Relação PK/PD de um inibidor de ECARelação PK/PD de um inibidor de ECA

100100100100

80808080

60606060

40404040

20202020

00000 3 6 9 12 15 18 21 240 3 6 9 12 15 18 21 240 3 6 9 12 15 18 21 240 3 6 9 12 15 18 21 24

Inibição (%)Inibição (%)Inibição (%)Inibição (%)

Concentração (ng/mL)Concentração (ng/mL)Concentração (ng/mL)Concentração (ng/mL)

Tempo (h)Tempo (h)Tempo (h)Tempo (h)

Polimorfismo genético (acetiladores rápidos e lentos)

Polimorfismo genético (acetiladores rápidos e lentos)

25252525

20202020

15151515

10101010

5555

0000

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Concentração ionizada (Concentração ionizada (g/mL)g/mL)Concentração ionizada (Concentração ionizada (g/mL)g/mL)

Fre

qu

eên

cia

(nF

req

ueê

nci

a (n

o de

ind

ivíd

uos

) d

e in

div

ídu

os)

Fre

qu

eên

cia

(nF

req

ueê

nci

a (n

o de

ind

ivíd

uos

) d

e in

div

ídu

os)

Níveis de diazepam e desmetildiazepam após 10mg v.o.

Níveis de diazepam e desmetildiazepam após 10mg v.o.

0.200.200.200.20

0.100.100.100.10

0.050.050.050.05

0.030.030.030.03

0.010.010.010.01

0.0050.0050.0050.005

10 20 3010 20 3010 20 3010 20 30Tempo (h)Tempo (h)Tempo (h)Tempo (h)

Con

cen

traç

ão (

Con

cen

traç

ão (

g/m

L)

g/m

L)

Con

cen

traç

ão (

Con

cen

traç

ão (

g/m

L)

g/m

L)

Indução Enzimática em ratosIndução Enzimática em ratos100100100100

60606060

30303030

10101010

1 2 3 41 2 3 41 2 3 41 2 3 4

Tempo (h)Tempo (h)Tempo (h)Tempo (h)

Con

cen

traç

ão d

eC

once

ntr

ação

de

zoxa

zola

min

a (

zoxa

zola

min

a (

g/g)

g/g)

Con

cen

traç

ão d

eC

once

ntr

ação

de

zoxa

zola

min

a (

zoxa

zola

min

a (

g/g)

g/g)

4444

1111

Sem induçãoSem induçãoSem induçãoSem indução

Indução porIndução porFentobarbitalFentobarbital 4d 4dIndução porIndução porFentobarbitalFentobarbital 4d 4d

Indução porIndução porBenzopireno 4dBenzopireno 4dIndução porIndução porBenzopireno 4dBenzopireno 4d

Albumina Glicoproteína Lipoproteínas

Barbituratos Benzodiazepinas Bilirrubina Digitoxina Ácidos graxos Penicilinas Fenitoína Fenillbutazona Probenecide Estreptomicina Sulfonamidas Tetraciclina Tolbutamina Ácido valpróico Warfarina

Alprenolol Bupivacaina Desmetilperazina Dipiridamol Disopiramida Etidocaína Imipramina Lidocaína Metadona Prazosin Propanolol Quinidina Verapamil

Amitriptilina Nortriptilina

Drogas que se ligam consideravelmente a proteínas plasmáticas e/ou outros constituintes do plasma

Drogas que se ligam consideravelmente a proteínas plasmáticas e/ou outros constituintes do plasma

Isoenzima Substrato típico Comentários

CYP1A CYP2A CYP2B CYP2C CYP2D CYP2E CYP3A CYP4

Teofilina Testestorona Numerosos Numerosos Debrisoquina Nitrosaminas Nifedipina/ciclosporina Ácidos graxos

Induzida por tabagismo Induzida por tabagismo

Induzido por fenobarbital Apresenta polimorfismo genético Apresenta polimorfismo genético Induzida por álcool Induzida por carbamazepina Induzida por clofibrato

A superfamília do citocromo P450A superfamília do citocromo P450

Diferenças Farmacogenéticas das Enzimas que metabolizam medicamentos

Pseudocolinesterase plasmática

Desidrogenase alcoólica

CYP2C19

CYP2D6

CYP2C?

Acetil-N-transferase

Metiltransferase

Pseudocolinesterase plasmática

Desidrogenase alcoólica

CYP2C19

CYP2D6

CYP2C?

