forman parte del complejo ensambladoPermiten que la cadena polipeptídica
adquiera una conformación activa.Se unen y estabilizan las cadenas
polipeptídicas no plegadas.
Previenen el plegamiento incorrecto o formación de agregados
PLEGAMIENTO ERRONEO DE LAS PROTEINAS
Errores generados en el plegamiento, modificación o direccionamiento de las proteínas
ORIGEN DE LAS PROTEÍNAS MAL PLEGADAS
Mutaciones o alteraciones en la región codificadora del DNA o RNA
Error en la incorporación de aminoácidos durante la traducción
Síntesis desigual de las subunidades individuales de una proteína oligomérica
Daño causado por PHs, temperaturas, fuerzas iónicas o condiciones redox anormales.
PRIONES
Agregados supramoleculares (glicoproteínas), acelulares , patógenas y transmisibles.
Capaces de desnaturalizar a otras proteínasAcumulación y replicación inicial en células
dendríticas foliculares (FDC) de los centros germinales, ya que las células B están implicadas en la neuroinvasión
PROPIEDADES DE LOS PRIONES
No contiene ADN ni ARNCarece de cuerpos de inclusiónPeriodo de incubación prolongado (meses,
años, décadas)No ocasiona respuesta inflamatoriaNo genera respuesta antigénicaCurso crónico progresivoInvisible al microscopio electrónico
MECANISMOS DE DEFENSA CELULARES FRENTE A PROTEÍNAS
MAL PLEGADAS
– Reparación de proteínas dañadas por modificación covalente (p. ej. oxidación de residuos de cisteína).
– Uso de chaperonas que evitan que las proteínas mal plegadas o parcialmente desplegadas formen agregados insolubles.
– Marcaje de las proteínas mal plegadas para su degradación en los proteosomas.
– Degradación por proteasas en los lisosomas de los agregados que se lleguen a formar.
LA PROTEÍNA PrP CELULAR (PrPc)
Glicoproteína hidrofóbica soluble solutos solubles no polares
Empaquetamiento compacto con 4 hélices alfa (H1 a H4) y oligosacáridos complejos unidos a la proteína
Estructura en hélices alfa (42% hélices alfa, 3% láminas beta)
LA PROTEÍNA PrP PATOGÉNICA (PrPsc)
Gran proporción de láminas beta (43% láminas beta, 30% hélices alfa).
CONVERSIÓN DE PrPC EN PRPSC
PrPsc induciría la conversión de PrPc en una segunda molécula de PrPsc
modificación química post-traduccional elementos ajenos a PrP que interferirían con PrPc para su
cambio conformacional.
ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR PRIONES EN HUMANOS (ENCEFALOPATÍAS ESPONGIFORMES
TRANSMISIBLES)
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) demencia progresiva, fasciculaciones mioclónicas, ataxia y somnolencia
Insomnio familiar fatal (IFF): mutación puntual del codon 178 . pérdida de coordinación, alucinaciones y finalmente cae en coma y muere, genetica hereditaria
Kuru.
ESTUDIOS RELACIONADOS
para que un ratón sea susceptible a la enfermedad, el animal debe ser capaz de producir la proteína PrP en sus propios genes; no es suficiente que se introduzca en su cuerpo la proteína anormal
MODO DE TRANSMISIÓN
Transmisión iatrogénica (por medicamentos y tratamientos médicos) de CJD de un paciente a otros a través del uso de electrodos cerebrales, transplantes de córneas, injertos de duramadre o inyecciones de hormona del crecimiento.
En el caso de la enfermedad del Kurú se ha demostrado la transmisión por vía oral, por prácticas de canibalismo en Nueva Guinea.
La mayoría de las evidencias sugieren que no hay transmisión vertical (por herencia) de enfermedades por priones. La transmisión horizontal (por infección), a parte de los mecanismos de inoculación, no suele ocurrir en la inmensa mayoría de los casos.
La transmisión por transfusión sanguínea no ha sido demostrada, sin embargo, algunos centros excluyen como donantes de sangre a personas que padecen de CJD.