recenzovanÝ, postgraduÁlne zameranÝ odbornÝ …€¦ · key words: crohn’s disease,...

GASTROENTEROLÓGIAPRE PRAX

3Ročník 12/2013

www.samedi.skISSN 1336 - 1473

RECENZOVANÝ, POSTGRADUÁLNE ZAMERANÝ ODBORNÝ LEKÁRSKY ČASOPIS

Téma čísla:NEŠPECIFICKÉ ZÁPALOVÉ ČREVNÉ OCHORENIA (IBD)

REVIEWED, POSTGRADUATE SCIENTIFIC MEDICAL JOURNAL

GASTROENTEROLOGY FOR PRACTICE

Časopis je indexovanýv Slovenskej národnej bibliografii

TÉMA ČÍSLA: Nešpecifické zápalové črevné ochorenia (IBD)

Editor: doc. MUDr. Martin Huorka, CSc.

TÉMA ČÍSLA

Biologická liečba IBD – „up-date“ 2013 I. Aktuality biologickej liečby Crohnovej choroby (CD)Marian Bátovský ................................................................................................. 119

Biologická liečba IBD – „up-date“ 2013 II. Aktuality biologickej liečby ulceróznej kolitídy (UC) a perspektívy biologickej liečby IBDMarian Bátovský ................................................................................................. 125

Riziká imunosupresívnej liečby tiopurínmi u IBD pacientovMiloš Greguš....................................................................................................... 130

Liečba fistulujúcej formy Crohnovej choroby z pohľadu gastroenterológaTomáš Koller ....................................................................................................... 134

Liečba IBD v prekoncepčnom období a počas tehotenstvaZuzana Zelinková ............................................................................................... 138

Možnosti prevencie pooperačného relapsu Crohnovej chorobyMilan Hlista ........................................................................................................ 143

GASTROENTEROLÓGIAPRE PRAX

Ročník 12, 2013, číslo 3vychádza 4 x ročne

REDAKČNÁ RADAPredseda

prof. MUDr. Rudolf Hyrdel, CSc.Členovia

doc. MUDr. Marian Bátovský, CSc., mim. prof. SZUprof. MUDr. Juraj Bober, CSc.

MUDr. Ivan Bunganičprof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.

prof. MUDr. Ivan Ďuriš, DrSc.doc. MUDr. Martin Huorka, CSc.doc. MUDr Peter Makovník, CSc.

MUDr. Juraj Májek, PhD.prof. MUDr. Peter Mlkvý, CSc.

MUDr. Tomáš ŠálekMUDr. Renata Szépeová, PhD.

prof. MUDr. Anton Vavrečka, CSc.MUDr. Mária Zakuciová

VydavateľSAMEDI, s.r.o., Stromová 13, 831 01 Bratislava

IČO: 35 900 890tel. + fax 02/55 64 72 46

e-mail: [email protected]

RedaktorkaIng. Danica Paulenová

e-mail: [email protected]á úprava a sadzba

Marek Hushegyie-mail: [email protected]

Marketingová manažérkaIng. Helena Šurinová

e-mail: [email protected]á korektúra

prof. MUDr. Ivan Ďuriš, DrSc.Jazyková korektúraMgr. Eva Doktorová

Korektúra anglických textovMgr. Jana Bábelová

EKONOMIKA A PREDPLATNÉIng. Mária Šteckovátel.: 02/55 64 72 47

e-mail: [email protected]

Citačná skratka: Gastroenterol. praxDátum vydania: november 2013

EV 3194/09ISSN 1336–1473

Časopis je indexovanýv Slovenskej národnej bibliografii

Všetky články sú recenzované.Vydavateľ nenesie zodpovednosť za údaje

a názory autorov jednotlivých článkovči inzerátov. Články na šedých stranách

sú firemnými prezentáciami alebonerecenzovanými informáciami, za ktorých

obsah zodpovedá autor.Reprodukcia obsahu je povolená len

s priamym súhlasom redakcie.

TIRÁŽ OBSAH

OBSAH

3/2013 Gastroenterológia pre prax 115

Meno a priezvisko: _____________________________________

Ulica: ___________________________________________

PSČ: _____________ Mesto: _________________________

IČO: _________________ IČ DPH: _____________________

Tel.: _________________ Fax: _______________________

E-mail: ________________ Podpis: ______________________

Vychádza 4 x ročne. Predplatné na rok 2013 je 16 €, 4 € za číslo Konverzný kurz Sk/EUR, 1 EUR = 30,126 Sk

Telefonické objednávky: 02/55 64 72 47, e-mail: [email protected]Číslo účtu: 4002236664/7500Adresa: Vydavateľstvo SAMEDI s.r.o., Stromová 13, 831 01 BratislavaPredplatitelia majú prístup do on-line archívu bezplatneinformácie na www.samedi.sk

Objednávka predplatného na časopis GASTROENTEROLÓGIA pre prax# Môžete použiť aj kópiu objednávky

Objednávka predplatného na časopis GASTROENTEROLÓGIA pre prax

��

��

��

��

��

��

Morbus Crohn – prediktívne kritériá pre chirurgickú liečbu a pooperačný manažmentJán Janík, Marta Horáková, Marek Adámik, Peter Lietava, Martin Grajciar, Katarína Palenčíková, Jana Božiková................................. 147

Chirurgická liečba ulceróznej kolitídy: Zmena manažmentu v dobe biologickej liečby?Dušan Leško, Juraj Bober.................................................................................. 152

Fekálny kalprotektín a jeho využitie v diagnostike IBDTomáš Zamborský, Marián Bátovský ............................................................... 155

PREHĽADOVÉ PRÁCE

Neceliatická gluténová senzitivitaIgor Katuščák ...................................................................................................... 161

Mikronutrienty a chronická pankreatitídaAnton Vavrečka, Michelle Swekla .................................................................... 165

ABSTRAKTY

XIV. Vráblikov deň onkologickej gastroenterológie12. apríl 2013, Národný onkologický ústav Bratislava.................................... 169

TEST

Garantovaný autodidaktický test........................................................................ 172

www.samedi.sk

Archív všetkých článkovvychádzajúcich v časopisoch

vydavateľstva SAMEDI

Téma budúceho čísla:

ZAUJÍMAVÉ KAZUISTIKYEditori: prof. MUDr. Rudolf Hyrdel, CSc., MUDr. Mária Zakuciová

OBSAH


PRÍHOVOR EDITORA

Klinické príznaky ulceróznej kolitídy a Crohnovej cho-roby, tak ako sú v súčasnosti v publikáciách podávané, sú všeobecne známe niekoľko dekád. Pri podrobnejšom pátra-ní po prvých opisoch ochorení môžeme tento časový údaj rozšíriť až na storočia. Ulcerózna kolitída, v jednej publi-kácii vtipne nazvaná ako „big brother“ Crohnovej choroby (pre jej dominantný výskyt a počet publikácií v prvých 6-7 dekádach 20. storočia) mala svoju literárnu premiéru pre-hľadu klinických symptómov už v antickom Grécku. Prvej „serióznej“ písomnej podoby sa ochorenie dočkalo v roku 1859 vďaka pánovi Samuelovi Wilksovi. Prvá deskripcia m. Crohn je datovaná na rok 1761, keď J. B. Morgagni po-dal opis úmrtia mladého muža na perforáciu ilea. Od tohto dátumu uplynulo už vyše 250 rokov a medicínske poznat-ky zatiaľ zlyhávajú pri objasnení etiológie nešpecifických črevných zápalov, čím sa zároveň blokuje príslušná kau-zálna liečba. Posledné 3 desaťročia sa zaznamenal prudký „poznatkový“ vývoj a pokrok pri odhaľovaní patogenézy IBD (inflammatory bowel disease- nešpecifické črevné zápaly) sledovaný adekvátnou terapeutickou reakciou. Tá nám dovoľuje nešpecificky, ale aj cieľovo špecificky zasaho-vať do zápalovej kaskády ochorení, a tak podstatne zlepšiť prognostické vyhliadky pacientov. Hitom a top témou gas-troenterologických podujatí a literárnych prejavov sa stala biologická liečba IBD, pod ktorou sa rozumie podávanie biologických preparátov, odvodených od prirodzene sa vy-skytujúcich molekúl, a ich schopnosťou modulovať zápal. Majú rozdielnu štruktúru a odlišný mechanizmus účinku,

ich nesporne veľkým plusom je však skutočnosť, že boli syntetizované na základe vedomostí a poznatkov patoge-nézy IBD s cieľom prerušiť rozvíjajúci sa zápalový proces. Z pohľadu klinickej praxe už v súčasnosti z celej škály bio-logických preparátov pri liečbe IBD stále dominuje admi-nistrácia protilátok namierených proti glykoproteínu, fak-toru alfa nekrotizujúcemu tumor (anti-TNF-alfa), ktorý v nadmernom množstve produkujú bunky imunitného sys-tému a je najviac zodpovedný za „devastačné“ poškodenie tkanív.

Je pochopiteľné, že téma nešpecifických črevných zá-palov si našla svoje miesto aj v Gastroenterológii pre prax. Veľké množstvo vedeckých faktov a permanentná akcele-rácia medicínskeho vedeckého poznania osobitne za po-sledné 3 dekády sťažuje možnosť podať komplexný obraz o IBD v rámci jedného čísla časopisu. Táto publikácia si takýto cieľ ani nekladie. Zamerala sa na niektoré problémy IBD, ktoré často rezonujú na vedeckých podujatiach a naj-viac čeria diskusnú hladinu. Je potešiteľné, že na zostave-nie tohto čísla sa podarilo osloviť popredných odborníkov v tejto problematike, ktorí pri výklade najnovších teoretic-kých vedomostí obohatili svoje príspevky aj o vlastné prak-tické skúsenosti. Verím, že jednotlivé príspevky rozšíria va-še poznatky a pomôžu nájsť správnu orientáciu pri riešení takých závažných ochorení, ako sú IBD.

doc. MUDr. Martin Huorka, CSc.

PRÍHOVOR EDITORA

118 Gastroenterológia pre prax 3/2013

TÉMA ČÍSLA


BIOLOGICKÁ LIEČBA IBD – „UP-DATE“ 2013I. AKTUALITY BIOLOGICKEJ LIEČBY CROHNOVEJ CHOROBY (CD)

Marian Bátovský

V poslednom čase sa v literatúre objavilo viacero prác aktualizujúcich terapiu perianálnych fistúl a rozširujúcich indikácie bio-logickej liečby na vysokorizikových pacientov, ako aj na pacientov s extraintestinálnymi manifestáciami CD. Ďalej sa stále živo diskutuje o otázke prípadného prerušenia biologickej liečby CD pacientov, ako aj o vzťahu biologickej terapie k chirurgickej liečbe CD.Kľúčové slová: Crohnova choroba, biologická liečba, perianálna fistula, extraintestinálne manifestácie, remisia, chirurgická liečba

BIOLOGICAL THERAPY OF IBD – UP-DATE 2013I. CURRENT NEWS IN THE CROHN’S DISEASE (CD) BIOLOGICAL THERAPYRecently several works in the literature have updated the biological therapy of perianal fistulas and extending indications of the biological therapy for high risk patients as well as for patients with extraintestinal manifestations of CD. Further the question of a possible interruption of biological therapy in patients with CD, as well as the relation of biological therapy to a surgical treatment of CD are the object of a very active discussion in the literature.Key words: Crohn’s disease, biological therapy, perianal fistula, extraintestinal manifestation, remission, surgical therapy

Gastroenterol. prax 2013; 12 (3): 119-124

ÚvodKrátke dejiny biologickej liečby IBD sa začali písať roku

1999, keď bol v Európskej únii do liečby Crohnovej choroby zavedený infliximab. V roku 2006 bol schválený aj na lieč-bu ulceróznej kolitídy. V roku 2007 pribudol do biologickej liečby CD adalimumab, ktorý bol r. 2012 schválený aj pre UC pacientov. Už r. 2007 prekročil počet pacientov užíva-júcich infliximab 1 milión, pričom väčšina z nich ho užíva-la pre reumatoidnú artritídu. V tom čase sa podával adali-mumab asi 370 000 pacientom(1). Podľa metodického listu Ministerstva zdravotníctva SR o racionálnej liečbe chronic-kých nešpecifických zápalov čreva, v súčasnosti platného(2), sú pre biologickú liečbu CD v Slovenskej republike regis-trované dva preparáty s aktivitou zameranou proti faktoru alfa nekrotizujúcemu tumor (anti-TNF): infliximab (IFX) a adalimumab (ADA).

