receptores muscarinicos

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Artículo de revisión

Estructura y función de losreceptores acetilcolina de tipomuscarínico y nicotínicoFlores Soto ME,1 Segura Torres JE1

1. Laboratorio de Neurobiología Celular y Molecular. División deNeurociencias, C.I.B.O., IMSS.

Correspondencia:Biol. Mario Eduardo Flores SotoLaboratorio de Neurobiología Celular y Molecular, División deNeurociencias, CIBO. Apdo. Postal No. 44160. Guadalajara, Jalis-co, México, C. P. 44421Fax: 52 (33) 3618-1756E-mail: [email protected] y [email protected]

RESUMENLa acetilcolina (AC) fue el primer neurotransmisor caracterizado tanto en el sistema nervioso periférico (SNP) como enel sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos, el cual participa en la regulación de diversas funciones como fenóme-nos de activación cortical, el paso de sueño a vigilia y procesos de memoria y asociación. La AC se sintetiza a partir de lacolina y del acetil CoA, en una reacción catalizada por la colina acetiltranferasa (CAT) y existen mecanismos que regulande manera precisa su síntesis y liberación. Las técnicas de clonación molecular han permitido la identificación de dos tipos dereceptores: ionotrópicos (nicotínicos) y metabotrópicos (muscarínicos) todos ellos acoplados a proteínas G. Los recepto-res M1, M2 y M3 están acoplados a la activación de proteínas Gs, con la consecuente producción del segundo mensajeroAMPc. Los receptores M2 y M4 inhiben la formación de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones deCa++ a través de canales dependientes del voltaje, efectos mediados por proteínas G (Gαi y Gαo). Los receptoresde acetilcolina se encuentran ampliamente distribuidos en diversas áreas del SNC y en el SNP, en donde cada uno de ellospresenta un patrón de expresión temporal y espacial particular, los cuales pueden sobreponerse durante el desarrollo yson responsables de las diversas acciones fisiológicas de la acetilcolina. El estudio de los sistemas y receptores colinérgicosdel SNC ha generado gran interés, debido a que diversas alteraciones en la transmisión colinérgica han sido relacionadas,directa o indirectamente, con trastornos severos como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson.Palabras clave: acetilcolina, acetiltranferasa, receptores ionotrópicos y metabotrópicos, sistemas y receptorescolinérgicos, sistema nervioso periférico, sistema nervioso central.

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Structure and function of the acetylcholine of muscarinical and nicotinical type.

ABSTRACTAcetylcholine (ACh) was the first neurotransmitter characterized as much in the peripheral nervous system (PNS) as inthe central nervous system (CNS) of the mammals, which participates in the regulation of diverse functions like phenomenaof cortical activation, the passage of dream into wakefulness and memory and association processes. The ACh issynthesized from choline and acetyl CoA, in a reaction catalyzed by the choline acetyltransferase (ChAT) and they’remechanisms that regulate in a precise way their synthesis and liberation. Molecular cloning techniques have permittedthe identification of two types of receptors: ionotropic (nicotinic) and metabotropic (muscarinic) all of them connectedto proteins G. The receivers M1, M2 and M3 are coupled to the activation of proteins Gs, with the consequent productionof the second messenger AMPc. The receivers M2 and M4 inhibit the formation of AMPc, activate channels of K+ andreduce the entrance of ions of Ca++ through voltage dependent channels, effects that are mediated by proteins G (Gαiand Gαo). The receivers of acetylcholine are widely distributed on diverse areas of the CNS and in the PNS, where eachone of them presents a particular temporospatial expression pattern, which can shift about during the developmentand they are responsible for the diverse physiological actions of the acetylcholine. The CNS cholinergic systems andreceptors study has caused great interest, ever since several alterations in the cholinergical transmission have beenrelated, directly or indirectly, with severe inconveniences as the Alzheimer and Parkinson diseases.Key words: Acetylcholine, acetyltransferase, ionotropic and metabotropic receptors, cholinergic systems and receptors,peripheral nervous system, central nervous system.

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INTRODUCCIÓNA pesar de que Langley y Dale habían postulado

ya el concepto de neurotransmisor químico a prin-cipios del siglo XX, fue Otto Loewi quien en 1921demostró, mediante un sencillo experimento, laexistencia de un mediador químico al estimularla inervación autonómica del corazón de una rana.Esta sustancia fue caracterizada químicamente en

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síntesis de acetilcolina) y enzimas de síntesis y de-gradación de la acetilcolina.1

La participación de la acetilcolina en multitud defunciones fisiológicas y su carácter de neurotransmisoren la unión neuromuscular, ha propiciado la apari-ción de una farmacología muy extensa, destinada abloquear o incrementar la actividad colinérgica en laperiferia (Tabla 1); sin embargo, existen pocos fármacoscon acción selectiva para los sistemas colinérgicos ce-rebrales.2

En el cerebro de los mamíferos, el efecto fisioló-gico más importante de la acetilcolina es una re-ducción de la permeabilidad a K+, de tal forma quelas neuronas sensibles a la acetilcolina son más sus-ceptibles a otras influencias excitatorias.

Todas las regiones de la corteza cerebral estáninervadas por acetilcolina, por lo que no es de ex-trañar que la función cortical esté fuertemente in-fluida por la acetilcolina. Por ello, varios gruposneuronales están relacionados esencialmente confenómenos de activación cortical, el paso de sueñoa vigilia y también con la memoria. Así, la activi-dad colinérgica es esencial para mantener el ritmohipocampal.

