refkas hepatitis drug induced

REFLEKSI KASUS

HEPATITIS DRUG INDUCED

Diajukan untuk Memenuhi Sebagian Syarat Mengikuti Ujian

Kepanitraan Klinik bagian Ilmu Penyakit Dalam di RSUD Salatiga

Disusun oleh

REZKY MAWARNI

20100310187

Diajukan Kepada

Dr. Rastri Sp .PD

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH YOGYAKARTA

2015

1

HALAMAN PENGESAHAN

PRESENTASI KASUS

ILMU PENYAKIT DALAM

Telah disetujui dan dipresentasikan

Pada tanggal 14 April 2015

Menyetujui

Dokter pembimbing

Dr. Rastri Sp. PD

2

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI.............................................................................................................................................3

BAB I......................................................................................................................................................4

PENDAHULUAN.....................................................................................................................................4

A. Identitas Pasien.........................................................................................................................4

B. Anamnesis.................................................................................................................................4

C. Pemeriksaan Fisik......................................................................................................................4

D. Pemeriksaan Penunjang............................................................................................................5

E. Diagnosis....................................................................................................................................8

F. Penatalaksanaan........................................................................................................................8

BAB II.....................................................................................................................................................9

A. DEFINISI.....................................................................................................................................9

B. EPIDEMIOLOGI.........................................................................................................................10

C. FAKTOR RESIKO........................................................................................................................10

D. ETIOLOGI..................................................................................................................................11

E. PATOFISIOLOGI dan MEKANISME............................................................................................12

F. GEJALA.....................................................................................................................................21

G. DIAGNOSIS...............................................................................................................................21

H. KOMPLIKASI.............................................................................................................................24

I. PENATALAKSANAAN................................................................................................................24

J. PROGNOSIS..............................................................................................................................26

BAB III..................................................................................................................................................27

PEMBAHASAN.....................................................................................................................................27

BAB IV..................................................................................................................................................28

KESIMPULAN.......................................................................................................................................28

DAFTAR PUSTAKA................................................................................................................................29

3

BAB I

PENDAHULUAN

A. Identitas Pasien

Nama : Tn. K

Umur : 69 tahun

Alamat : Banaran

Masuk RS : 20 februari 2015

B. Anamnesis

Keluhan utama : muntah, sesak nafas

Riwayat penyakit sekarang : Pasien datang dibawa oleh keluarganya dengan

muntah (+) setiap kali makan dan minum, mual (+),

nyeri perut (+), sesak (+), nyeri dada (-), batuk

berdahak (+), pilek (-), panas (-), pusing (-), badan

terasa lemas (+), BAB cair 3x(+) ,kuning (+), BAK

(+) warna kuning jernih,bdan terasa gatal (+).

pengobatan TB 6 hari (+)

Riwayat penyakit dahulu : Riwayat hipertensi (-) , TB (+), jantung (-) DM (-),

asma (-).

Riwayat penyakit keluarga : Riwayat penyakit hipertensi (+) ibu, jantung (-), DM

(-), asma (-).

Riwayat personalitas : Pasien sering merokok pada usia 7 tahun, minum

alkohol (-).

C. Pemeriksaan Fisik

Keadaan umum : tampak lemah, compos mentis

Tekanan Darah : 120/90 mmHg

4

Heart Rate : 96x/menit

Respirasi Rate : 22x/menit

Suhu : 36,5 ᵒC

Kepala : mata conjunctiva anemis -/-, sklera ikterik +/+

Leher : limfonodi tidak teraba, JVP tidak meningkat

Thorax : simetris, ketinggalan gerak (-), retraksi (-),

COR : S1/S2 reguler, bising (-), cardiomegali(-)

Pulmo : vesikuler +/+, ronki -/-, wheezing -/-

Abdomen : supel, BU (+), 5x/menit, timpani (+), nyeri tekan epigastric

(+), hepatomegali (-)

Ekstremitas : akral hangat, udem (-)

D. Pemeriksaan Penunjang

1. Pemeriksaan Laboratorium (20 februari 2015)

Hematologi

Pemeriksaan Hasil Nilai Rujukan Satuan

Leukosit 4,65 4,5-11 10ᶟ/uL

Eritrosit 5,60 4,50-5,5 10⁶/uL

Hemoglobin 16,6 14-18 g/dL

Hematokrit 49,7 40-54 %

MCV 88,7 86-108 fL

MCH 29,6 28-31 pg

MCHC 33,4 30-35 g/dL

Trombosit 137 150-450 10ᶟ/uL

Kimia Darah

5

Pemeriksaan Hasil Nilai rujukan Satuan

Glukosa darah

sewaktu

98 80-144 mg/dl

Ureum 101 10-50 mg/dl

Kreatinin 1,6 1,0-1,3 mg/dl

SGOT 467 <37 U/l

SGPT 505 <42 U/l

Bilirubin Total 2,3 <1 mg/dl

Bilirubin direk 1,0 <0,25 mg/dl

Bilirubin indirek 1,30 mg/dl

Serologi

Pemeriksaan Hasil Nilai Rujukan

HbsAg (Rapid) negative Negative

Pemeriksaan Laboratorium (23 februari 2015)

Hematologi

Pemeriksaan Hasil Nilai Rujukan Satuan

Leukosit 5,30 4,5-11 10ᶟ/uL

Eritrosit 4,93 4,50-5,5 10⁶/uL

Hemoglobin 14,6 14-18 g/dL

Hematokrit 44,3 40-54 %

6

MCV 89,9 86-108 fL

MCH 296 28-31 pg

MCHC 32,9 30-35 g/dL

Trombosit 143 150-450 10ᶟ/uL

Kimia darah


Ureum 40 10-50 mg/dl

Kreatinin 0,9 1,0-1,3 mg/dl

SGOT 91 <37 U/l

SGPT 276 <42 U/l




Serologi

Pemeriksaan Hasil Nilai Rujukan

Anti HCV negative Negative

Pemeriksaan Laboratorium (26 februari 2015)

7

Kimia darah


SGOT 33 <37 U/l

SGPT 159 <42 U/l




E. Diagnosis

Hepatitis drug induced

TB paru

F. Penatalaksanaan

Infus Asering 20 tpm

Injeksi ondansentron 2x1 ampul

Injeksi Ranitidin 2x1 ampul

FDC stop

Curcuma 3x1

UDCA 2x 250

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

8

A. DEFINISI

Hepatitis adalah kelainan hati berupa peradangan (sel) hati. Peradangan ini

ditandai dengan meningakatan kadar enzim hati. Peningkatan ini disebabkan adanya

gangguan atau kerusakan membran hati.