1. Perianálne fistulyDo skupiny pacientov s fistulujúcou formou CD patria

pacienti s fistulami v perianálnej oblasti, ako aj s fistulami komunikujúcimi medzi črevom a orgánmi alebo brušnou stenou. Pri plánovaní liečebnej stratégie je vždy potrebné lokalizovať pôvod fistuly a jej anatomický priebeh, vyšet-riť časť čreva, odkiaľ vychádza (určiť prítomnosť zápalu a/alebo stenózy), pátrať po prítomnom abscese, zhodnotiť orgánové postihnutie a určiť nutričný status pacienta.

Liečba perianálnej fistulyPerianálne fistuly postihujú viac než tretinu CD pacien-

tov (17-43 %). Predispozíciou prestupu zápalu do okolia anorekta je anatomická štruktúra panvového dna s počet-nými preformovanými priestormi vyplnenými riedkym vä-

zivom, v ktorých relatívne ľahko dochádza k vzniku chro-nických hnisavých ložísk. Medzi hlavné rizikové faktory vzniku perianálnych fistúl patrí postihnutie rekta, mladý vek a mužské pohlavie. Avšak perianálne prejavy CD sa objavujú aj u každého šiesteho pacienta s ileocekálnou for-mou CD. Liečba perianálnych fistúl vyžaduje komplexný prístup s koordináciou medikamentóznej a chirurgickej terapie. Je ideálne, ak sa táto liečba poskytuje na špecia-lizovanom pracovisku a v tesnej spolupráci s chirurgami erudovanými v liečbe tohto typu ochorenia.

Odporúča sa podanie AZA a antibiotík v kombinácii s chirurgickým riešením ako terapia prvej voľby. IFX alebo ADA by mali byť použité ako terapia druhej voľby. Hranica pre včasné začatie biologickej liečby sa však stále posúva a anti-TNF liečba stojí čoraz častejšie na samom počiatku medikamentóznej terapie perianálnych fistúl. Táto forma CD patrí od začiatku biologickej éry medzi hlavné indiká-cie IFX. Stalo sa tak vďaka dvom zásadným štúdiám, ktoré dokázali rýchly nástup účinku u vyše 2/3 liečených pa-cientov a súčasne dokumentovali aj schopnosť IFX udržať remisiu pri ročnom podávaní zhruba u tretiny postihnu-tých(3,4). Neskôr sa však ukázalo, že IFX síce vedie k rých-lemu uzatvoreniu vonkajších ústí fistúl, avšak vlastný trakt píšťaly dlhodobo perzistuje. Po ukončení liečby IFX je reci-díva ešte častejšia než pri luminálnej forme CD. Potvrdenie nutnosti spolupráce gastroenterológa s chirurgom prinies-la aj retrospektívna analýza 156 pacientov s mediánom sle-dovania 5 rokov, počas ktorých došlo k uzatvoreniu píšťal u 2/3 CD pacientov. Súčasnú drenážnu operáciu podstúpi-lo 62 % z nich. Najlepšie výsledky sa dosiahli pri kombino-vanej liečbe IFX s imunosupresívami, pričom liečba trvala aspoň 118 týždňov, a pri drenáži, ktorá bola zavedená

PRÍHOVOR EDITORA


TÉMA ČÍSLA


menej ako 34 týždňov. V štúdii ADHERE došlo po roku liečby k uzatvoreniu perianálnych fistúl u 63 % pacientov. 90 % z nich malo fistulu uzatvorenú aj po jednom roku a 60 % ešte aj po dvoch rokoch(5).

Doposiaľ nie je k dispozícii všeobecne prijatá klasifi-kácia perianálnych fistúl pri CD. V súčasnosti je najviac akceptovaná jednoduchá klasifikácia podľa Americkej gastroenterologickej asociácie, ktorá rozdeľuje perianálne píšťaly na jednoduché a komplexné. Jednoduché píšťaly sú nízke, majú iba jedno vonkajšie ústie, bez prítomnosti abs-cesu, ano(rekto)-vaginálnej fistuly alebo stenózy anorek-tálnej oblasti. Komplexná fistula je vysoká inter- či trans-, alebo suprasfinkterická, môže sa zistiť viac ústí, absces, ano(rekto)-vaginálna fistula alebo stenóza anorekta.

Súčasný manažment perianálnych fistúl pozostáva z týchto krokov:• Ako prvé je potrebné vylúčiť prítomnosť abscesového

ložiska a v pozitívnom prípade realizovať čím skôr drenáž. Liečba (fistulotómia a „non-cutting Seton“) je indikovaná podľa aktuálneho lokálneho nálezu a iba pri symptomatických fistulách.

• Prvolíniovou liečbou sú antibiotiká – metronidazol v dávke 750-1500 mg/deň v kombinácii s ciprofloxací-nom v dávke 1000 mg/deň.

• Antibiotická liečba sa podáva aj v prípade neprítomnos-ti abscesu, pričom je nutné doplniť MR vyšetrenie malej panvy alebo endorektálnu EUS. Ich účelom je poskytnu-tie doplňujúcich informácií o charaktere fistuly.

• V prípade jednoduchej perianálnej píšťaly s dobrou od-poveďou na antibiotickú liečbu možno v krátkom čase začať podávanie AZA. Čas do nástupu jeho plného imu-nosupresívneho účinku treba preklenúť trojmesačnou terapiou antibiotikami.

• Prítomnosť komplexnej fistuly vyžaduje nielen opako-vané chirurgické zákroky (incízie, drenáže a redrenáže, discízie sekundárnych píšťalových traktov), ale aj zača-tie biologickej liečby.

• IFX a ADA sa podávajú v obvyklom indukčnom dávko-vaní a režime. Pomerne často sa dosahuje rýchla odpo-veď: o 2-4 týždne dochádza u 60 % pacientov k redukcii, resp. až k uzavretiu fistuly. CD pacientom so zavedenou drenážou možno po priaznivej reakcii na indukčnú apli-káciu biologickej liečby odstrániť drenáž.

• V závislosti od stavu anorektálnej oblasti, t. j. po zhojení vredov a upokojení slizničného zápalu možno pristúpiť k chirurgickej liečbe spočívajúcej v uzatvorení vnútorné-ho ústia fistuly slizničným lalokom (advancement flap). Po takomto postupe sa do 2 rokov zahojí 90 % fistúl.

• Udržiavacia liečba IFX alebo ADA + AZA trvá mesiace až roky a pokračuje aj po uzatvorení perianálnej fistuly. Aj po prerušení biologickej liečby by mal pacient pokra-čovať v užívaní AZA. Príčinou takéhoto intenzifikova-ného udržiavacieho režimu je vysoké riziko recidív pe-rianálnych píšťal(5).

Neúspech takéhoto štandardného postupu vedie v niek-torých prípadoch k úvahám o alternatívnych postupoch,

ktoré by však mali prebiehať iba v rámci klinických ex-perimentov za prísne stanovených podmienok: lokálna aplikácia IFX, kolagénových zátok a fibrínových lepidiel do píšťalového traktu, podávanie takrolimu, talidomidu, cyklosporínu A alebo metotrexátu, využitie hyperbarickej oxigenoterapie alebo aplikácia autológnych kmeňových bu-niek z tukového tkaniva alebo z kostnej drene pacienta.

Liečba fistúl v inej ako perianálnej lokaliteAktívny zápal čreva je potrebné najprv liečiť konzerva-

tívne pred definitívnym chirurgickým riešením.Fistula v oblasti tenkého čreva alebo sigmoideo-gynekolo-

gická fistula sa zvyčajne rieši resekciou postihnutého seg-mentu čreva. Enterovezikálna fistula si väčšinou vyžaduje chirurgickú intervenciu. Enterokutánna fistula vzniknutá po chirurgickom zákroku by sa mala liečiť konzervatívne, nutričnou podporou a anatomickým vymedzením prísluš-nej časti čreva. Ak je rektovaginálna fistula symptomatická, je indikované chirurgické riešenie.

2. Vysoké riziko nepriaznivého priebehu ochoreniaV posledných rokoch boli indikácie začatia biologickej

liečby CD obohatené o tieto nezávislé prediktory vysokého rizika nepriaznivého priebehu choroby:– vek < 17 rokov v čase stanovenia diagnózy, – perianálne postihnutie v podobe abscesov a komplex-

ných fistúl, – extenzívne postihnutie tenkého čreva, – postihnutie hornej časti tráviacej trubice,– rýchla progresia choroby do štádia penetrujúcich kom-

plikácií v podobe intraabdominálnych abscesov alebo fistúl alebo do štádia rýchlo sa tvoriacich striktúr.

Za akcelerovanú „step-up“ liečbu sa považuje začatie bio-logickej terapie obvykle v kombinácii s imunosupresívami v krátkom časovom odstupe od stanovenia diagnózy u pa-cientov, ktorí vykazujú uvedené prognosticky nepriaznivé znaky priebehu ochorenia.

Potenciálnou indikáciou biologickej liečby u vysokori-zikových pacientov s CD môže byť v budúcnosti aj poope-račná profylaxia recidívy CD (6). Jedným z výstupov štúdie STORI(7) bolo aj upresnenie rozsahu extenzie postihnutia tenkého čreva na viac ako 60 cm a nález hlbokých vredov pri endoskopickom vyšetrení, ktorý sa v tejto štúdii ukázal ako ďalší z faktorov nepriaznivého vývoja CD.

3. Extraintestinálne manifestácie viazané alebo neviazané na aktivitu črevného zápalu

Mimočrevné prejavy viazané na vysokú aktivitu CD sú veľmi vhodnou indikáciou na nasadenie biologickej terapie. Sú to predovšetkým kožné prejavy – pyoderma gangreno-sum, erythema nodosum, očné – iridocyklitída, recidivujú-ca episkleritída a kĺbové – enteropatická artritída I. typu.

Po konzultácii s reumatológom sa odporúča začať biolo-gickú liečbu u chorých s IBD a s koincidujúcou ankylózujú-cou spondylitídou, so sakroileitídou alebo s reumatoidnou artritídou, ktoré nemusia byť viazané na aktivitu črevného

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


zápalu. Biologická liečba nemá vplyv na priebeh primárnej sklerotizujúcej cholangitídy(6).

4. Dĺžka trvania biologickej liečby CD v remisiiOtázka dĺžky trvania udržiavacej biologickej liečby najlep-

šie v kombinácii s AZA je v súčasnosti azda najväčšou vý-zvou pre všetkých gastroenterológov zaoberajúcich sa biolo-gickou liečbou v každodennej klinickej praxi. Odporúčanie Svetového gastroenterologického kongresu je v tomto smere opatrne formulované v zmysle zvážiť prerušenie biologickej liečby u pacientov, ktorí dosiahli kompletné slizničné zho-jenie a nemajú prítomné znaky biologickej aktivity zápalu (úroveň dôkazu 2b).

Aj aktuálne platný metodický list MZ SR o racionálnej liečbe IBD z r. 2012 uvádza, že kým neexistujú jednoznač-né odporúčania ohľadom dĺžky trvania anti-TNF liečby, je možné zvážiť dlhodobé používanie týchto liečiv pri pred-chádzajúcom určení rizika takéhoto postupu a pravidelnom sledovaní pacienta(2).

V priebehu dlhodobej biologickej liečby je často potreb-ná jej optimalizácia(8). Pod ňou treba rozumieť úpravu vý-chodiskovej liečebnej stratégie, ktorá zodpovedá aktuálne-mu stavu pacienta a jeho doterajšej odpovedi na biologickú terapiu. V zásade sú k dispozícii dva varianty:• Intenzifikácia biologickej liečby, ktorá sa uplatňuje pre-

dovšetkým pri riešení sekundárnej straty odpovede na biologickú liečbu v rámci dlhodobej udržiavacej liečby IBD a spočíva vo zvýšení dávky biologika alebo v skrá-tení intervalu medzi jednotlivými aplikáciami. Do rám-ca tohto variantu patrí v širšom zmysle slova aj zámena za iný anti-TNF preparát.

• Ukončenie biologickej liečby alebo zníženie expozície bio-logikom (deeskalácia), ktoré sa v súčasnosti stali azda najdiskutovanejšími otázkami tejto problematiky. Tento variant optimalizácie biologickej liečby prichádza do úvahy v okamihu, keď sa dosiahol želaný cieľ biologic-kej liečby, t. j. kompletná hlboká remisia.

Z hľadiska ukončenia alebo deeskalácie biologickej lieč-by sa zvláštna pozornosť venuje vymedzeniu pojmu hlboká remisia. Pod ňou sa rozumie:• klinická remisia, počas ktorej je pacient asymptomatický• laboratórna (biochemická a hematologická) remisia, keď

má pacient normálne hodnoty najmä zápalových para-metrov (CRP) a fekálneho kalprotektínu, ako aj hemo-globínu

• slizničné zhojenie, ktoré znamená negatívny endosko-pický nález či už na hrubom, alebo na tenkom čreve pri kolonoskopii s terminálnou ileoskopiou, ako aj pri balónikovej alebo kapsulovej enteroskopii.