Por otra parte, las lesiones en núcleo basal deMeynert en animales de experimentación provocanpérdida de memoria, que se revierte tras la adminis-tración de agonistas. Las vías corticales procedentesde este núcleo juegan un papel preponderante enlos procesos de aprendizaje mediante cambios en la

1929 y se le denominó acetilcolina, pues su estruc-tura química resulta ser de gran simplicidad, un éterdel ácido acético y la colina (Figura 1). Éste fue elinicio de la gran aventura científica de la señaliza-ción química de una célula a otra y del descubri-miento de los neurotransmisores.

En la periferia, la acetilcolina es el neurotransmisordel sistema nervioso parasimpático y se conoce, desdehace más de 60 años, la existencia de diversos subtiposde receptores que median sus acciones. La enormeriqueza de terminales colinérgicas en la placa moto-ra y el órgano eléctrico del pez Torpedo marmorataha constituido una ayuda de primer orden en el es-clarecimiento de la neurotransmisión colinérgica. Así,el receptor nicotínico fue el primer receptor deneurotransmisores purificado y del cual se conociósu estructura primaria.

Durante la década de los noventa y gracias a laaplicación de técnicas de biología molecular, se hanclonado e identificado distintos subtipos de recep-tores colinérgicos (nicotínicos y muscarínicos), asícomo el transportador de colina (precursora de la

Figura 1. Estructura química de la acetilcolina.

Tabla 1Fármacos con acción sobre el sistema colinérgico.

Agonistas muscarínicos. Acetilcolina, muscarina, carbacol, metacolina, betanecl, policarpina,arecolina, axotremorina.

Agonistas nicotínicos. Acetilcolina, nicotina, arecolina, tetrametilamonio, feniltrimetilamonio,dimetlfenilpiperacina, suberildicolina.

Antagonistas muscarínicos. Atropina, escopolamina, benzotropina, bromuro de quinuclidlio,pirencepina, telencepina.

Antagonistas nicotínicos. d-tubocurarina, succinilcolina, decametonio, galanina, pempidina,mecamilamina, hexametoni, α-bungarotoxina.

Liberador de acetilcolina. Veneno de la araña viuda negra.

Inhibidor de la liberación. Toxina botulínica.

Ligados irreversibles. α-bungarotoxina, quinuclidilbencilato.

Inhibidor del transportador. Hemicolinio-3.

Inhibidor de la síntesis. 4-Naftilinilpiridina.

Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Diisopropilfosfofluoridato, neostigmina, fisostigmina,insecticidas organofosforados.



liberación cortical de acetilcolina, que modulan larespuesta cortical a un determinado estímulo.3

Las vías colinérgicas del hipocampo parecen es-tar también involucradas en procesos de memoriay asociación. El conjunto, la inervación colinérgicade áreas corticales y límbicas, sugiere su participa-ción en procesos de consolidación de la memoria yde componentes emocionales.

Finalmente, las neuronas colinérgicas del estria-do juegan un papel primordial en el control de laactividad motora. La degeneración selectiva de lasneuronas dopaminérgicas en la enfermedad deParkinson origina un predomino colinérgico, conhipertonía y rigidez. Por el contrario, la degenera-ción de las neuronas intrínsecas estriatales, caracte-rísticas de la corea de Huntington, origina unahiperactividad dopaminérgica que se caracteriza pormovimientos estereotipados.3

Vías cerebrales colinérgicasMuchas de las evidencias sobre la localización

de las vías colinérgicas en el cerebro han sido obte-nidas por estudios histoquímicos, por lo que se hanutilizado anticuerpos específicos para la colinaacetiltransferasa (CAT), así como la aplicación de téc-nicas inmunohistoquímicas para la localización deestructuras colinérgicas, lo que ha hecho posible de-sarrollar un mapeo sobre la distribución de lasneuronas y fibras colinérgicas con un alto grado deprecisión.

Recientemente el empleo de anticuerpos contrael transportador vesicular de acetilcolina ha permiti-do una mejor definición de las terminales sinápticas,donde la acetilcolina es el neurotransmisor. Tambiéngracias a los estudios de hibridación in situ con son-das para los RNAm de la enzima de síntesis, se halogrado definir con mayor claridad los cuerposneuronales, y de este modo se dispone hoy en día deun mapa colinérgico cerebral (Figura 2).3

La distribución y morfología de las neuronascolinérgicas es muy variada. Las que tienen axones cor-tos se pueden considerar como interneuronas, son muyabundantes en el estriado, donde establecen una estre-cha relación funcional con las neuronas dopaminérgicas,cuyas terminales son muy abundantes en esta zona. Losnúcleos de los pares craneales tienen también abundan-tes interneuronas colinérgicas, lo mismo que toda lamédula espinal. Otras interneuronas colinérgicas se en-cuentran en la corteza cerebral de los roedores, pero notienen su equivalente en primates.1

Las vías cerebrales colinérgicas con axones largostienen una localización más difusa que las aminérgicas,y no siempre sus cuerpos celulares se correspondencon núcleos definidos. La vía colinérgica que sale dela base del cerebro anterior, cuyos cuerpos celula-res se encuentran en el septum, la banda diagonalde Broca, pallidum ventral y, sobre todo, el núcleobasal de Meynert, se extiende hasta el bulbo olfativo,corteza, amígdala y/o hipocampo, quedando todala vía del sistema de recompensa cerebral bajo suinfluencia.4,5

