- Receptor de Linfócitos T -TCR

- Complexo Principal de Histocompatibilidade - MHC

Prof. Helio José Montassier

Moléculas de Reconhecimento

do Sistema Imune Adaptativo

• Imunoglobulinas (Igs - BCR) – linfócito B

• Receptor dos linfócitos T (TCR) – Tc – CD8+

(Tcitotóxico) e Th – CD4+(Thelper ou Tauxiliar)

• Complexo Principal de Histocompatibilidade

(MHC classes I e II) – células apresentadoras

do antígeno ou APCs / Rejeição a Transplantes

entre vertebrados geneticamente não

compatíveis.

Receptor para

Reconhecimento de Ags

dos Linfócitos T - TCR

Estrutura do Complexo TCR

RECONHECIMENTO

SINALIZAÇÃO

membrana celular

citoplasma

Fig. Organização dos genes codificadores das cadeias e

do receptor de Cel. T.

Recombinação dos genes das cadeias α e β do TCR genes cadeias H e L de Igs (BCR e Acs)

Comparação da Diversidade de Especificidades de Igs (BCR/Ac) com TCR

Complexo Principal de Histocompatibilidade – CPH /

MHC

Complexo Principal de Histocompatibilidade –MHC

• Descoberta

• Histórico

Linhagens de Camundongos Isogênicos e a Descoberta do MHC

Resumo do Histórico

• A descoberta do MHC

– na década de 40, por G. Snell

• locus apresentando poliformismo (alelos), em que os

produtos (proteínas) são responsáveis pela rejeição

de transplantes

– nas décadas de 60 e 70, por B. Benacerraf

• a capacidade de gerar Ac como característica

herdada – genes Ir

– por Zinkernagel e Doherty (Nobel 1996)

• restrição dos LT pelo MHC

Ana Paula Ravazzolo

MHC classe I

MHC classe II

Influência da Compatibilidade do MHC na Sobrevida do Órgão

Transplantado

• Todas as espécies de vertebrados apresentam um segmento gênico

contendo um grupo de genes associados, com múltiplos loci,

denominados Complexo Principal de Histocompatibilidade

(MHC, do inglês, Major Histocompatibility Complex)

Loci Gênico do MHC.

• Os produtos da codificação desses genes do MHC são conhecidos

como moléculas ou antígenos do MHC ou moléculas ou

antígenos leucocitários humanos (HLA, do inglês, Human

Leukocyte Antigen).

• Existem 2 tipos principais de genes / moléculas do MHC:

• MHC de classe I

• MHC de classe II

MHC

Organização dos genes do MHC em Classes (I, II e III)

Os genes do loci MHC codifica a maior parte das proteínas que formam a maquinaria do processamento e apresentação de antígenos!!!

Mapa simplificado da região do Loci de GenesHLA – MHC Humano e do MHC de Camundongos (H2)

O MHC humano é altamente polimórfico – Nº

de genes para cada um dos principais genes do

MHC-I e do MHC-II

Importância do MHC no Reconhecimento de Antígenos

pelos Linfócitos T

Moléculas do MHC na Apresentação de Ags p/ Cels. T

Os MHCs são glicoproteínas de membrana, que

apresentam alta possibilidade de interação com

peptídeos antigênicos diferentes.

• Complexo principal de histocompatibilidade (MHC)

– Moléculas de apresentação do Ag

• MHC classe I

• MHC classe II

– Células apresentadoras de Ag(APC = Antigen Presenting Cell)

• Exs. De APCs:- Macrófagos (M), células dendríticas (DCs) e linfócitos B (LB)

Propriedades e Funções das Moléculas do MHC na Apresentação de Ags p/ Linfócitos T

Resposta Celular - LT

• O TCR somente reconhece o Ag se o

mesmo estiver associado ao MHC.

• De acordo com o tipo de linfócito, a ação

será diferente:

– LTc – age diretamente sobre o Ag, levando à

lise;

– LTh – atua através da secreção de citocinas, em

praticamente todas as células do SI.

Modelo Estrutural Simplificado das Moléculas do MHC-I e MHC-II

Figura – Estrutura e Esquema de uma molécula do

MHC de classe I

Figura – Estrutura e Esquema de uma molécula do

MHC de classe II

Fig. 4.21. Allelic variation occurs at specific sites within the MHC molecules.

Variability plots of the MHC molecules show that the variation arising from polymorphism

in the MHC molecules is restricted to the amino-terminal domains (1 and 2 domains of

class I and predominantly the 1 domain of MHC class II molecules), the domains that form

the peptide-binding cleft. Moreover, allelic variability is clustered in specific sites within the

amino-terminal domains, lying in positions that line the peptide-binding cleft, either on the

floor of the groove or directed inwards from the walls.

Resumo sobre a estrutura molecular os pontos de combinação com e

formatos de apresentação de peptídeos antigênicos pelos MHC de classe I e

de classe II.

Como a apresentação pelos MHC de classe I e de classe II

influenciam o curso das Respostas das Cels. T( Tc, Th)

Vias de Processamento e Apresentação de Ags por MHC-I ou MHC-II

Sinapse Imunológica MHC-II e Cels.

Th (CD4+)

Sinapse Imunológica MHC-I e Cels.

Tc (CD8+)

© crah1@le.ac.uk 2000. Slide 53/54

•Transplant rejection occurs as a result of anti MHC immune responses

•The MHC was discovered using inbred strains of mice

•T cells recognise antigens in the context of MHC molecules

•MHC molecules bind to peptide antigens

•The structure of MHC molecules is directly related to their function in

antigen presentation

•Polymorphism and polygenism in the MHC protects the population from

pathogens evading the immune system

Summary:

•A rejeição a transplantes ocorre como resultado de respostas imunes anti-

MHC.

• O MHC foi descoberto em experimentos com linhagens isogênicas de

camundongos.

•As Cels. T reconhecem antígenos no contexto das moléculas do MHC.

•As moléculas de MHC se ligam a antígenos peptídicos.

•A estrutura das moléculas de MHC está diretamente relacionada a suas

funções na apresentação de antígenos.

•Polimorfismo e poligenismo nos genes e moléculas do MHC garante uma

maior capacidade de resistência / sobrevivência entre a população de

organismos hospedeiros contra os mecanismos de virulência ou de evasão

dos patógenos.

RESUMO