Odporúčané trvanie hlbokej remisie nie je presne časovo ohraničené – obyčajne sa pohybuje medzi 1-2 rokmi. Pretr-vávajúca hlboká remisia sa prakticky rovná pretrvávajúcej práceschopnosti. Recentná nórska štúdia(9), ktorá sledovala 518 IBD pacientov počas 10 rokov z hľadiska práceneschop-nosti a invalidity, zaznamenala celkové zvýšenie rizika prá-

ceneschopnosti IBD pacientov na úrovni 18,8 %, v iných štúdiách varírovalo toto percento medzi 1,3 - 34 %. Riziko pracovnej neschopnosti (RR) pre CD pacientov dosiahlo hodnotu 2,0 (95 % CI 1,4 - 2,7). Ako nezávislý faktor zvýše-ného RR bola identifikovaná kortikosteroidná liečba v pr-vom roku trvania ochorenia. RR pre invaliditu bolo vyššie u CD pacientov, u ktorých sa ochorenie začalo vo veku do 40 rokov, po 60. roku sa už nezvyšovalo.

Všetky tieto typy remisie možno zhrnúť pod nový ter-mín biologická remisia. CD pacienti v biologickej remisii sú menej často hospitalizovaní, stačia im redukované dávky liekov a vyznačujú sa zlepšenou kvalitou života.

Slizničné zhojenie je považované za významný prognos-tický faktor zlepšenia dlhodobého priebehu CD. Populačná prospektívna nórska štúdia potvrdila, že slizničné zhoje-nie vedie k nižšiemu výskytu ťažkých štruktúrnych zmien a je spojené s nižším počtom komplikácií a chirurgických intervencií. Podobná holandská štúdia dokázala, že dosiah-nutie kompletného slizničného hojenia pri včasnej CD je v priebehu nasledujúcich 4 rokov spojené so signifikantne nižšou potrebou kortikosteroidoterapie. Práca belgických autorov poukázala na účinnosť IFX v indukcii slizničného hojenia s následnou redukciou chirurgických zákrokov (14,1 % v porovnaní s 38,4 % u pacientov bez dosiahnutia kompletného slizničného zhojenia). Účinnosť ADA na slizničné hojenie hodnotila štúdia EXTEND, v ktorej sa zúčastnilo 135 CD pacientov, pričom polovica z nich dostávala placebo. Kompletné slizničné zhojenie dosiahlo v 54. týždni sledovania 24 % pacientov liečených ADA oproti 0 % liečených placebom(10).

Efektivita anti-TNF liečby pri kolonickej lokalizácii ochorenia bola potvrdená predovšetkým kolonoskopický-mi nálezmi v hrubom čreve. Účinnosť tejto terapie v snahe o dosiahnutie slizničného hojenia v tenkom čreve je menej dôkladne overená pre sťaženú detekciu slizničných zmien v jejunoileálnej lokalizácii. Za týmto účelom sa v súčasnosti používajú dve endoskopické metódy:• Balóniková enteroskopia má zásadnú výhodu v možnosti

odberu bioptických vzoriek• Kapsulová enteroskopia síce dokáže odhaliť dvakrát viac

slizničných zmien v porovnaní s CT enteroklýzou, neu-možňuje však ich histologizáciu a obavy budí aj 13 % vý-skyt retencie kapsuly u CD pacientov. Ako prevencia tej-to komplikácie sa odporúča MR- alebo CT-enterografia na vylúčenie tesnej stenózy lúmenu. Inak je potvrdenie diagnózy suspektnej CD a stanovenie rozsahu postihnu-tia tenkého čreva jednou z hlavných indikácií použitia tej-to metódy. Kapsulová enteroskopia môže zohrať dôležitú úlohu aj pri identifikácii slizničného zhojenia po medi-kamentóznej liečbe. Na hodnotenie stupňa slizničných zmien sa používa viacero indexov aktivity. Najjedno-duchší je Capsule Endoscopy Crohn’s Disease Activity Index (CECDAI), ktorý hodnotí iba tri parametre – zá-pal, rozsah postihnutia a prítomnosť stenóz – v dvoch segmentoch tenkého čreva. Najbližší čas ukáže, či bude možné kapsulovú enteroskopiu použiť na biopsiu, alebo aj na terapeutické výkony(10,11).

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


U pacientov, ktorí priaznivo odpovedali na biologickú liečbu a úspešne dosiahli kompletnú a pretrvávajúcu bio-logickú remisiu, je logické predpokladať, že doterajšia lieč-ba, ktorá viedla k navodeniu tejto remisie, by mala pokra-čovať trvale. Trvalé pokračovanie v tejto terapii však môže byť u niektorých CD pacientov nadbytočné. Navyše môže byť spojené s potenciálne závažnými nežiaducimi účinka-mi a s extrémnou ekonomickou záťažou. Hlavné dôvody, ktoré vedú k prerušeniu biologickej liečby alebo aspoň k jej deeskalácii, sú teda dva: medicínsky a ekonomický(8).Pokiaľ ide o medicínske dôvody, najzávažnejší z nich je:• nedostatok informácií o dlhodobom vplyve biologickej lieč-

by. Zatiaľ sú totiž k dispozícii výsledky iba relatívne krátkodobých štúdií, ktoré preukázali nielen efektivitu, ale aj bezpečnosť anti-TNF preparátov. Molnár et al.(12) citujú niektoré dlhodobejšie výsledky prác zaoberajú-cich sa problematikou vhodnosti prerušenia biologickej liečby: Waugh et al. udávajú, že 35 % pacientov sa udr-žalo v remisii takmer 7 rokov, v inej štúdii pretrvávala 5-ročná remisia u 25 % pacientov. Najdlhšie skúsenosti z lokálnych registrov IBD pacientov zahŕňajú sledova-nie pacientov do desiatich rokov.

Druhým medicínskym aspektom, ktorý podporuje straté-giu deeskalácie biologickej liečby, je:• transplacentárny prenos anti-TNF liečiv v poslednom tri-

mestri gravidity. Intrauterinná expozícia detí matiek, ktoré boli liečené biologikami počas gravidity, sa zatiaľ nezdá spojená s vývojovými anomáliami či s nepriazni-vým vplyvom na priebeh gravidity. Avšak informácie o ďalšom vývoji týchto detí sú zatiaľ iba kusé, pretože ich sledovanie je krátkodobé.

V súčasnosti sa teda z medicínskeho hľadiska odporúča zatiaľ pokračovať v udržiavacej biologickej liečbe CD pacien-tov bez inštitucionálne určeného časového obmedzenia. Na-ďalej je potrebné sledovať zdravotný stav týchto pacientov prostredníctvom klinických štúdií najmä za účelom nazbie-rania dostatočných údajov o dlhodobom vplyve biologic-kej liečby. V prípade takého dizajnu prospektívnych štú-dií, ktorý zahŕňa úplné prerušenie podávania biologickej terapie u pacientov v hlbokej remisii, je nutné dosiahnuté výsledky starostlivo vyhodnocovať (predovšetkým formou metaanalýz) a potom po nazbieraní väčšieho množstva re-levantných podkladov prijať záväzné konsenzuálne odpo-rúčania. Tie by mali byť koncízne formulované v duchu medicíny založenej na dôkazoch tak, aby jednoznačne do-kázali odpovedať na otázky kedy, u koho a ako prerušiť udr-žiavaciu biologickú liečbu. Možno očakávať, že definitívne vypracovanie takýchto stanovísk si vyžiada ešte niekoľko rokov, i keď rastúci počet vyjadrení rôznych autorít k tejto problematike v posledných mesiacoch upozorňuje na časo-vú akceleráciu.

Závažným a podnecujúcim príkladom sledovania pa-cientov po prerušení biologickej terapie po dosiahnutí hlbo-kej remisie bola štúdia STORI, do ktorej bolo zaradených 115 pacientov s CD liečených aspoň jeden rok biologickou liečbou IFX kombinovanou s imunosupresívnou terapiou(7).

Po vysadení IFX pacienti ďalej užívali monoterapiu imu-nosupresívami a boli sledovaní najmä z hľadiska vzniku relapsu CD, ku ktorému došlo u 52 pacientov. V prípade relapsu bol pacientom do 20 dní znova nasadený IFX v rov-nakej dávke.

Štúdia STORI priniesla viacero zaujímavých záverov a odporúčaní :• Odhadované riziko vzniku relapsu bolo v prvom roku

sledovania 43,9 % a v druhom roku stúplo na 52,2 %.• Rizikové faktory vzniku relapsu zahŕňali mužské pohlavie,

nevykonanú resekciu čreva v anamnéze, hladinu hemo-globínu do 145 g/l, hodnotu CRP nad 5 mg/l a koncen-tráciu kalprotektínu v stolici nad 300 mikrogramov/g.

• Nízke riziko relapsu vykazovali ženy po resekcii čreva s negativitou aspoň dvoch zo štyroch uvedených labora-tórnych parametrov. Ďalej to boli ženy bez resekcie čreva a muži po resekcii čreva s negativitou aspoň troch labo-ratórnych parametrov. A napokon tretiu nízkorizikovú skupinu pacientov tvorili muži bez resekcie čreva, ktorí mali všetky štyri laboratórne parametre negatívne.

• Ako sa ukázalo, nevykonanie resekcie tenkého čreva je významným faktorom pre relaps CD po vysadení bio-logickej liečby. Tento údaj podporuje indikáciu včasnej chirurgickej liečby CD pacientov s lokalizáciou ohrani-čenou na terminálne ileum alebo v ileokolickej oblasti.

Po opätovnom nasadení IFX pacientom s relapsom CD dosiahlo 93 % pacientov znovu remisiu ochorenia. Vysoká účinnosť IFX aj po opätovnom nasadení je priaznivou správou pre CD pacientov.

Aj nedávna maďarská štúdia sa pokúsila o stanovenie prediktívnych faktorov relapsu u CD pacientov, ktorí dosiah-li remisu po roku podávania biologickej liečby(12). V Maďar-sku totiž poisťovňa prikazuje prerušenie biologickej liečby u pacientov s luminálnou formou CD, ktorí dosiahli remi-siu ochorenia po jednom roku. Do štúdie vstúpilo 121 pa-cientov, z ktorých 45 % vyžadovalo do jedného roka pokra-čovanie v prerušenej biologickej liečbe vzhľadom na relaps. V logistickej regresnej multivariantnej analýze sa ako jed-noznačné rizikové faktory relapsu po prerušení biologickej liečby ukázala:• predchádzajúca biologická liečba (OR 4,23, 95 % CI

1,39 - 12,84, p = 0,011) a• potreba intenzifikácie biologickej liečby (OR 12,96,

95 % CI 1,39 - 120,5, p = 0,024).

Fajčenie sa pohybovalo na hranici štatistickej význam-nosti (p = 0,053) a ďalšie sledované potenciálne rizikové faktory, ako napr. elevované CRP alebo podávanie korti-kosteroidov na začiatku biologickej liečby, ako aj ženské pohlavie túto signifikanciu nedosiali. Pokiaľ ide o sliznič-né hojenie, nebolo zahrnuté do analýzy pre nízky počet pacientov, ktorí sa podrobili kontrolnej kolonoskopii. Vý-sledky analýzy boli rovnaké aj po vylúčení 13 pacientov zo súboru, dependentných od kortikosteroidov. Po opätov-nom naštartovaní biologickej terapie priaznivo zareagova-lo 54,7 % pacientov opakovanou klinickou remisiou.

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


U ktorých CD pacientov je teda možné zvažovať vysa-denie biologickej liečby?• Vplyv maximálnej kombinovanej biologickej a imuno-

supresívnej liečby na CD tenkého čreva nie je taký vý-razný ako na hrubé črevo, preto títo pacienti väčšinou vyžadujú trvalé podávanie liečby.

• Rovnaké odporúčanie platí aj pre pacientov s kolonickou lokalizáciou CD, u ktorých sa nedosiahlo kompletné sliz-ničné zhojenie.

• V skupine CD pacientov s nízkym rizikom relapsu ocho-renia po vysadení biologickej liečby teda zatiaľ zostávajú iba ženy s vykonanou resekciou čreva, ktoré nemajú pozitív-ny ani jeden z laboratórnych markerov aktivity CD (CRP, leukocyty, hemoglobín, fekálny kalprotektín) s negatívnym kolonoskopickým nálezom na hrubom čreve a v neotermi-nálnom ileu. U všetkých zvyšných CD pacientov je vy-sadenie dlhodobej biologickej liečby spojené s relatívne vysokým rizikom relapsu CD v krátkom čase. Vysadenie biologickej liečby možno u nich zvážiť iba za podmienky okamžitej dostupnosti biologika, ktoré treba opakovane a rýchlo nasadiť po zistení relapsu ochorenia.