Una disminución de la funcionalidad de esta víaparece ser el origen de disfunciones cerebrales, comoel Alzheimer, la demencia asociada con aparición decuerpos de Lewy, incluso alguna variante de Parkinson.Es de destacar que el núcleo basal de Meynert, queconsta de unas 200,000 neuronas de cada lado del ce-rebro del individuo sano, suele perder hasta 90% desus neuronas en enfermos de Alzheimer.3

Una segunda vía colinérgica tiene sus cuerposneuronales, localizados más caudalmente, en la zonadel mesencéfalo y del núcleo tegmental lateral, enel piso del cuarto ventrículo. Los axones de este sis-tema inervan el tálamo, hipotálamo, prácticamen-te todos los núcleos del cerebro medio, la habénulaetc. (Figura 2).3 Su relevancia en enfermedadesneurodegenerativas es todavía discutida.

SÍNTESIS Y LIBERACIÓNDE LA ACETILCOLINA

SíntesisEn el cerebro de los mamíferos, la información

entre las neuronas se transmite a través de una sus-tancia química denominada neurotransmisor, quese libera en las sinapsis como respuesta a un estí-mulo específico. El neurotransmisor secretado ac-túa en sitios receptores especializados y altamenteselectivos, que se localizan en la célula postsináptica,lo que provoca cambios en el metabolismo de ésta, loscuales modifican su actividad celular.6

Uno de los neurotransmisores involucrados eneste proceso es la acetilcolina (AC). Se calcula quede 5% a 10% de las sinapsis en el sistema nerviosocentral (SNC) son de tipo colinérgico.7Figura 2. Distribución de las vías colinérgicas en cerebro.



La AC se sintetiza a partir de la colina, que se acu-mula en las neuronas colinérgicas mediante una reac-ción con la acetil CoA y bajo la influencia enzimáticade la colina acetiltransferasa (CAT) (Figura 3).6

La CAT se localiza en el SNC, específicamente don-de tiene lugar la síntesis de AC. La mayor actividad dela CAT se encuentra en el núcleo interpeduncular,el núcleo caudado, la retina, el epitelio coronal, elhipocampo, la corteza cerebral y las raíces ventralesde la médula espinal;8 se sintetiza en el somaneuronal y viaja a lo largo del axón, posiblementeunida a los neurotúbulos, que actúan como trans-portadores; sin embargo, también se ha señaladola síntesis de esta proteína en los axonespreterminales y botones terminales.9

LiberaciónEn las terminales colinérgicas el neurotransmisor

es sintetizado en el citoplasma, de donde puede serliberado directamente al espacio sináptico, o bien,

ser transportada al interior de las vesículas sinápticaspara ser liberada por exocitosis.10

En este proceso, la acetilcolina contenida en ve-sículas es liberada al exterior al fusionarse la mem-brana vesicular con la membrana de la terminalpresináptica. Este mecanismo está constituido porvarias etapas;10 primeramente, las vesículas trans-portan el neurotransmisor a su interior medianteuna proteína transportadora con 12 dominiostransmembranales, que utilizan un gradienteelectroquímico generado por una bomba (ATPasa)de protones (H+).11 La mayor parte de las vesículassinápticas (~90%) que contienen el neurotransmisor,no están libres en el citoplasma, sino que se en-cuentran unidas al citoesqueleto de la terminalpresináptica mediante la interacción de proteínaspresentes en la membrana de la vesícula (sinapsinas Iy II) con proteínas del citoesqueleto.

Característicamente, las sinapsinas sonfosforiladas por diversas cinasas de proteína, que

Figura 3. Síntesis de la acetilcolina.

Figura 4. Sinapsis colinérgica.



incluyen las cinasas I y II, dependientes de iones deCa++ y de la proteína calmodulina (CaMK I y CaMKII), y por la cinasa dependiente de AMPc (PKA). Cuan-do un potencial de acción alcanza la terminal ner-viosa, se genera un potencial de membrana queactiva canales de Ca++. Debido al gradienteelectroquímico, se genera un influjo de iones deCa++, que en conjunto con la calmodulina activanlas cinasas CaMK I y CaMK II, las que fosforilan a lasinapsina I (CaMK I y CaMK II) y a la sinapsina II(CaMLII).

La adición de un grupo fosfato a las sinapsinasdebilita la unión de las vesículas sinápticas alcitoesqueleto, facilitando así su transporte a la zonaactiva. Una vez transportadas, las vesículas se fijana la zona activa (anclaje o “docking”), donde expe-rimentan un proceso que las hace competentes parala exocitosis (maduración o “priming”).

La propagación del impulso nervioso hacia laterminal axónica, despolariza la terminal, llevandosu potencial desde -70 mV hasta +20 o +30 mV, loque permite la apertura de canales de Ca++ sensi-bles al voltaje, particularmente aquellos que seabren en el rango de -20 a 0 mV (canales de altoumbral, que incluyen a los tipos L, N, P y Q). Laapertura de estos canales permite que en su vecin-dad se formen zonas de alta densidad (“nubes”) deCa++, donde su concentración llega a ser hastade 100-200 M, es decir, 1,000 veces la concentraciónen reposo (100-200 nM).

El aumento de la concentración de Ca++ afectaa diversas proteínas, entre ellas, aquéllasinvolucradas en la exocitosis, en un proceso dondeuna proteína, la sinaptotagmina, parece funcionarcomo un sensor de Ca++, que termina de manerasúbita el proceso de fusión de la vesícula una vezque se han formado complejos por proteínas, comola sintaxina, la SNAP-25, el factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) y proteínas de unión a NSF oSNAPs.10

La acetilcolina liberada al espacio sináptico ac-túa sobre sus receptores, o puede ser hidrolizadapor acción de la acetilcolinesterasa. Lo anterior per-mite la inducción de cambios bioquímicos y eléctri-cos en la célula postsináptica, que depende del tipode receptor y de la forma en que éste se encuentresincronizado con los sistemas de transducción (Fi-gura 4).12

RECEPTORES A ACETILCOLINALos receptores de membrana, cuya función prin-

cipal es la transducción de señales, pueden dividir-se en dos tipos:

1. Los receptores que permiten la apertura de ca-nales iónicos, como los nicotínicos para AC,

GABAA y los de glicina, que poseen un sitio deunión para el neurotransmisor y contiene el ca-nal iónico responsable de transmitir la señal ha-cia el interior de la célula.

2. Un segundo tipo de receptor que interactúa conproteínas unidas a nucreótidos de guanina (pro-teína G), como los colinérgicos de tipomuscarínico.13

Los receptores muscarínicos están presentes endiversos órganos y tejidos en la periferia (tejidocardiaco, músculo liso y glándulas exocrinas) y den-tro del sistema nervioso central. En el cerebro, losreceptores muscarínicos están presentes en termi-nales sinápticas, regulando la liberación deneurotransmisores autorreceptores y heterorrecep-tores. Poseen, asimismo, una localizaciónsomatodendrítica en diversos tipos de neuronas, tan-to colinérgicas como de otros tipos. Estos recepto-res se pueden clasificar, según su afinidad porpirenzepina, en dos tipos, denominados como M1,que son de alta afinidad y predominantes en el cuer-po estriado, el hipocampo y la corteza cerebral, ylos de tipo M2, de baja afinidad y localizados en lacorteza cerebral.14 Por su parte, los M3 han sido iden-tificados mediante la utilización de [3H]-4-DAMP.15,16

La autorradiografía de los M4 y M5 aún no hasido desarrollada; sin embargo, se han realizado es-tudios de biología molecular, mediante los cuales sehan identificado al menos cinco genes diferentes de-nominados m1, m2, m3, m4 y m5, que codifican parareceptores muscarínicos. Los subtipos m1 y m2 pare-cen coincidir con los M1 y M2, caracterizados por suafinidad a pirenzepina. Los m3 y m5 presentan afini-dad con [3H]-4-DAMP, en tanto que el m4 es de altaafinidad a pirenzepina.15,16 Estos receptores pertene-cen a la denominada superfamilia de receptores aco-plados a proteínas G;17,18 todos son receptores demembrana con una estructura común, con siete do-minios transmembranales y los extremos, tanto aminocomo caboxilo terminal, dentro y fuera de la neuro-na, respectivamente.

El tercer bucle intracelular es el más largo y cons-tituye el nexo de unión con las proteínas G, cuyoacoplamiento es necesario para la activación de losmecanismos efectores.14 Así, los sistemas de recep-tores dependientes de proteínas G están formadospor tres proteínas distintas: la proteína receptora ode reconocimiento, la proteína G y la proteínaefectora (Figura 5).14

Los receptores acoplados con proteínas G, entrelos que se encuentran los muscarínicos, pueden ejer-cer gran variedad de acciones intracelulares, segúnel tipo de proteína G a la que se encuentren acopla-dos, que incluyen respuestas rápidas o lentas, conactivación/inhibición de diversas vías de mensaje-



ros intracelulares o segundos mensajeros. Las cua-tro vías principales están mediadas por AMP cíclico,GMP cíclico, iones Ca++ y por productos de lahidrólisis de fosfato de fosfatidilinositol (Tabla 2).19

A continuación se describirán cada uno de losreceptores a acetilcolina de tipo muscarínico, men-cionando la estructura y distribución.

Transducción de señalesTípicamente, la activación de los receptores M1,

M2 y M5 conducen a la activación de proteínas Gs,con la consecuente producción del segundo mensa-jero AMPc por estimulación de una o varias isoformasde la enzima adenilciclasa, localizada en una mem-brana celular.20 El AMPc es formado a partir del ATPpor adenilciclasas unidas a la membrana celular.

La concentración intracelular del AMPc es igualo menor de 100 nM (10-7 M) y se incrementa o dis-minuye en respuesta a la activación de receptoresacoplados a proteínas G, a la estimulación o inhibi-ción de una o varias adenilciclasas. Una vez que se

Figura 5. Estructura de los receptores de acetilcolina. a) Se esquematiza la estructura del receptor de tipo muscarinico. I-VII,dominios transmembranales. i1, i2, i3; asas citoplasmáticas; e1, e2, e3; asas extracelulares. NH2, extremo amino terminal; COOH,extremo carboxilo terminal y nicotínico. b) Este tipo de receptores contienen dos subunidades del tipo a y el resto de los tipo b,d y g y varios sitios de unión a agonistas y antagonistas selectivos.