Acetil-N-transferase

Metiltransferase

1 in 30005-10% (approx. 90% em Asiáticos)

5% (approx. 20% em Asiáticos)

5 - 10%

Muito raro

Approx. 60% (approx. 5% em japoneses)

0.5 %

1 in 30005-10% (approx. 90% em Asiáticos)

5% (approx. 20% em Asiáticos)

5 - 10%

Muito raro

Approx. 60% (approx. 5% em japoneses)

0.5 %

Suxametônio (succinilcolina)

Etanol

S-Mefenitoína, omeprazole

Debrisoquina, espartina, metoprolol, dextrometorfan

Fenitoína

Isoniazida, hidralazina, procainamida

6-Mercaptopurina

Suxametônio (succinilcolina)

Etanol

S-Mefenitoína, omeprazole

Debrisoquina, espartina, metoprolol, dextrometorfan

Fenitoína

Isoniazida, hidralazina, procainamida

6-Mercaptopurina

EnzEnzimaimaIncidência de deficiência Incidência de deficiência ou metabolizadores lentosou metabolizadores lentosaa Substratos típicosSubstratos típicos

aa Para caucasianosPara caucasianosaa Para caucasianosPara caucasianos

Parâmetros farmacocinéticos de algumas drogas

Warfarina

Digitoxina

Diazepam

Ácido valpróico

Digoxina

Ampicilina

Amlodipina

Nifedipina

Lidocaína

Propranolol

Imipramina

Warfarina

Digitoxina

Diazepam

Ácido valpróico

Digoxina

Ampicilina

Amlodipina

Nifedipina

Lidocaína

Propranolol

Imipramina

3

4

27

76

130

270

333

500

640

840

1050

3

4

27

76

130

270

333

500

640

840

1050

8

38

77

27

640

20

1470

80

77

270

1600

8

38

77

27

640

20

1470

80

77

270

1600

Clearance Clearance (ml min(ml min-1-1))

Volume de distribuiçãoVolume de distribuição (l per 70 kg)(l per 70 kg)

37

161

43

5.6

39

1.3

36

1.8

1.8

3.9

18

37

161

43

5.6

39

1.3

36

1.8

1.8

3.9

18

Meia-vidaMeia-vida(h)(h)

Dúvidas

denucci@dglnet.com.br

Arquivo

Metabolismo e eliminação de drogas

(Eurofarma)

Site

www.gdenucci.com

Dúvidas

denucci@dglnet.com.br

Arquivo

Metabolismo e eliminação de drogas

(Eurofarma)

Site

www.gdenucci.com

Concentração plasmática de salicilamida após várias Concentração plasmática de salicilamida após várias administração por via oral em distintas doses administração por via oral em distintas doses

3030

2020

1010

00

3030

2020

1010

0000 100 100 200 200 300 30000 100 100 200 200 300 300

2.52.52.52.5

2.02.02.02.0

1.01.01.01.00.50.50.50.5

Con

cen

traç

ão P

lasm

átic

a S

alic

ilam

ida

(mg/

L)

Con

cen

traç

ão P

lasm

átic

a S

alic

ilam

ida

(mg/

L)

MinutosMinutos

Biotransformação de Drogas

• Oxidação

• Redução

• Hidrólise

• Oxidação

• Redução

• Hidrólise

• Conjugação com ácido glucorônico

• Conjugação com peptídeos

• Conjugação com sulfatos

• Metilação

• Acetilação

• Síntese de ácido mercaptúrico

• Conjugação com ácido glucorônico

• Conjugação com peptídeos

• Conjugação com sulfatos

• Metilação

• Acetilação

• Síntese de ácido mercaptúrico

Reações Fase IReações Fase I Reações Fase IIReações Fase II

Reações Fase I – (1)

Hidroxilação aromática

Hidroxilação na cadeia lateral

Dealquilação (N, O ou S)

Deaminação

Sulfoxidação

Hidroxilação-N

Hidroxilação aromática

Hidroxilação na cadeia lateral

Dealquilação (N, O ou S)

Deaminação

Sulfoxidação

Hidroxilação-N

OxidaçãoOxidação

Fluxo de elétrons nos microsomas para oxidação de drogas

Fluxo de elétrons nos microsomas para oxidação de drogas

Droga (R)

Cit P450 (Fe 3+)Cit P450 (Fe 3+)