• Vysadenie biologickej liečby CD pacientovi v klinickej remisii, avšak s pozitívnymi endoskopickými a/alebo laboratórnymi znakmi aktivity, nemá opodstatnenie.

Ukazuje sa, že skôr ako k úplnému vysadeniu biologic-kej liečby budú gastroenterológovia pristupovať k zníženiu expozície biologikom u pacientov v hlbokej remisii. Do úvahy prichádzajú CD pacienti, ktorí majú pri doterajšej udržia-vacej liečbe IFX v dávke 5 mg/kg dostatočný klinický efekt a sú v hlbokej remisii, pričom majú dostatočnú plazmatic-kú koncentráciu liečiva. U týchto chorých by zníženie dáv-ky lieku na 3 mg/kg v pravidelnom 8-týždňovom podávaní alebo ponechanie pôvodnej dávky 5 mg/kg s predĺžením aplikačného intervalu z 8 na 10-16 týždňov mohlo udržať pretrvávajúcu remisiu. Monitorovanie protilátok proti IFX a plazmatickej koncentrácie lieku je v týchto prípadoch veľmi dôležité. Keď nebude pacient poddávkovaný, riziko relapsu sa minimalizuje a súčasne sa nezvýši imunogenici-ta lieku. Takýto postup bol už vyskúšaný v malom súbore pacientov s reumatoidnou artritídou s dobrým efektom(13).

Do klinickej praxe preto v súčasnosti najviac zasahuje ekonomický aspekt prípadného ukončenia alebo deeskalá-cie biologickej liečby. Súčasná ekonomická situácia a spô-sob financovania zdravotnej starostlivosti nedávajú veľké šance na zvýšenie finančných prostriedkov určených na biologickú liečbu. Preto je stratégia deeskalácie alebo do-konca zastavenia tejto liečby veľmi zaujímavá. V prípade preukázania jej prínosu a bezpečnosti je to jedna z mož-ností zaistenia potrebnej liečby pre chorých. Súčasne bude možné vyhnúť sa zbytočnému preliečeniu tých CD pacien-tov, ktorí dosiahli pretrvávajúcu hlbokú remisiu. Na dru-hej strane hrozí niekoľkonásobné predraženie liečby CD pacientov po znížení alebo zastavení terapie biologikami najmä v dôsledku zvýšených nákladov, ktoré prinášajú so sebou opakované hospitalizácie a chirurgické zákroky u relabujúcich pacientov. V tomto kontexte ešte viac vyniká

potreba presného určenia kritérií deeskalácie biologickej liečby(8).

5. Biologická liečba vo vzťahu k chirurgickej terapii CDPredoperačné podávanie biologickej terapie je v indikova-

ných prípadoch výhodné z dôvodu zníženia rozsahu zápa-lového infiltrátu a redukcie následnej chirurgickej resekcie. Kombinácia chirurgickej liečby a biologickej terapie je zá-kladom liečby komplexných perianálnych fistúl u pacientov s CD. Perioperačné podanie IFX a ADA u pacientov s CD nezvyšuje riziko včasných ani oneskorených pooperačných komplikácií(2).

Recentná retrospektívna kanadská štúdia z Mt. Sinai Hospital(14) je zatiaľ so 473 abdominálnymi operáciami u 195 pacientov na biologickej liečbe najväčšou prezen-tovanou sériou IBD pacientov vystavených predoperačnetomuto druhu liečby. Uvedených 195 pacientov bolo po-rovnávaných s 278 kontrolnými pacientmi a neboli zistené signifikantné rozdiely v dĺžke hospitalizácie, vo výskyte horúčky, uroinfektu, pneumónie, bakteriémie, ďalej vo frek-vencii opakovaného prijatia do nemocnice, reoperáciách ani v mortalite. Univariantná analýza síce ukázala, že pa-cienti na biologickej liečbe mali viac infekcií a rán v porov-naní s kontrolami (19 % vs 11 %, p = 0,008), čo sa však po multivariantnej analýze neukázalo ako štatisticky význam-né. Iba kombinovaná liečba tiopurínmi a biologikami bola príčinou častejších uroinfektov (p = 0,0007), čo však zrej-me ide na vrub terapie tiopurínmi. Z hľadiska časového podania poslednej dávky biologickej liečby sa frekvencie výskytu infekcií a ďalších pooperačných komplikácií ne-líšili po operáciách vykonaných do 14 dní po poslednej dávke biologickej liečby v porovnaní s 15-30 dňami, resp. 31-180 dňami, ktoré uplynuli od posledného podania bio-logika.

Pri porovnaní skupiny CD pacientov, ktorí podstúpili pred resekciou tenkého čreva biologickú terapiu (n = 69) s neexponovanou kontrolnou skupinou pacientov (n = 94), zistili autori vyšší výskyt bakteriémie, ako aj vyššiu potrebu pooperačného podávania antibiotík v skupine pacientov, ktorá predoperačne dostávala biologickú liečbu (3/69 vs 0/94, p = 0,04, resp. 14/69 vs 9/91, p = 0,05). Vo výskyte komplikácií ani v ďalších sledovaných parametroch (dĺžka hospitalizácie, reoperácie, opätovné prijatie pacienta do ne-mocnice, leak anastomózy, zlé hojenie rán, teploty, potreba antibiotík) neboli zaznamenané žiadne významné rozdiely medzi pacientmi, ktorí dostávali IFX, resp. ADA.

Prediktorom včasnej rekurencie po ileokolonickej resekcii pacienta s CD je fajčenie, predchádzajúci chirurgický zá-krok na čreve, penetrujúce ochorenie, perianálna lokalizá-cia a extenzívne postihnutie čreva. Nepodávanie profylak-tickej liečby je spojené s vyšším rizikom relapsu. Zlatým štandardom v diagnostike pooperačného relapsu je kolo-noskopické vyšetrenie s ileoskopiou a vyhodnotením Rut-geertsovho skóre (tabuľka 1), ktoré je potrebné realizovať do roka od chirurgického zákroku.

Po resekcii tenkého čreva sa teda odporúča profylaktická liečba. Tiopuríny sú v tejto liečbe účinnejšie v porovnaní

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


s mesalazínom alebo antibiotikami v prevencii klinickej a endoskopickej rekurencie ochorenia. Pre rizikových pa-cientov sa preto po operácii odporúča začať liečbu AZA. U pacientov s izolovanou resekciou ilea je možnosťou lieč-by mesalazín vo vysokých dávkach (4 g/deň). S profylaktic-kou liečbou je najlepšie začať do dvoch týždňov po chirur-gickom zákroku. Trvanie profylaktickej liečby by malo byť minimálne 2 roky. Pacienti s nízkym rizikom (zvyčajne pa-cienti s ochorením trvajúcim viac ako 10 rokov, ktorí mali prvú operáciu pre krátku striktúru) nepotrebujú profylak-tickú postoperačnú medikáciu a sledujú sa kolonoskopicky 6-12 mesiacov po operácii. U pacientov s endoskopickou rekurenciou (> i2) sa odporúča podávať AZA alebo anti-

-TNF. U pacientov so stredným rizikom rekurencie (s trva-ním CD menej ako 10 rokov, chirurgický zákrok pre nepe-netrujúce ochorenie postihujúce menej ako 10 cm čreva) sa odporúča podávanie AZA 2,5 mg/kg/deň alebo 6-merkap-topurín 1,5 mg/kg/deň. Ak sa pri kolonoskopii po 6-12 me-siacoch nenájde rekurencia, pokračuje sa s tiopurínovým analógom, ak sa preukáže rekurencia, je indikované poda-nie anti-TNF. U pacientov s vysokým rizikom rekurencie (dve a viac chirurgických intervencií, penetrujúce ochore-nie) sa odporúča začať s podávaním anti-TNF prípravkov 4. týždeň po operácii. V prípade rekurencie potvrdenej kolonoskopiou po 6-12 mesiacoch po operácii treba zvážiť intenzifikáciu liečby alebo zmenu anti-TNF prípravku(2).

Adresa pre korešpondenciu:doc. MUDr. Marian Bátovský, CSc., mim. prof. SZUGastroenterologická klinika SZU a UNBUN sv. Cyrila a MetodaAntolská 11, 851 07 Bratislavae-mail: [email protected]

i0 žiadna léziai1 ≤ 5 aftóznych léziíi2 > 5 aftóznych lézií s normálnou sliznicou medzi aftamii3 difúzna aftózna ileitída s difúzne zapálenou sliznicoui4 difúzny zápal s veľkými ulceráciami, noduly a/alebo zúženie lúmenu

Tabuľka 1. Rutgeertsovo skóre

Literatúra1. Cohen RD. The pharmacoeconomics of biologic therapy for IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7: 103-109.2. Kužela L, Zakuciová M. Racionálna liečba chronických nešpecifických zápalov čreva. Štandardný diagnostický a terapeutický postup 2012; 15: 1-12.3. Present DH, Rutgeers P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398-1405.4. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN. et al. Infliximab maintenance therapy for fistulis-ing Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013 (E-pub ahead print).5. Bortlík M. Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou. Gastroenterol Hepatol 2013; 68: 25-29.6. Bortlík M, Ďuricová D, Kohout P a spol. Doporučení pro podávaní biologické terapie u idiopatických střevních zánětů: 2. vydání. Gastroenterol Hepatol 2012; 66: 12-22.7. Louis E, Mary JY, Vernier-Massouille G. Maintenance of remission among patients with Crohn’s disease on antimetabolite therapy after Infliximab therapy is stopped. Gastroenterology 2012; 142: 63-70.

8. Lukáš M. Imunosupresivní a biologická léčba u CN „šitá na míru“. Komentář ke studii STORI. Gastroent Hepatol 2013; 67: 65-73.9. Hoivik ML, Moum B, Solberg IC, et al. Work disability in inflammmatory bowel disease pa-tients 10 years after disease onset: results from the IBSEN study. GUT 2013; 62: 368-375.10. Machková N, Ďuricová D, Bortlík M a spol. Hodnocení slizničního hojení v priebehu bio-logické léčby Crohnovy choroby tenkého střeva pomocí kapslové endoskopie: prospektivní observační studie. Gastroent Hepatol 2013; 67: 17-21.11. Páv I, Bátovský M. Súčasné možnosti kapsulovej endoskopie. Gastroenterol Prax 2010; 4: 158-161.12. Molnár T, Lakatos PL, Farkas K, et al. Predictors of relapse in patients with Crohn’s disease in remission after 1 year of biological therapy. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 225-233.13. Cohen BJ, Tortes J, Colombel JF. Immunosuppresion in inflammatory bowel disease. How much is too much? Curr Opin Gastroenterol 2012; 28: 341-348.14. Waterman M, Xu W, Dinani A, et al. Preoperative biological therpy and short-term outcomes of abdominal surger in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2013; 62: 387-394.

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


BIOLOGICKÁ LIEČBA IBD – „UP-DATE“ 2013 II. AKTUALITY BIOLOGICKEJ LIEČBY ULCERÓZNEJ KOLITÍDY (UC) A PERSPEKTÍVY BIOLOGICKEJ LIEČBY IBD

Marian Bátovský

Z prehľadovej práce je zrejmé, že stále pribúdajú klinické skúsenosti s aplikáciou anti-TNF liečby u pacientov s ulceróznou kolitídou (najmä infliximab a adalimumab), pričom sú už k dispozícii aj ďalšie preparáty biologickej liečby (golimumab). Po-zitívny účinok biologickej liečby UC pacientov sa prejavil nielen dosiahnutím remisie ochorenia bez použitia kortikosteroidov, ale aj dosiahnutím slizničného zhojenia a oddialením alebo nevyužitím kolektómie. V súčasnosti sa veľmi intenzívne pracuje na stanovení prediktívnych faktorov úspešnosti alebo neúspešnosti tejto modernej liečby, ktoré dokážu usmerniť klinikov pri rozhodovaní o včasnejšom začatí anti-TNF liečby alebo o jej prolongovanom podávaní či prerušení.Kľúčové slová: ulcerózna kolitída, anti-TNF liečba, udržiavacia liečba, infliximab, adalimumab

BIOLOGICAL THERAPY OF IBD – UP-DATE 2013II. CURRENT NEWS IN THE BIOLOGICAL THERAPY OF ULCERATIVE COLITIS AND THE PERSPECTIVES OF BIOLOGICAL THERAPY OF IBDClinical experience is increasing with the application of anti THF-treatment in patients with ulcerative colitis (namely with inf-liximab and adalimumab). However, also other preparations of the biological treatment are now available (golimumab). The use of anti-TNFs in UC has demonstrated efficacy in achieving steroid-free remission and mucosal healing, and in changing of the natural history (colectomies). The predictive factors may help provide some guidance to clinicians as threshold when deciding if to use the anti-TNFs therapy earlier or in prolonged mode.Key words: ulcerative colitis, anti-TNF therapy, maintenance therapy, infliximab, adalimumab


ÚvodVýber udržiavacej liečby závisí od rozsahu a priebehu

ochorenia, zlyhania predchádzajúcej udržiavacej liečby, ako aj od závažnosti posledného ataku relapsu. Ďalej závisí od druhu a bezpečnosti liečby použitej na indukciu remi-sie pred posledným relapsom. Možnosť prevencie kolorek-tálneho karcinómu podávaním 5-ASA treba mať na mysli vždy pri dlhotrvajúcom ochorení. Cieľom dlhodobej liečby je udržať remisiu bez nutnosti podávania kortikosteroidov. Okrem stabilizácie biochemických ukazovateľov zápalu a slizničného zhojenia by sa remisia mala premietnuť do denného života UC pacienta zlepšením kvality jeho živo-ta, dlhodobým obnovením práceschopnosti a oddialením alebo úplným zrušením nutnosti kolektómie. Nórska štú-dia Hoivikovej et al.(1), ktorá sledovala 518 IBD pacientov počas 10 rokov z hľadiska práceneschopnosti, zaznamena-la zvýšenie rizika pracovnej neschopnosti (RR) pre UC 1,8 (95 % CI 1,4 - 2,3). Ako nezávislý faktor zvýšeného RR bola, podobne ako u CD pacientov, identifikovaná kortiko-steroidná liečba v prvom roku trvania ochorenia. Ďalšími nezávislými rizikovými faktormi pre práceneschopnosť UC pacientov bola vyššia hladina CRP alebo FW v čase stanovenia diagnózy, ďalej včasná kolektómia a viac ako dva relapsy ochorenia v prvom roku trvania UC.