Tabla 2Número de aminoácidos (% de identidad con la secuencia en humanos) y distribución de las

subunidades del receptor a acetilcolina, de tipo muscarínico.

ESPECIE M1 M2 M3 M4 M5

Humano 460 466 590 479 532Rata 458 (99%) 466 (95%) 589 (92%) 478 (95%) 531 (89%)Ratón 460 (98%) 479 (95%)Distribución Corteza cerebral, Cerebro, tronco Hipocampo, Estriado, Cuerpo

ganglios basales, del encéfalo, corteza cerebral tubérculo estriado,tubérculo olfativo, hipocampo, estriado y olfativo, hipocampo ycerebro medio e cerebro medio, estructuras corteza corteza

hipocampo. tubérculo olfativo, talámicas. cerebral cerebral.corazón y músculo hipocampo y

liso. pulmón.

ha activado la vía metabólica acoplada a proteínasGαs, los niveles basales de AMPc pueden aumentarhasta cinco veces en unos cuantos segundos. Unavez formado, el AMPc es rápida y continuamentedestruido por una o más fosfodiesterasas de AMPc,mismas que lo convierten a 5’-monofosfato deadenosina (5’-AMP).21

Los efectos funcionales del AMPc son:

1. Activación de la PKC y fosforilación de proteína.La mayoría de los efectos funcionales del AMPcno se deben al nucleótido en sí, sino a la activa-ción de una cinasa de proteína que se encuentraen todas las células animales y que es estimula-da por AMPc, por lo que se le denomina PKC(proteína cinasa activada por AMPc). Esta enzi-ma cataliza la transferencia de grupos fosfatodel ATP a residuos específicos de serina o detronina de ciertas proteínas.21-23 La unióncovalente de dichos grupos fosfato regula, a suvez, la función de las proteínas blanco, las cua-



traslocarse al núcleo donde fosforilan una pro-teína nuclear denominada CREB (elemento deunión de respuesta de AMPc). La fosforilaciónde CREB estimula la transcripción de un númeroimportante de genes, incluyendo aquellos quecodifican las síntesis de ciertos neuropéptidos.Ciertos genes de respuesta temprana, como c-fos y Zif/268 son también activadas por procesosque dependen de AMPc. Estos genes codificanfactores de transcripción, que a su vez regulan laexpresión de otros genes de respuesta tardía(Figura 6).21,25

Se ha reportado, también en el SNC, que laactivación de los receptores M1, M3 y M5 indu-cen la producción de otros segundos mensajeros:el 1, 4, 5-trufosfato de inositol (IP3) y eldiacilglicerol (DAG), por estimulación de unafosfolipasa C(PLC), que cataliza la hidrólisis del 4,5-difosfato de fosfatidilinositol (PIP2), unfosfolípido presente en la membrana celular.26-28

Existen dos mecanismos básicos por los cualeslos complejos agonistas-receptores activan la PLC,generando los segundos mensajeros antes mencio-nados. En el caso de los receptores acoplados a pro-teínas Gq, la estimulación de la PLC se debe a lassubunidades α, mientras que para las familias Go yGi, la activación de la enzima se debe al complejoβγ.29-31

Un mecanismo alterno es el desencadenado porciertos factores de crecimiento y citocinas, que se

les pueden ser canales iónicos, enzimas, proteí-nas reguladoras de la expresión de genes, etc.En su estado inactivo, la PKC es un complejo decuatro subunidades proteicas, dos de ellas conactividad catalítica y dos reguladoras. Lassubunidades reguladoras contienen dos sitios deunión a AMPc, y el cambio conformacional oca-sionado por la unión del nucleótido origina, a suvez, la disociación de las subunidades reguladorasdel complejo, permitiendo la expresión de la ac-tividad enzimática (Figura 6).22,23

2. Inhibición de fosfatasas. La acción de la PKA yde otras cinasas sobre proteínas con una fun-ción definida dentro de las células, puede serpotenciada por el propio AMPc mediante un pro-ceso paralelo, que consiste en inhibir a lasfosfatasas que removerían los grupos fosfato deproteínas previamente fosforiladas.20

3. Regulación directa de canales iónicos. Si bien unnúmero importante de canales iónicos es regu-lado por fosforilación por la PKC, algunos cana-les son regulados de manera directa por el pro-pio AMPc. Ejemplos de esta regulación son loscanales catiónicos no selectivos, que muestranalta permeabilidad a Ca++, presentes en las cé-lulas sensoriales olfativas y visuales, y cuya aper-tura conduce a la desmoralización y a un au-mento en la concentración intracelular de Ca++(Figura 6).24,25

4. Regulación de la expresión de genes. Lassubunidades catalíticas de la PKA pueden

Figura 6. Señalización por AMPc.La unión del agonista al receptoractiva una proteína G, cuyasubunidad αs-GTP estimula a laenzima adenilciclasa, localizada enla parte interna de la membranacelular, misma que cataliza la for-mación de AMPc a partir de ATP.El AMPc se une con lassubunidades reguladoras de laPKA y promueve la separación delas mismas, permitiendo el efectode las subunidades catalíticas. LaPKA activada fosforila diversasproteínas, entre ellas canalesiónicos y proteínas reguladorasde la transcripción de genes, en-tre ellos los que codifican para lapropia síntesis de canales iónicos.



unen a receptores con actividad intrínseca de cinasade proteína y activan la PLC (particularmente laisoforma γ) al fosforilar residuos de tirosina, locali-zados en los mismos receptores para, posteriormen-te, fosforilar y activar el PLC.32,33

El sustrato principal de PLC, el 4, 5-difosfato yfosfatidilinositol (PIP2), es un fosfolípido de mem-brana sintetizado por fosforilación secuencial delfosfatidilinositol, formado a partir de DAG e inositolpor efecto de la enzima sinteasa de fosfatidilinositol.La PLC cataliza la hidrólisis del PIP2, dando lugar auna molécula hidrosoluble, el IP3, y un compuestohidrofobito, el DAG.

El IP3 se difunde en el espacio citoplasmático, yal unirse a receptores específicos localizados en de-pósitos intracelulares de Ca++, promueve la libera-ción de estos iones (Figura 7).29,30,32

Liberación de Ca++ por IP3El receptor para IP3 (rIP3) es un canal iónico for-

mado por cuatro subunidades proteicas, cuyos ex-tremos carboxilo forman la pared del canal. Cuandoel IP3 se une con sus receptores, estos experimentanun cambio conformacional que origina la aperturadel canal.32,34-38

Cada subunidad del rIP3 tiene un sitio receptorpara IP3,

35 y algunos estudios han sugerido que elIP3 abre el canal en forma cooperativa al unirsesecuencialmente con los cuatro sitios receptores; sinembargo, otros reportes indican que la unión conlos diferentes sitios es independiente.

En sinaptosomas, la respuesta máxima a IP3 al-canza un máximo a los 0.15 segundos, lo que indi-ca la velocidad del proceso de liberación de Ca++.Cabe destacar que la sensibilidad del rIP3 a suagonista puede modificarse de dos maneras princi-pales:32,34,38,39

1. Por el contenido de Ca++ del depósito, ya que lasensibilidad del receptor aumenta conforme eldepósito se llena con iones de Ca++.

2. Por la concentración citosólica de Ca++, ya queen ausencia de iones de Ca++, el IP3 tiene pocoefecto sobre el rIP3, y conforme se incrementa lapresencia de Ca++, hasta 300 nM, aumenta tam-bién la respuesta del receptor al IP3. Los iones Ca++parecen, en consecuencia funcionar como agonistajunto con IP3 para activar al receptor (Figura 7).34

Inhibición de la formaciónde AMPc por los receptores M2 y M4

Ciertos neurotransmisores u hormonas puedenreducir la producción de AMPc, ya sea disminuyen-do la síntesis basal o bien inhibiendo selectivamentela formación inducida por complejos ligando-recep-tor, acoplados con Gαs.

Generalmente, la inhibición se obtiene al acti-var receptores acoplados con proteínas Gαi, comoes el caso de las subunidades del receptor aacetilcolina de tipo muscarínico M2 y M4.40

Sin embargo, un caso interesante es la inhibi-ción de la formación de AMPc, dada por los com-

Figura 7. Señalización por IP3/diacilglicerol (DAG). El complejoagonista-receptor activa a proteí-nas Gq o Go, cuyas subunidadesα-GTP (Gq) y bg (Go) estimulanal menos dos isoformas de lafosfolipasa C (OLC β1, β2). La PLCcataliza la hidrólisis del 4, 5-difosfato de fosfatidil inositol(PIP2), generando IP3 (1, 4, 5-trifosfato de inositol) y diacilglicerol(DAG). El IP3 se difunde en el espa-cio citoplasmático y al unirse a re-ceptores específicos localizados endepósitos intracelulares de Ca++,promueven la liberación de estosiones. El DAG permanece en lamembrana celular donde activa ala cinasa de proteína de tipo C(PKC) ya sea por sí mismo o en con-junción con iones Ca++.



plejos βγ y cuya unión se debe a a la adenilciclasadel tipo I, o bien, a subunidades αs libres, terminan-do así el efecto de éstas.21,41,42

Los receptores a acetilcolina de tipo nicotínicosfueron los primeros receptores inotrópicos en serpurificados y clonados. Estos receptores, tambiénconocidos como canales operados por ligando, seabren al unirse el neurotransmisor. Estos canalesoperados por ligando hacen entrar gran cantidadde iones y cambian el potencial de la membranarápidamente, llevando a una inmediata respuestacelular; son los que se denomina neurotransmisoresrápidos, para contraponerlos con los que actúan através de proteínas G, también denominadosmetabotrópicos o lentos.

En la unión neuromuscular, los receptoresnicotínicos están constituidos por cincosubunidades: dos α1, una β1, una γ y una δ (2a1, β1,γ, δ). Cada una de estas subunidades son de hechofamilias compuestas por varias proteínas con altonivel de homología, así de las α se han clonadonueve tipos diferentes (α1- α9), de las β cuatro (β1-4), y una respectivamente de las γ, δ y ε.

Cada una de estas subunidades tiene una estruc-tura con cuatro dominios transmembranares. Lossitios de unión a la acetilcolina se encuentran en lassubunidades α, que tienen dos residuos de cisterna,próximos entre sí y necesarios para el reconocimien-to del agonista (Figura 5). El resto de las subunidadescarece de estos elementos y no puede unir laacetilcolina. La función de cada uno de losaminoácidos en las distintas subunidades ha sidoestudiada mediante mutagénesis dirigida.43,44

La combinación de subunidades puede originarmúltiples receptores con propiedades diferentes,pero la cuestión aquí es conocer cuáles de estas com-binaciones son más frecuentes en el sistema nervio-sos central y cuál es su localización precisa, ya queesto permitirá conocer el alcance de sus disfuncionesy sus posibilidades terapéuticas.

Los receptores ionotrópicos de la acetilcolinapresentes en cerebro, son más sencillos que los dela unión neuromuscular, y están constituidos sola-mente por subunidades α y β. Esta sencillez es sóloaparente pues hay hasta siete subunidades α y tresβ diferente, que pueden formar múltiples combi-naciones.45

Existen dos grandes grupos o tipos de recepto-res neurales, que se definen con base en la capaci-dad inhibitoria del veneno de la cobra (Bulgarusmulticinthus), la α bungarotoxina, y la capacidadagonista de la epibatidina, poderoso neurotóxicoaislado de la piel de la rana ecuatorianaEpidedobates tricolor. La epibatidina mantiene cier-ta semejanza estructural con la nicotina, además,es notorio destacar que es uno de los pocos produc-

tos naturales que contiene un átomo de cloro en suestructura.

El primer gran grupo de los receptores neuralesestá constituido exclusivamente por subunidadesα7 y α8, que son los únicos que pueden serhomopentámeros (5α7 y 5α8) y se reconocen porser inhibidos por la α-bulgarotoxina y no ser sus-ceptibles de activación por epibatidina.

Los receptores del tipo 5α7, son los más abun-dantes y su presencia ha sido descrita en sistemanervioso periférico en ganglios simpáticos yparasimpáticos, y lámina X de la médula espinal.

En el sistema nervioso central este tipo de recep-tores tiene una amplia distribución, encontrándoseen todos medio/tálamo/estriado/núcleo accumbens,núcleo geniculado lateral, etc. Recientemente se hadescrito su presencia en el lóbulo temporal ehipocampo, corteza prefrontal, etc.

En muchos de estos modelos se ha conseguidodemostrar que tienen una localización presináptica.Esta localización, junto con el dato de que su per-meabilidad a Ca++ es la mayor de todos los recep-tores nicotínicos, puede explicar su función, facili-tando o induciendo la propia secreción o la secreciónde diferentes transmisores.

Algunos ejemplos son el incremento de la li-beración de acetilcolina en los ganglios simpáti-cos y parasimpáticos, y algunas áreas de la corte-za cerebral y del cerebro. El incremento en laliberación de glutamato también ha sido demos-trado en una serie de núcleos, como el de lahabénula, tálamo, núcleo geniculado lateral, bul-bo olfativo, etc. Los receptores α7 presinápticospueden igualmente controlar a nivel presinápticola liberación de noradrenalina en muchas áreasdel cerebro medio.46-48

El segundo gran grupo de receptores neurales esinsensible a la inhibición por α-bulgarotoxina y ac-tivado por epibatidina. Es, de hecho, un grupo muyheterogéneo de receptores, donde pueden interve-nir las subunidades α2, α3, α4, α5 y α6, y lassubunidades β2, β3 y β4.

Entre las combinaciones más abundantes se en-cuentran α3α y α5β2. La subunidad α4 está amplia-mente distribuida por el estriado, donde ejerce unpoderoso control de la secreción de dopamina. Unaposible explicación del poder adictivo de la nico-tina, reside en su capacidad para liberar dopaminaen el núcleo accumbens y otras zonas de la vía derecompensa cerebral. El incremento de la libera-ción de GABA de las interneuronas del estriado yde otras del tálamo y cerebro medio, así como laliberación de noradrenalina del locus coeruleus,están bajo el control de los receptores presinápticosnicotínicos, fundamentalmente conteniendo lassubunidades α4α2.46,48-50



La capacidad de la nicotina de inducir la secrecióngeneralizada de casi todos los neurotransmisores, hallevado a su utilización en pacientes con Alzheimer,observándose que incrementa su capacidad de aten-ción y comportamiento inmediato, pero no tieneefecto sobre la memoria perdida. Aproximaciones simi-lares y búsqueda de agonistas nicotínicos apropia-dos, se están realizando en los distintos tipos deenfermedad de Parkinson y en la demencia con pre-sencia de cuerpos de Lewy3,51

Las técnicas de biología molecular han permiti-do generar ratones mutantes en donde faltan unao dos de las subunidades de los receptoresnicotínicos. Estos ratones son viables, se reprodu-cen y suplen unas subunidades por otras con granfacilidad y plasticidad. Los ratones con bloqueo delgen que codifica la subunidad α4, muestran unareducida capacidad de unión de epibatidina a cor-tes de cerebro y la capacidad antinociceptiva de lanicotina y de la epibatidina muy reducida. Esto con-firma la potencialidad de los receptores nicotínicosque contienen esta subunidad como posibles dia-nas farmacológicas en el tratamiento del dolor y labúsqueda de agonistas específicos y poco tóxicos.52

Otro aspecto poco destacado del receptornicotínico α4β2, es su sensibilidad a los anestésicosgenerales volátiles, que interaccionan con este re-ceptor con mucha más afinidad que con el receptorde GABA, el cual era considerado como la principaldiana farmacológica de estos compuestos. Estrecha-mente relacionados con el sitio de unión de losanestésicos volátiles, están los sitios de unión delos neuroesteroides, poderosos tranquilizantes na-turales y cuya farmacología está por desarrollarse.3

RELEVANCIA CLÍNICAExisten diversas funciones cerebrales en las que

la acetilcolina y sus receptores tienen una funciónreguladora. Esta función se ve ejemplificada demanera significativa por algunos procesos patoló-gicos, relacionados con alteraciones en la transmi-sión colinérgica, principalmente en enfermedadesneurodegenerativas como son la enfermedad deAlzheimer y Parkinson.

Enfermedad de AlzheimerEn 1976 se hizo pública la primera anomalía

bioquímica clara asociada con la enfermedad deAlzheimer (EA). Se encontró en el hipocampo y enla corteza cerebral de los enfermos que la enzimacolina acetiltransferasa (CAT) presentaba niveleshasta 90% inferiores a lo normal. Esta enzimacataliza la síntesis de acetilcolina a partir de sus pre-cursores colina y acetilcoenzima A.

La pérdida de la actividad de la CAT refleja lapérdida de las terminales nerviosas colinérgicas que

liberan acetilcolina en esas regiones, dos regionescerebrales con alta inervación colinérgica. Este dé-ficit es inicial en la EA y se correlaciona con eldecremento intelectivo en esta enfermedad.

El núcleo basal de Meynert y los lóbulos tempo-rales son las regiones de mayor déficit. También lacolinesterasa (enzima que degrada a la acetilcolina)y los receptores colinérgicos se encuentran dismi-nuidos.

El receptor muscarínico M2 y los receptoresnicotínicos están muy alterados, mientras que el re-ceptor muscarínico M1 (presente en el hipocampo)está relativamente preservado. Otros neurotrans-misores, como la serotonina, somatostatina,norepinefrina, GABA, glutamato y varios de sus re-ceptores, están invlucrados en la EA.53

Para muchos investigadores, esta grave anoma-lía bioquímica constituye la pista que con mayorprobabilidad apunta hacia la causa de la EA. Tam-bién sugiere una explicación para el síntoma cardi-nal de la enfermedad: la pérdida de la memoria. Silos niveles de CAT en el hipocampo son bajos, elnivel de la acetilcolina, con toda probabilidad, debeser inferior al normal en esa zona.

Abundantes datos sugieren que las terminalescolinérgicas del hipocampo son de importancia crí-tica para la formación de la memoria, por lo tanto,es plausible emitir la hipótesis de que algunos delos defectos cognitivos de la EA son resultados di-rectos de la reducción de la neurotransmisión de-pendiente de la acetilcolina.53

Enfermedad de ParkinsonEl Parkinson es una enfermedad que afecta, so-

bre todo, al movimiento. Se caracteriza por tres sín-tomas principales: temblor, rigidez (falta de flexi-bilidad de los músculos) y bradicinesia (dificultadpara iniciar el movimiento, con lentitud y torpezade los movimientos voluntarios). Cada uno de estossíntomas pueden aparecer solos o en combinacio-nes con los otros en las primeras etapas de la enfer-medad, y también pueden presentarse otros sínto-mas, como salivación excesiva, trastornos en laescritura, trastornos en el equilibrio al ponerse depie y al caminar, presencia de grasa excesiva en lapiel, etc.

A pesar de lo mucho que se ha estudiado estaenfermedad, no se sabe su causa. Se cree que esmultifactorial, involucrando factores ambientales ygenéticos. Se ha encontrado que hay un desequili-brio químico en la producción de dopamina, y lasneuronas que la producen en los ganglios basalesse van degenerando, especialmente las que se en-cuentran en la sustancia negra. La dopamina esimportante para regular el movimiento del cuerpo.Además de las células que producen dopamina, se



afectan otras que producen serotonina,norepinefrina y acetilcolina.54

También se ha encontrado que las célulasdopaminérgicas en el área ventral tegmental adya-cente a la zona compacta de la sustancia negra, es-tán involucradas en la patofisiología de la EP.54 Estaárea da origen a la vía mesolimbicocortical, queproyecta áreas corticales (área frontal medial) y áreaslímbicas (núcleo accumbens, amígdala, cortezacingulada, hipocampo, circunvolución paraolfatoriay séptum).

Esta pérdida celular resulta en una reducción de19% de la dopamina dentro de la convexidad late-ral de la región prefrontal.54 En primates, esta pér-dida dopaminérgica produce trastornos en la inhi-bición y en programas de alternancia espacial.55

A pesar que la patología primaria de la EP es ladegeneración de la proyección dopaminérgica al es-triado, no todos los síntomas de estos pacientes seatribuyen a la pérdida de dopamina nigroestriatal.Existen otros sistemas neuroquímicos que se encuen-tran afectados como son células noradrenérgicas enel locus ceruleus, neuronas serotoninérgicas en elnúcleo del rafé, acetilcolina por lesiones en el siste-ma septohipocámpico y de la sustancia innominada.

A nivel cortical, se ha reportado una reducciónde somatostatina.54 La reducción de acetilcolina y desus enzimas en el núcleo basal de Meynert ha sidoasociada con los trastornos demenciales.55 En rela-ción con los otros neurotransmisores, hasta la fechano se ha establecido una relación clara entre estoscambios bioquímicos y la sintomatología clínica. Sinembargo, con base en datos que se han obtenidoen la investigación con animales, se ha sugerido quela alteración selectiva de los sistemas colinérgicospodría causar trastornos en la atención, depresióny un deterioro intelectual.55,56

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receptores muscarinicos

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