Droga OxidadaDroga Oxidada

e -e -

Cit P450 (Fe 3+)|

ROH

Cit P450 (Fe 3+)|

ROH

2H+2H+

H20H20

RH|

Cit P450 (Fe 2+)|

O2

RH|

Cit P450 (Fe 2+)|

O2

0202

RH|Cit P450 Cit P450 (Fe 2+)| |CO RH

RH|Cit P450 Cit P450 (Fe 2+)| |CO RH

CO

h

CO

h

Completo Cit P450 (Fe 3+)droga (RH)

Completo Cit P450 (Fe 3+)droga (RH)

Flavoproteína reduzidaFlavoproteína reduzida

Redutase Cit P450 Redutase Cit P450

Flavoproteína oxidadaFlavoproteína oxidada

NADP+NADP+

NADPHNADPH

Biotransformação do ácido salicílicoBiotransformação do ácido salicílicoBiotransformação do ácido salicílicoBiotransformação do ácido salicílico

CONHCH2COOHCONHCH2COOH

OHOH

CONHCH2COOHCONHCH2COOH

OHOH

COOHCOOH

OHOH

COOHCOOH

OHOH

COOC6H9O6COOC6H9O6

OHOH

COOHCOOH

OC6H6O6OC6H6O6

HOHOHOHO

Sulfato e conjugadosglucorônicos

Sulfato e conjugadosglucorônicos

GentisatoGentisato Ácido salicilfenólico glucorônico

Ácido salicilfenólico glucorônico

Ácido Salicil-acilglucorônico

Ácido Salicil-acilglucorônico

SalicilatoSalicilatoSaliciluratoSalicilurato

Urato deGentisicilUrato deGentisicil

Reação de Biotransformação e Farmacológica Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - Ido metabólito ativo - I

Anfetamina

Fenobarbital

Anfetamina

Fenobarbital

Reação Exemplo

Droga ativa para Metabólito Inativo

Deaminação

Hidroxilação

Deaminação

Hidroxilação

Fenilacetona

Hidroxifenobarbital

Fenilacetona

Hidroxifenobarbital

Codeína

Procainamida

Fenilbutazona

Codeína

Procainamida

Fenilbutazona

Droga ativa para Metabólito AtivoDroga ativa para Metabólito Ativo

Desmetilação

Acetilação

Hidroxilação

Desmetilação

Acetilação

Hidroxilação

N-acetil-procainamida

Morfina

Oxifenilbutazona

N-acetil-procainamida

Morfina

Oxifenilbutazona

Reação de Biotransformação e Farmacológica Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - IIdo metabólito ativo - II

Hetacilina

Sulfasalazina

Hetacilina

Sulfasalazina

Reação Exemplo

Droga inativa para Metabólito Ativo

Hidrólise

Azoredução

Hidrólise

Azoredução

AmpicilinaSulfapiridina+àcido 5 amino salicílico

AmpicilinaSulfapiridina+àcido 5 amino salicílico

Acetaminofeno

Benzopireno

Acetaminofeno

Benzopireno

Droga ativa para Intermediário ReativoDroga ativa para Intermediário Reativo

Hidroxilação

aromática

Hidroxilação

aromática

Hidroxilação

aromática

Hidroxilação

aromática

Intermediário reativo (necrose hepática)

Intermediário reativo (carcinogênico)

Intermediário reativo (necrose hepática)

Intermediário reativo (carcinogênico)

Reações Fase I – (2)

Azoredução Nitroredução Desidrogenase alcoólica

Azoredução Nitroredução Desidrogenase alcoólica

ReduçãoRedução

Reações Fase I – (3)

Hidrólise de ésteres Hidrólise amídica

Hidrólise de ésteres Hidrólise amídica

HidróliseHidrólise

Reações Fase II – (1)

Eter

Ester

Amida

Eter

Ester

Amida

Conjugação com ácido glucorônicoConjugação com ácido glucorônico

Reações Fase II – (2)

Glicina (hipuratos) Glicina (hipuratos)

Conjugação peptídicaConjugação peptídica

Reações Fase II – (3)

Conjugação com sulfatosConjugação com sulfatos

Reações Fase II – (4)

Metilação (N, O) Metilação (N, O)

MetilaçãoMetilação

Reações Fase II – (5)

AcetilaçãoAcetilação

Reações Fase II – (6)

Síntese de ácido mercaptúricoSíntese de ácido mercaptúrico

Conjugação com ácido mercaptúrico

Droga + GSHDroga + GSH

Gly |Droga - S - Cys | Gln

Gly |Droga - S - Cys | Gln

Gly |Droga - S - Cys | Gln

Gly |Droga - S - Cys | Gln

Gly |Droga - S - Cys | NH2

Gly |Droga - S - Cys | NH2

Droga - S - Cys | NH2

Droga - S - Cys | NH2

Gly |Droga - S - Cys | NH2

Gly |Droga - S - Cys | NH2

Droga - S - Cys | NH2

Droga - S - Cys | NH2

Droga - S - Cys | NHCOCH3

Droga - S - Cys | NHCOCH3

Glutationa

S-Tranferase

Glutationa

S-Tranferase

Transpeptidase(Glutationase)

Transpeptidase(Glutationase)

PeptidasePeptidase

N-AcetilaseN-Acetilase

Clearance de Teofilina

Criança de 1-9 anos

Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes

Adolecentes 12-16 anos ou idosos fumantes

(>65 anos)

Adultos nao fumantes

Idosos não fumantes (>65 anos)

Insuficiência cardíaca congestiva, cor

pulmonale, cirrose

Criança de 1-9 anos

Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes

Adolecentes 12-16 anos ou idosos fumantes

(>65 anos)

Adultos nao fumantes

Idosos não fumantes (>65 anos)

Insuficiência cardíaca congestiva, cor

pulmonale, cirrose

Idade/PatologiaClearance médio

(mL/min/kg)Dose média (mg/kg/h)

1.4

1.25

0.9

0.7

0.5

0.35

1.4

1.25

0.9

0.7

0.5

0.35

0.8

0.7

0.5

0.4

0.3

0.2

0.8

0.7

0.5

0.4

0.3

0.2

Escala de Child-Pough

Bilirubina totalBilirubina total

Albumina séricaAlbumina sérica

Tempo de protrombina(segundos acima do controle)

Tempo de protrombina(segundos acima do controle)

AsciteAscite

Encefalepatia hepáticaEncefalepatia hepática

Teste/Sintoma

< 2.0< 2.0

> 3.5> 3.5

< 4< 4

AusenteAusente

AusenteAusente

Score 1 ponto Score 2 ponto Score 3 ponto

2.0 - 3.02.0 - 3.0

2.8 - 3.52.8 - 3.5

4 - 64 - 6

LeveLeve

ModeradaModerada

> 3.0> 3.0

< 2.8< 2.8

> 6> 6

ModeradaModerada

SeveraSevera

Alteração da hidroxilação de enantiômeros da mefenitoína

0 2 4 6 8 10 12 140 2 4 6 8 10 12 140 2 4 6 8 10 12 140 2 4 6 8 10 12 14

1200

1000

500

100

50

10

1200

1000

500

100

50

10

1200

1000

500

100

50

10

1200

1000

500

100

50

10Con

cen

traç

ão P

lasm

átic

a (

g/m

L)

Con

cen

traç

ão P

lasm

átic

a (

g/m

L)

Con

cen

traç

ão P

lasm

átic

a (

g/m

L)

Con

cen

traç

ão P

lasm

átic

a (

g/m

L)

Tempo (dias)Tempo (dias) Tempo (dias)Tempo (dias)

R-mefenitoínaR-mefenitoína

S- mefenitoínaS- mefenitoína

R- mefenitoínaR- mefenitoína

S- mefenitoínaS- mefenitoínaT ½ = 2.13hT ½ = 2.13h

T ½ = 76hT ½ = 76h

AA BB

Anatomia do NéfronAnatomia do Néfron

Veia deVeia deRetornoRetornoVeia deVeia deRetornoRetorno

GloméruloGloméruloGloméruloGlomérulo Túbulo ProximalTúbulo ProximalTúbulo ProximalTúbulo Proximal

Túbulo DistalTúbulo Distal Túbulo DistalTúbulo Distal

TúbuloTúbulocoletorcoletorTúbuloTúbulocoletorcoletorAlçaAlça

dedeHenleHenle

AlçaAlçadede

HenleHenle

Néfron

GloméruloGlomérulo

Alça de HenleAlça de Henle

Túbulo ProximalTúbulo Proximal

DuctocoletorDuctocoletor

Para a bexigaPara a bexiga

Túbulodistal

Túbulodistal

Filtração deDroga não-ligada

a proteínas

Filtração deDroga não-ligada

a proteínas

Secreçãotubular

da droga

Secreçãotubular

da droga

Reabsorção tubular

da droga

Reabsorção tubular

da droga