Ada dua faktor penyebabnya yaitu faktor infeksi dan faktor non infeksi.

Faktor penyebab infeksi antara lain virus hepatitis dan bakteri. Selain karena virus

Hepatitis A, B, C, D, E dan G masih banyak virus lain yang berpotensi menyebabkan

hepatitis misalnya adenoviruses , CMV , Herpes simplex , HIV , rubella ,varicella dan

lain-lain. Sedangkan bakteri yang menyebabkan hepatitis antara lain misalnya bakteri

Salmonella typhi, Salmonella paratyphi , tuberkulosis , leptosvera.

Faktor non-infeksi misalnya karena obat. Obet tertentu dapat mengganggu fungsi hati

dan menyebabkan hepatitis .

Hepatitis drug induced adalah peradangan/inflamasi pada hati yang

disebabkan oleh reaksi obat (Metha, N, 2010).

Anti Tuberculosa drug induced hepatotosik (ATDH) adalah peningkatan

serum aminotranferase yang muncul > 3 atau 5x dari batas nilai tertinggi normal

dengan atau tanpa gejala hepatitis setelah terapi (Alma Tostmann, 2007).

Ada pula peneliti yang mendefinisikan ATDH berupa (Sharma SK, 2010) :

1. Peningkatan ≥5 kali dari batas tertinggi nilai normal (50IU/L) dari AST dan atau ALT

pada 1 kali pemeriksaan atau ≥ 3 kali batas tertinggi nilai normal (>150 IU/L) pada

pemeriksaan 3 kali berturut-turut.

2. Peninhkatan total bilirubin serum (>1,5 mg/L).

3. Peningkatan pada AST dan atau ALT diatas nilai sebelum terapi OAT bersamaan

dengan anorexia, nausea,muntah dan jaundice.

4. Tidak dijumpainya bukti infeksi virus hepatitis A,B, C atau e secara serologi.

5. Adanya perbaikan fungsi hati (bilirubin serum <1 mg dl, AST dan ALT <100IU/L)

setelah menghentiakn OAT.

ATDH didiagnosa apabila ditemukan kriteria1,2 atau 3 dikombinasikan

dengan kreteria 4 dan 5.

B. EPIDEMIOLOGI

9

Hepatitis karena obat terjadi pada delapan dalam setiap 10.000 orang.

Perempuan cenderung terpengaruh hampir dua kali dibandingkan laki-laki. Orang

dewasa lebih rentan terhadap jenis hepatitis ini karena tubuh mereka tidak mampu

memperbaiki dengan cepat sel-sel hepatosit yang rusak seperti pada orang muda.

C. FAKTOR RESIKO

Ras

Beberapa obat tampaknya memiliki toksisitas yang berbeda berdasarkan ras.

Misalnya orang kulit hitam lebih rentan terhadap isoniazid ( INH ). Laju metabolisme

obat dikontrol oleh enzim P – 450 dan setiap individu bervariasi.

Umur

Reaksi obat terhadap hati jarang terjadi pada anak – anak. Resiko cedera ke

hati lebih besar pada orang tua karena menurunnya clearance, interaksi obat, aliran

darah hepatik yang berkurang dan variasi dalam pengikatan obat. Selain itu, pola

makan yang buruk, infeksi dan dirawat di rumah sakit merupakan faktor untuk

terjadinya hepatotoksisitas karena obat.

Jenis kelamin

Meskipun alasan yang tidak diketahui, reaksi hepatotoksisitas karena obat

lebih sering pada perempuan.

Alkohol

Orang yang mengkonsumsi alkohol lebih rentan terhadap hepatotoksisitas obat

karena alkohol menyebabkan cedera dan kerusakan sel hati sehingga terjadi

perubahan pada metabolisme obat.

Penyakit hati

Secara umum pasien dengan penyakit hati kronik lebih rentan terjadi

kerusakan hati.

Faktor genetik

Gen unik encode pada P – 450, perbedaan genetik dalam enzim P – 450 dapat

menyebabkan reaksi yang abnormal terhadap obat.

D. ETIOLOGI

Beberapa contoh obat-obatan yang dapat menyebabkan terjadinya hepatitis

drug induced, yaitu :

10

1. Acetaminophen: Hepatoksisitas dari acetaminophen disebabkan oleh senyawa

metabolit NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinone-imine). Ini adalah senyawa

metabolit yang dihasilkan oleh cytochrome P-450-2E1.

2. Amoxicillin: Amoxicillin menyebabkan peningkatan kadar SGOT, SGPT, atau

keduanya.

3. Amiodarone: Amiodarone menyebabkan hasil tes fungsi hati tidak normal dalam

15-50% dari pasien.

4. Chlorpromazine: Kerusakan hati akibat Chlorpromazine menyerupai hepatitis

infeksi dengan fitur laboratorium jaundice obstruktif lebih jelas daripada

kerusakan parenkim.

5. Ciprofloxacin : Kira-kira 1,9% dari pasien yan menggunakan ciprofloxacin

menunjukkan tingkat SGPT tinggi, 1,7% mengalami peningkatan SGOT, 0,8%

mengalami peningkatan alkalin phosphatase, dan 0,3% kadar bilirubin

meningkat.

6. Diclofenac: Perempuan tua lebih rentan terhadap kerusakan hati akibat

diclofenac. Peningkatan dari satu atau lebih hasil tes hati mungkin terjadi.

7. Erythromycin: Erythromycin dapat menyebabkan kerusakan hati, termasuk

peningkatan enzim hati dan hepatocellular dan/atau hepatitis cholestatis dengan

atau tanpa jaundice.

8. Fluconazole: Menyebabkan peningkatan transaminase.

9. Isoniazid : Hepatitis berat telah dilaporkan pada pasien yang mendapat terapi

INH. Pasien yang diberikan INH harus diawasi secara hati-hati.

10. Methyldopa: Methyldopa merupakan antihipertensi yang merupakan

kontraindikasi pada pasien dengan penyakit hati aktif.

11. Kontrasepsi oral : kontrasepsi oral dapat mengakibatkan intrahepatic cholestasis

dengan pruritus dan jaundice dalam sejumlah kecil pasien.

12. Statin/HMG-COA reductase inhibitors : Penggunaan statin terkait dengan

abnormalitas biokimiawi dari fungsi hati.