1. Trvanie udržiavacej liečby UC v remisiiProlongované podávanie biologickej terapie dokáže v in-

dikovaných prípadoch štatisticky významne predĺžiť trvanie remisie UC. Za účelom potvrdenia tohto predpokladu bola zrealizovaná extenzia štúdií ACT-1 a ACT-2, ktorých záme-rom bolo zistiť efektivitu dlhodobej liečby IFX na udržanie klinickej remisie s ohľadom na bezpečnosť a kvalitu živo-ta(2). Pacienti so strednou a s vysokou aktivitou UC, ktorí na konci štúdií, teda v 46. týždni štúdie ACT-1 a v 22. týžd-ni štúdie ACT-2, vykazovali pretrvávajúcu odpoveď na po-dávanie IFX, boli zaradení do pokračujúceho „open label“ projektu. Z celkového počtu 484 pacientov, ktorí boli pô-vodne randomizovaní v štúdiách ACT-1 a ACT-2, mohlo byť 229 z nich (62 %) zaradených do dlhodobého pokra-čujúceho projektu. Zostávajúcich 48 % pacientov nemohlo byť zaradených pre stratu odpovede na liečbu, alergické reakcie alebo iné nežiaduce prejavy. V ďalších rokoch však prerušilo liečbu z týchto dôvodov iba 5-10 % pacientov roč-ne, čo značí, že najväčšie „straty“ pacientov pre druhotné zly-hanie účinnosti liečby boli v prvom roku terapie.

V tomto kontexte je potrebné prispôsobiť liečebné opat-renia a minimalizovať druhotné zlyhanie liečby. Ako naj-významnejšie opatrenie sa ukazuje kombinácia imuno-supresívnej liečby tiopurínmi s IFX, čo potvrdila aj štúdia SUCCES, v ktorej bola takáto kombinovaná terapia dvoj-násobne úspešnejšia v porovnaní so „sólo“ terapiou IFX alebo AZA(3).

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


Efektivitu dlhodobej terapie IFX nepriamo potvrdzuje aj skutočnosť, že kolektómiu v priebehu extenzie projektu ACT-1 a ACT-2 bol nútený podstúpiť iba jeden pacient. Efektivita liečby bola posudzovaná iba podľa hodnôt Phy-sician Global Assessment (PGA), ktoré je založené na zhodnotení celkového stavu pacienta ošetrujúcim lekárom. Hodnota PGA 0 znamenala pokojovú fázu choroby, hodno-ta PGA 1 vyjadrovala miernu aktivitu UC. Oba parametre 0 a 1 boli posudzované ako priaznivý nález.

V pokračujúcom sledovaní dosiahlo v 152. týždni hodno-tu PGA 0 alebo 1 až 90 % pacientov, čo značí, že v priebehu liečby IFX dlhodobo pretrvávala účinnosť IFX. Rovnako výborne dopadlo aj hodnotenie kvality života – číselná hod-nota IBDQ 188, zaznamenaná na začiatku extenzie, sa ešte mierne zvýšila na 192-199 bodov v 152. týždni. Pokiaľ ide o bezpečnosť prolongovaného podávania IFX, neočakáva-né ani frekventné nežiaduce účinky sa neobjavili. Počas trojročnej extenzie bolo zaznamenaných 49 závažných ne-žiaducich účinkov. Relaps UC sa vyskytol v 4,8 % a závažné infekcie v 4,3 % prípadov, z nich 5-krát bronchopneumónia vrátane pľúcnej histoplazmózy s letálnym koncom. Vakci-nácia proti pneumokokovej infekcii by preto mala byť súčasťou opatrení pred začatím biologickej liečby(4).

Francúzska štúdia, na ktorej sa zúčastnilo 191 UC pa-cientov liečených IFX, bola zameraná na frekvenciu pri-márneho a sekundárneho zlyhania tejto liečby(5). Primárne zlyhanie na indukčnú dávku IFX bolo zistené u 42 pa-cientov (22 %, 95 % CI 16,1 - 27,9), čo je takmer dvojnásob-ne vyšší výskyt oproti CD pacientom. Sekundárne zlyhanie liečby IFX sa po prechodnom priaznivom efekte objavilo u 66 pacientov (44,3 %, 95 % CI 36,2 - 52,4). Ubúdanie úspešne liečených pacientov bolo progresívne a ich počet pomerne rýchlo klesal – zo 66,3 % v prvom roku na 52,6 % v druhom, 40,7 % v treťom až na iba 27,3 % v šiestom roku sledovania. Kolektómia bola vykonaná u 36 UC pacientov (18,8 %, 95 % CI 13,3 - 24,4). Z tejto štúdie vyplýva, že bio-logická liečba bola účinná iba u polovice UC pacientov.

Cieľom analýzy podskupiny pacientov zo štúdie ULTRA 2, ktorí priaznivo reagovali na indukčnú terapiu ADA po-čas prvých 8 týždňov, bolo vyhodnotenie dlhodobého účinku ADA u UC pacientov so stredne- až vysokoaktívnou formou ochorenia(6). Z 248 pacientov liečených ADA dosiahlo 123 (49,6 %) klinickú odpoveď za 8 týždňov. Títo pacienti pokračovali v udržiavacej liečbe ADA a v 52. týždni bolo v pretrvávajúcej klinickej remisii 30,9 % pacientov, klinická odpoveď bola zaznamenaná u 49,6 % a slizničné zhojenie u 43,1 % z týchto pacientov. V štatistickej analýze sa práve včasná odpoveď na indukčnú terapiu ADA ukázala ako ne-závislý prediktor pozitívnej odpovede na dlhodobú udržia-vaciu terapiu ADA v trvaní jedného roka.

Rovnako priaznivé výsledky v dosiahnutí remisie, ako aj v jej udržaní boli zaznamenané aj pri terapii UC adalimu-mabom(7), ktorej bola venovaná štúdia ULTRA 2. V 8-týž-dňovej indukčnej fáze tejto štúdie užívalo 248 pacientov ADA v dávke 160/80 mg a 246 pacientov v druhom ramene dostávalo placebo. Dlhodobý efekt ADA v dávke 40 mg každé dva týždne bol sledovaný až do 52. týždňa. V 8. týžd-

ni dosiahla remisiu polovica pacientov liečebných ADA a z nich si v 52. týždni klinickú odpoveď udržalo 30,2 % pacientov v ADA ramene oproti 18,3 % pacientov v place-bovej skupine (p = 0,031). Slizničné zhojenie bolo zazna-menané u 25,0 % pacientov v ADA skupine v porovnaní s 15,4 % pacientov v placebovom ramene (p = 0,031). Otáz-ku preferability IFX voči ADA riešila menšia prospektívna kanadská štúdia, ktorá u 53 UC pacientov liečených jed-ným alebo druhým anti-TNF preparátom nezistila štatis-ticky signifikantné rozdiely – na indukčnú liečbu priaznivo reagovalo 96,4 % pacientov liečených IFX a 80 % pacientov, ktorí dostávali ADA. Dlhodobú odpoveď si udržalo 77,8 % vs 70,0 % pacientov.

Štúdia UC SUCCESS(7) vo svojich predbežných výsled-koch uvádza, že aj UC pacienti (rovnako ako CD pacienti) zrejme viac profitujú z kombinácie IFX + AZA ako z monote-rapie. Pri kombinovanej terapii sa dosiahla remisia u 40 % pacientov, zatiaľ čo pri monoterapii IFX iba u 22 % pacien-tov (p < 0,05) a pri monoterapii AZA len u 24 % pacientov (p < 0,05). Rovnako štatisticky významne sa líšili výsledky týkajúce sa slizničného zhojenia (63 % IFX + AZA pacien-tov vs 55 % IFX pacientov vs 37 % AZA pacientov).

2. Biologická liečba vo vzťahu k chirurgickej terapii UCV retrospektívnej štúdii kanadských chirurgov(8) sa po-

rovnávala skupina 51 UC pacientov na biologickej liečbe s kontrolnou skupinou 57 pacientov z hľadiska výskytu komplikácií po subtotálnej kolektómii. V dĺžke hospita-lizácie, vo frekvencii rehospitalizácií, výskyte horúčky, infekcie, bakteriémie, zlého hojenia rán, pooperačného ilea, leaku z anastomózy, v potrebe antibiotík ani reope-rácii sa nezistil ani jeden štatisticky významný rozdiel.

Zo skupiny UC pacientov, ktorí preoperačne užívali biologickú liečbu, vyčlenili malý podsúbor 19 pacientov, u ktorých hodnotili asociáciu medzi sérovými hladinami IFX, ako aj ATI a výskytom pooperačných infekčných komplikácií. Desať pacientov malo detegovateľné hladiny IFX, u zvyšných 9 pacientov neboli zachytené merateľné hladiny IFX. Skupina pacientov s detegovateľnými hladi-nami IFX sa vyznačovala kratším časom medzi poslednou dávkou IFX a operáciou (medián 18 dní vs 34 dní, p = 0,03) a v tejto skupine dochádzalo k štatisticky nevýznamnému horšiemu hojeniu rán (3/10 vs 0/9, p = 0,21).

Predchádzajúce štúdie sa sústreďovali predovšetkým na pacientov po ileoanálnej pouch anastomóze a vo vzťahu k predchádzajúcej biologickej liečbe väčšinou našli vyššie riziko vzniku pooperačných komplikácií (napr. 9). Aj v me-taanalýze piatich štúdií hodnotiacich výskyt infekcií a naj-častejších pooperačných komplikácií u 132 UC pacientov na liečbe IFX po ileoanálnej pouch anastomóze sa tiež potvrdil nárast pooperačných komplikácií (OR 1,8, 95 %, CI 0,63 - 7,95 v súvislosti s biologickou liečbou IFX(10).

3. Perspektívy biologickej liečby IBDV blízkej budúcnosti sa paleta biologických liekov určite

rozšíri aj na Slovensku o nové protilátky proti TNF α, ktoré sa v niektorých krajinách už používajú.

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


Certolizumab, pegylovaný anti-TNF (CZP), sa už r. 2007 ukázal ako účinný v udržaní remisie u pacientov s luminál-nym ochorením, u ktorých sa dosiahla klinická odpoveď na indukčnú terapiu(11,12). Prvé vyhodnotenie účinku CZP na slizničné hojenie u CD pacientov s ileokolonickým tvarom ochorenia formou multicentrickej klinickej štúdie MUSIC sa v literatúre objavilo až r. 2013(13). Do tejto štúdie bolo zaradených 89 pacientov s endoskopickou aktivitou ocho-renia s viac ako dvomi ulceráciami v jednom črevnom seg-mente, ktorí mali skóre Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) vyššie ako 8. Všetci pacienti dostávali CZP v subkutánnej dávke 400 mg v týždňoch 0, 2 a 4 a po-tom 4 týždne až do 54. týždňa. Endoskopické vyšetrenia sa vykonávali v týždňoch 0, 10 a 54. Stredná hodnota skóre CDEIS klesla v porovnaní s východiskovou hodnotou 14,51 ± 5,3 na 5,7 už v 10. týždni (95 % CI 4,6 - 6,8, p < 0,0001). Endoskopická odpoveď, endoskopická remisia, kompletná endoskopická remisia, resp. slizničné zhojenie sa dosiahlo v 10. týždni u 54 %, 37 %, 10 %, resp u 4 % pacientov. V 10. týždni poklesol aj počet pacientov s hlbokými ulceráciami z 92 % na 46 %. Zvlášť oceňovaná je skutočnosť, že priazni-vá endoskopická odpoveď pretrvávala aj v 54. týždni, a to až u 70 % pacientov s kompletnou endoskopickou remisiou a u 40 % s endoskopickou remisiou. Po roku trvania štúdie bolo 13 % pacientov bez akýchkoľvek ulcerácií.

