reflektorische und zentrale wirkung von kaliumionen auf blutdruck und atmung

Reflektorische und zentrale Wirkung von Kaliumionen auf Blutdruck und Atmung

Von

U. S. von Euler

(Aus der pharinakologischen Abteilung des Karolinischen Institutes, Stockholm) (Mit 13 Abbildungen im Trxt

In letzterer Zeit hat man der Bedeutung der Kaliumionen fur die Fortleitung und Ubertragung nervoser Erregungsvorgange ein wach- sendes Interesse entgegengebracht. DaD Kalium hier eine wichtige physiologische Rolle spielt, scheint aus einer Reihe von Beobachtun- gen hervorzugehen.

Uber die Wirkungen der Kaliumionen auf die zentrale und reflektorisch bedingte Regulation gewisser Funktionen, wie Blutdruck und Atmung, liegen indessen nur wenige experimentelle Untersuchungen vor. Wahrend die Wirkung des Kaliums auf die Atmung nicht untersucht zu sein scheint, sind die M’irkungen am Kreislauf in einigen Be- ziehungen eingehender studiert. Auf die peripheren Wirkungen auf Herz und GefaDe sol1 hier im einzelnen nicht eingegangen werden. Was die zentralen Effekte anbelangt, hat namentlich Math ison ( I 9 I I ) dazu beigetragen, unsere Kenntnisse uber die Kreislaufwir- kungen des Kaliums zu erweitern. E r konnte in Versuchen an Katzen feststellen, daD, wahrend intravenose Gaben von 4 ccm m/Io KC1 (etwa 30 mg) eine Senkung des Blutdruckes herbeifuhrten, was groD- tenteils auf Herzwirkung zuruckzufiihf-en ist, die intraarterielle Zufuhr mit Umgehung des Herzens zu ganz anderen Resultaten fuhrte. Somit trat mit derselben Menge Kaliumchlo;id, herzwarts in die Carotis injiziert, eine oft sehr betrachtliche Blutdrucksteigerung auf. Diese pres- sorische Wirkung wurde naher analysiert, und in Versuchen mit konse- kutiver Dezerebrierung, Dekapitierung und nachfolgender Ausboh- rung des Ruckenmarkes, sowie Ergotaminisierung, konnte der er- wahnte Autor zeigen, daD die Wirkung sowohl auf Erregung des Vaso-

1 Der Redaktion am 24. Mai 1938 zugegangen.

REFLEKTORISCHE UND ZENTRALE WIRKUNG VON KALIUMIONEN usw. 95

motorenzentrums in Medulla oblongata, \vie auch spinaler vasomotori- scher Zentren und zu einem geringeren Teil auf direkte GefaDwirkung beruhte.

H e r i n g ( I 91 5) fand, dab Kaliumionen eine zentral bedingte Steigerung des Herzvagustonus an Hunden herbeifuhrten, wie vor ihm T r a u b e (I 864) bei Kaninchenversuchen beobachtet hatte. Zentrale Reizwirkungen anderer Art sind von Demole (I 927) u. a. beschrieben. D em ol e beobachtete, dab kleiine Mengen Kaliumchlorid nach Einspritzung in die Infundibulargegend der Katze allgemeine Erre- gungssymptome hervorriefen, die in erster Linie mit Zeichen einer er- hohten Sympaticustatigkeit einhergingen. In groDeren Mengen verursacht Kalium bekanntlich eine allgemein lahmende Wirkung auf nervose Funktionen, und hebt das Leitungsvermogen peripherer Ner- ven auf.

Was die Beziehungen der Kaliumionen zur Entstehung normaler Erregungsvorgange betrifft, sei zuerst die Beobachtung von How e l l und Duke (I 908) erwahnt. Hiernach sol1 Vagusreizung mit einer Freisetzung von K- Ionen verbunden sein, worin die envahnten Autoren einen moglichen Mechanismus fur die inhibitorische Vaguswirkung am Herzen sehen. Fur eine Beteiligung der Kaliumionen bei Reizuber- tragungen verschiedener Art sprechen ferner die Untersuchungen neueren Datums von Cowan (1934), Ecc les (1935), Vogt (1936), Brown und F e l d b e r g (1936). DaI3 die Kaliumionen auch bei der Ubertragung motorischer Reize in quergestreifter Muskulatur eine Rolle spielen, geht aus den Beobachtungen von Brown (1938) hervor.

Mit Hinblick auf die mutmaDliche Bedeutung der Kaliumionen fur Entstehung, Fortleitung und 0 bertragung nervoser Reize schien es von Interesse, die Wirkungen der Kaliumionen auf gewisse reflektorische und zentrale Prozesse hin naher zu untersuchen. Seit den grundlegenden Untersuchungen von Hey mans und seiner Schule (siehe Heymans , Bouckae r t und Regn ie r s , Monographie 1932) uber die chemische Beeinflussung der Rezeptoren in Carotissinus (Glomus caroticum) sind eine Reihe verschiedener Stoffe auf f i re Wirksamkeit auf Kreislauf und Atmung durch reflektorische Einwir- kung in dieser Hinsicht gepruft worden. Die Einwirkung von Kalium scheint aber bisher nicht untersucht zu sein. Da ferner eine Beteili- gung der reflektorisch beeinfluobaren Regulationsapparate fur Kreis- lauf und Atmung in den bisherigen Untersuchungen uber die 'Kreis- laufwirkungen von Kalium nicht berucksichtigt worden ist, schien es auch aus diesem Gesichtspunkt wunschenswert, die zentralen Wir- kungen einer weiteren Prufung zu unterziehen.

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In der vorliegenden Mitteilung ist die Einwirkung von Kalium- chlorid auf die Reflexapparate des Carotissinus, sonvie auf gewisse zentrale Funktionen untersucht worden. Zur Beurteilung der Wirkungen sind Blutdruck und Atmung als Indikatoren herangezogen. Die durch Kalium verursachten Veranderungen konnen hierbei in relativ ein- facher Weise verfolgt und auch in gewisser Ausdehnung analysiert werden, was gewisse Ruckschlusse bezuglich der Wirkungsweise und Angriffsorte der Kaliumionen gewahren kann.

Methoden Als Versuchstiere wurden Katzen benutzt, die rnit Chloralose

(0,06 g pro kg Korpergewicht) narkotisiert waren. Die Atmung wurde mittels eines Schlauchpneumographen und Mareykapsel registriert, der Blutdruck mittels Hg-Manometer, der mit der a. femoralis in Ver- bindung gesetzt war.

Bei der Prufung der Wirkungen des Kaliums auf sinus caroticus wurde entweder eine Kanule in die a. carotis externa herzwarts eingebunden und Kaliumsalzlosung in dieser Weise dem Sinus zugefuhrt, oder die zu prufenden Losungen wurden durch eine Doppel- kanule in der a. carotis communis zugefuhrt. Die Doppelkanule bestand aus einer Y-formigen Metallkanule von derselben Weite wie die Arterie und wurde in die Strombahn der a. carotis communis eingebunden, so daB ihr kraniales Ende etwa 5 mm von dem Sinus entfernt war. In dieser Kanule befand sich eine feine Innenkanule, die sowohl aus dem Seitenast, wie aus dem kranialen Ende der AuBenkanule herausragte und dicht an den Sinus vorgeschoben werden konnte. Durch das aus dem Seitenast herausragende Ende konnten Injektionen ausgefiihrt werden, wobei das Ende mit einer Gummikappe iiberzogen war, um einen Ruckflul3 von Blut oder Injektionsflussigkeit zu verhindern. Der schadliche R a n der Kanule betrug nur etwa O,OI ccm. In dieser Weise konnten bei erhaltenem normalen Blutstrom durch die a. carotis communis kleine Quantitaten eines Stoffes xlokalx an die empfindlichen Teik des Sinus administriert werden. Dieses Vorgehen ist bei der Prufung von Stoffen dieser Art zweckmaDig, da sonst wegen der Verdunnung mit Blut g r o k r e Mengen erf orderlich sind, deren Wir- kungen nicht so genau gedeutet werden konnen, da hierbei auch Wir- kungen anderer Art eintreten konnen. Dies gilt besonders fur diejenigen Falle, wo der Sinus ganzlich intakt gelassen worden ist, d. h. wo die zentral leitenden Gef& nicht unterbunden sind. Eine zentrale Wirkung ist hier nur vermeidbar, wenn die zugefuhrte Menge des zu prufenden Stoffes so klein ist, daD bei der Verdunnung mit Blut auf dem Wege nach den Zentren keine Wirkung mehr eintritt. Handelt es

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sich um Kaliumsalzlosungen, wird der Effekt nicht nur durch die Ver- diinnung an sich geschwacht, sondern auch durch die im Blute vorhan- denen Ionen anderer Art, besonders bei Calziumionen, ausgeglichen. Hierdurch sinkt der Effekt vie1 steiler als von der Verdiinnung allein erwartet werden sollte. Gerade dieses Verhaltens wegen eignet sich das beschriebene Verfahren fur die Priifung von Kaliumsalzlosungen auf ihre Wirkungen bei lokaler Applikation.

In einer Anzahl der Falle wurden a. carotis interna und a. occi- pitalis unterbunden oder abgeklemmt, um zentrale Wirkungen sicher ausschalten zu konnen. Damit die Wirkung des zugesetzten Kaliums nicht allzu fliichtig werde, wurde in vielen Fallen der Blutstrom dadurch eingeschrankt, daB die a.carotis externa kurz vor der Injek- tion abgeklemmt wurde. Durch W’iedereroffnung derselben konnten die etwa verbleibenden Zusatze schnell weggespiilt werden. Zwecks Verhiitung von Koagulation bei der Verwendung der Kaniile wurde das Tier mit Chlorazol fast pink oder Heparin vorbehandelt. Keiner dieser Stoffe schien auf die Reaktionsweise eine Wirkung auszuiiben.

Zentrale Injektionen wurden entweder durch die am Halse frei- gelegten a. vertebralis sin. oder durch die a. carotis interna nach vorheriger Denervation des Sinus vorgenommen. Wenn intravenose In- jektionen zum Vergleich ausgefuhrt wurden, geschahen diese durch die v. femoralis.

Die zentrale Administration umfaDte auch Zufuhr in die Zere- brospinalfliissigkeit, entweder in die cisterna magna oder intralumbal etwa in der Hohe des conus medullaris. Bei allen Injektionen wurde die Injektionskaniile sorgfaltig fixiert, damit wahrend der Injektion keine Verschiebungen derselben stattfinden konnten. Zu den Injek- tionen wurde durchweg Kaliumchlorid in annahernd isotonischer Losung ( I O / O ) oder in schwacheren Konzentrationen mit Kochsalz- losung zur Blutisotonie verdiinnt. Es konnte gezeigt werden, daD Ka- liumchlorid auch durch andere Kaliumsalze ersetzt werden konnte, wenn die Losungen in bezug auf die Kaliumionen gleich konzentriert waren. Kontrollinjektionen wurden mit Ringerlosung oder mit 0,gO;o Natriumchloridlosung ausgefiihrt, die aber nie eine sicher nachweis- bare Wirkung ausiibten.

Um eine kompensatorische Wirkung des zweiten Sinus bei den Priifungen am Sinus zu vermeiden, wurde diese immer durch Abbin- dung aller von dem Sinus ausgehenden BlutgefaDe und Nerven denerviert, wobei der Erfolg der Denervierung durch den Effekt der Caro- tisabklemmung kontrolliert wurde. In einigen Fallen wurden auch die Vago-Depressoren durchschnitten.

Bei den zentralen Injektionen wurden immer beide Sinus denerviert.

7 Skandinav. Arrlrn. 80.

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Etgebnisse I. W i r k u n g e n v o n K a l i u m c h l o r i d a u f d e n R e f l e x -

a p p a r a t d e s C a r o t i s s i n u s a ) Blutdruck. Wenn kleine Mengen Kaliumchlorid (0,02-O,I mg in 0,02 bis

0,05 ccm) mit Hilfe der erwahnten Spezialkanule in die nachste Nach- barschaft der reflektorisch ansprechfahigen Teile des sinus caroticus zugefuhrt wurden, trat unter gewissen Umstanden eine Blutdruck- reaktion ein. Diese kam in einer Blutdrucksteigerung von kurzer

Abb. I . Katie, Chloralose, linker Carotissinus denerviert. Intrasinusale Injek- tionen in a. car. comm. dx. Obere Kurve Atmung, untere Blutdruck. A Zwischen den Pfeilen carotis communis dx abgeklemmt. B 2,s y Azetylcholin in 0,05 ccm. C 50 y KC1 in 0,05 ccm. Zwischen C und D rechter Sinus denerviert. D 2,s y

Azetylcholin, 50 y KC1.

Dauer (Fig. I C) zum Ausdruck, welche Wirkung meistens ausgeprag- ter war, wenn beide Vagi vorher durchschnitten waren oder wenn die Atmung gleichzeitig wenig beeinfluDt wurde. Diese Blutdruckreaktion konnte sowohl bei abgebundenen wie unter Umstanden bei offenen listen der Bifurkation nachgewiesen werden. DaD die Wirkung eine reine Sinuswirkung darstellt und nicht etwa als Folge einer Weiter-


leitung der Kaliumsalzlosung an die Zentren entstand, geht daraus hervor, da8 nach Denervation der Sinus diese Wirkung ausblieb (Fig. I , D). Die Sinusentnervung konnte in dreierlei Weise erreicht werden, entweder durch Durchschneidung des Sinusnerven, durch Cocainbepinselung oder durch Einwirkung g rokre r Kalium- konzentrationen auf den Sinus. Die beobachtete Blutdrucksteigerung im Sinus nach Kaliumzufuhr mu13 auf einer Errcgung der chemisch empfindlichen Rezeptoren desselben beruhen und nicht etwa auf einer Wirkung auf die Druckrezeptoren, was daraus hervorgeht, daD die Abwesenheit der Druckreaktion die envahnte Kaliumwirkung nicht verhindert (Abb. I A und C).

Nach Injektion groI3erer Kaliumchloridmengen ( 0 ~ 5 - 2 mg) wurde regelmaljig beobachtet, daR die erste Injektion eine Wirkung herbeifuhrte, wogegen oft schon die nachstfolgende Injektion wirkungslos war, vorausgesetzt, da13 der Blutstrom nicht allzu lebhaft war und die Injektionen bald nacheinander erfolgten. Als Ursache hierfur wird angenommen, daI3 die Rezeptoren des Sinus durch die vorangegangene Kaliuminjektion gelahmt worden sind. Dies schien zuerst im Widerspruch damit zu stehen, da13 die Reaktion auf Druck- veriinderungen (Abklemmung der a. carotis communis) in einigen Fallen noch vorhanden war, obgleich der blutdrucksteigernde Effekt des Kaliums erloschen war. Dies scheint wiederum darauf zu beruhen, daD die chemischen Rezeptoren in erster Linie bei noch funk- tionierenden Druckrezeptoren gelahmt werden. In Anbetracht der verwendeten Technik zur Zufuhrung des Kaliums ist dies auch nicht schwerverstandlich. Durch die lokale Applikation der Kaliumsalz- losung in der Nahe des Carotissinuskorpers, wo die chemischen Re- zeptoren lokalisiert sind, werden diese leicht der Einwirkung des Kaliums ausgesetzt, wahrend die in der GefaDwand des eigentlichen Sinus befindlichen Druckrezeptoren erst in zweiter Linie betroffen werden. Wenn aber g r o k r e Injektionen von der a. carotis externa aus herzwarts gemacht wurden, trat nicht selten auch eine L b u n g der Druckrezeptoren ein, die sich meist schrittweise ausbildete und als eine Steigerung des Blutdruckes zum Ausdruck kam. Im Gegen- satz zu der erregenden Wirkung auf die chemisch empfindlichen Re- zeptoren bestand diese Blutdrucksteigerung langere Zeit und zeich- nete sich auch dadurch aus, daD nunmehr die Druckreaktion auf Abklemmen der a. carotis communis ausblieb. Eine Wirkung dieser Art ist in der Abb. 2 dargestellt.

Diese Versuche haben also gezeigt, da13 Kaliumchlorid schon in geringen Konzentrationen ( O,I O/O) und in winzigen Mengen (von 2 0 y an) eine Reizwirkung auf den Carotissinus herbeifuhren kann,

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die sich in einer Blutdrucksteigerung auWcrt und auf einer Erreguiig der Chemorezeptoren beruht. In groDeren Ronzcntrationcn oder bei langerer Einwirkung tritt nach einer anfanglichen Erregung eine Lahmung ein, \vie sie fur Kalium allgemein charakteristisch ist, und sowohl die Chemorezeptoren im Carotissinuskorper wie die Druck- rezeptoren in der GefaBwand des Sinus trifft.

Theoretisch lassen sich vier verschicdcne Reaktionen am Caro- tissinus durch Kalium denkcn, die auf den Blutdruck einwirken konnen, I . Erregung der Chemorezeptoren, 2. Errcgung der Druckrezep- toren, sowie 3. und 4. Lahmung dcr beidcn Typen von Rezeptoren. Die Wirkung I . ist oben beschriebcn worden. In bezug auf 2. sind die Ergebnisse kaum so eindeutig oder konstant, daD sichere Angaben gemacht werden konnen. In drei Versuchen ist aber mit maDigen Dosen eine schnell einsetzende kurzdauernde Blutdruckslenkung eingetreten, die nach Entnervung des Sinus nicht mehr oder sehr geschwacht zum Vorschein kam. Es ware vielleicht moglich, daD diese Wirkung auf einer initialen Erregung der Druckrezeptoren beruht, wmngleich es in Frage gestellt werden muD, ob die Druckrezeptoren durch Kalium erregt werden konnen. Was wiederum die Wirkung unter 3. betrifft, ist eine Wirkung, die hierdurch erklart werden konnte, nicht beobachtet. Offenbar ist die normale Erregung der Chemorezeptoren, die sich in einer Blutdruckwirkung auDert, so ge- ringfugig, daR eine Lahmung derselben ohne deutliche Druckverande- rung verlauft. Die Wirkung unter 4. ist oben schon besprochen worden.

Die Analyse der obengenannten Wirkungen am Sinus wurden dadurch nicht unwesentlich erleichtert, d a D in ein paar Fallen die Rezeptoren, wahrscheinlich bei der Praparation, schon dissoziert waren, d. h. daD entweder chemische Empfindlichkeit ohne funktio- nierenden Druckrezeptoren oder umgekehrt vorlag. (Die Abb. I zeigt das erstgenannte Verhalten.)

Als Indikator fur die chemische Empfindlichkeit des Carotis- sinus wurde in mehreren Versuchen Azetylcholin benutzt. Heymans , Bouckae r t und Handovsky (1935) haben gezeigt, daO diese Sub- stanz, vorzugsweise nach vorheriger Atropinbehandlung, eine Blut- drucksteigerung durch Erregung der chemischen Rezeptoren bewirkt. Dieser Effekt konnte regelmaDig bestatigt werden, und es konnte fern& eine weitgehende Parallelitat zwischen den Wirkungen von Kaliumionen und Azetylcholin nachgewiesen werden. Das Aufhijren der Kaliumwirkung als Folge einer Einwirkung groDereT Kalium- konzentrationen oder nach Ausschaltung des nervosen Apparates im Sinus auf anderem Wege war immer mit einer Unempfindlichkeit

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gegen zugefiihrtes Azetylcholin verbunden, sowohl bei bestehender als auch bei aufgehobener Druckreaktion (Abb. I B, D). Wie unten dargestellt werden soll, erstreckt sich diese Wirkungsubereinstim- mung zwischen Kalium und Azetylcholin auch auf die Atmung.

b) Atmung. Die chemischen Rezeptoren des Carotissinus reagieren, wie Hey-

mans und Mitarbeiter ( I 933) tentdeckt und beschrieben haben, in typischer Weise sowohl mit Veranderungen des Blutdruckes wie auch

Abb. 2. Katze, Chloralose, linker Carotissinus denerviert, linker Vagus durchschnitten. Intrasinusale Injektionen durch a. car. comm. dx. Obere Kurve Atmung, untere Blutdruck. Zwischen a-b und d-e rechter car. comm. abgeklemmt.

c. o,z ccm 0,30j’o KC1 (0,6 mg)

der Atmyng. Die erregende Wirkung von Azetylcholin auf den Blut- dryck ist somit von einer oft sehr ausgesprochenen, reflektorisch be- dingten Atmungssteigerung begleitet. Kaliumionen wirken in dieser Hinsicht ahnlich, wenn aych die Wirkungen oft weniger auffallend sind als die des Azetylcholins, wahrscheinlich infolge der oben be- sprochenen zweiphasischen Wirkung des Kaliums. Somit ist nur ausnahmeweise gleichzeitig eine Blutdrucksteigerung und Atmungsver- mehrung nach Kalium beobachtet worden. Die Atmungssteigerung des Kaliums kann schon bei sehr niedrigen Konzentrationen (O,I o/o) und bei klein,en Mengen ( 2 0 y) eintreten, wie auch fur die Blutdruck- wirkung beschrieben worden ist. Die reflektorische Atmungswirkung

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Abb. 3. Katze, Chloralose, linker Carotissinus entnervt, linker Vagus durchschnitten. 5 mg Atropin i. v. A. car. int. dx. abgebunden. Intrasinusale Injek- tionen. Zwischen a-b rechter a. car. comm. abgeklemmt. c. 5 y Azetylcholin.

d. 0,03 o,zo/o KC1 (60 y)

ist in der Abb. 3 dargestellt. Sie ging immer mit der atmungssteigern- den Wirkung des Azetylcholins parallel und nach groaeren Mengen Kaliumchlorid verschwinden gleichzeitig die reflektorische Wirkung des Kaliums und des Azetylcholins (Abb. 4). Die Atmungswirkung des Kaliums in beruhrter Hinsicht zeigt sich meistens als eine Zu- nahme der Amplitude, wobei die Frequenz weniger beeinflu& ist, aber in gewiss,en Fallen ist auch die Frequenzsteigerung betrachtlich (Fig. 3 ) . In vielen Fallen sieht man nur, wegen der Fliichtigkeit der Wirkung, ein oder zwei groI3ere Xtemzuge als Folge der intrasinusalen Kaliuminjektion.

Bei der Einwirkung solcher Kaliumkonzentrationen, die eine Lahmung der Chemoreceptoren herbeifuhren, kann man auch regel- maDig eine andere Wirkwg beobachten, und zwar eine Herabsetzung des Atemvolumens, die meistens mit einer betrachtlichen Vermin- derung der Amplitude einhergeht. (Abb. 4 C, D, Abb. 2.) Wie E u l e r und L i l j e s t r and ( I 936) gezeigt haben, erfahrt die alveolare Kohlen- saure eine Steigerung nach Ausschaltung der Sinusinnervation an


Abb. 4. Katze, Chloralose, rechter Carotissinus entnervt. Injektionen durch a. car. ext. gegen Sinus. A o,os ccm I % KC1. B 5 y Azetylcholin. Zwischen B

und C z mg KCI. C O , O ~ I ~ / O KC1. D 5 y Azetylcholin

Katzen. Diese Steigerqng ist durch Verminderung des Atemvolumens veranlaDt und beruht offenbar auf einem Ausfall eines physiologischen Reizes, der auf den Sinus stetig einwirkt. Es kommt wohl hier in erster Linie die Kohlensaurespannung des Blutes als Erregungs- faktor in Frage. Neuerdings haben aber Comroe und Schmid t (1938)) allerdings nach Versuchen an Hunden, eine derartige normale Beeinflussung der' Atmung uber den Carotissinus verneint. Die von E u l e r und L i l j e s t r and gemachten Befunde sowie der von ihnen gezogene SchluD wird indessen durch die hier vorgelegten Er- gebnisse weiter gestutzt. Die durch Kaliumlahmung der Chemorezep- toren des Sinus bedingte Atmungsverminderung ist auI3erdem voll- kommen reversibel und, da das Wiedereintreten der Kalium- und Azetylcholinwirkungen auf die Atmung mit einem Wiederansteigen des Atemvolumens parallel verlauft, scheinen keine Zweifel zu bestehen, daO die Rezeptoren des Carotissinus physiologisch unter einem erregenden EinfluD stehen, mit anderen Worten, daD die normale Regulierung der Atmung zum wesentlichen Teil uber Sinus caroticus erfolgen kann.

Da die Chemorezeptoren im Carotissinus sehr empfindlich gegen Sauerstoffmangel sind, genugt oft schon ein Absperren des a. carotis communis, um eine Atmungssteigerung hervorzurufen (Abb. 3 A), die von der Drucksteigerung unabhangig ist. Nach solchen Kaliurn-

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gaben, welche die Atmungsreaktion auf Kalium selbst verhindern, tritt diese Reaktion nicht mehr auf , unabhangig davon, ob die Druck- reaktion besteht oder nicht.

c) Dissoziation der Wirkungen auf Blutdruck und Atmung durch reflektorische Erregung der Chemorezeptoren.

Wahrend in den meisten Fallen chemische Reize uber die empfindlichen Rezeptoren des Carotissinus sowohl Atmung als auch Blut- druck beeinflussen, kann unter Umstanden eine Dissoziation dieser Wirkungen nachgewiesen werden, die darauf hindeutet, daD verschie- denc Rezeptoren und Nervcnbahnen diese reflektorischen Reizc ver- mitteln. So ist bekannt, daD Sauerstoffmangel die Atmung durch Erregung der Chemorezeptoren reflektorisch steigert. Diese Wir- kung ist bei der Katze meistens mil einer schwachen Blutdrucksteige- rung verbunden, wahrend dagegen beim Hund keine Anderung des Blutdruckes festzustellen ist ( E u l e r und Li l jes t rand) . Wenn ge- meinsame Rezeptoren fur Beeinflussung der Atmung und des Blut- druckes bestehen, sollte man erwarten, daD ein Reiz, der eine Atmungssteigerung regelmaDig herbeifuhrt auch mit einer Blutdruck- steigerung verbunden ware, wenigstens bei Konstanthaltung der Atmung auf kunstlichem Wege. Uber eine solche Beteiligung des Blutdruckes als Folge von Sauerstoffmangel liegen aber beim Hund wenigstens keine experimentellen Stutze vor. In der vorliegenden Untersuchung konnte gezeigt werden, daD Sauerstoffmangel (lokal durch Absperrung des Sinus erzeugt) bisweilen eine allmahlich einsetzende Blutdrucksteigerung herbeifuhrte (bei nichtfunktionieren- den Barorezeptoren), daD aber diese Reaktion auch ausbleibeu konnte. Da aber die gleichzeitig auftretende Atmungssteigerung eine Blutdrucksteigerung leicht verdecken kann, ist der Ausfall dieser Reaktion unter diesen Umstanden weniger signifikativ. In ein paar Fallen wurde dagegen eine chemisch bedingte Blutdrucksteigerung ohne jeden EinfluD auf die Atmung beobachtet, wofur Abb. I ein Beispiel gibt. Hier fiihren - bei erhaltenen Vagi - sowohl Azetyl- cholin wie Kalium durch Sinuserregung eine Blutdrucksteigerung herbei, ohne d& die Atmung irgendwie beeinfluat wird. Dies kann nur so gedeutet werden, daD verschiedene Rezeptoren fur die chemische Erregung der Atmung und des Blutdruckes vorliegen und daD in diesem Fall nur diejenigen Rezeptoren funktionieren, die den Blut- druck beeinflussen. Eine Dissoziation der chemischen Rezeptoren wird auch von Gayet , Bennat i und Quivy (1935) fur wahrscheinlich gehalten, auf Grund ihrer Beobachtungen an Hunden, wo diese Autoren bei Perfusion der Sinusgegend mit hyperkapnischem Blut somohl Atmungsreaktion allein wie Blutdruckreaktion ohne Anderung


der Atmung beobachtet haben. Es wird ferner angegeben, daI3 letztere~ Reakticm die gewohnlichere ist, was indessen in meinen Ver- suchen an Katzen mit Kalium als Reizmittel nicht der Fall zu sein scheint.

11. W i r k u n g e n v o n K a l i u m i o n e n b e i i n t r a a r t e r i e l l e n z e n t r a l e n I n j e k t i o n e n

a) Blutdruck. In den Versuchen uber die Wirkungen von Kaliumsalzlosung am

Sinus caroticus wurde beobachtet, daI3 nach dem auf Lahmung des Sinus beruhenden Verschwinden des initialen Effektes Wirkungen

Abb. 5. Katze, Chloralose. Beide Sinus denerviert. Vagodepressor der einen Seite durchschnitten. 0 , 5 mg KC1 intraarteriell durch a. car. int. dx.

anderer Art eintreten konnten, besonders nach groI3eren Dosen. Diese Wirkungen traten nur bei unvollstandiger Abbindung der efferenten Aste der Bifurkation auf und zeichneten sich dadurch aus, daD sie bei wiederholter Zufuhr von Kalium nicht verringert wurden und ferner, daD sie nach Entnervung des Sinus bestehen blieben. Men- gen von 0,3-2 mg Kaliumchlorid fuhrten somit bei denerviertem Sinus und besonders bei schneller Injektion eine Senkung des Blut- druckes herbei. Wenn die Injektion durch die a. carotis interna ausgefuhrt wurde, trat diese Wirkung noch starker zutage und war mitunter sehr betrachtlich (Abb. 5 ) . Die hierbei rasch eintretende Blut- drucksenkung war regelmaI3ig mit einer starken Verminderung der

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Herzfrequenz verbunden (Abb. 6), welche letztere nach Vagusdurch- schneidung oder nach Atropinisierung nicht mehr zum Vorschein kam (Abb. 7) . Offenbar beruht diese Wirkung auf einer Erregung des Vaguszentrums und entspricht den cingangs erwahnten Beobachtungen von H e r ing. Die Vagusdurchschneidung oder Atropinbehandlung verhinderte andererseits die Blutdrucksenkung nicht ; im Gegenteil

Abb. 6. Katze, Atmung, untere KC1 in O,I ccm.

Chloralose. Beide Sinus entnervt, Vagi erhalten. Obere Kurve Blutdruck. Intraarterielle Injektion in a. car. int. dx. von I mg Wahrend eines Teiles der Kurve erhohte Geschwindigkeit des

Kymograp hen.

konnte eine Zunahme derselben in einigen Fallen nachgewiesen werden. Da eine direkte Herzwirkung durch Zufuhr von 0,3-2 mg intraarteriell hirnwarts auszuschliekn ist, was sich in anderem Zusammen- hang herausgestellt hat, muD die beobachtete Blutdrucksenkung durch zentrale Einwirkung bedingt sein.

Urn eine Vorstellung iiber die Natur dieser Blutdrucksenkung zu gewinnen, galt es zunachst zu entscheiden, ob sie durch Erregung von Vasodilatatoren oder durch Verminderung des zentralen GefaO- tonus, d. h. durch eine lahmende Wirkung zustande kommt. Von vorn- herein ware es aber in Anbetracht der erregenden Wirkung auf die

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Abb. 7. Wie Abb. 5 aber h ide Vagodepressoren durchschnitten. o,oj ccm I O/O KC1 intraarteriell durch a. car. int. dx. Wahrend eines

Katze, Chloralose.

Teiles der Kurve erhohte Geschwindigkeit des Kymographen

Herzfasern des Vagus wahrscheinlicher, daD die Senkung durch Erre- gung vasodilatatorischer Nerven verursacht wird. Durch die Zufuhr eines lokal lahmenden Stoffes bei genau derselben Administrations- weise wie fur das Kalium lieBe sich aber ein reiner Lahmungseffekt hervorrufen, der dann mit der Kaliumwirkung verglichen werden konnte. Es wurden einige Versuche dieser Art mit Novokainhydro- chlorid als Lahmungsstoff angestellt. Die Wirkung dieses Stoffes ist einerseits recht vorubergehend, und das Mittel auDerdem wenig toxisch. Zentrale intraarterielle Injektion von O,I -0,2 ccm o , ~ 010

Losung fuhrte keine Wirkung herbei; mit IO/O Losung erfolgte aber mit denselben Mengen sofort eine bisweilen betrachtliche Steigerung des Blutdruckes, der weder ,cine Senkung vorangegangen noch gefolgt war (Abb. 8 A). Nach doppelseitiger Vagotomie trat diese Wirkung nicht mehr auf (Abb. 8 B), woraus hervorgeht, daD sie in erster Linie auf einer Lahmung des Vaguszentrums oder auf Hemmung von Impul- sen uber dieses Zentrum beruht. Nach der Vagusdurchschneidung trat meistens statt der Steigerung eine schwache Senkung auf. Samtliche Impulse, deren Ausschaltung bei dieser Versuchsanordnung eine Blut- drucksteigerung bewirken, verlaufen somit mit ihren efferenten Bahnen im Vagus. Es durfte sich hier hauptsachlich urn cardioinhi- bitorische Impulse im Vagus handeln, die vorubergehend blockiert werden. Ob auDerdem vasodilatatorische Impulse im Vagus der Katze

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Abb. 8 . Katze, Chloralose. Beide Sinus entnervt. Obere Kurve Atmung, untere Blutdruck. Intraarterielle Injektionen durch a. car. int. A o,z ccm I o/o Novo-

kainhydrochlorid. Zwischen A und B doppelseitige Vagotomie. B wie A

verlaufen, ist nicht bekannt, aber soviel kann gesagt werden, daB dieser Anteil, wenn ein solcher uberhaupt vorliegt, im Vergleich mit der gesamten vasodilatatorischen Wirkung von geringer Bedeutung ist.

Da in keinem Falle bei zentraler intraarterieller Injektion von Kaliumsalzlosungen eine Blutdrucksteigerung uber a. carotis interna eingetreten ist, kann daraus geschlosscn werden, daD die dabei beobachtete Senkung nicht auf einen Lahmungseffekt zuruckzufuhren ist, was schon oben aus anderen Grunden angenommen wurde. Die Sen- kung des Blutdruckes muD vielmehr durch einen Erregungsvorgang zustandekommen. Da sie indessen durch Vagotomie und Atropini- sierung nicht aufgehoben oder gar geschwacht wird, diirfte es sich nicht urn cholinergische Vasodilatatoren handeln, sondern es bleibt nur die Deutung ubrig, daI3 hier entweder adrenergische Vasodilatatoren oder moglicherweise geflnerweiternde Nerven noch anderer Art mit- wirken.

F~FLEKTORISCHE UND ZENTRALE \VIRKU!NG YON KALIUMIONEN usw. 109

b) Atmung. Bei zentraler Injektion durch die a. carotis interna fiihrte Kalium

regelmaDig eine Atmungshemmung herbei, deren Dauer von der GroDe der Dose abhangig war. Diese Hemmung trat meistens in Form eines vollstandigen Stillstandes auf, die dann evtl. nach einer kurzen Periode verminderter Atmung einer normalen Atmung Platz machte (Abb. 5 und 6). Eine Steigerung, wie sie bei der Einwirkung von Kalium auf die Rezeptoren des Sinus eintrat, konnte niemals beobachtet werden, sondern der Atmungsstillstand trat sofort ein. Der Stillstand erfolgte in Expirationsstellung, wonach die Xtmungslage mitunter allmahlich in Inspirationsstellung iiberging.

Was die Ursache dieses Atmungsstillstandes betrifft, liegt es mit Hinblick auf die vaguskernerregende Wirkung nahe zur Hand anzu- nehmen, daD sie auf zentraler Vaguserregung beruht. Durch Reizung des &en zentralen Vagusstumpfes nach doppelseitiger Vagotomie mittels I o Volt Gleichstrom trat ebenfalls ein Atmungsstillstand desselben Typus ein. Eine lahmende Wirkung am Atemzentrum als Haupt- ursache der Wirkung konnte deshalb ausgeschlossen werden, weil eine entsprechende Injektion von Novokain meistens entweder ohne EinfluD war oder nur eine unbetrachtliche Wirkung ausubte (Abb. 8). In einem, Fall trat mit Novokain eine ausgesprochene Atmungshem- mung ein, die das Bild eines Atmungsstillstandes in Inspirationsstel- lung zeigte, was dem Zustand einer Apneusiscc nach Lumsden ( I 923) entsprechen diirfte. Diese inspiratorische Hemmung lie13 sich als eine Ausschaltung von Impulsen durch die Vagi ebenfalls erklaren, da eine Durchschneidung der Vagi sowohl Blutdrucksteigerung als diesen typischen Effekt herbeifuhrte. Die atmungshemmende Wir- kung des Kaliums war auch in diesem Falle durch Stillstand in Exspi- rationsstellung gekennzeichnet. Wenn Novokain ohne sichere Wir- kung auf die Atmung war, lie13 sich auch keine Wirkung dieser Art bei Vagusdurchschneidung beobachten.

Auch der Atmungseffekt ist deshalb als Folge eines Erregungs- vorganges anzusehen, der wahrscheinlich zum groDen Teil uber den Vaguskern vermittelt wird.

Es ist in diesem Zusammenhang von Interesse, daD Si lver and Mor ton (1936) mit kleinen Mengen Azetylcholin, in die Hypothala- musgegend injiziert, Blutdrucksenkung und Atmungsstillstand, auch nach Vagotomie, beobachtet haben.

Intraarterielle Injektionen in die a. vertebralis der linken Seite zeigten auf die Respiration im Vergleich mit Injektionen durch die Carotis etwas abweichende Ergebnisse. Nach I -2 mg Kaliumchlorid

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trat somit nur in einigen Fallen ein Xtmungsstillstand von 5-10 Se- kunden Dauer ein, ohne einer vorausgehenden Atmungssteigerung.

c) Beeinflussung der Kaliumwirkung durch Ergotoxin. Die vergleichenden Versuche uber die Einwirkung von Kalium

und eines lahmenden Stoffes haben gezeigt, daD es sich mit bezug auf Kalium um eine Erregungswirkung handelt. Da dieselbe durch Atropin nicht beeinflufit wird, wurde weiter gepruft, ob sie durch Ergotoxin irgendwie geandert wird. In einer Reihe von Versuchen wurde deshalb Ergotoxinathansulfonat in Losung I : I ooo intravenos verabreicht, in einigen Fallen nach vorangegangener Vagotomie und Atropinisierung ( I mg pro kg Korpergewicht intravenos). Zunachst zeigte sich hierbei das auffallende Ergebnis, daO schon nach einer Menge von O,I mg Ergotoxin pro kg, die zur Aufhebung oder Umkeh- rung peripherer Adrenalinwirkungen nicht imstande ist, eine starke Blutdrucksenkung allmahlich eintrat.

Wenn nun bei voller Ausbildung der Blutdrucksenkung durch kleine Ergotoxinmengen Injektionen von Kalium ausgefuhrt wurden, die sonst zu einer betrachtlichen Senkung des Blutdruckes fuhrten, zeigte es sich, daD keine Wirkung mehr eintrat. Durch die kleine Ergotoxinmenge ist demnach ein Zustand eingetreten, wobei Kalium nicht mehr bei zentraler Zufuhr in der beschriebenen Weise auf den Blutdruck wirksam ist (Abb.9). Dies konnte in einer der folgenden Weisen gedeutet werden: I . Durch Ergotoxin ist eine periphere Blockierung der GefaDreaktionen zustande gekommen, die zwar nicht ausreicht, um die Wirkung einer direkten GefaDnervenreizung oder injiziertes Adrenalin aufzuheben, aber jedoch den zentralen Effekt blockieren konnte. 2. Ergotoxin erregt Vasodilatatoren, die dann durch Kalium nicht weiter erregt werden konnen. 3. Ergotoxin hemmt ein zentralnervoses Gebilde, so daD Kalium seinen zentralen Erre- gungseffekt auf die Vasodilatatoren nicht mehr auslosen kann. Mit Hinsicht auf die oben erwahnten, friiheren Befunde, sowie die hier angefiihrten Versuche mit Fjovokain scheint die dritte Moglichkeit die wahrscheinlichere. Die Moglichkeit, d a D der niedrige Blutdruck nach den erwahnten Ergotoxindosen (etwa I O O mm Hg) mit der Ausbil- dung einer weiteren Senkung unvereinbar sei, scheint nach D a l e ( I 913) nicht zu bestehen. Es konnte ferner mit bezug auf die zweite Moglichkeit gezeigt werden, daD nach noch kleineren Ergotoxin- mengen (0,05 mg pro kg), die eine Blutdrucksenkung an sich nicht herbeifiihrten, die Kaliumwirkung ebenfalls ausgeschaltet wurde (Abb. 10). Eine periphere Wirkung des Ergotoxins - weder direkt gefatonussteigernd noch adrenalinblockierend - kann wohl hier


Abb. 9. Katze, Chloralose. Beide Sinus denerviert, Doppelseitige Vagotomie, Atropin I mg pro kg i. v. Obere Kurve Atmung, untere Blutdruck. Intra- arterielle Injektionen durch a. car. int. a. z mg KCI, b. 0 4 5 mg Ergotoxin pro kg, c. z mg KCI. Zwischen c und d 1,5 mg Ergotoxin pro kg i. v. d. bis e.

Abstellung der kiinstlichen Atmung, f. 3 mg KC1

a&r Betracht gelassen werden. Demnach muD Ergotoxin denjenigen zentralen Apparat lahmen, dessen Erregung durch Kalium Blutdruck- senkung herbeifuhrt. Die langsam einsetzende, schwache Blutdruck- senkung (Abb. 9c) ist auf den Atmungsstillstand znriickzufuhren und kann durch Reizung des zentralen Vagusstumpfes (Abb. I od-e) oder Absperrung der Atrnung allein (Abb. 9, d - e ) erzielt werden.

Wie oben erwahnt, tritt nach Ergotoxinvorbehandlug der At- mungsstillstand regelmaDig ein, obwohl die Blutdrucksenkung, die auf Vasodilatatorenerregung beruht, aufgehoben ist. Wenn der At- mungseffekt als ein zentraler Vaguskernerregungseffekt angesehen wird, sollte man envarten, daD bei erhaltenen Vagi auch die Herzwir- kung trotz der Ergotoxinbehandlung besteht. Dies ist auch dm Fall (Abb. I ob). In einigen Versuchen wurde Ergotoxin intrazistemal in kleinen Mengen (o,o5 mg) verabreicht und die Wirkungen zentraler intraarterieller Kaliuminjektionen verfolgt. Es wird hierbei angenom-

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Abb. 10. Katze, Chloralose. Obere Kurve Atmung, untere Blutdruck. Beide Sinus entnervt. Intraarterielle Injektionen durch a. car. int. dx. a z mg KC1. Zwischen a und b o,z mg Ergotoxin i. v. b und c z mg KCI. Zwischen b und c doppelseitige Vagotomie. d-e Reizung des rechten zentralen Vagusstumpfes mit

10 Volt Gleichstrom. f z Stunden spater, z mg KC1

men, da.6 die Ergotoxinwirkung ausschlieDlich zmtral ist. Nach I -2 mg Kaliumchlorid trat eine bisweilen sehr ausgesprochene Herzhemmung zutage, die mit Atmungsstillstand verbunden war. Durch Vagotomie wurde die erstgenannte Wirkung aufgehoben, wogegen der letztere Effekt anhielt. Es wurde nunmehr keine Blutdrucksenkung beobachtet. Diese Befunde erlauben den SchluD, daD Kalium bei der betreffenden Zufuhrungsweise I . Erregung des Vaguskernes verursacht, die mit Herzhemmung und Atmungsstillstand verlauft, welche Wirkung durch Ergotoxin nicht beeinfluDt wird, und 2. Erregung von Vasodila- tatoren, die durch zentrale Ergotoxinwirkung blockiert wird. Wegen der verschiedenen Wirkung des Ergotoxins auf die erwahnten Effekte scheint die Vasodilatatorenerregung nicht uber den Vaguskern zu gehen. Nach Rosenb lue th und B. Cannon (1933) sol1 das Vagus- zentrum durch Ergotoxin sogar erregt werden.

Uber zentrale Wirkungen kleiner Ergotoxinmengen hat schm W r i g h t (1930) berichtet, der fand, daD O , I ~ mg pro kg die depres- sorischen Reflexe der Aortanerven der Katze aufheben konnte. Neuer- dings hat E u l e r ( I 938) eine zentrale Aufhebung der blutdrucksenken- den Impulse nach Adrenalininjektionen nachgewiesen. Der Mechanis- mus dieser Ergotoxinwirkung scheint in einer selektiven Lahmung be- stimmter zentralnervoser Apparate zu liegen, wobei der Effekt wahr-


scheinlich an den Ubertragungsstatten der Reize, d. h. an den Synapsen eintri tt .

Bulbr ing und Burn (1935) fanden in Versuchen an Katzen, d& nach Injektion von Ergotoxin die Reizung des sympathischen Grenzstranges eine Vasodilatation herbeifuhrte, die von Atropin nicht beeinflufit wurde. In Versuchen an Wildhasen ( I 937) fanden dieselben Autoren, daD kleine Mengen Ergotoxin, die eine Vasokonstrik- tion nicht verhindern, den vasodilatatorischen Effekt bei Sympathicus- reizung aufheben, wahrend andererseits diese durch Atropin oder Eserin nicht beeinfluDt wird. Es muD in diesem Fall eine periphere Wirkung des Ergotoxins vorliegen. Aus den friiheren Versuchen der erwahnten Autoren geht jedoch hervor, daD eine periphere Blockie- rung der gefaoerweiternden Wirkung nach Sympathicusreizung an der Katze nach ma igen Ergotoxindosen nicht stattfand. Wenn in unseren Versuchen eine Blockierung der vasodilatatorischen Impulse eingetreten ist, 1aDt sich daraus mit groDer Wahrscheinlichkeit schlie- Den, daD diese Wirkung zentral ist. Wenn andererseits die Wirkung zentral istj laDt es sich schwer feststellen, ob es sich hier um Vaso- dilatatoren adrenergischer Natur handelt, da die zentrale Aufhebung schon mit sehr kleinen Mengen eintritt, was eine weitere Analyse er- schwert. Es darf jedoch als sicher betrachtet werden, daD die raso- dilatatorischen Impulse nicht cholinergisch sind. Nach den Beobach- tungen von Rosenblue th , Cannon u. Mitarb. (1934) an sympathek- tomierten Katzen erzeugt zentrale Vagusreizung Blutdrucksenkung durch Erregung vasodilatatorischer Nerven, die in den hinteren Wur- zeln verlaufen. Es ware somit moglich, daD die in dieser Arbeit beschriebenen Effekte weder uber cholinergische, noch uber adrenergische Fasern verlaufen.

Werden grol3ere Mengen (2-5 mg) Kaliumchlorid intraarteriell injiziert und zwar herzwarts durch eine Kanule in der a. carotis externa bei abgeschlossenen Asten der Bifurkation, so erfolgt eine Blut- drucksteigerung, die erst nach Durchtrennung des Halsmarkes oder nach Zufuhr von Ergotoxin in adrenalinlahmenden Dosen wegfallt. Von der injizierten Kaliummenge sind keine nennenswerten direkten GefaDwirkungen zu envarten, weshalb auch diese Wirkung als zentral aufgefaDt werden muD. Der beschriebene Effekt bestatigt die Befunde von Mathi son u. a. iiber eine zentrale blutdrucksteigernde Wirkung; wenn auch die von ihm venvendeten Dosen vie1 hoher waren.

Zentrale Injsektionen wurden auch von der a. vertebralis aus vorgenommen. Dieselben ergaben indessen auch mit Mengen von I -5 mg nur einen unbedeutenden Blutdruckeffekt, der in der Mehrzahl der Falle in einer leichten Steigerung bestand, wahrscheinlich durch direkte Erregung des vasomotorischen Zentrums im verlangerten Mark.

Skandin~v. Archiv. 80. 8

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111. Wi rkung von Kal iumchlor id bei i n t r az i s t e rna le r In jek t ion

a) Blutdruck. Nach Injektion kleiner Mengen von Kaliumchlorid (0,05-0,2 ccm

0, I 010 Losung in 0,90/0 Natriumchlorid) intrazisternal trat entweder keine oder eine nur unbedeutende Anderung des allgerneinen Blut- druckes ein. In einigcn Fallen konnte jedoch eine langsam einsetzende, m&ige Steigerung beobachtet werden. Wurde dagegen eine hohere

Abb. I I. Katze, Chloralose. Blutdruck. Intrazisternale Injektionen. A o,z ccm Ringerlosung. B 0,s mg KCl. C 5 y Azetylcholin. D 0,5 mg KCl

Konzentration ( I O / O ) verwendet, so konnten schon mit 0,05-0,2 ccm z m Teil auffallend starke Reaktionen erzielt werden. Abb. I I D zeigt die Wirkung von 0,5 mg Kaliumchlorid intrazisternal. Die Reaktion bestand in der Regel in einer Blutdrucksteigerung, wenn sie uberhaupt eintrat, und Senkung wurde nur ausnahmeweise beobachtet. Die Ka- liumsalzlosung scheint hier einen ahnlichen Effekt zu haben wie g rohre Mengen intraarteriell herzwarts injiziert. Uber den Effekt ist ferner zu erwiihnen, daO er erst nach Denervation der Carotissinus in vollem Umfange auftritt (Abb. 1 1 B). Die Zeit nach der Injektion


kleinerer Mengen bis zum Blutdruckanstieg betragt, wenn ein solcher uberhaupt eintritt, nur wenige Sekunden. Die Steigerung des Blut- druckes fangt meistens erst bei der zweiten Injektion an, wenn diese O,I ccm betragt. Es wird hierbei offenbar eine Verschiebung der Salz- losung in die Niihe der ansprechenden nervosen Apparate erzielt, da ein reiner DiffusionsprozeD wahrscheinlich langere Zeit in Anspruch nehmen wurde. Die Dauer der Wirkung ist verschieden je nach der injizierten Menge, halt aber z. B. nach I mg gewohnlich etwa 5-10 Minuten an. Die Blutdrucksteigerung war mit einer deutlichen Zu- nahme der Herzfrequenz verbunden.

Um den Angriffspunkt der blutdrucksteigernden Wirkung naher zu untersuchen, wurden zum Vergleich Injektionen auch intralumbal ausgefiihrt, wo eine Wirkung am Vasomotorenzentrum im verlangerten Mark nicht unmittelbar zu erwarten ist. Eine Injektion van 1-3 mg Kaliumchlorid hatte hier entiveder keine Wirkung oder nur eine maDige Senkung zur Folge. Die letztere Wirkung 1aDt sich als ein lokaler Lahmungseffekt der Vasomotoren erklaren. Bei der intra- zisternakn Zufuhr hingegen sind die Vasomotoren nicht direkt betroffen, da ihr anatomischer Verlauf einen unmittelbaren Angriff der Kaliumlosung nicht erlaubt. Dagegen steht die Moglichkeit einer Ein- wirkung auf das Vasomotorenzentrum im Boden des vierten Ventrikels offen. DaD es sich mit groDter Wahrscheinlichkeit um eine derartige Wirkung handelt, geht daraus hervor, daD nach groDeren Mengen intralumbal eine Drucksteigerung nach einer gewissen Latenzzeit auftritt (Abb. I 2 ) . Nach letzterer Steigerung folgte eine langwierige Senkung, die wiederum als Folge einer Lahmung des Zentrums, bzw. der Nervenfasern, die vasomotorische Impulse fuhren, aufzufassen ist.

Die Blutdrucksteigerung nach intrazisternaler Injektion von kleinen Mengen Kaliumchlorid lassen sich durch intravenose Injektion von Ergotoxin aufheben. Mit Hinblick auf die im vorigen Abschnitt mitgeteilten Ergebnisse uber die zentral blockierende Wirkung kleiner Ergotoxinmengen auf die vasodilatatorischen Impulse wurde untersucht, ob auch kleine Mengen Ergotoxin, intrazisternal verabreicht, die Blutdruckwirkung beeinfluate. Es zeigte sich in der Tat, daD dies der Fall war. Nach Injektion von 50 y Ergotoxinarhansulfonat trat in denjenigen Fallen, wo Kaliumchlorid eine Blutdrucksteigerung hervorrief, nach einer kurzen Latenzzeit ein progredienter Blutdruckabfall ein. Intrazisternale Kaliuminjektionen erzeugten nunmehr nur eine schwache Wirkung oder keine (Abb. 13) . Es zeigt sich somit, daD Ergotoxin eine zentrale Liihmung des Vasomotorenzentrums herbeifuhrt, die die erregende Kaliumwirkung blockiert. DaD es sich hier nicht um eine periphere Wirkung handeln kann, geht daraus hervor,

8*

116 U. S. VON EULER

Abb. 12. Katze, Chloralose. Obere Kurve Atmung, untere Blutdruck. Intra- lumbale Injektion von 0,5 ccm 100’0 KC1. Beim Pfeil leichte Zuckungen am

Kopf und spSter allgemeine schwache Zuckungen

daD die Wirkung so schnell einsetzt, daD eine Resorption in der Blut- bahn nicht stattfinden kann. Dieser Befund zeigt u. a. auch, daD es schwer zu entscheiden ist, ob Ergotoxin intravenos peripher oder zentral einwirkt, da die zentrale Wirkung, wie wir gesehen haben, schon mit sehr kleinen Mengen eintritt.

Es lage auch hier nahe, die Wirkung von Azetylcholin mit der Kaliumwirkung zu vergleichen. Tatsachlich haben schon Su h, W a n g und Lim (1934) beobachtet, daD 1 - 1 0 y Azetylcholin, bei Hunden intrazisternal verabreicht, eine Blutdrucksteigerung veranlahe, die durch Vagusdurchschneidung oder Atropinisierung nicht aufgehoben wurde. Derselbe Effekt wurde beobachtet, wenn Azetylcholin am

REFLEKTORISCHE UND ZENTRALE WIRKUNG VON KALI UMIONEN usw. 117

Abb. 13. Katze, Chloralose. Obere Kurve Atmung, untere Blutdruck. Intra- zisternalc Injektionen. h i d e Sinus denerviert, doppelseitige Vagotomi,e. a I mg

KCl. b 50 y Ergotoxin, c I mg KCl. d I mg KC1, kiinstliche Atmung

Bodcn des vierten Ventrikels appliziert wurde. Die erstere Bcobach- tung wurde an Katzen nachgepruft und bestatigt (Abb. I I C) , und es konnte ferner gczeigt werden, da8 auch diese Wirkung durch Ergoto- xin aufgehoben werden konnte, dagegen nicht durch Vagotomie oder Atropinisierung. Das Azetylcholin wirkt also hier nikotinartig. In den wenigen Fallen, wo Kalium keine Blutdrucksteigerung hervorrief, war auch Azetylcholin ohne Wirkung.

Nach intravenoser Darreichung Con Ergotoxin in einer Menge von 1,s mg pro kg konnte bei intrazisternaler Applikation ebenfalls keine Kaliumwirkung auf den Blutdruck ausgelost werden. Die Ergo- toxininjektion hatte Blutdrucksabfall und Atmungsstillstand zur Folge, weshalb kunstliche Atmung eingesetzt wurde. Azetylcholin war ebenfalls wirkungslos, wie auch Novokain (0,3-0,6 ccm 30/0 Losung) und Cocain (0 ,3 ccm 30/0 Losung) die sonst bei intrazisternaler Applikation blutdrucksenkend wirken. Ein bald einsetzender Blutdruckfall lie0 sich jedoch mit z mg KCN erzielen. Diese Erfahrungen sprechen u. a. dafur, daD Ergotoxin eine Blockierung des vasomotorischen Zentrums (und Atmungszentrums) verursacht, wonach keiner der sonst erregenden (Kalium, Azetylcholin) oder lahmenden Stoffe (Novokain, Cocain) mehr wirksam ist. Da der Blutdruck in diesem Fall eine gute Hohe

118 U. S. VON EULER

hatte, scheint sich dies nur so deuten zu lassen, daD der GefaDtonus durch vikariierende Zentr.en im Ruckenmark aufrecht erhalten wird, deren Wirksamkeit durch intrazisternale Injektionen nicht unmittelbar betroffen werden.

Durch maDige Gaben Nikotin (0, I -0,4 mg) lien sich eine Blut- drucksteigerung auslosen, nach hoheren Gaben ( 4 mg) trat nach einer anfanglichen Steigerung eine kraftige Senkung ein. Dies Verhalten stimmt auch mit der Annahme ,einer nikotinartigen Wirkung des Ka- liums, wie fur das Azetylcholin uberein.

b) Atmung. Die Atmungseffekte bei intrazisternalen oder intralumbalen

Injektionen von Kaliumchlorid boten kaum auffallende Verande- rungen. Wenn 'eine Blutdrucksteigerung eintrat, war die Atmung meistens leicht gesteigert und gewohnlich etwas unregelmafiig. Dies entspricht auch den Angaben von Suh , W a n g und Lim uber die Wir- kungen von Azetylcholin. Bei intralumbaler Darreichung riefen die kleineren Dosen von I -2 mg kaum eine Wirkung hervor, wahrend die groDeren Mengen - 5 0 mg - anfangs eine leichte Steigerung, und spater, wenn sich die Blutdrucksteigerung voll ausgebildet hatte, eine maoige Verminderung (Abb. 1 2 ) zur Folge hatten.

Eine 1ahmend.e Einwirkung von 0,05-0,2 ccm I O/O Kaliumchlorid bei intrazisternarer Injektion wurde nie beobachtet.

IV. An tagon i smus Kal ium - Kalzium In keiner der Falle, wo die Kaliumwirkung verfolgt wurde, konnte

mit entsprechenden Mengen von Natriumchlorid oder Kalziumchlorid eine deutliche wahrnehmbare Wirkung erzielt werden. Es handelt sich deshalb nicht um osmotische Effekte im engeren Sinne, sondern es muD angenommen werden, daD dem Kalium eine spezifische Er- regungswirkung zukommt, die es von den ubrigen physiologisch vorkommenden Kationen unterscheidet.

Es konnte regelmaDig nachgewiesen werden, daD sowohl die blut- drucksenkende Wirkung bei intraarterieller zentraler Kaliumsalzinjek- tion wie die Blutdrucksteigerung nach intrazisternaler Injektion durch vorherige Zufuhr kleiner Mengen Kalziumchlorid herabgesetzt oder aufgehoben werden konnte. Auch eine bestehende Kaliumwirkung, wie z. B. die Blutdrucksteigerung nach intrazisternaler Injektion konnte durch Kalzium gehemmt werden.

V. Besp rechung Unsere Ergebnisse haben zunachst die zweiphasische Wirkung

der Kaliumionen auf reizbare nervose Gebilde dargetan, die in einer

REFLEKTORISCHE UND ZENTRACE WIRKUNG VON KALIUMIONEN usw. 119

Erregung bei niedrigeren Konzentrationen und in einer Lahmung bei hoheren Konzentrationen besteht. Es hat sich jedoch gezeigt, daD die lahmende Wirkung erst bei streng lokaler Applikation relativ konzen- trierter (isotonischer) Losung eintritt und reversibel ist. Was die Be- dingungen fur die Entstehung einer Reizung der Kaliumionen betrifft, scheint die relative Konzentration angesichts der iibrigen im Blute vorkommenden Kationen, vor allem des Kalziums, sehr bedeutungsvoll zu sein. Dies geht u.a. daraus hervor, daD besonders bei intraarterieller Injektion die Injektionsgeschwindigkeit von groDem Belang ist, welche der Verdiinnung der Kaliumionen der Injektionslosung durch Blut kommunizierender GefaDe gewissermaben steuert. Es ist somit nicht die Konzentration an sich, die die Wirkung bestimmt, diese ist vielmehr in hohem Grade von den gleichzeitig vorkommenden Konzentrationen anderer Kationen abhangig. Nur wenn das relative Verhaltnis K : Ca einen gewissen Schwellenwert erreicht hat, scheint eine Wirkung eintreten zu konnen. Die Konzentration des Kaliums liegt hierbei allenfalls hoher als bei alleiniger Kaliumionenwirkung. Durch die Gegenwart anderer Ionen, vornehmlich Kalziumionen, ge- schieht gewissermahen eine ))Inaktivierung((, d. h. die Effekte stehen rnit den absoluten Konzentrationen nicht in demselben einfachen Zu- sammenhang wile z. B. fur ein aktives blutfremdes Kation wie Barium, sondern bei zunehmender Verdunnung der zugefiihrten Losung rnit z. B. Blut erfolgt gleichzeitig eine sehr betrachtliche Schwachung der Wirkung. Die Konzentration - Effekt - Kurve des Kaliums in physiologischen Medien wie Blut, Zerebrospinalflussigkeit usw. hat deshalb einen eigenartigen Verlauf. Dies Verhalten w5re offenbar sehr bedeutungsvoll fur einen physiologischen lokalen Reiziibertrager, und macht die Kaliumionen fur Funktionen dieser Art besonders gut ge- eignet, da die Wirkung von kurzer Dauer ist. Die prinzipielle Ahnlich- keit mit dem Verhalten des Azetylcholins liegt auf der Hand, wobei allerdings die lokale Ekgrenzung der Wirkung auf anderm Weg ge- schieht, u. zw. uber enzymatische Inaktivierung. Gemeinsam fur beide ist, daD eine Wirkungsiibertragung uber die Blutwege nur rnit Schwie- rigkeit oder unter besonderen Bedingungen erfolgen kann, wahrend lokale Wirkungen schon mit sehr kleinen Mengen zu erzielen sind.

Eine Wirkung der Kaliumionen, die fur das Zustandekommen nervoser Erregung in Betracht gezogen werden mul3, ist die Erzeugung einer Gefaverengerung, die moglicherweise zu Anoxamie fuhren kann. Es bestehen aber keine Anhaltspunkte fur eine derartige Wir- kung, und in direkten Versuchen wo die hinteren Extremitaten der Katze rnit Blut oder Ringer perfundiert wurdm, konnte rnit Kalium- chlorid in Mengen derselben GroDenordnung wie bei den zentralen

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Injektionen nur eine sehr unbedeutende Vasodilatation, aber keine Vasokonstruktion beobachtet werden. Die mitunter gefundene gefa0- verengernde Wirkung des Kaliums diirfte auf eine zentralc Wirkung zuriickzufuhren sein.

Die hier ermittelten Versuche scheinen zu zeigen, daI3 Kalium seine Wirkung sowohl an synaptischen Ubertragungsstellen der Ner- venreizung entfaltet, wie direkt an gewissen Rezeptorcn, wie diejenigen im Carotissinus. Schon friiher ist bekannt, daI3 Kalium die post- ganglionaren Fasern des obersten Halsganglions zur Emission von Impulsen beeinflussen kann (Brown und Fe 1 d b c r g ) , ohne daD man den Wirkungsmechanismus genauer kennt. Die erwahnten Autoren haben aber erkannt, daD Kalium hier sowohl reizerzeugend wirkt als auch die Reiziibertragung erleichtert. Wenn in unseren Versuchen be- ziiglich der Wirkung des Kaliums am Vaguskern eine Erregung eintritt, so md3 diese als Folge einer direkten Reizwirkung der efferenten Fasern betrachtet werden. Uber die allgemeine Wirkungsweise des Kaliums ist bekannt, daD es eine Depolarisation herbeifuhrt, d. h. eine Permeabilitatserhohung. Die Wirkung an den Rezeptoren spricht jedoch dafiir, daD Kalium auch zur Auslosung und Erzeugung von Reizen an peripheren Rezeptoren befahigt ist. Die Kaliumionen stellen jedoch kein generelles Reizmittel peripherer Rezeptoren dar. Zwar erzeugt eine isotonische, neutrale Kaliumchloridlosung bei intrakutaner Injektion Schmerzreize, dieselbe Losung ist aber ohne Wirkung wenn sie ins Auge getropft wird. Auch bestehen keine Anzeichen fur eine periphere Rezeptorenerregung wenn eine solche Losung in die Mund- hohle gebracht wird.

Wenn man die bisherigen Ergebnisse iiber die physiologische Teilnahme von Kaliumionen seit den klassischen Befunden von H o - well betrachtet, ersieht man daraus, da8 Kalium teils bei Reiziiber- tragungsprozessen freigemacht werden kann, und teils daD Kalium in geringen Mengen, von aukn zugefiihrt Reiziibertragungen erleich- tern kann, bzw. Reize erzeugen kann. Freiwerden von Kalium an Synapsen bei Reizung ist jedoch wie z. B. fur Azetylcholin bisher nicht streng bewiesen, wenn auch die Ergebnisse von Vogt dafiir stark sprechen.

Einige Einzelheiten in den hier mitgeteilten Versuchsergebnissen bediirfen einer kurzen Erlauterung. Somit erscheint es nicht ohne wei- teres klar, weshalb eine intraarterielle Injektion gegen die Zentren eine Blutdrucksenkung erz,eugt, wahrend eine intrazisternale Injektion ebenso konstant eine Steigerung hervorruft. Die Ursache ist wohl wahrscheinlich darin zu suchen, daD im ersterem Fall die Injektion die im verlangertem Mark befindlichen vasomotorischen Zentren nicht


erreicht, sondern nur, oder wenigstens hauptsachlich, andere Gebilde., einschlieDlich die Vaguskerne, deren Erregung eine gegensatzliche Reaktion auslost. Bei einer herzwarts gerichteten 1,njektion durch eine Carotis erreicht die Kaliumsalzlosung die Zentren uber die Vertebral- arterien, und in diesem Falle werden in erster Linie die medullaren vasomotorischen Zentren erregt, die nach Math ison , ebenso wie die hoheren Zentren, mit Blutdrucksteigerung ansprechen. Wie schon auseinandergesetzt, ist ,cine Lahmungswirkung bei der intraarteriellen zentralen Injektion aus mehreren Grunden abzulehnen (gegensiitzliche Reaktion lahmendfer Stoffe, konstanter Wirkungstypus von den klein- sten Dosen an).

. In Anbetracht der zum Teil recht auffal1,enden Wirkungen von Kaliumionen auf das zentralme Nervensystem und gewisse Rezeptoren erfahrt die Frage nach dem Kaliumgehalt des zentralen Nervensystems und dessen Zustandsform ein gesteigertes Interesse, eblenso wie der Kaliumgehalt der Zerebrospinalfliissigkeit und seiner Schwankungen unter verschiedenen Bedingungen.

Die Erscheinungen bei Kalziummangel, wie sie im allgemeinen als Krampfe oder Krampfb,ereitschaft auftreten, lassen sich nach dem Erkennen d,er zentral erregenden Kaliumwirkung vielleicht eher als solche bez,eichnen. Tatsachlich erzeugt eine Injektion von Kaliumsalz- losung von nur wenigen Milligramm intrazisternal nach einer gewissen Latenzzeit, die dem Diffusionsvorgang zu den betreffenden zentral- nervosen G'ebilden entsprechen durfte, allgemeine Krampfe meistens klonischer Art. Die H'eftigkeit dieser Erscheinungen hangt von der GroDe der zugefuhrten Menge ab. Sie konnen durch eine Kalziumin- jektian gemildert bzw. aufgehoben werden. DaD Kaliumionen auch fur gewisse pathologische Zustande, die mit spastisch'en oder Krampferscheinungen einhergehen, verantwortlich sind, durfte nicht unwahrscheinlich sein, besonders wenn es sich um gewetszerstorend'e Pr0zess.e irgendwelcher Art als Ursache handelt.

Zusammenfassung Die Wirkung von Kaliumionen (Kaliumchlorid) auf gewisse zen-

tralnervose und reflektorische Prozesse sind in Versuchen an Katzen studiert worden.

Kaliumchlorid sceigert in Mengen von 2 0 y an Atmung und Blut- druck durch chemische Erregung der Rezeptoren des Carotissinus. Hohere Konzentrationen wirken sowohl auf die chemischen wie auf die Druckrezeptoren lahmend.

Es werden Versuchsergebnisse angefuhrt, die fur eine Disso- ziation der chemischen Rezeptoren des Carotissinus mit Wirkung auf Blutdruck und Atmung sprechen.

122 U. S. VON EULER

Die erregende Wirkung von Azetylcholin und Kalium zeigt ein weitgehend paralleles Verhalten auf die chemischen Rezeptoren des Carotissinus.

Zentrale Injektionen durch die carotis interna ergeben Blutdruck- senkung, Bradykardie und temporaren Atmungsstillstand, von denen die beiden letzteren Erscheinungen sich durch Erregung des Va- guskernes erklaren lassen. Die Blutdrucksenkung besteht nach Va- gotomie und Atropin und wird durch kleine Ergotoxinmengen (0,05

bis O,I mgikg) aufgehoben. Intrazisternale Injektionen von 0,5-2 mg Kaliumchlond rufen

eine starke Blutdrucksteigerung hcrvor, jedoch ohne starkere Einwir- kung auf die Atmung. Diese Wirkung wird ebenfalls durch kIeine Ergotoxinmengen intravenos oder intrazisternal aufgehoben. Vagoto- mie oder Atropin verhindern die Wirkung nicht.

Ergotoxin erzeugt an der Katze in Mengen von O , I - O , I ~ mg pro kg intravenos eine starke Blutdrucksenkung. Intrazisternal kann mit 0,05 mg als Gesamtdosis dieselbe Wirkung eintreten.

Diese Arbeit wurde mit Unterstutzung der Stiftung ))Therese und Johan Anderssons Minnecc ausgefiihrt.

Li t e ra turverze ichnis

Brown, G . L., J . Physiol. 1938. Brown, G. L.,und W. Feldberg , Ibidem. 1936. 86. 290. Bulbring, E., und J. H. Burn, Ibidem. 1935. 83. 483. RGlbring, E.,und J. H. Burn, Ibidem. 1936-37. 88. 341. Comroe, J. H.,und C. F. Schmidt , Amer. J . Physiol. 1938. 121. 75. Cowan, S. L., Proc. Roy. SOC. B. 1934, 115. 216. D a l e , H. H., J . Physiol. 1913. 46. 291. Demole , V., Arch. exp. Path. Pharmak. 1927. 120. 229. Ecc les , J. C., J . Physiol. 1935. 84. 50P. Euler , U. S. v., Ibidem. 1938. 92. III. Euler , U. S. v., und G. L i l j e s trand , Dies Archio. 1936. 74. 101.

G a y e t , R., D. Bennati,und D. Quivy , Arch. int. Pharmacodyn. 1935. 50. 129. Hering , H. E., Pflugers Arch. 1915. 161. 537. Heymans , C., J. J. Bouckaert , und P. Regniers , Le sinus carotidien. Doin,

Heymans , C., J. J. Bouckaert , und H. Handovsky , C. R . SOC. Biol. Paris Paris 1933.

1935. 119. 542.

~ F L E K T O R I S C H E UND ZENTRALE WIRKUNC VON KALTUMIONEN usw. 123

Howel l , W. H., und W. W. Duke , Arner. 1. Physiot. 1908. 21. 51 . Lumsden, T., J . Physiot. 1923. 57. 153. 354. Mathi son , G. C., Ibidem. 1911. M. 470. Rosenblueth, A., und I?. Cannon, Amer. J . Physiol. 1933. 105. 3 7 3 . Rosenblueth, A., W. B. Cannon, D. McK. Rioch , B. Cannon, und hl.

S i lver , G. A., und H. G. Morton , J . Pharmacol.. Baltimore 1936. 56. 446. Suh, T. H., C. H. Wang,und R. K. S. L i m , Proc. SOC. exp. Biol. N.Y. 1935.

T r a u b e , L., Bed. klin. Wschr . 1864. 250. Vogt, M., J . Physiol. 1936. 86. 258. Wright , Samson , Ibidem. 1930. 69. 331.

McK. Sawyer, Ibidem. 1934. 108. 599.

32. 1410.

reflektorische und zentrale wirkung von kaliumionen auf blutdruck und atmung

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