11

13. Rifampicin: Rifampicin biasanya diberikan dengan INH. Rifampin sendiri dapat

menyebabkan hepatitis ringan.

E. PATOFISIOLOGI dan MEKANISME

Mekanisme Hepatotoksisitas

Mekanisme jejas hati karena obat yang mempengaruhi protein transport pada

membran kanalikuli dapat terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit karena asam

empedu. Terjadi penumpukan asam-asam empedu di dalam hati karena gangguan

transport pada kanalikuli yang menghasilkan translokasi Fas sitoplasmik ke membran

plasma, dimana reseptor-reseptor ini mengalami pengelompokan sendiri dan memacu

kematian sel melalui apoptosis. Disamping itu, banyak reaksi

hepatoseluler melibatkan sistem sitokrom P-450 yang mengandung heme dan

menghasilkan reaksi-reaksi energi tinggi yang dapat membuat ikatan kovalen obat

dengan enzim, sehingga menghasilkan ikatan baru yang tidak punya peran.

Kompleks enzim-obat ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-vesikel untuk

berperan sebagai imunogen-imunogen sasaran serangan sitolitik sel T, merangsang

respons imun multifaset yang melibatkan sel-sel sitotoksik dan berbagai sitokin. Obat-

obat tertentu menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi

dan enzim-enzim rantai respirasi. Metabolit-metabolit toksis yang dikeluarkan dalam

empedu dapat merusak epitel saluran empedu. Kerusakan dari sel hepar terjadi pada

pola spesifik dari organella intraseluler yang terpengaruh. Mekanisme

hepatotoksisitas mencakup mekanisme hepatoseluler dan ekstraseluler antara lain :

a. Kerusakan hepatosit

Ikatan kovalen dari obat ke protein intraseluler dapat menyebabkan penurunan

ATP, menyebabkan gangguan aktin. Kegagalan perakitan benang-benang aktin di

permukaan hepatosit menyebabkan rupturnya membran hepatosit.

b. Gangguan protein transport

Obat yang mempengaruhi protein transport di membran kanalikuli dapat

mengganggu aliran empedu. Hilangnya proses pembentukan vili dan gangguan pompa

transport misal multidrug resistance–associated protein 3 (MRP3) menghambat

ekskresi bilirubin, menyebabkan kolestasis.

c. Aktivasi sel T sitolitik

12

Ikatan kovalen dari obat pada enzim P-450 dianggap imunogen, mengaktifkan

sel T dan sitokin dan menstimulasi respon imun multifaset.

d. Apoptosis hepatosit

Aktivasi jalur apoptosis oleh reseptor Fas TNF menyebabkan berkumpulnya

caspase interseluler, yang berakibat pada kematian sel terprogram (apoptosis).

e. Gangguan mitokondria

Beberapa obat menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada α-

oksidasi (mempengaruhi produksi energi dengan cara menhambat sintesis

dinucleotide adenine nicotinamide dan dinucleotide adenine flavin, yang

menyebabkan menurunnya produksi ATP ) dan enzim rantai respirasi.

f. Kerusakan duktus biliaris

Metabolit racun yang dieksresikan di empedu dapat menyebabkan kerusakan

epitel duktus biliaris.

Secara patofisiologik, obat yang dapat menimbulkan kerusakan pada hati

dibedakan atas dua golongan yaitu hepatotoksin yang predictable dan yang

unpredictable (Watkins B, 2007) :

1. Predictable Drug Reactions (intrinsik) : merupakan obat yang dapat dipastikan

selalu akan menimbulkan kerusakan sel hepar bila diberikankepada setiap

penderita dengan dosis yang cukup tinggi. Dari golongan ini ada obat yang

langsung merusak sel hati, ada pula yang merusak secara tidak langsung yaitu

dengan mengacaukan metabolisme atau faal sel hati. Obat hepatotoksik

predictable yang langsung merusak sel hati umumnya tidak digunakan lagi

untuk pengobatan. Contohnya ialah karbon tetraklorid dan kloroform.

Hepatotoksin yang predictable yangmerusak secara tidak langsung masih

banyak yang dipakai misalnya parasetamol, tetrasiklin, metotreksat, etanol,

steroid kontrasepsi dan rifampisin. Tetrasiklin, etanol dan metotreksat

menimbulkan steatosis yaitu degenerasi lemak pada sel hati. Parasetamol

menimbulkan nekrosis, sedangkan steroid kontrasepsi dan steroid yang

mengalami alkilasi pada atom C--17 menimbulkan ikterus akibat

terhambatnya pengeluaran empedu. Rifampisin dapat pula menimbulkan

ikterus karena mempengaruhi konjugasi dan transpor bilirubin dalam hati.

2. Unpredictable Drug Reactions : kerusakan hati yang timbul disini bukan

disebabkan karena toksisitas intrinsik dari obat, tetapi karena adanya reaksi

13

idiosinkrasi yang hanya terjadi pada orang-orang tertentu. Ciri dari kelainan

yang bersifat idiosinkrasi ini ialah timbulnya tidak dapat diramalkan dan

biasanya hanya terjadi pada sejumlah kecil orang yang rentan. Menurut sebab

terjadinya, reaksi yang berdasarkan idiosinkrasi ini dapat dibedakan dalam dua

golongan yaitu karena reaksi hipersensitivitas dan karena kelainan

metabolisme :

Reaksi Hipersensitivitas

Biasanya terjadi setelah 1-5 minggu dimana terjadi proses sensitisasi.

Biasanya dijumpai tanda-tanda sistemik berupa demam, ruam kulit, eosinofilia dan

kelainan histologik berupa peradangan granulomatosa atau eosinofilik pada hati.

Dengan memberikan satu atau dua challenge dose, gejala-gejala di atas biasanya

segera timbul lagi.

Reaksi idiosinkrasi karena kelainan metabolisme

Mempunyai masa laten yang sangat bervariasi yaitu antara 1 minggu sampai

lebih dari 1 tahun. Biasanya tidak disertai demam, ruam kulit, eosinofilia maupun

kelainan histopatologik yang spesifik seperti di atas. Dengan memberikan satu atau

dua challenge dose kelainan ini tidak dapat diinduksi untuk timbul lagi ; untuk ini

obat perlu diberikan lagi selama beberapa hari sampai beberapa minggu. Hal ini

menunjukkan bahwa diperlukan waktu yang cukup lama agar penumpukan metabolit

dari obat sampai pada taraf yang memungkinkan terjadinya kerusakan hati.