Dosiahnuté výsledky možno porovnať s výsledkami štú-dií zameraných na slizničné hojenie po ročnej liečbe IFX a ADA: v štúdii ACCENT 1 (IFX) bolo slizničné hojenie zaznamenané u 44 % a v štúdii EXTEND (ADA) u 24 % CD pacientov(13).

CZP sa v malej prospektívnej štúdii skúšal aj u 10 UC pacientov, ktorým sa CZP podal v dávke 400 mg v týždni 0, 2, 4 a potom každé 4 týždne. Klinická odpoveď bola za-znamenaná u 7 pacientov, kompletná remisia bola dosiah-nutá iba u jedného pacienta. Interpretácia týchto výsledkov je sťažená pre chýbajúce kontrolné rameno štúdie(7).

Odlišnosť pôsobenia CZP od účinku IFX na molekulovej úrovni je nanajvýš zaujímavá a v konečnom dôsledku môže viesť k novým objavom na poli biologickej liečby IBD. Uká-zalo sa, že zatiaľ čo skutočný liečebný efekt IFX u pacien-tov s CD spočíva v indukcii apoptózy postihnutých črev-ných buniek, CZP, ktorý je pegylovaným Fab-fragmentom bez IgG-Fc, nemá schopnosť vyvolať apoptózu. Apoptóza črevných buniek vyvolaná účinkom IFX je viackrokovým procesom. Prvým krokom je väzba IFX na membránový TNF-α. Za týmto krokom nasleduje aktivácia proteínki-názy aktivovanej mitogénom (MAPK) a zvýšená sekrécia transformujúceho rastového faktora β (TGF-β). TGF-β ak-tivuje p38 a ERK1/2 a apotózu završuje aktivácia kaspázy 3. CZP účinkuje prostredníctvom inej, neapoptotickej ces-ty: ďalším krokom je SMAD 2/3 sprostredkované zníženie sekrécie zápalových mediátorov, a to rastového a diferen-ciačného faktora 1 (GDF-1) a IL-6, ktorý je jedným z naj-účinnejších zápalových mediátorov. Ďalšie štúdium fyzio-lógie GDF-1 môže viesť k zameraniu na túto prozápalovú molekulu ako na sľubný terapeutický cieľ v liečbe pacien-tov s CD(14).

Golimumab (GLM) je imunoglobulín pripravený z tzv. transgénnych myší, ktoré boli imunizované rekombinant-ným ľudským TNF-α. Najsilnejší anti-TNF-α efekt vykazo-vala stabilná protilátka kódovaná génom TNV 148.26.12, ktorá sa predilekčne viazala na solubilný TNF-α bez výraz-nejšieho vplyvu na transmembránový TNF-α. Táto vlast-nosť sa ukázala ako dôležitá najmä z hľadiska bezpečnosti liečby aj z hľadiska efektívneho podávania nižších koncen-trácií liečiva v porovnaní s IFX a ADA.

Na základe výsledkov štúdie PURSUIT, na ktorej sa zúčastnilo 774 UC pacientov, bola vybraná dávka GLM 200 mg v týždni 0, sledovaná druhou s. c. injekciou v dru-hom týždni v dávke 100 mg. Primárnym cieľom štúdie zameranej na indukciu remisie bolo zistenie pozitívnej klinickej odpovede v 6. týždni, ktorú sa na tejto dávke podarilo dosiahnuť u 51,8 % pacientov. Remisiu definova-nú ako pokles celkového Mayovho skóre pod hodnotu 2, dosiahlo v 6. týždni 18,7 % pacientov a slizničné zhoje-nie 43,5 % pacientov. Zvýšenie IBDQ bolo zistené u 27,4 % pacientov. Všetky zistené rozdiely boli štatisticky signifi-kantné v porovnaní s liečbou placebom, keď sa p pohy-bovalo od hodnoty menšej ako 0,0001 po hodnotu nižšiu ako 0,005(15).

Po úspešnej indukcii bolo 464 pacientov randomizova-ných do 3 ramien udržiavacej fázy štúdie, ktorá sa skončila v 54. týždni. V prvom ramene štúdie dostávali pacienti 50 mg GLM s. c. štyri týždne, v druhom ramene bola pa-cientom podávaná dvojnásobná dávka GLM tiež každé štyri týždne a UC pacienti v treťom ramene štúdie dostáva-li placebo. Závery štúdie podporili trend vyššej účinnosti dávky GLM 100 mg s. c. (p = 0,073). Pozitívna klinická od-poveď bola udržaná u 50,6 % pacientov, slizničné zhojenie u 43,5 % pacientov a klinická remisia bez kortikosteroidov u 40,4 % pacientov, ktorí boli nastavení na túto dávku GLM. Aj vo fáze udržiavacej liečby boli dosiahnuté rozdiely v po-rovnaní s liečbou placebom štatisticky významné, p nepre-siahlo hodnotu 0,001 ani v jednom z uvedených parametrov. Výskyt nežiaducich účinkov bol dvojnásobne vyšší v skupi-ne pacientov liečených GLM v dávke 100 mg (14,3 %) v po-rovnaní s placebovou skupinou (7,7 %)(16).

Štúdia PURSUIT potvrdila efektivitu GLM v navodení a v udržaní klinickej odpovede, remisie, slizničného zhoje-nia a významného zlepšenia kvality života u UC pacientov so strednou až vysokou aktivitou základného ochorenia. Pravdepodobným využitím GLM u UC pacientov by mohla byť alergická reakcia v priebehu infúzie IFX, ako aj sekundár-na strata odpovede na IFX s vysokým titrom ATI. Nespornou výhodou GLM je jeho unikátna syntéza, ktorá zaručuje jeho absolútne čistý humánny pôvod a relatívne vysokú bezpečnosť. Ďalšou prednosťou je možnosť subkutánneho podávania v režime raz mesačne(17).

V širšom zmysle slova možno medzi metódy biologickej liečby IBD zaradiť aj autológnu transplantáciu kmeňových buniek z periférnej krvi, ktorá bola použitá v rámci mono-centrickej štúdie fázy I-II v malom súbore 12 pacientov s refraktérnou CD(18). Tento výkon prebehol po predchá-dzajúcej mobilizačnej liečbe cyklofosfamidom a faktorom

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


stimulujúcim granulocyty a po ňom bola uskutočnená imu-noablácia vysokými dávkami cyklofosfamidu. Transplan-tácia kmeňových buniek bola uskutočnená u 9 pacientov, z ktorých u piatich pretrvávala klinická a endoskopická re-misia počas nasledujúcich 6 mesiacov. V ďalšom sledovaní (medián 3,5 roka) sedem pacientov relabovalo, ale aktivitu ochorenia bolo možné dobre kontrolovať nízkymi dávkami kortikosteroidov v kombinácii s konvenčnými imunosup-resívami.

Keďže jedným z najväčších problémov anti-TNF terapie je strata odpovede na tento typ biologickej liečby, je vítaná každá aktivita na poli hľadania nových účinných látok iného typu než anti-TNF.

Predchádzajúce humánne výskumy ukázali, že do pato-fyziológie CD sú zainteresované aj interleukíny 12 a 23 (IL-12, IL-23) cestou zvýraznenej expresie podjednotiek IL-12 p35 a IL-23 p40. Ustekinumab, plne humánna IgG1kappa monoklonálna protilátka, dokázala in vitro aj in vivo úspeš-ne blokovať biologickú aktivitu IL-12 a IL-23. V randomi-zovanej dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdii sa zúčastnilo 526 CD pacientov z 12 krajín, ktorí v rámci indukčnej terapie dostali po náhodnej randomizácii 1, 3 ale-bo 6 mg/kg ustekinumabu i. v. alebo placebo. Všetci títo pa-cienti boli predtým neúspešne liečení jedným z anti-TNF-α preparátov a približne polovica z nich dokonca absolvova-la liečbu aspoň dvoma typmi anti-TNF terapie. Na indukč-nú liečbu 6 mg/kg ustekinumabu odpovedalo v 6. týždni signifikantne viac pacientov ako na placebo (39,7 % vs 23,5 %, p = 0,005), avšak v dosiahnutí remisie sa medzi obo-ma skupinami nezaznamenal štatisticky významný rozdiel. Do udržiavacej fázy liečby postúpilo 145 pacientov, ktorí pozitívne zareagovali na indukčnú terapiu. Títo pacienti bo-li druhýkrát randomizovaní, pričom prvá skupina dostala subkutánne 90 mg ustekinumabu v 8. a 16. týždni. Druhá skupina pacientov dostala v rovnakom čase placebo. Fáza udržiavacej terapie trvala 22. týždňov, počas ktorých si klinickú odpoveď podržalo 69,4 % pacientov liečených ustekinumabom a 42,5 % pacientov z placebového ramena (p = 0,001). Údaje o dosiahnutej klinickej remisii sa však štatisticky významne nelíšili (41,7 % vs 27,4 %, p = 0,03). Počas štúdie bolo zaznamenaných 18 nežiaducich reakcií, z toho 10 u pacientov užívajúcich ustekinumab. Aj keď sa nevyskytli závažné oportúnne infekcie, TBC alebo vážne nežiaduce reakcie zo strany kardiovaskulárneho traktu na potvrdenie bezpečnosti skúmaného preparátu budú potreb-né ďalšie klinické štúdie.

Význam tejto štúdie pre klinickú prax spočíva v tom, že pacienti so stredne ťažkou až ťažkou CD, ktorá je re-fraktérna na anti-TNF liečbu, lepšie odpovedali na indukč-nú terapiu ustekinumabom ako na placebo. Pacienti, ktorí priaznivo odpovedali na indukčnú liečbu ustekinumabom, mali v porovnaní s placebom počas udržiavacej fázy štúdie významne vyššiu šancu na dosiahnutie klinickej odpovede, avšak nie aj na dosiahnutie klinickej remisie. Limitáciou tejto štúdie bolo kratšie trvanie udržiavacej fázy liečby(19).

Ďalším príkladom neúspešného klinického skúšania jednej z nových molekúl bola štúdia s iným anti-interleukí-

nom, a to IL-17A, čisto humánnou monoklonálnou protilát-kou, pomenovanou sekukinumab. V porovnaní s placebom sa skúšala v menšej multicentrickej internacionálnej štúdii na súbore 59 CD pacientov s CDAI 220-450 v intrave-nóznej dávke 2 x 10 mg/kg. Primárnym cieľom štúdie bolo dosiahnuť zníženie CDAI o viac ako 50 bodov v 6. týždni terapie. Pre nedostatočný terapeutický efekt štúdiu pred-časne prerušilo 10 pacientov (17 %), čo bolo hodnotené ako prvý nepriaznivý signál pre ďalší priebeh štúdie. Analý-za primárneho cieľa potvrdila iba 0,1 % pravdepodobnosť, že sekukinumab zníži CDAI o viac ako 50 bodov v po-rovnaní s placebom (SD CDAI = 33,0, 95 % CI 4,9 - 72,9). Post hoc analýza dokonca favorizovala placebo u CD pa-cientov s počiatočnými vysokými hodnotami CRP a fekál-neho kalprotektínu. Rovnako aj výskyt nežiaducich účin-kov bol vyšší v skupine pacientov liečených sekukinabom (74 %) v porovnaní s placebovou skupinou (50 %). Prvýkrát v krátkej histórii klinického skúšania nových biologík sa stalo, že CDAI bol nižší u pacientov, ktorí užívali placebo. Perzistencia zápalovej aktivity po sekukinumabe korelova-la s polymorfizmom génu TL1A, ktorý kóduje cytokín ria-diaci T-lymfocyty pri rôznych autoimunitných zápalových ochoreniach. Colombel et al.(20) vo svojom komentári pou-kazujú na vznik mukokutánnej kandidózy u piatich študij-ných pacientov a zhoršenie CD po sekukinumabe dávajú do súvisu s prítomnosťou tejto plesňovej infekcie v čreve. Nepochybne náročná štúdia bola napokon dramaticky ukončená konštatovaním, že pokus o blokádu IL-17A se-kukinabom bol neúspešný(21). Ako sa teda zatiaľ zdá, cesta k novým biologikám použiteľným v terapii IBD nevedie cez ovplyvňovanie interleukínov.

Do klinického skúšania boli zaradené ďalšie nové mo-lekuly blokujúce najrôznejšie špecifické miesta aktivácie leukocytov a lymfocytov (abatacept, rituximab, bazilixi-mab, interferón 2 α, β). Až výsledky klinických štúdií ur-čia postavenie a klinický význam nových potenciálnych liečiv(22).

ZáverS pribúdajúcimi teoretickými znalosťami a klinický-

mi skúsenosťami s biologickou liečbou IBD pacientov sa postupne stráca pôvodná eufória, ktorá panovala v prvých rokoch jej zavedenia do klinickej praxe. Nahradzuje ju racionálny názor, podľa ktorého je biologická liečba síce efektívnym a rýchlym nástrojom k dosiahnutiu remisie IBD, avšak iba pre obmedzené spektrum pacientov.

Hlavný problém biologickej liečby spočíva v jej limito-vanom a relatívne krátkodobom efekte. Najväčšia účinnosť sa zisťuje v 10. - 12. týždni od jej začatia a potom pomaly klesá. Príčinou je nielen druhotná strata odpovede, ale aj alergické reakcie, niektoré nežiaduce účinky a chybná indikácia začatia biologickej liečby v rámci iatrogénneho vplyvu, kam patrí aj chybné monitorovanie aktivity či ved-ľajších prejavov liečby. U niektorých pacientov zrejme po potlačení TNF-α dochádza k uplatneniu iných mediátorov a iných patofyziologických mechanizmov, takže anti-TNF liečba nemôže byť už ďalej úspešná(17).

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


Jej efektívne využitie je podmienené klinickou erudí-ciou a skúsenosťami. Výzvou do budúcnosti je aktívne vyhľadávať vhodných pacientov a umožniť im nasadenie biologickej liečby v okamihu, keď ju aktuálne potrebujú. A, naopak, je nutné naučiť sa čo najrýchlejšie identifiko-vať tých pacientov, u ktorých nebude mať podstatný efekt a bude spojená so zdravotným rizikom a so zbytočnými ekonomickými nákladmi. So zavedením biologickej liečby do klinickej praxe IBD tak predbehlo súčasné medicínske

uvažovanie a praktické terapeutické schopnosti. Stratégia biologickej liečby by mala byť založená na individuálnom stave a dispozíciách konkrétneho pacienta, tak ako to zod-povedá situácii označovanej ako „liečba šitá na mieru“.

Adresa pre korešpondenciu:doc. MUDr. Marian Bátovský, CSc., mim. prof. SZUGastroenterologická klinika SZU a UNB, UN sv. Cyrila a MetodaAntolská 11, 851 07 Bratislavae-mail: [email protected]

Literatúra1. Hoivik ML, Moum B, Solberg IC, et al. Work disability in inflammmatory bowel disease pa-tients 10 years after disease onset: results from the IBSEN study. GUT 2013; 62: 368-375.2. Reinisch W, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Long-term infliximab maintenance therapy for ulcerative colitis: the ACT-1 a -2 extension studies. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 201-211.3. Panaccione R, Gosh S, Middleton S, et al. Infliximab, azathioprine or infliximab + azathio-prine for treatment of moderate to severe ulcerative colitis: the SUCCES trial. Gastroenterology 2011; 140: Suppl 1.4. Lukáš M. Dlouhodobé výsledky terapie infliximabem u pacientů s ulcerózní kolitidou. Gas-troent Hepatol 2012; 66: 286-288.5. Oussalah A, Evesque L, Laharie D, et al. A multicenter experience with infliximab for ulcer-ative colitis: out comes and predictors of response, optimization, colectomy and hospitalization. Am J Gastroenterol 2010; 105: 2617-2625.6. Sandborn WJ, Colombel JF, D’Haens G. One-year maintenance outcomes among patients with moderately-to-severely acitive ulcerative colitis who responded to induction therapy with adalimumab: subgroup analyses from ULTRA 2. Aliment Phrarmacol Ther 2013, 37: 204-213.7. Danese S, Colombel J-F, Peyrin-Biroulet L, et al. Review article: the role of anti-TNF in the management of ulcerative colitis – past, present and future. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 855-866.8. Waterman M, Xu W, Dinani A, et al. Preoperative biological therpy and short-term outcomes of abdominal surger in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2013; 62: 387-394.9. Mor IJ, Vogel JD, da Luz Moreira A, et al. Infliximab in ulcerative colitis is associated with an increased risk of postoperative complications after restorative proctocolectomy. Dis Colon Rectum 2008; 51: 1202-1207.10. Yang Z, Wu Q, Wu K, et al. Meta-analysis pre-operative infliximab treatment and short-term post-operative complications in patients with ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 486-492.11. Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, et al. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn’s disease. N Engl J Med 2007; 357: 228-238.

12. Schreiber S, Khaliq-Karemi M, Lawrence IC, et al. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn’s disease. N Engl J Med 2007; 357: 239-250.13. Hébuterne X, Lémann M, Bouhnik Y, et al. Endoscopic improvement of mucosal lesions in patients with moderate to severe ileocolonic Crohn’s diseasefolloving treatment with certolizu-mab pegol. Gut 2013; 62: 201-208.14. Derer S, Till A, Haesler R, et al. mTNF reverse signalling induced by TNF-alfa antagonists in-volves a GDF-1 dependent pathway: implications for Crohn’s disease. Gut 2013; 62: 376-386.15. Sandborn W, Feagan BG, Marano CW, et. al. A phase 2/3 randomized, placebo-controlled double blind study, to evaluate the safety and efficacy of subcutaneous golimumab induction therapy in patients with moderytely to severe active ulcerative colitis. PURSUIT SC. Gastroen-terology 2012; 142: S161.16. Rutgeers P, Feagan BG, Marano C, et al. A phase 3 randomized, placebo controlled, dou-ble blind study to evaluate the safety an efficacy of subcutaneous golimumab maintenance therapy in patients with moderately to severely active ulcerative colitis.: PURSUIT-MAINTE-NANCE. Gut 2012; 44(Suppl 2): OP 344.17. Lukáš M. Rozšíří golimumab spektrum anti-TNF léčiv pro idiopatické střevní záněty? Gas-troenterol Hepatol 2012; 66: 465-469.18. Hasselbladt P, Drognitz K, Potthoff K, et al. Remission of refractory Crohn’s disease by high-dose cyclophosphamide and autologous peripheral blood stem cell transplantation. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 725-735.19. Barber J. Crohn’s disease treated with ustekinumab. Medscape 2012.20. Colombel JF, Sendid B, Jouault T, et al. Secukinumab failure in Crohn’s disesae: the yeast connection? Gut 2013; 62: 800-801.21. Hueber W, Sands BE, Lewitzki S, et al. Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn’s disease: unexpected results of a randomised, duo-ble-blind placebo controlled trial. Gut 2012; 61: 1693-1700.22. Kužela L, Zakuciová M. Racionálna liečba chronických nešpecifických zápalov čreva. Štandardný diagnostický a terapeutický postup 2012; 15: 1-12.

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


RIZIKÁ IMUNOSUPRESÍVNEJ LIEČBY TIOPURÍNMI U IBD PACIENTOV

Miloš Greguš

V súčasnosti sa medicína transformuje na medicínu šitú na mieru. Táto personalizácia nás nevyhnutne vedie k optimalizácii liečby, k presnejšiemu monitorovaniu pacienta s cieľom minimalizovať riziká liečby. Tento článok sa snaží na základe sumáru literárnych dát zhodnotiť riziká imunosupresívnej liečby tiopurínmi IBD (inflammatory bowel disease) pacientov. Zdôrazňuje uvedomenie si týchto rizík a poukazuje na nutnosť pochopenia základov liekového metabolizmu a vzájomných vzťahov medzi genetikou enzýmu TPMT (tiopurin-S-metyl-transferáza) a jeho aktivitou.Kľúčové slová: imunosupresívna liečba, tiopuríny, metabolizmus TMPT, genotyp, fenotyp, nežiaduce účinky lieku

RISKS OF IMMUNOSSUPPRESIVE TREATMENT WITH THIOPURINES IN IBD PATIENTSNowadays, medicine is transforming into a tailor-made medicine. This personalization inevitably leads us to optimization of treatment and to more accurate monitoring of the patient in order to minimize treatment risks. On the basis of literature data review, this article tries to point out to risks of immunosuppressive therapy with thiopurine in IBD patients. It emphasizes awareness of these risks and highlights the need to understand the basics of drug metabolism and interactions between the genetics of TPMT (thiopurine methyltransferase) enzyme and its activity.Key words: immunosuppressive therapy, thiopurines, metabolism of thiopurine methyltransferase, genotype, phenotype, adverse drug reactions


ÚvodImunosupresívna liečba tiopurínovými analógmi, aza-

tioprinom (AZA) a 6-merkaptopurínom (6-MP) je štan-dardnou liečbou na dosiahnutie a udržanie remisie u IBD pacientov.

Od svojho objavenia v roku 1950 sa tiopuríny stali l. lí-niovým liekom v liečbe nádorových ochorení (karcinóm prsníka, akútna lymfoblastická leukémia), reumatologic-kých a autoimunitných ochorení vrátane nešpecifických zápalových ochorení zažívacieho traktu (IBD)(1,2). Približ-ne u 10-20 % pacientov sa vyvinú nežiaduce účinky, ktoré vedú k prerušeniu liečby. Metaanalýza 1219 pacientov s kolorektálnym karcinómom odhalila toxicitu tiopurínov spojenú s úmrtím u 0,5 %(3). Preto je dôležité pochopiť me-tabolizmus tiopurínov, ako aj ich možné nežiaduce účinky a na základe toho optimalizovať ich liečbu.

Metabolizmus azatioprinu (obrázok 1)Pri metabolizme azatioprinu dochádza k neenzymatic-

kej transformácii na 6-MP a následne k jeho metabolizácii v pečeni a v čreve niekoľkými enzýmami: 1) tiopurín-S-me-tyl-transferáza (TPMT) katalizujúca 6-MP na 6-metylmer-kaptopurín (6-MMP), 2) xantinoxidáza (XO) katalizujúca 6-MP na tioureu, 3) hypoxantin-guanin-fosforibozyl-trans-feráza (HGPRT) konvertujúca 6-MP na 6-tioguanin-nukle-otid (6-TGN). 6-tioguanin (6-TG) je finálnym produktom metabolizmu AZA, pomaly sa akumuluje v bunkách a ten-to metabolit je pravdepodobne zodpovedný za oneskorený začiatok účinku AZA (nástup účinku 10-12 týždňov)(4,5).

Antiproliferatívny účinok 6-TG je spôsobený jeho inkor-poráciou do ribonukleotidov aktívnych lymfocytov, géno-vou mutáciou inhibuje cytotoxické T-lymfocyty a natural

killers a následne indukuje apoptózu T-lymfocytov. Z toho vyplýva priamy protizápalový efekt AZA a 6-MP.

Vzájomná aktivita enzýmov metabolizujúcich AZA a 6--MP (HGPRT, XO a TPMT) určuje koncentráciu 6-TGN.

Kľúčovým enzýmom metabolizmu je TPMT, jeho expre-sia podlieha genetickému polymorfizmu, ktorý ovplyvňuje aktivitu tohto enzýmu viac ako 50-násobne.

TPMT gén je lokalizovaný na 6p22 chromozóme. Ge-netická analýza polymorfizmu TPMT sa stanovuje v DNA leukocytoch (genotyp). Genotyp je použitý v predikcii en-zýmovej aktivity. Alela pre normálnu aktivitu (wild-type) je označená ako TPMT*1.

V populácii približne 1 z 300 osôb (0,3 %) tvoria homo-zygoti s kompletným deficitom TPMT aktivity.

Heterozygoti tvoria 8-11 % populácie, ktorí majú polovič-nú alebo intermediálnu aktivitu. Doteraz bolo opísaných viac než 20 odlišných variantov TPMT alel. Z nich je 16 asociovaných so zníženou aktivitou enzýmu. Najčastejšie sa vyskytujú alely TPMT*2, TPMT*3 a TPMT*3A. Alely TPMT*3B a TPMT*3C sa vyskytujú v závislosti od etnicity. Etnicita je dôležitým faktorom genotypickej variácie TPMT. Napríklad TPMT*8 sa vyskytuje u Portugalcov a Afroame-ričanov, s frekvenciou alel 0,005 a 0,0017(6).

Na základe TPMT genetickej výbavy pacienti môžu byť klasifikovaní ako osoby s normálnou/vysokou aktivitou (dve funkčné alely aktívneho génu TMPT*1/TMPT*1), inter-mediálnou aktivitou (heterozytot s jednou alelou TPMT*1) alebo žiadnou, resp. nízkou aktivitou (homozygot s dvoma variantnými alelami)(7).

89-92 % zdravej kaukazskej populácie má „wild type“ TPMT*1 s produkciou normálnej koncentrácie 6-tiogua-ninu (wild-type gen)(8).

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


TPMT geno- alebo fenotypizácia pred liečbou môžu pomôcť rozpoznať TPMT polymorfizmus a predísť ťažkej myelotoxicite u pacientov so zníženou alebo s neprítom-nou TPMT aktivitou.

Fenotyp je meraný aktivitou TPMT v erytrocytoch, kde substrátom je 6-TG(9).

TPMT genotypizácia sa zdá porovnateľná s TPMT feno-typizáciou. TPMT genotyp je menej ovplyvniteľný predana-lytickými faktormi a pre lekára je ľahšie interpretovateľný: tri možné varianty (wild type, heterozygot, homozygot – bez aktivity). Genotypizácia je viac spoľahlivá u pacientov – heterozygotov a odporúča sa ako vyšetrenie prvej voľby v predliečebnom období. Všetci heterozygoti alebo homo-zygoti pre TPMT variantné alely majú intermediálnu alebo zanedbateľnú enzýmovú aktivitu. Jedinci s „wild-typom“ TPMT aktivity majú normálnu aktivitu, ale sekvencia alel nedeteguje hladinu enzýmov.

Osoby s nízkou aktivitou majú limitovanú transformáciu 6-MP cestou TMPT, kým s vysokou koncentráciou 6-TG dosahujú vysokú účinnosť, ale zároveň aj myelotoxicitu.

V každodennej klinickej praxi je možnosť rozhodnúť sa, ktorú z metód (genotypizácia, fenotypizácia) použiť v období pred terapiou AZA, v závislosti od ekonomických alebo logistických limitácií(10).

Pacienti s deficitom aktivity TPMT, event. heterozygoti majú riziko nedostatočnej klasifikácie, keď je použité len jedno z vyšetrení, hoci nie je racionálne použiť obe vyšetre-nia u všetkých pacientov. Nie sú jednoznačné dáta o vplyve aktivity enzýmu inozín-trifosfát-pyrofosfatázy (ITPA) na vývoj nežiaducich účinkov liečby tiopurínmi(11).

Nežiaduce účinkyAZA a 6-MP majú podobné nežiaduce účinky, ktoré

vedú k zmene dávkovania, resp. k ukončeniu liečby asi

u 15-40 % pacientov, hoci stupeň intolerancie je zvyčajne nižší. U väčšiny pacientov sa nežiaduce účinky objavujú v prvých troch mesiacoch od začatia liečby.

Z dlhodobého hľadiska viac než 50 % pacientov, ktorí netolerujú AZA, tolerujú 6-MP.

Nežiaduce účinky môžeme rozdeliť na základe metabo-lizmu tiopurínov na dva typy.

1. typ: toxicita závislá od dávky a zároveň závislá od koncentrácie aktívneho metabolitu a môže sa objaviť me-siace až roky od začatia liečby tiopurínmi. Najzávažnejším nežiaducim účinkom je myelosupresia (útlm krvotvorby) a hepatálne poškodenie(12).

2. typ: toxicita nezávislá od dávky (t. j. idiosynkratická reakcia), reprezentovaná akútnou pankreatitídou, myalgiou, flu-like symptómami a dermatopatiou(13).

Hematologická toxicitaMyelotoxicita sa najčastejšie vyskytuje v prvom mesiaci,

asi dva týždne po začatí liečby tiopurínmi. U 25 % sa môže objaviť v prvom roku liečby(14).

Jej prevalencia pri konvenčnej dávke tiopurínov je v roz-medzí 2 - 10,5 % kaukazskej rasy.

Hodnotenie leukopénie je závislé od dĺžky sledovania a od toho, ako je leukopénia definovaná.

Za leukopéniu ľahkého stupňa možno považovať zní-ženie počtu leukocytov v intervale 2,0 - 4,0 x 109/l, ťažkého stupňa, keď počet leukocytov je < 2,0 x 109/l a prítomná ne-utropénia < 1,5 x 109/l.

Podľa práce Gisberta et al. (2008) incidencia ťažkej my-elosupresie je 0,9 % (zahŕňa leukopéniu, trombocytopéniu, niekedy až pancytopéniu), definovaná je znížením absolút-neho počtu neutrofilov < 1,0 x 109/l. Letálna pancytopénia z toho môže tvoriť 1 %(14).

Obrázok 1. Metabolizmus tiopurínov

Legenda: AZA – azatioprin; 6-MP – 6-merkaptopurín; 6-TIMP – 6-tioinozínmonofosfát; 6-TGN – 6-tioguaninnukleotid; 6-TG – 6-tioguanin; 6-TUA – kyselina 6-tiouracilová; 6-TITP – 6-tioinozíntrifosfát; 6-MTG – 6-metyltioguanin; 6-MMP – 6-metylmerkaptopurín; TPMT – tiopurín-S-metyltransferáza; XO – xantinoxidáza; HGPRT – hypoxantin-guanin-fosforibozyl-transferáza; ITPA – inozíntrifosfatáza

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


Stupeň myelosupresie je silno spojený s vysokou hladi-nou 6-TGN a nízkou aktivitou TPMT.

Myelotoxicita je reverzibilná už pri znížení dávky o 50 %, resp. pri prerušení liečby.

HepatotoxicitaTiopurínmi indukovaná hepatálna lézia sa môže prejaviť

ako hypersenzitívna reakcia, idiosynkratická cholestatická reakcia a nodulárna regeneratívna hyperplázia (NRH).

U pacientov liečených AZA sa môže objaviť ľahká, tranzientná, resp. ireverzibilná elevácia aminotransferáz, čo je bežná biologická abnormalita.

Tiopuríny môžu spôsobiť tak cytolytické, ako i cholesta-tické poškodenie heparu.

Za patologické zvýšenie aminotransferáz sa považujú hodnoty nad dvojnásobok normy. Prevalencia hepatotoxi-city sa pohybuje medzi 3,4 % (Bastida et al. 2005) a 13,7 % (Kirschner, pediatrická kohorta). Hepatotoxicita sa vyvinie zvyčajne v období 1,5 - 3 mesiace od začatia liečby. Zdá sa, že konkomitantná liečba kortikosteroidmi, je rizikovým faktorom(15).

Mechanizmus hepatálnej lézie indukovanej tiopurínmi nie je známy, ale zdá sa, že úlohu zohráva prítomnosť vy-sokej aktivity 6-MMP. Hande et al. potvrdili túto pozitívnu koreláciu.

Nodulárna regeneratívna hyperplázia je zriedkavá forma hepatálnej toxicity. Predpokladá sa, že ide o endoteliálne bunkové poškodenie so zvýšeným portálnym tlakom, vy-úsťujúce do venookluzívneho ochorenia. Jej symptómy sú spojené s portálnou hypertenziou. Je to neskorá kompliká-cia AZA liečby asi 50 mesiacov od začatia terapie. Kumu-latívna incidencia je 1,25 % počas 10 rokov(16). Sú prítomné dva hlavné rizikové faktory: väzba na mužské pohlavie a re-sekcia tenkého čreva presahujúca 50 cm (7-násobne vyššie riziko)(17).

PankreatitídaFrekventne je asociovaná s epigastrickou bolesťou, na-

uzeou, vomitom, flu-like symptómami, kožným výsevom. Ide o „allergic-like“ (idiosynkratická reakcia) reakciu ne-závislú od dávky. Hodnota sérových amyláz je temer vždy zvýšená. Po prerušení liečby symptómy vymiznú, hodnota sérových amyláz sa v priemere do 3 dní normalizuje bez rozvoja komplikácií, nie je prítomný ani prechod do chro-nickej pankreatitídy. Nevylučuje sa však ani prítomnosť asymptomatickej hyperamylazémie.

Prevalencia pankreatitídy je 3,2 - 8,0 %. Nepotvrdila sa korelácia medzi hladinou 6-TG, 6-MMP ani hodnotou dávky tiopurínov.

Gastrointestinálne (GIT) komplikáciePríčina ich vzniku je stále nejasná. Predpokladá sa, že

ide o idiosynkratický nežiaduci účinok, ale i vplyv veľkosti dávky podľa Lichtensteina (2006)(17).

Gastrointestinálne symptómy sú charakterizované prí-tomnosťou abdominálnej bolesti, nauzeou, vomitom, únavou (u 15 % všetkých pacientov). Prevalencia je medzi 5 - 20 %.

Nepotvrdila sa korelácia medzi TPMT aktivitou a gas-trointestinálnou manifestáciou.

Veľká prospektívna štúdia (Hindorf U et al., 2006) po-tvrdila, že výskyt GIT ťažkostí je vyšší (37 %) u pacientov heterozygotov pre gén TMPT ako u pacientov s normálnou (vysokou) aktivitou TPMT (7 %).

Liečba tiopurínmi môže byť sprevádzaná aj inými ne-žiaducimi účinkami, ako je bolesť hlavy, vyčerpanosť, ano-rexia, strata na váhe, alopécia, artritída, svalová slabosť, myalgia u 10 % pacientov.

Ak je prítomný vedľajší účinok, je nutné sledovať, či dôjde k jeho vymiznutiu, resp. redukcii po znížení dávky, resp. po ukončení liečby.

Infekčné komplikácie sú väčšinou závislé od dávky, môžu byť i na podklade idiosynkratickej reakcie. V prípade kom-binovanej liečby kortikosteroidmi môžu byť zaznamenané i pri absencii leukopénie. Pri kombinovanej liečbe tiopurí-nov a kortikosteroidov môže dôjsť k deplécii lymfocytov závislej od dávky. Odporúča sa vyhnúť lymfopénii < 600/µL (dáta z reumatológie).

Podľa práce Nagunuma et al. (2012) u 9,1 % pacientov s IBD liečených imunosupresívami sa vyskytla oportúnna infekcia(18).

Najčastejšie sú vírusové infekcie: herpes simplex vírus (HSV), varicela zoster vírus (VZV), cytomegalovírus (CMV), Ebsteinov-Barrovej vírus (EBV)(19).

Bakteriálne infekcie: Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, Clostridium difficile, Mycobacterium tuber-culosis, Mycobacterium avium.

Mykotické infekcie: Candida a histoplazmóza.

Rizikovým faktorom oportúnnych infekcií je:1. vek nad 50 rokov, (OR, 3,0; 95 % CI, 1,2 - 7,2)(18)

(OR – Odds Ratio = pravdepodobnosť výskytu) (95 % CI – 95 % Confidence Interval = 95 % interval spo-

ľahlivosti)2. lokalita postihnutia: kolitické postihnutie (OR, 1,6; 95 %

CI, 0,7 - 3,2) pri Crohnovej chorobe a extenzívny tva pri ulceróznej kolitíde (OR, 2,0; 95 % CI, 0,2 - 23,5).

Riziko vzniku infekčných komplikácií v závislosti od druhu liečby:a. kortikosteroidy (OR 2,2; 95 % CI 1,5 - 3,3), b. AZA/6-MP (OR, 3,4; 95 % CI, 152 - 7,5), c. infliximab (OR, 11,1; 95 % CI, 0,8 - 148,0,d. kombinovaná liečba AZA/6-MP + kortikosteroidy (OR,

17,5; 95 % CI, 4,5 - 68,0).

Výsledky týchto prác nás vedú k minimalizácii použitia dlhodobej kombinovanej imunosupresívnej terapie (korti-kosteroidy + AZA/6-MP + infliximab).

Malígne komplikácieLiečba AZA/6-MP je spojená s potenciálnym rizikom

vývoja lymfómu vrátane hepatosplenického T-bunkového lymfómu. Relatívne riziko vzniku lymfómového ochorenia je 4-5-násobne vyššie, ale absolútne riziko zostáva nízke(17).

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


Literatúra1. Prefontaine E, Macdonald JK, Sutherland LR. Azathioprine or 6-mercaptopurine for induc-tion of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2010 (6), CD000545.2. Timmer A, McDonald JW, Macdonald JK. Azathioprine and 6-mercaptopurine for mainte-nance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2007 (1), CD000478.3. Toxicity of fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: effect of administra-tion schedule and prognostic factors. Meta-Analysis Group In Cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 3537-3541.4. Dignass AVAG, Lindsay JO, et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: current management. J Crohn´s Colitis. 2010; 4: 28-62.5. Travis SPL, Stange EF, Lémann M, et al. Gassull for the European Crohn’s and Colitis Organisation(ECCO). European evidence-based Consensus on the management of ulcer-ative colitis:current management. J Crohn’s Colitis 2008.6. Booth RA, