PENDAHULUAN

Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan). Nama sindrom Cushing diambil dari Harvey Cushing, seorang ahli bedah yang pertama kali mengidentifikasikan penyakit ini pada tahun 1912. Penyakit ini ditandai dengan obesitas badan (truncal obesity), hipertensi, mudah lelah, amenorea, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis. Sebagian besar kasus sindrom Cushing iatrogenic akibat pemberian glukokortikoid eksogen, sedangkan kejadian tahunan sindrom Cushing endogen telah diperkirakan sebesar 13 kasus per juta individu. Dari kasus-kasus ini, sekitar 70% disebabkan hiperplasia adrenal bilateral oleh hipersekresi ACTH hipofisis atau produksi ACTH oleh tumor non-endokrin (pituitary ACTH-producing tumor), 15% karena ACTH ektopik, dan 15% karena tumor adrenal primer. Insiden hiperplasia hipofisis adrenal tiga kali lebih besar pada wanita dari pada laki-laki, kebanyakan muncul pada usia dekade ketiga atau keempat. Insiden puncak dari sindrom Cushing, baik yang disebabkan oleh adenoma adrenal maupun hipofisis terjadi pada usia sekitar 25 40 tahun. Pada ACTH ektopik, insiden lebih sering pada laki-laki dibanding wanita.FISIOLOGI HORMON KORTISOL

Kortisol, glukokortikoid utama, berperan penting dalam metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein; memiliki efek permisif signifikan bagi aktivitas hormon lain; dan membantu tubuh menahan stress.

EFEK METABOLIK

Efek keseluruhan dari pengaruh kortisol pada metabolisme adalah peningkatan konsentrasi glukosa darah dengan mengobarkan simpanan lemak dan protein.

Merangsang glukoneogenesis di hati, perubahan sumber-sumber nonkarbohidrat (yaitu asam amino) menjadi karbohidrat di dalam hati. Glukoneogenesis adalah faktor penting untuk mengganti simpanan glikogen hati dan karenanya mempertahankan kadar glukosa darah tetap normal diantara waktu makan. Hal ini penting karena otak hanya dapat menggunakan glukosa sebagai bahan bakar metabolic, karena itu konsentrasi glukosa dalam darah harus dipertahankan dalam tingkat yang sesuai agar otak yang bergantung pada glukosa mendapat nutrient yang memadai.

Menghambat penyerapan dan pemakaian glukosa oleh banyak jaringan, kecuali otak. Efek ini ikut berperan meningkatkan konsentrasi glukosa darah yang ditimbulkan oleh glukoneogenesis.

Merangsang penguraian protein di banyak jaringan, khususnya otot.

Mempermudah lipolisis, penguraian simpanan lemak di jaringan adipose sehingga asam-asam lemak dibebaskan ke dalam darah.

EFEK PERMISIF

Kortisol sangat penting karena sifat permisifnya. Contohnya, kortisol harus ada dalam jumlah memadai agar katekolamin dapat menimbulkan vasokonstriksi. Orang yang kekurangan kortisol, jika tidak diobati, dapat mengalami syok sirkulasi pada situasi penuh stress yang membutuhkan vasokonstriksi luas dalam waktu cepat.

EFEK ANTIINFLAMASI DAN IMUNOSUPRESIF

Ketika kortisol atau senyawa sintetik mirip kortisol diberikan untuk menghasilkan glukokortikoid yang lebih tinggi daripada normal (yaitu kadar farmakologis) maka tidak saja semua efek metabolic menguat tetapi beberapa efek baru yang tidak terlihat pada kadar fisiologik normal juga muncul. Efek farmakologis glukokortikoid yang paling penting adalah efek antiinflamasi dan immunosupresif.

Telah diciptakan berbagai glukokortikoid sintetik yang memaksimalkan efek antiinflamasi dan immunosupresif steroid dan meminimalkan efek metaboliknya.

Pemberian glukokortikoid dalam jumlah besar menghambat hampir semua tahap respon peradangan, menyebabkan steroid menjadi obat yang efektif untuk mengatasi kondisi-kondisi dimana respon peradangan itu sendiri yang bersifat merusak, seperti arthritis rematoid. Glukokortikoid yang digunakan dengan cara ini tidak mempengaruhi proses penyakit yang mendasari, obat ini hanya menekan respons tubuh terhadap penyakit. Karena glukokortikoid juga memiliki banyak efek pada proses imun secara keseluruhan, maka obat ini juga terbukti bermanfaat dalam mengatasi berbagai penyakit alergik dan dalam mencegah penolakan organ cangkokan.

Ketika digunakan sebagai terapi, steroid harus diberikan hanya sesuai indikasi dan dalam jumlah yang terbatas, karena (1) glukokortikoid menekan respon peradangan dan imun normal yang menjadi tulang punggung system pertahanan tubuh maka orang yang diterapi obat ini mengalami keterbatasan kemampuan untuk menahan infeksi; (2) pada pemangkaian jangka panjang glukokortikoid dalam dosis yang lebih tinggi daripada normal dapat menyebabkan efek-efek mencakup timbulnya tukak lambung, tekanan darah tinggi, aterosklerosis, ketidakteraturan haid, dan penipisan tulang; (3) glukokortikoid eksogen dosis tinggi bekerja secara umpan balik negatif untuk menekan sumbu hipotalamus-hipofisis yang menjalankan sekresi normal glukokortikoid dan mempertahankan integritas korteks adrenal. Penekanan berkepanjangan sumbu ini, menyebabkan atrofi ireversibel sel-sel penghasil kortisol kelenjar adrenal sehingga tubuh dapat secara permanen tidak mampu menghasilkan kortisolnya sendiri.

SEKRESI KORTISOL DIATUR OLEH SUMBU HIPOTALAMUS-HIPOFISI-KORTEKS ADRENAL

Sekresi kortisol oleh korteks adrenal diatur oleh system umpan balik negatif yang melibatkan hipotalamus dan hipofisis anterior. ACTH dari hipofisis anterior merangsang korteks adrenal untuk mengeluarkan kortisol.

ACTH bersifat tropic bagi zona fasikulata dan retikularis, merangsang pertumbuhan dan sekresi kedua lapisan dalam korteks ini. Jika ACTH tidak terdapat dalam jumlah memadai maka lapisan-lapisan ini menciut dan sekresi kortisol merosot drastis.

Sel penghasil ACTH selanjutnya hanya mengeluarkan produknya atas perintah corticotrophin releasing hormone (CRH) dari hipotalamus. Lengkung control umpan balik menjadi lengkap oleh efek inhibisi kortisol pada sekresi CRH dan ACTH.

Dua faktor tambahan yang mempengaruhi konsentrasi kortisol plasma dalam mengubah titik patokan adalah irama diurnal dan stress.

Gambar 1. Fisiologi Pengaturan Kortisol oleh Sumbu Hipotalamus-Hipofisis-Korteks Adrenal

Gambar 2. Efek Stres terhadap KortisolCUSHINGS SYNDROMEA. DEFINISIGlukokortikoid atau kortisol plasma di dalam tubuh yang berlebihan, apapun penyebabnya, menyebabkan terjadinya gejala-gejala dan gambaran fisik yang dikenal sebagai sindroma Cushing. Penyakit Cushing didefinisikan sabagai bentuk spesifik tumor hipofisis yang berhubungan dengan sekresi ACTH hipofisis yang berlebihan.B. KLASIFIKASI

Sindroma Cushing diklasifikasikan sebagai ACTH-dependent atau ACTH-independent.

Sindroma Cushing tipe ACTH-dependent disebabkan oleh sindroma ACTH ektopik dan penyakit Cushing yang ditandai oleh hipersekresi ACTH kronis, yang menyebabkan hiperplasia zona fasikulata dan retikularis sehingga meningkatkan sekresi adrenokortikal seperti kortisol dan androgen.

Sindroma Cushing tipe ACTH-independent disebabkan oleh adenoma atau karsinoma adrenokortikal yang secara otonom mensekresi glukokortikoid, pada kasus ini, terjadinya kortisol yang berlebihan akan mensupresi sekresi ACTH dari hipofisis.

Tabel 1. Klasifikasi dan Etiologi Sindrom Cushing

ACTH-dependentACTH-independent

Penyakit Cushing

Sindroma ACTH ektopikAdenoma adrenal

Karsinoma adrenal

Selain itu dapat juga diklasifikasikan berdasarkan penyebabnya, sebagai berikut:Gambar 3. Klasifikasi Sindrom Cushing berdasarkan Penyebab

C. ETIOLOGISindrom Cushing dapat disebabkan oleh cortisol-like-medications (disebut glukokortikoid) atau oleh tumor. Kadang, terdapat tumor pada kelenjar adrenal yang menyebabkan peningkatan produksi kortisol. Sindrom Cushing juga dapat disebabkan oleh tumor di kelenjar hipofisis (kelenjar kecil di bawah otak yang menghasilkan hormon yang pada gilirannya mengatur kelenjar hormon tubuh lainnya). Beberapa tumor hipofisis menghasilkan hormon yang disebut hormon adrenokortikotropik (ACTH), yang merangsang kelenjar adrenal dan menyebabkan peningkatan produksi kortisol berlebihan, disebut penyakit Cushing. Tumor penghasil ACTH juga dapat berasal tempat lain dalam tubuh, disebut sebagai tumor ektopik.Tabel 2. Tumor-Tumor Penyebab Sindroma ACTH EktopikKarsinoma small cell di paru-paru (sekitar 50% kasus)

Tumor-tumor sel pulau-pulau pankreas

Tumor-tumor karsinoid (paru-paru, timus, usus, pankreas, ovarium)

Karsinoma nodular tiroid

Feokromositoma dan tumor-tumor yang berkaitan

Gambar 4. Berbagai Penyebab Sindrom Cushing

D. PATOFISIOLOGI

Sekresi kortisol yang berlebihan dapat disebabkan oleh (1) stimulasi berlebihan korteks adrenal oleh CRH dan/atau ACTH kadar tinggi, (2) tumor adrenal yang mengeluarkan kortisol secara berlebihan tanpa bergantung pada ACTH, atau (3) tumor penghasil ACTH yang terletak di luar hipofisis, terutama di paru.

Gambaran menonjol pada sindrom ini berkaitan dengan efek berlebihan glukokortikoid, dengan gejala utama adalah glukoneogenesis yang berlebihan. Jika terlalu banyak asam amino yang diubah menjadi glukosa maka tubuh mengalami kelebihan glukosa (glukosa darah tinggi) dan kekurangan protein. Karena hiperglikemia dan glukosuria (glukosa di urin) yang terjadi mirip dengan diabetes mellitus maka kadang penyakit ini disebut diabetes adrenal.

Oleh sebab yang belum jelas, sebagian dari glukosa ekstra ini mengendap sebagai lemak tubuh di lokasi-lokasi yang khas untuk penyakit ini, yaitu abdomen, di atas tulang belikat dan di wajah. Distribusi abnormal lemak ini di dua lokasi terakhir ini masing-masing disebut buffalo hump (punuk sapi) dan moon face (wajah bulan). Sementara itu, anggota badan tetap kurus.

Efek lain timbul karena mobilisasi luas asam amino dari protein tubuh untuk digunakan sebagai prekusor glukosa. Berkurangnya protein otot menyebabkan kelemahan otot dan kelelahan. Kulit abdomen yang kekurangan protein dan menipis menjadi teregang berlebihan oleh endapan lemak, membentuk garis-garis ireguler ungu kemerahan. Berkurangnya protein structural di dinding pembuluh halus menyebabkan pasien mudah memar. Penyembuhan luka terhambat karena pembentukan kolagen, protein structural utama di kulit, tertekan. Selain itu berkurangnya rangka kolagen tulang memperlemah tulang sehingga dapat terjadi fraktur spontan atau karena cedera ringan.

Gambar 5. Gambaran Klinis Sindrom Cushing

1) Penyakit Cushing

Pada penyakit Cushing, hipersersekresi ACTH berlangsung secara episodik dan acak serta menyebabkan hipersekresi kortisol dan tidak terdapat irama sirkadian yang normal. Inhibisi umpan-balik ACTH (yang disekresi dari adenoma hipofisis) oleh kadar glukokortikoid yang fisiologis tidak ada, jadi hipersekresi ACTH terus menetap walaupun terdapat peningkatan sekresi kortisol dan menyebabkan berlebihannya glukokortikoid secara kronis. Sekresi ACTH dan kortisol yang berlangsung episodik menyebabkan kadarnya tidak menentu di dalam plasma, yang suatu saat dapat berada dalam batas normal.

Sebagai tambahan, karena tidak adanya variabilitas diurnal, kadar ACTH dan kortisol dalam plasma tetap meninggi sepanjang hari. Keseluruhan peningkatan sekresi glukokortikoid ini menyebabkan terjadinya manifestasi-manifestasi sindroma Cushing.

Abnormalitas sekresi ACTH- Walaupun terdapat hipersekresi ACTH, namun respons terhadap stres, stimulasi-stimulasi seperti hipoglikemia atau tindakan pembedahan gagal untuk meningkatkan sekresi ACTH dan kortisol lebih lanjut. Hal ini mungkin disebabkan oleh adanya supresi fungsi hipotalamus dan sekresi CRH oleh hiperkortisolisme, yang menyebabkan hilangnya kontrol hipotalamus pada sekresi ACTH.

Efek kortisol yang berlebihan- Kortisol yang berlebihan tidak hanya menghambat fungsi hipotalamus dan hipofisis yang normal, mempengaruhi pelepasan ACTH, tirotropin, GH dan gonadotropin, tetapi juga mempengaruhi semua sistim akibat efek sistemik glukokortikoid yang berlebihan. Androgen yang berlebihan- Sekresi androgen oleh adrenal juga meningkat pada penyakit Cushing dan derajat berlebihnya androgen paralel dengan ACTH serta kortisol. Pada wanita hal ini menyebabkan hirsutisme, akne, dan amenorea. Pada pria pasien penyakit Cushing, supresi LH oleh kortisol akan menyebabkan penurunan sekresi testosteron oleh testis, menyebabkan menurunnya libido dan impotensi. Peningkatan sekresi androgen adrenal tidak cukup untuk mengkompensasi terjadinya penurunan produksi testosteron gonadal.

2) Sindroma ACTH EktopikHipersekresi ACTH dan kortisol biasanya lebih banyak pada pasien-pasien kelainan ini dibandingkan pasien pasien penyakit Cushing. Hipersekresi ACTH dan kortisol terjadi secara episodik acak, dan kadarnya sering sangat meningkat.3) Tumor-tumor Adrenala) Sekresi otonom- Tumor-tumor primer, baik karsinoma maupun adenoma, akan menyebabkan hipersekresi kortisol secara otonom. Kadar ACTH yang bersirkulasi dalam plasma mengalami supresi, menyebabkan atrofi korteks pada adrenal yang tidak bertumor. Sekresi episodik secara acak, dan tumor-tumor ini khas yaitu tidak berespons terhadap dilakukannya manipulasi aksis hipotalamus-hipofisis dengan obat-obat farmakologis seperti deksametason dan metirapon.b) Adenoma-adenoma adrenal- Sindroma Cushing yang disebabkan adenoma adrenal secara tipikal menimbulkan hanya manifestasi-manifestasi klinis berupa glukokortikoid berlebihan, karena biasanya hanya mensekresi kortisol. Jadi, adanya androgen atau mineralokortikoid yang berlebihan harus dipikirkan disebabkan oleh tumor yang berupa karsinoma adrenokortikal.c) Karsinoma-karsinoma adrenal- Karsinoma adrenal sering menyebabkan hipersekresi steroid-steroid adrenokortikal multipel dan prekursor-prekursornya. Kortisol dan androgen-androgen adalah steroid-steroid yang paling sering disekresi dalam jumlah yang berlebihan. Manifestasi-manifestasi klinis hiperkortisolisme biasanya berat, cepat, dan progresif pada pasien-pasien ini. Sering terjadi hipertensi dan hipokalsemia akibat efek mineralokortikoid, juga dapat terjadi hipersekresi DOC dan aldosteron namun lebih jarang.

E. MANIFESTASI KLINIS1) Obesitas

Manifestasi klinis yang paling sering dijumpai, dan penambahan berat badan biasanya merupakan gejala awal. Keadaan ini secara klasik bersifat sentral, terutama mengenai wajah, leher, badan, dan abdomen, bersifat relatif di ekstremitas.

Akumulasi lemak pada wajah menyebabkan terjadinya moon face yang khas yang terdapat pada 75% kasus. Akumulasi lemak di sekeliling leher terutama terdapat pada jaringan lemak supraklavikuler dan dorsoservikal, keadaan yang terakhir ini menyebabkan punuk sapi (buffalo hump). Tidak terdapat obesitas pada sejumlah kecil pasien yang tidak mengalami peningkatan berat badan tetapi biasanya pasien-pasien ini mempunyai lemak yang diredistribusikan di daerah sentral serta gambaran wajah yang khas.

2) Perubahan-perubahan pada kulitSering terjadi, dan adanya keadaan ini harus dipikirkan disebabkan oleh kortisol yang berlebihan. Atrofi jaringan ikat di bawahnya menyebabkan penipisan (gambaran kulit yang transparan). Mudahnya terjadi memar akibat trauma kecil saja terjadi pada 40% kasus, striae terjadi pada 50-70% khas berupa gambaran penekanan kulit berwarna merah sampai keunguan, yang terjadi sekunder akibat hilangnya jaringan ikat di bawah kulit, leher (tidak jarang selebar 0,5-2 cm) dibandingkan striae putih dadu yang dapat timbul pada kehamilan atau peningkatan berat badan yang berlangsung cepat. Striae-striae ini sering ditemukan di abdomen tetapi dapat pula terjadi di sekitar payudara, pinggul, pantat, paha dan aksila.Luka-luka minor dan abrasi mungkin lambat menyembuh, dan luka-luka insisi akibat pembebanan mungkin mengalami pembentukan zat tanduk. Sering terdapat infeksi jamur mukokutaneus, termasuk tinea versikolor, pada kuku (onikomikosis) dan kandidiasis oral.Hiperpigmentasi kulit jarang terjadi pada penyakit Cushing atau tumor-tumor adrenal tetapi sering dijumpai pada sindroma ACTH ektopik.

3) HirsutismeTerjadi pada sekitar 80% pasien-pasien berjenis kelamin perempuan akibat hipersekresi androgen-androgen adrenal. Hirsutisme fasial paling sering dijumpai, tetapi peningkatan pertumbuhan rambut dapat pula terjadi di daerah abdomen, payudara, dada dan paha bagian atas. Akne dan seborea biasanya timbul menyertai hirsutisme. Jarang terjadi virilisme kecuali pada karsinoma adrenal, yang timbul dengan frekuensi kurang lebih 20%.4) HipertensiHipertensi adalah gambaran klasik dari sindroma Cushing spontan; terdapat pada kurang lebih 75% kasus, tekanan darah diastolik lebih dari 100 mmHg pada lebih dari 50% pasien. Hipertensi dan komplikasi-komplikasinya menjadi penyebab utama dari angka morbiditas dan mortalitas sindroma Cushing spontan.5) Disfungsi gonadSering dijumpai sebagai akibat dari meningkatnya androgen (pada perempuan) dan kortisol (pada laki-laki dan dalam jumlah yang lebih kecil pada perempuan). Amenorea terjadi pada 75% wanita-wanita di usia premenopause dan biasanya disertai dengan adanya infertilitas. Sering terdapat penurunan libido pada laki-laki, dan sebagian mengalami pengurangan rambut tubuh dan testis melunak.

6) Gangguan-gangguan psikologiTerjadi pada sekitar sebagian besar pasien. Gejala-gejala yang ringan mencakup labilitas emosionil dan peningkatan iritabilitas. Anxietas, depresi, konsentrasi yang buruk serta ingatan yang buruk juga dapat timbul. Sering terjadi euforia, kadang-kadang timbul manifestasi euforia pada pasien. Pada sebagian besar pasien timbul gangguan tidur, berupa insomnia atau terbangun di dini hari.Kelainan-kelainan psikologis yang berat terjadi pada sebagian kecil pasien mencakup depresi yang berat, psikosis disertai dengan waham-waham atau halusinasi dan paranoia. Sebagian pasien mempunyai keinginan melakukan bunuh diri.

7) Kelemahan ototTerjadi pada sekitar 60% kasus, sering terjadi di bagian proksimal dan biasanya paling prominen pada ekstremitas bagian bawah.8) OsteoporosisTerdapat pada kebanyakan pasien, nyeri di bagian belakang tubuh merupakan keluhan awal pada 58% kasus. Fraktur-fraktur patologis terjadi pada kasus-kasus yang berat, terjadi pada iga-iga dan korpus vertebra. Fraktur kompresi di tulang belakang terlihat pada pemeriksaan radiologis pada 16-22%.

9) Batu ginjalBatu ginjal yang terjadi akibat hiperkalsiuria yang disebabkan oleh glukokortikoid terjadi pada sekitar 15% pasien, kolik ginjal kadang-kadang timbul sebagai keluhan yang menyebabkan pasien datang ke dokter.

10) Haus dan poliuriSekunder akibat adanya hiperglikemia berat dan diabetes melitus terjadi pada sekitar 10% pasien, lebih sering dijumpai intoleransi glukosa yang asimtomatik. Jarang terjadi ketoasidosis diabetik, begitu pula komplikasi-komplikasi mikrovaskular akibat diabetes.

F) DIAGNOSIS

Karena tidak semua orang dengan sindrom Cushing memiliki semua tanda dan gejala, dan karena banyak fitur dari sindrom Cushing, seperti berat badan dan tekanan darah tinggi yang umum dalam populasi, bisa sulit untuk membuat diagnosis sindrom Cushing berdasarkan gejala saja. Sehingga, diperlukan tes laboratorium untuk membantu mendiagnosis sindrom Cushing dan jika diagnosis telah dibuat, tentukan apakah hal itu disebabkan oleh penyakit Cushing (yaitu, dari tumor hipofisis). Tes diagnostik pertama menentukan apakah peningkatan produksi kortisol terjadi secara spontan atau kontrol normal hormon tidak bekerja dengan benar.

Tes yang paling umum digunakan adalah dengan mengukur jumlah kortisol dalam air liur atau urin. Hal ini juga memungkinkan untuk memeriksa apakah ada produksi kortisol yang berlebihan dengan memberikan obat deksametason yang bersifat mirip kortisol, disebut sebagai tes supresi deksametason. Jika pengaturan kortisol dalam tubuh benar, kadar kortisol akan menurun, tetapi hal ini tidak akan terjadi pada seseorang dengan sindrom Cushing.

Tes ini tidak selalu dapat definitif mendiagnosis sindrom Cushing karena penyakit atau masalah lainnya dapat menyebabkan kelebihan kortisol atau kontrol normal produksi kortisol. Kondisi ini yang meniru sindrom Cushing disebut pseudo-Cushing state.

Tabel 2. Pseudo-Cushing state

Karena tumpang tindih dalam gejala dan hasil uji laboratorium antara sindrom Cushing dan pseudo-Cushing state, sehingga harus dilakukan sejumlah tes untuk melihat apakah tinggi kadar kortisol menjadi normal selama pengobatan. Jika mereka tidak, dan terutama jika ciri-ciri fisik lebih buruk, lebih mungkin bahwa orang tersebut menderita sindrom Cushing.

Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab ACTH-dependent atau ACTH-independent. Pada sindrom ACTH ektopik, kadar ACTH bisa jadi meningkat >110 pmol/L (500pg/mL), dan pada kebanyakan pasien, kadar ACTH berada di atas 40pmol/L (200pg/mL). Pada sindrom Cushing sebagai akibat mikroadenoma atau disfungsi hipotalamik pituitari, kadar ACTH berkisar 6-30pmol/L (30-150pg/mL) [normal : 275 nmol/L (100 g/hari)

Tes supresi dexamethason

Respon kortisol pada hari ke-2 menjadi 0,5 mg /6jam

Respon kortisol pada hari ke-2 supresi dexa (2mg/6jam)

12