Regulación del Metabolismo,Crecimiento y Desarrollo

Hormonas de Metabolismo y del Desarrollo

• Glucocorticoides y catecolaminas

• Hormonas Tiroideas

• Insulina y glucagon

• Hormona del crecimiento

Funciones del Sistema Endocrino

• Crecimiento y desarrollo– GH– Somatomedinas (IGFs)

• Reproducción: – Gametogénesis– Desarrollo dimórfico anatómico– Conducta sexual.

• Producción, utilización y almacenamiento de energía: – Las hormonas son los mediadores primordiales del

movimiento de sustrato y de la conversión de los metabolitos procedentes de la digestión en energía.

• Mantenimiento del medio interno: – Intervienen en la regulación y estabilización de los

líquidos corporales y su contenido electrolítico.

– Presión sanguínea y frecuencia cardiaca.

Control del Metabolismo Hidrocarbonado

Vía metabólica Aumenta Disminuye

Glucogenogénesis In (H, M) Glucagon (H),epinefrina

Glicólisis y oxidación a piruvato

In (A) Glucagon

Gluconeogénesis Glucocorticoides,glucagon, epinefrina, GH

In

Vía pentosa fosfato In

Glucogenolisis Glucagon (H), epinefrina

In

Control Endocrino del Metabolismo Lipídico

Vía metabólica Aumenta Disminuye

Lipogénesis In (A) Glucagon (H)Epinefrina

Cetogénesis Glucagon (H) In (H)

Lipolisis GlucagonGlucocorticoidesGH (A)

In (A)

Síntesis de colesterol

In (H) Glucagon (H)

Control Endocrino del Metabolismo Proteico

Vía metabólica Aumenta Disminuye

Síntesis proteica Insulina, testosterona, estrógenos, GH

Proteólisis T3, glucocorticoides

Células Acidófilas: Hormona del Crecimiento

• GH: 191 aa.• PM: 22,000

• GHRH: 44 aa.• Somatostatinas: 14 aa

• Secreción episódica• Transcripción del gen del receptor de GHRH:

– Estimulada por Pit-1 y Cortisol– Inhibida por Estradiol.

GHRH

40 y 44 aa

Prepro-GHRH

Nucleo Arcuato

Ventromedial

Celula Somatotropa

Aumenta proliferaciones de las células Somatotrofas

DA

Somatostatina

Nucleo paraventricular

Inhibición de movimientos de CaHiperpolarizacion de la membrana tras el incremento de la permeabilidad de K

Inhibe:TSH, insulina, glucagon, renina

Hormona del crecimiento (GH)

Control• Hormona liberadora de GH(GHRH)

• Hormona inhibidora (GIH) somatostatina

Concentración de Hormona del Crecimiento• Varones: 1-3 ng/ml

• Mujeres: 2-5 ng/ml

• Ondas lentas del sueño: GH.

• Disminución con la edad (somatopausia)

• Niveles de GH son interferidos por valores de GHBP

Hormona del Crecimiento: Funciones

• Crecimiento• Mantenimiento de la composición corporal• Capacidad para el ejercicio• Bienestar subjetivo del adulto• Regulación de la Energía del Metabolismo

– Lípidos

– Carbohidratos

– Proteínas

Efectos metabólicos y desarrollo:

• Estimula la captación de aa en el músculo, síntesis de RNA y proteínas

• Lipolisis a partir de lípidos

• Bloquea la captación de glucosa por otros tejidos distintos al SN

• Promueve la utilización de los ac. grasos en lugar de glucosa.

• Glucagon y GH actúan para mantener los niveles de glucosa en sangre.

• Mayor retención de K, Fosfato, Magnesio, Ca, Na y Cl.

IGF I local Mitosiscondrocitos

Cartílago y Hueso:• Incorporación de SO4 en proteoplicanos

• Incorporación de timidina en el DNA condrocitos

• Conversión de prolina en hidroxiprolina en el colágeno

Acciones Lipolitica y Diabetogena:• GH endógena:

– Aumento de la glicemia

– Alteración metabólica crónica

• Disminuye niveles plasmáticos de colesterol– Oxidación de ácidos grasos

• Aumenta niveles plasmáticos de trigliceridos

• Bloqueo de GH atrofia del timo y ganglios linfáticos

Acciones Biológicas

De GH

Captación tisular de aa

Fabricación de mRNA

Actividad enzimática

Utilizacion celularDe glucosa

Produccion hepatica de glucosa

Activacion de adipositosDe la triglicerol-lipasa

Neosintesis proteica

Balance nitrogenopositivo

Destruccion de trigliceridos

FFA

Hiperglucemia

Hiperinsulinismo

Proteína Ligadora de Hormona del Crecimiento

• Dominio extracelular del receptor de GH (GHR).• Asociado con niveles de leptina y porcentaje de grasa

corporal.• Niveles de GHBP son bajos en acromegalia

(downregulation)• T3 tiene efecto estimulatorio en transcripción de

GHR/GHBP

Somatomedinas (IGF o Sm C)

• Mediador del crecimiento somático• Dependiente de GH• Incorporación de sulfato de los proteoglicanos del

cartílago: Factor de sulfatación• 2 formas peptidicas estruc. Y funcionalmente

similares a la insulina• Insulin like growth factors (IGF y II)

•GH y somatomedina estimularíanlas poblaciones de condrocitos•GH diferenciación de estas células,haciendo, que expresen el gen parasomatomedina•Mecanismo para y autocrinos

Estructura y distribución:• IGF-I

– 70aa – PM 7469 daltons– Secuencia similar a la proinsulina

• IGF-II– 67aa

• 1% Sm circula de forma libre; VM: 10-20 min• 99% proteínas transportadoras

– SMBP 150K (80%); VM: 18 horas– SMBP 35K (19%)

• Receptores:– Tipo I y II

Superfamilia IGBP

• Inicialmente identificadas como transportadoras de IGFs

• Tienen también acción directa sobre el crecimiento de huesos.

• Se han observado receptores de membrana y receptores nucleares.

• IGBP1 es el principal producto secretorio del útero decidualizado.

Acciones Biológicas:• Efectos agudos:

– Descenso rápido de glicemia y FFA– Recuperación mas rápida c/ insulina

• Efectos Crónicos– Síntesis de DNA y proliferación Celular: fibroblastos, condrocitos

(placas de cartílagos de los huesos), músculo liso, células de Sertoli y células de la granulosa ovárica.

• Incremento de la velocidad de crecimiento• Aumento del espesor de la epífisis tibial• Aumento de la incorporación de timidina• Sulfato al cartílago• Aumento del peso de órganos, rinon, bazo, timo

Eje GH-Somatomedinas-Crecimiento

InsulinaH. TiroideasEsteriodes Sexuales

Estimula la secreción de la GH - GHS-RSensación de Hambre

Crecimiento

• GH-GHBP-IGF-1• Niñas con niveles altos de IGFBP-3 tienen menor

crecimiento debido a menor disponibilidad de IGF 1

• IGFBP-5 es almacenado en hueso y estimula la proliferación de los osteoblastos.

Neurotransmisor Estimula Inhibe

Noradrenalina -adren.

GHRH

bloquea SS

-2 estimula SS

Dopamina Bloquea GH x In

Inhibe GHRH

Estimula SS

Acetilcolina Est. colinergicos Piridostigmina

Inhibe SS

Bloqueadores colinergicos atropina

Seratonina GHRH

Sueño

GABA GH SS

Hormonas Estimula Inhibe

H. Tiroideas T3 modula tasa transcrip GH a respuesta de est. GHRH

Glucocorticoides Estimulan secreción de GH

Potencia expresión del gen receptor de GHRH

Forma crónica a través SS

Esteroides

Sexuales

Crecimiento

Sm C

Otras Opiodes Galanina, inhibe SS

Hormona del Crecimiento: Pruebas de Secreción

• Estimulan secrecion:– Hipoglicemia insulínica.

– GHRH

– Leucina, arginina, triptofano.

– L-dopa

– Propranolol

– Clonidina

ACROMEGALIA

• Aumento en GH por tumor hipofisis• No disminuye a hiperglicemia• Aumenta GH con TRH y GnRH• Disminuye GH con L-DOPA• Niveles por debajo de 0,4 ng/ml • Tratamiento:

– Análogos a somatostatina

Páncreas endocrinoControl endocrino del metabolismo

intermediario

InsulinaFormación y colocación del y colocación del glicógeno en músculos y hígado glicógeno en músculos y hígado a partir de la glucosa a partir de la glucosa encontrada en la sangre.encontrada en la sangre.

Glucagon H. AntagonistaMovilización de glucosa delMovilización de glucosa delhígado y aumento en los hígado y aumento en los concentración de glucosa en sangreconcentración de glucosa en sangre

Páncreas Endocrino

Islotes de Langerhan

1-2% de la masa totalReciben 10-15% del flujo sanguíneoSe encuentran inervados por el Sistema simpático y parasimpático

Tipos celulares del islote de Langerhans

Célula Ubicación en el islote

Cabeza anterior, cuerpo y cola (dorsal)

Cabeza posterior (ventral)

Productos

A Periférica

10% <0,5% Glucagon, Proglucagon GLP1-2

B Central

80% 20% In, péptidoC ProIn, GABA

D Intermedio 5% <1% SRIF

F Intermedio <2% 85% PP

GIP

Insulina: bioquímica

• Gen:brazo corto del cromosoma 11

• Retículo endoplásmico de las células

• 55 aa. Cadena A: 21 aa, cadena; B:30 aa

• Insulina humana= porcina (alanina x treonina en B 30)

• Insulina humana= bovina (alanina x treonina en A8 y valina x isoleucina en A10)

• Vida media = 3-5 minutos

• Catabolismo: insulinasa (H, R y placenta)

Preproinsulina (RER)

mRNA (núcleo)

Proinsulina (86 aa, Golgi)

Insulina (31 aa) (gránulos secretorios)

Endopeptidasas I y II ProteasasCarboxipeptidasas

Biosíntesis de insulina

A (21 aa)

(péptido C, 31 aa)

Molécula de insulina

Proinsulina: 15-20% activiad de In (> Vida media)Péprtido C: secreción equimolar con Insulina

B (30 aa)

86 aa

Secreción de insulina

10 m 90m

In(ng/ml)

20

60

Administración Continua de G

Fase inicialFase tardía

Control de la Secreción de Insulina

Glucosa

Captación de Ca AMPC

Movilización de Ca de mitocondrias

Retarda eflujo de Ca

Insulina

Receptor (TK)

IRS1-2

PI3K

Fosforilación proteica

GLUT-4LDLrIGF-2

PLC

IP3

Esteroidogénesis

Mecanismo de acción de la insulina

Efectos Metabólicos de Insulina en el Hígado

• Aumenta la glucogenogénesis (glicokinasa y glucogeno sintasa)

• Disminuye glucogenolisis (fosforilasa)

• Aumenta la glicolisis(FFK, PK, PD)

• Diminuye conversión de AGL a CC

• Disminuye incorporación de aa

• Inhibe gluconeogénesis (Pcarboxilasa, PEPcarboxilasa, F16DP)

• Aumenta síntesis de TG y VLDL

Efectos Insulina sobre el Hígado

• No necesita transportador de glucosa

• Activa la enzima hexokinasa, fosforila glucosa

• Insulina inhibe glucosa -6- fosfatasa

• Activación de la Glucogeno-sintetasa

• Fosfofructokinasa, piruvatocinasa

Efectos metabólicos de Insulina en el Músculo

• Activacion del sistema de transporte• Aumenta síntesis de proteinas

– (incorporación de aa y síntesis ribosomal)

• Disminuye liberación de aa• Transporte de G (GLUT-4)• Aumenta síntesis de glucógeno

– (transporte de G, glucogeno-sintasa)

• Disminuye glucogenolisis (fosforilasa)

Insulina: Efectos Metabólicos en el Músculo

• Promueve síntesis proteica ( transporte de aa y síntesis Pr ribosómica)

• Promueve síntesis glucógeno ( transporte de G y actividad de glucógeno-sintetasa, glucógeno-fosforilasa)

Efectos Metabólicos de Insulina en el Tejido Adiposo

• Transporte de G (GLUT-4)• Activa glicólisis (FFA y PD)• Activa lipasa endotelial: hidrólisis de TG circulante• Aumenta aporte de Glicerofosfato• Aumenta almacenamiento de TG• Inhibe lipasa celular • Promueve almacenamiento de triglicéridos:

• Induce LPL: favorece absorción de AGL

• Aumenta transporte de glucosa en el adipocito

Lipoproteinas

Inhibe a la lipasa intracelular quehidrolisa a los trigliceridos para ser liberados como ac. grasos

glucosa-ácido graso

Captación de Glucosa

Transportadores de Glucosa

Tipo Ubicación Rol Afinidad a la glucosa

Sensibilidad a la insulina

1 Todos los tejidos Transporte basal

Alta NO

2 H, P, GI,R Transpote posprandial

Baja NO

3 SNC Transporte basal

Alta NO

4 M, A Transporte posprandial

Media SI

5 GI, espermatozoide

Transporte de F

Media NO

Insulina: secreción

• Secreción normal:40-50 U/d

• Concentración sérica en ayunas:10 uU/ml

• Concentración sérica Posprandial:100 uU/ml

• Pico inicial:8-10 min

• Pico posterior:30-45 min • Ayunas: 80-120mg/ml

• Comida: 120-140/ml

Regulación de la Secreción de Insulina

Estimulantes

GlucosaManosaLeucinaVagoSU

Amplificadores

GLP-IGIPCCKSecretinaBeta adrenArgininaAc. Graso (palmitico)

Inhibidores

Alfa adrenSRIFFenitoínaVinblastinaColchicinaCatecolaminas

Insulina: Efectos Metabólicos Hepáticos

ANABOLICOS

glicogénesis Síntesis de TG, LDL y VLDL Síntesis Proteinas, aa

ANTICATABOLICOS

Glicogenólisis cetogénesis gluconeogénesis

GRPPGLUCAGON

GLP-1 GLP-2

Intestino

Aumento posprandialAumenta secreción de InVM: 10 min

30-40% inactiva en el higado

Origen intestinal y pancreático

Molécula de proglucagon (160 aa)

(29 aa)

Glucagon

Secreción de glucagon

Aumento• Hipoglicemia• GH• Arginina• Alanina• Catecolaminas• CCK,

GIP,glucocorticoides• Estimulo colinérgico• Ejercicio• Comida rica en proteínas

Disminución• Hiperglicemia• AGL• Somatostatina• Serotonina

Glucagon

Receptor con 7 dominios

GTP

Adenilciclasa

AMPc

Mecanismo de acción del glucagon

Proteincinasa

Glucogeno Glucosa 6 fosfato

Fosforilasa b fosforilasa a

Glucagon

Adenilciclasa

AMPc

Proteinkinasa

Lipasa inactiva Lipasa activa

TG Glicero

Acción lipolítica de glucagon

Acciones biológicas de glucagon en el hígado y tejido adiposo

Higado

• Aumenta la glucogenolisis (glucogeno-fosforilasa)

• Disminuye la formación de glucógeno (glucógeno sintasa)

• Disminuye la glicólisis (FFA, PK, PD)

• Inhibe via glucolitica

• Aumenta la gluconeogénesis (Pcarboxilasa,PEPcarboxikinasa, F16DP)

• Aumenta captación de aa

• Aumenta cetogénesis (acetil carnitin transferesa mitocondrial)

Adipocito• Aumenta la lipólisis (lipasa celular)

• TG en glicerol y ac. Grasos

Musculo• Carece glucos-6- fosfatasa, no se produce glucosa

• Lactato

Somatostatina

• Preprosomatostatina (116 aa)• Somatostatina (14 aa)• Somatostatina de SNC, hipotálamo y TGI: 28 aa• Somatostatina pancreática: 14 aa• Aumentan secreción: glucosa, arginina, enterohormonas

Acciones biológicas de somatostatina

• Disminuye secreción de Insulina, glucagon, GH, TSH. Gastrina, pepsina, Peptido Instestinal vasoactivo (VIP), GIP, PTH, calcitonina, captacion de glucosa

• Prolonga vaciamiento gástrico• Disminuye secreción exocrina del páncreas• Disminuye flujo esplácnico• Mecanismo de acción: 7 dominios, proteinas G,

tirosinfosfatasa, inhibición de AC

Polipéptido pancreático

• 36 aa

• Secreción aumentada con comida mixta

• Estimulo vagal o comida rica en proteinas

• Bloqueo de secreción por vagotomía

• Ausencia de secreción con administración de glucosa o TG

• Secreción discreta por administración de aa

• Secreción incrementada en adultos mayores y alcohólicos

• Acción biológica desconocida

• Pancreastatina • Betagranina

Glucosa

G6P

F6P

GP

PEP

PiruvatoOxalacético

G6fosfatasa

Via pentosas

F16DPFFK

PC

PEP carboxikinasa

GLICOLISIS

• Diabetes Mellitus Tipo 1

– Incapaz de producir inulina

• Diabetes Mellitus Tipo 2

– Insulina resistente

• Diabetes Suprarrenal