Efek Hepatotoksik OAT

Disfungsi hati dapat didefinisikan sebagai peningkatan enzim hati alanine

transaminase (ALT) hingga 1,5 kali di atas batas atas normal atau paling tidak

terdapat peningkatan dua kali dalam empat minggu pengobatan tuberculosis.

Kenaikan progresif ALT dan kadar bilirubin jauh lebih berbahaya. Menghentikan

obat-obatan hepatotoksik jika tingkat ALT meningkat tiga kali atau lebih

dibandingkan dengan normal, sementara yang lain merekomendasikan lima kali.

Drug-Induced Hepatitis dapat diklasifikasikan berdasarkan potensi masing-masing

OAT yang menyebabkan hepatotoksisitas. (Kishore, dkk, 2010)

Isoniazid (INH)

14

Sekitar 10-20% dari pasien selama 4-6 bulan pertama terapi memiliki

disfungsi hati ringan yang ditunjukkan oleh peningkatan ringan dan sementara serum

AST, ALT dan konsentrasi bilirubin. Beberapa pasien, kerusakan hati yang terjadi

dapat menjadi progresif dan menyebabkan hepatitis fatal. Asetil hidrazin, suatu

metabolit dari INH bertanggung jawab atas kerusakan hati. INH harus dihentikan

apabila AST meningkat menjadi lebih dari 5 kali nilai normal. (Kishore, dkk, 2010)

Isoniazid merupakan obat yang digunakan sebagai Antituberkolosis. Studi

terhadap kecepatan asetilasi isoniazid (N-asetilasi) menunjukkan bahwa ada

perbedaan kemampuan asetilasi dari masing-masing individu yang berdasarkan faktor

genetiknya memiliki 2 tipe yaitu tipe asetilator cepat dan asetilator lambat.

Reaksi asetilasi merupakan reaksi pada jalur metabolisme obat yang

mengandung gugus amina primer, seperti amina aromatik primer dan amina alifatik

skunder. Sedangkan fungsi dari reaksi asetilasi adalah untuk proses detoksifikasi,

serta mengubah obat/senyawa induk, menjadi senyawa metabolitnya yang bersifat

tidak aktif, lebih bersifat polar, agar selanjutnya mudah untuk dieksresikan. Aktivitas

dari obat isoniazid sebagai antituberkolosis ini, sangat tergantung pada tingkat

kecepatan reaksi asetilasinya.

Pada isoniazid, terdapat perbedaan respon dari beberapa individu berupa

perbedaan dalam kecepatan proses asetilasinya terhadap obat tersebut (Weber, 1997).

Profil asetilasi terhadap isoniazid yang merupakan obat anti tuberkulosis ini

digolongkan dalam asetilator cepat dan lambat.

Individu yang tergolong dalam asetilator lambat ternyata aktivitas enzim N-

asetilastransferase-nya sangat lambat. Perbedaan tersebut ternyata disebabkan oleh

adanya variasi genetik dari gen yang menyandi ekspresi dari enzim N-

asetilastransferase. Bagi individu yang mempunyai kelainan yang disebabkan oleh

autosomal recessive allele, berupa variasi polimorfik maka aktivitas enzim N-

asetilastransferase menjadi lambat. Aktivitas enzim N-asetilastransferase ini sangat

bervariasi untuk setiap suku atau ras. Bagi orang barat (Amerika dan Eropa) 50% dari

penduduknya ternyata tergolong asetilator lambat, sedangkan untuk orang Jepang dan

Eskimo sebagian besar tergolong asetilator cepat ( Muller. RF , 2001).

Untuk individu yang memiliki tipe asetilator cepat, memiliki enzim N-

asetilastransferase yang jauh lebih besar daripada individu yang memiliki tipe

asetilator lambat. Dengan demikian, maka kemampuan untuk isoniazid dapat

15

dieksresikan dalam bentuk asetilisoniazid yang bersifat tidak aktif sangat cepat.

Sehingga obat akan memiliki masa kerja (t ½) yang pendek, yaitu 45-80 menit.

Dengan demikian, maka individu tipe asetilator cepat, memerlukan dosis pengobatan

yang lebih besar.

Hal ini akan berdampak kurang menguntungkan, karena untuk pengobatan

tuberkolosis, pengobatan dilakukan dalam jangka waktu yang cukup panjang. Dengan

demikian, untuk individu tipe asetilator cepat ini, pemberian INH harus dilakukan

berulangkali karena metabolisme INH-pun sangat cepat, sehingga INH cepat dapat

menimbulkan efek setelah diminum, namun cepat hilang pula efeknya (t ½ yang

pendek). Hal ini harus diperhatikan, karena jika obat harus diberikan secara

berulangkali, dengan frekuensi pemberian yang lebih banyak daripada individu tipe

asetilator lambat, maka kemungkinan terjadi resistensi akan cukup tinggi. Sehingga

dalam pengobatannya, pemberian dosis perlu diperhatikan untuk individu yang

memiliki tipe asetilator cepat agar tidak terjadi resistensi.

Jika isoniazid diberikan pada individu bertipe asetilator lambat, maka enzim

N-asetiltransferase yang dimiliki tidak sebanyak enzim N-asetilastransferase yang

dihasilkan oleh individu yang memiliki tipe asetilator cepat. Dengan demikian, maka

kemampuan untuk isoniazid dapat dieksresikan dalam bentuk asetil-isoniazid yang

bersifat tidak aktif berlangsung lambat. Sehingga INH akan memiliki masa kerja (t ½)

yang panjang yaitu 140-200 menit. Dengan demikian, maka individu tipe asetilator

lambat, memerlukan dosis pengobatan yang rendah, agar tidak menimbulkan

peningkatan efek toksis yang ditimbulkan oleh INH. Untuk individu tipe asetilator

lambat ini, pemberian INH tidak harus dilakukan berulangkali/frekuensi yang tinggi,

hal ini karena metabolisme INH berlangsung lambat, sehingga INH dapat

menimbulkan efek yang konstan dengan durasi yang lama setelah diminum.

Hal lain yang harus diperhatikan adalah bahwa karena obat dimetabolisme

dalam bentuk asetilisoniazid yang bersifat tidak aktif dengan kecepatan yang lambat,

maka kemungkinan peningkatan efek toksis yang ditimbulkan oleh INH lebih tinggi.

Selain itu, menurut studi yang telah dilakukan, individu bertipe aetilator lambat ini,

16

memiliki kemungkinan untuk menimbulkan efek samping, yaitu neuritis perifer yang

lebih tinggi daripada individu bertipe asetilator cepat.

Rifampisin

Rifampicin dapat mengakibatkan kelainan pada fungsi hati yang umum pada tahap

awal terapi. Bahkan dalam beberapa kasus dapat menyebabkan hepatotoksisitas berat,

lebih lagi pada mereka dengan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya. Rifampicin

menyebabkan peningkatan transient dalam enzim hati biasanya dalam 8 minggu

pertama terapi pada 10- 15% pasien, dengan kurang dari 1% dari pasien menunjukkan

rifampisin terbuka-induced hepatotoksisitas. Sebanyak 16 pada 500.000 pasien yang

menerima rifampisin dilaporkan meninggal berkaitan dengan hepatotoksisitas

Rifampicin. Insiden hepatotoksisitas yang lebih tinggi dilaporkan terjadi pada pasien

yang menerima rifampisin dengan anti TB lain terutama Pirazinamid, dan

diperkirakan sebanyak kurang dari 4%. Data ini telah merekomendasikan bahwa

rejimen ini tidak dianjurkan untuk pengobatan laten tuberculosis. (Kishore, dkk, 2010)

Pirazinamid

Efek samping yang paling utama dari obat ini adalah hepatotoksisitas.

Hepatotoksisitas dapat terjadi sesuai dosis terkait dan dapat terjadi setiap saat selama

terapi. (Kishore, dkk, 2010)

Etambutol

Ada sedikit laporan hepatotoksisitas dengan Etambutol dalam pengobatan TB. Tes

fungsi hati yang abnormal telah dilaporkan pada beberapa pasien yang menggunakan

etambutol yang dikombinasi dengan OAT lainnya yang menyebabkan

hepatotoksisitas. (Kishore, dkk, 2010)

Streptomisin

Tidak ada kejadian hepatotoksisitas yangdilaporkan. (Kishore, dkk, 2010)

Tuberculosis pada ibu hamil harus diobati, karena jika tidak diobati dapat

menyebabkan kecacatan, aborsi dan kematian. Pemilihan obat TB pada ibu hamil

harus rasional dan memperhatikan potensial resiko yang dapat terjadi pada ibu dan

17

janin yang dikandung. Oleh karena itu, dalam memilih obat untuk ibu hamil, harus

diperhatikan indeks keamanan oabt tersebut pada ibu hamil. Berikut adalah indeks

keamanan obat untuk ibu hamil : (Anonim, 2007a):

Keterangan dan kategori :

A Studi terkontrol pada wanita hamil tidak memperlihatkan adanya resiko

terhadap janin pada kehamilan trimester 1 (dan juga tidak ada resiko pada

trimester selanjutnya), dan sangat kecil kemungkinan untuk membahayakan

janin.

B Studi terhadap sistem reproduksi hewan percobaan tidak memperlihatkan

adanya resiko terhadap janin pada kehamilan trimester 1 (dan juga tidak ada

resiko pada trimester selanjutnya), akan tetapi belum dilakukan studi

terkontrol pada wanita hamil.

C Studi terhadap hewan percobaan yang telah memperlihatkan adanya efek

samping pada janin, tetapi belum dilakukan studi terkontrol pada wanita

hamil. Obat ini hanya dapat diberikan jika manfaat yang diperoleh lebih besar

daripada resiko yang mungkin terjadi pada janin.

D Terdapat bukti positif mengenai adanya resiko terhadap janin manusia,

tetapi manfaat obat ini pada ibu hamil mungkin lebih besar daripada resiko

yang ditimbulkan (misalnya, obat ini diperlukan untuk mengatasi situasi yang

mengancam jiwa, dimana obat yang lebih aman tidak tersedia atau tidak

efektif).

X Studi terhadap hewan percobaan atau manusia telah memperlihatkan

adanya abnormalitas pada janin atau terdapat bukti resiko pada janin (resiko

penggunaan lebih besar daripada manfaat). Obat dalam kategori ini

dikontraindikasikan pada wanita hamil.

Obat TB yang relatif aman digunakan pada ibu hamil adalah Ethambutol,

Isoniazid, dan Rifampisin, yang digunakan selama 9 bulan (Dipiro, et al., 2005):

1. Ethambutol

Indikasi : Antituberkulosis dan infeksi Mycobacterium lain (Lacy, et al.,

2006).

18

Kontraindikasi : Hipersensitivitas Ethambutol dan bahan tambahannya, optic

neuritis, penggunaan pada anak-anak, pasien tidak sadar, pasien dengan

gangguan penglihatan (Lacy, et al., 2006).

Bentuk sediaan, dosis, aturan pakai :

Bentuk sediaan berupa tablet 250 dan 500 mg (Anonim, 2007b).

Dosis Ethambutol untuk dewasa (Lacy, et al., 2006) :

Terapi harian : 14-25 mg/kg BB.

40-45 kg = 800mg, 56-75 kg = 1200mg, 76-90 kg = 1600mg

(maksimum dosis yang dianjurkan).

Dua kali/minggu Directly Observed Therapy (DOT) : 50 mg/kg BB.

40-45 kg = 2000mg, 56-75 kg = 2800mg, 76-90 kg = 4000mg


Tiga kali/minggu DOT : 25-30 mg/kg BB (maksimum 2,5 g).

40-45 kg = 1200mg, 56-75 kg = 2000mg, 76-90 kg = 2400mg


Efek samping

Myocarditis, pericarditis, sakit kepala, malaise, tidak sadar, demam, halusinasi,

mata berkunang-kunang, dermatiitis, kulit kemerahan, anoreksia, mual,

muntah, gangguan pencernaan, optic neuritis, gangguan penglihatan, nephritis,

hepatotiksik, gejala hipersensitif (Lacy, et al., 2006).

Resiko khusus : Ethambutol relatif aman digunakan pada ibu hamil. Obat ini

memiliki indeks keamanan kehamilan yang termasuk dalam kategori B

(Anonim, 2007a). Untuk pasien dengan gangguan ginjal perlu dilakukan

penyesuaian dosis. Selain itu, obat ini juga dapat menyebabkan hepatotoksik,

sehingga perlu dilakukan monitoring untuk pasien dengan gangguan hepar

(Lacy, et al., 2006).

2. Isoniazid

Indikasi

Antituberkulosis, baik karena latent tuberculosis infection maupun active TB

infection (Lacy, et al., 2006).

19

Kontraindikasi

Hipersensitivitas Isoniazid dan bahan tambahannya, penyakit liver akut,

riwayat kerusakan hepar karena penggunana Isoniazid (Lacy, et al., 2006).

Bentuk sediaan, dosis, aturan pakai

Bentuk sediaan berupa tablet yang mengandung 400 mg Isoniazid dan 10 mg

Vitamin B6 (Anonim, 2007a).

Dosis Isoniazid untuk dewasa adalah (Lacy, et al., 2006):

Untuk pengobatan latent tuberculosis infection (LTBI): 300 mg/hari atau

900 mg dua kali/minggu selama 6-9 bulan (untuk pasien yang tidak

terinfeksi HIV), dan 9 bulan (untuk pasien yang terinveksi HIV).

Pengobatan dapat dilanjutkan hingga 12 bulan jika terjadi ketidakteraturan

dalam terapi.

Untuk pengobatan active TB infection:

Terapi harian : 5 mg/kg BB/hari (biasanya 300 mg/hari), 10 mg/kgBB/hari

1-2 kali sehari dalam dosis terbagi.

Dua kali/minggu DOT: 15 mg/kg BB (maksimum 900 mg).

Tiga kali/minggu : 15 mg/kg BB (maksimum 900 mg).

Efek samping : Hipertensi, palpitasi, takikardi, demam, mata berkunang-

kunang, depresi, kejang, kulit kemerahan, lethargi, kulit terasa terbakar,

gangguan liver, gangguan hepar, anoreksia, mual, muntah, gangguan

penglihatan, gejala hipersensitif (Lacy, et al., 2006).

Resiko khusus : Isoniazid relatif aman digunakan pada ibu hamil. Obat ini

memiliki indeks keamanan kehamilan yang termasuk dalam kategori C

(Anonim, 2007a). Untuk pasien dengan gangguan ginjal dan liver akut perlu

dilakukan penyesuaian dosis. Selain itu, obat ini juga dapat menyebabkan

hepatotoksik, sehingga perlu dilakukan monitoring untuk pasien dengan

gangguan hepar (Lacy, et al., 2006).

Streptomisin tidak dapat dipakai pada kehamilan karena bersifat permanent

ototoxic dan dapat menembus barier placenta. Keadaan ini dapat mengakibatkan

terjadinya gangguan pendengaran dan keseimbangan yang menetap pada bayi yang

akan dilahirkan.

20

F. GEJALA

Gejala-gejala yang dapat ditemukan pada hepatitis drug induced, yaitu :

demam, ruam dan gatal pada kulit, diare, nyeri sendi, mual, muntah, sakit kepala,

anorexia, jaundice , feses berwarna seperti tanah liat, air kencing gelap, dan

hepatomegaly.

G. DIAGNOSIS

Kemungkinan Hepatitis drug induced selalu dipikirkan pada penderita dengan

ikterus. Diagnosa kerja dapat dibuat atas dasar anamnesa mendapat obat tertentu,

adanya demam dan eosinofilia menyokong diagnosa, tetapi kedua gejala ini tidak

selalu dijumpai. Gejala-gejala yang dapat ditemukan pada hepatitis drug induced,

yaitu : demam, ruam dan gatal pada kulit, diare, nyeri sendi, mual, muntah, sakit

kepala, anorexia, kuning pada kulit dan mata, BAB berwarna dempul, BAK berwarna

gelap, dan pembesaran hati.

Pemeriksaan Laboratorium :

Penanda dini dari hepatotoksik adalah peningkatan enzim-enzim transaminase

dalam serum yang terdiri dari aspartate amino transferase/serum glutamate

oxaloacetate transaminase (AST/SGOT) yang disekresikan secara paralel dengan

alanine amino transferase/serum glutamate pyruvate transaminase (ALT/SGPT)

yang merupakan penanda yang lebih spesifik untuk mendeteksi adanya kerusakan

hepar, mengklasifikasikan hepatotoksik menjadi 4 gradasi:

World Health Organization tahun 2012

Serologis Virus: Hepatitis A dieksklusi jika diperoleh anti-HAV negatif

(Hepatitis A) imunoglobin M (IgM). Hepatitis C dieksklusi dengan anti-HCV

negative (Hepatitis C) antibody, akan tetapi tes ini bisa tetap negatif untuk beberapa

minggu setelah onset Hepatitis C. Hepatitis B diekslkusikan jika diperoleh nilai

21

negative pada pemeriksaan hepatitis B surface antigen (HBsAg) atau hepatitis B core

antigen (anti-HBc). Dapat juga dilakukan pemeriksaan DNA.

Serum iron (SI): Saturasi transferin yagn tinggi berhubungan dengan

peningkatan konsentrasi transferin diduga sebagai hemokromatosis, yang terkadang

terlihat dengan peningkatan transaminase. Akan tetapi, feritin merupakan penanda

fase akut yang terkadang meningkat pada tipe hepatitis yang lain. Jadi, adanya

peningkatan serum feritin bukan merupakan penanda hemokromatosis, kecuali

saturasi iron juga meningkat.

Pemeriksaan fungsi hati dan interpretasinya, antara lain (Metha N, 2010):

Bilirubin (total) untuk mendiagnosa ikterus dan memeriksa beratnya ikterus.

Bilirubin (tak berkonjugasi) untuk memeriksa hemolisis.

Alkali Fosfatase – untuk mendiagnosis kolestasis dan penyakit infiltrasi.

AST/SGOT – untuk mendiagnosis penyakit hepatoseluler dan menilai

progresivitas penyakit.

ALT/SGPT – ALT biasanya relatif lebih rendah dari AST pada alcoholism.

Albumin – untuk menilai beratnya kerusakan hati (infeksi HIV dan malnutrisi

dapat memperberat hal ini).

Gamma globulin – peningkatan yang besar diduga sebagai hepatitis autoimun,

kelainan lain yang tipikal meningkat pada pasien sirosis.

Prothrombin time setelah vitamin K – untuk mendiagnosis beratnya penyakit

hati.

Antimitokchondrial antibody – untuk mendiagnosis sirosis biliaris primer.

ASMA – untuk mendiagnosis primary sclerosing cholangitis.

Pemeriksaan Radiologi :

Pemeriksaan radiologi dipergunakan untuk mengeksklusikan penyebab

patologi pada hati.

Ultrasonografi: Ultrasonografi efektif untuk mengevaluasi kandung empedu, saluran

empedu, dan tumor hati.

CT scan: CT scan dapat membantu mendeteksi lesi hati yang berukuran 1 cm atau

lebih dan beberapa kondisi yang difus. Pemeriksaan ini dapat dipergunakan pula

untuk memvisualisasikan struktur lain di dalam abdomen.

22

MRI: MRI memberikan resolusi kontras yang sangat baik. Pemeriksaan ini dapat

dipergunakan untuk mendeteksi kista, hemangioma, dan tumor primer maupun

sekunder. Vena Porta, Vena Hepatik, dan traktus biliaris dapat dilihat tanpa suntikan

kontras.

Berdasarkan international concensus criteria maka diagnosis hepatotoksisitas

karena obat berdasarkan (Bayupurnama, 2006) :

1. Waktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai awitan reaksi nyata

adalah sugestif (5-90 hari dari awal minum obat) atau kompatibel (kurang dari

lima hari atau lebih dari 90 hari sejak mulai minum obat dan tidak lebih 15 hari

dari penghentian obat untuk reaksi hepatoseluler dan tidak lebih dari 30 hari dari

penghentian obat untuk reaksi kolestatik) dengan hepatotoksisitas obat.

2. Perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugestif (penurunan

enzim hati paling tidak 50% dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam 8

hari) atau sugestif (penurunan enzim hati paling tidak 50% dari konsentrasi di atas

batas atas normal dalam 30 hari untuk reaksi hepatoseluler dan 180 hari untuk

reaksi kolestatik) dari reaksi obat.

3. Alternatif sebab lain telah dieksklusi dengan pemeriksaan teliti, termasuk biopsi

hati tiap kasus.

4. Dijumpai respons positif pada pemaparan ulang dengan obat yang sama paling

tidak kenaikan dua kali lipat enzim hati.

Dikatakan reaksi drugs related jika semua ketiga kriteria terpenuhi atau jika

dua dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan respons positif pada pemaparan ulang

obat.

Mengidentifikasi reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit tetapi

kemungkinan sekecil apapun adanya reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada

setiap pasien dengan disfungsi hati. Riwayat pemakaian obat harus diungkap dengan

seksama termasuk di dalamnya obat herbal atau obat alternatif lainnya. Obat harus

selalu menjadi diagnosis banding pada setiap abnormalitas tes fungsi hati dan/atau

histologi. Keterlambatan penghentian obat yang menjadi penyebab berhubungan

dengan resiko tinggi kerusakan hati persisten. Bukti bahwa pasien tidak sakit sebelum

minum obat, menjadi sakit selama minum obat dan membaik secara nyata setelah

penghentian obat merupakan hal esensial dalam diagnosis hepatotoksisitas karena

obat

23

H. KOMPLIKASI

1. Peningkatan tekanan di vena porta

Darah dari usus, lien dan pancreas masuk ke hati melalui vena porta. Jika ada

kerusakan pada jaringan hati maka akan terjadi bendungan sirkulasi darah yang dapat

menyebabkan peningkatan tekanan pada vena porta.

2. Pelebaran vena

Ketika ada pembendungan di vena porta maka darah akan mengalir kembali ke perut,

esophagus dan traktus intestinal bagian bawah.

3. Jaundice

Terjadi jika ada peningkatan bilirubin.

4. Cirrhosis

kondisi hati yan serius dan irreversible.

I. PENATALAKSANAAN

Pengobatan hepatitis drug induced pada prinsipnya sama dengan pengobatan

penyakit hati yang ditimbulkan oleh penyebab lain. Obat yang dicurigai sebagai

penyebab harus dihentikan.

Penatalaksanaan Tuberkulosis pada Hepatotoksisitas drug induced

Penatalaksanaan:

- Bila Klinis (+) (Ikterik, gejala mual, muntah), maka OAT distop

- Bila gejala (+) dan SGOT, SGPT > 3 kali, maka OAT distop

- Bila gejala klinis (-), laboratorium terdapat kelainan (Bilirubin>2), maka OAT

distop

- SGOT dan SGPT >5 kali nilai normal, maka OAT distop

- SGOT dan SGPT> 3 kali, maka teruskan pengobatan dengan pengawasan

Paduan obat yang dianjurkan

- Stop OAT yang bersifat hepatotoksik (RHZ)

- Setelah itu monitor klinis dan laboratorium, bila klini dan laboratorium kembali

normal (bilirubin, SGOT dan SGPT), maka tambahkkan Isoniazid (H)

desensitisasi sampai dengan dosis penuh 300 mg. selama itu perhatikan klinis dan

periksa laboratorium saat Isoniazid dosis penuh. Bila klinis dan laboratorium

24

kembali normal, tambahkan Rifampicin, desensitisasi sampai dengan dosis penuh

(sesuai berat badan). Sehingga paduan obat menjadi RHES.

- Pirazinamid tidak boleh diberikan lagi (PDPI, 2006)

Penderita diberi diet 2500-3000 kalori, 70-100 g protein dan 400-500 g

karbohidrat sehari. Jika dijumpai reaksi alergi berat dapat diberikan kortikosteroid,

meskipun belum ada bukti penelitian klinis dengan kontrol, kemungkinan

kortikosteroid ini mensupresi gejala sistemik yang berhubungan dengan

hipersensitivitas atau reaksi alergi. Demikian pula dengan penggunaan ursodioksikolat

pada keadaan kolestatik. Pada obat-obatan tertentu seperti amoksisilin asam-

klavulanat dan fenitoin berhubungan dengan sindrom dimana kondisi pasien

memburuk dalam beberapa minggu sesudah obat dihentikan, dan perlu waktu

berbulan-bulan untuk sembuh seperti sedia kala. Kecuali penggunaan N-asetilsistein

untuk keracunan asetaminofen, tidak ada antidotum spesifik terhadap hepatitis imbas

obat (Bayupurnama, 2006).

Pengobatan yang diberikan ini antara lain:

a. Pengobatan suportif. Pasien dengan gejala yang berat membutuhkan untuk

menerima pengobatan suportif di rumah sakit, antara lain cairan intravena dan obat-

obatan untuk menghilangkan mual dan muntah.

b. Transplantasi hati. Ketika fungsi hati sangat menurun (drug induced fulminant

hepaticinjury), transplantasi hati mungkin satu-satunya pilihan terapi (Metha N,

2010). Terapi awal untuk transplantasi hati penting untuk disadari. Skor Model for

End-Stage Liver Disease dapat dipergunakan untuk mengevaluasi prognosis jangka

pendek, skor ini dapat dipergunakan pada orang dewasa dengan penyakit hati tahap

akhir. Parameter yang dipergunakan adalah kreatinin serum, bilirubin total, INR

(International Normalized Ratio). Kriteria lain yang umumnya dipergunakan untuk

transplantasi hati adalah kriteria Kings College. Kriteria Kings College untuk

transplantasi hati pada kasus toksisitas asetaminofen:

pH darah kurang dari 7,3 ( tanpa melihat grade ensefalopati)

Prothrombin time (PT) lebih besar dari 100 detik atau INR > 7,7

Konsentrasi serum kreatinin lebih besar dari 3,4 mg/dL pada pasien dengan

ensefalopati derajat III atau IV

25

Pengukuran laktat serum pada 4 dan 12 jam pertama juga membantu detifikasi

awal pasien yang memerlukan transplantasi hati. Kriteria Kings College untuk

transplantasi hati pada kasus hepatotoksisitas imbas obat yang lain (Metha N, 2010) :

PT > 100 detik (tanpa memandang derajat ensefalopati) atau

3 dari kriteria di bawah ini:

1. Usia < 10 tahun dan > 40 tahun.

2. Etiologi Non-A/Non-B hepatitis, halotan hepatitis, atau reaksi obat

idiosinkrasi

3. Durasi ikterik lebih dari 7 hari sebelum onset ensefalopati.

4. PT lebih besar dari 50 detik.

5. Konsentrasi bilirubin serum lebih besar dari 17 mg/dL..

J. PROGNOSIS

Prognosis penyakit ini bergantung pada gejala pasien dan derajat kerusakan

hati. Sebuah studi prospektif yang dilakukan di Amerika pada tahun 1998-2001

menyimpulkan bahwa prognosis pasien (termasuk mereka yang menerima

transpalantasi hati) sebanyak 72% (Bass N, 2003). Kejadian Gagal Hati akut ini

ditentukan oleh etiologinya, derajat ensefalopati hepatik, dan komplikasi seperti

infeksi (Metha, N, 2010). Prognosis gagal hati akut untuk reaksi idiosinkratik obat

buruk dengan angka mortalitas lebih dari 80% (Bayupurnama, 2006).

BAB III

PEMBAHASAN

Pada kasus ini, pasien mengalami penyakit hepatitis drug induced yang

disebakan karena obat tb paru yaitu dari gejala klinis seperti ruam dan gatal pada

kulit, diare, mual, muntah.

Kemudian dari pemeriksaan fisik di dapatkan sklera ikterik dan ruam kulit

pada pasien serta di dukung oleh pemeriksaan penunjang dimana terdapat

26

peningkatan kadar SGPT yaitu 505 U/l , berdasarkan dari kadar SGOT, pasien ini

mengalami penyakit hepatitis drug induced grade 4.

Dengan demikian penatalaksanaan pada pasien ini adalah obat yang dicurigai

sebagai penyebab dihentikan yaitu obat FDC, dengan penghentian obat FDC kadar

SOPT relatif menurun dari 505 U/l 276 U/l 159 U/l. Kemudian dilakukan

pengobatan suportif seperti cairan intravena dan obat-obatan untuk menghilangkan

mual dan muntah yaitu injeksi ranitidin dan injeksi ondansentron.

BAB IV

KESIMPULAN

Berdasarkan dari kasus dan dihubungkan dengan tinjauan pustaka di atas, maka dapat

disimpulkan bahwa pasien mengalami penyakit hepatitis drug induced berdasarkan gejala

klinis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang. Pengobatan pada pasien sesuai dengan

teori yaitu dilakukan penghentian obat tuberkulosis dan dilakukan terapi suportif yaitu

pemberian cairan, pengobatan mual dan muntah.

27

DAFTAR PUSTAKA

Aditama, Yoga dkk. Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Tuberkulosis di Indonesia. Indah Offset Citra Grafika. Jakarta. 2006.

Alma Tostmann. Antituberculosis drug-induced hepatotocixity: Concise up-to-date review. Journal of gastroenterology and hepatology 2007; 23:192-202.

Anonim 2007a, MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi, Edisi 6, 131-140, 225-228, Info Master, Jakarta.

Bass N. Drug-Induced Liver disease in Current Diagnosis & Treatment in Gastroenterology. 2nd ed. McGraw Hill. Singapore. 2003; 44:664-78

Bayupurnama P, Hepatotoksisitas Imbas Obat di dalam Buku Ajar Penyakit Dalam

28

Jilid I, Edisi ke 4. Pusat Penerbitan Departemen IPD FKUI. Jakarta, 2006; 109: 473-480

Dienstag JL and Isselbacher KJ. Toxic and Drug Induced Hepatitis. InHarrison’s: Principles of Internal Medicine 16th Edition. Editors: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, et al. 2005;1838−1849.

Kishore PV, Palaian S, Paudel R, Mishra P, Prabhu M, Shankar PR. Drug Induced Hepatitis with Anti-tubercular Chemotherapy: Challenges and Difficulties in Treatment. Kathmandu University Medical Journal (2007), Vol. 5, No. 2, Issue 18, 256-260

Lacy, C.F., Armstrong, L.L., Goldman, M.P., and Lance, L.L., 2006, Drug Information Handbook, 14th Ed., 593-595, 868-870, Lexicomp, Inc., USA.

Mehta, Nilesh MD dkk. Drug-Induced Hepatotoxicity. Department of Gastroenterology and Hepatology. 2010

Muller, RF. And Young. I. D. 2001. Emery’s Elemens of Medical genetics. Eleventh Edition, Churchill Livengstone, london. pp. 169-175.

Sharma SK. Singka R.Safety of 3 different reintroduction regimens of antituberculosis drugs after development of antituberculosis treatment-induced hepatotoxicity. Clin Infect Dis 2010; 50:833-839.

Watkins B, Mechanism of Drug-Induced Liver Injury in Schiff et all, Schiff’s Diseases of the Liver, 10th edition, Lippincott Williams & Wilkins, USA, 2007; 34:1006-1020.

Weber, W. W. 1997. Pharmacogenemics oxford universityPress, New York, pp62

.

29

refkas hepatitis drug induced

Documents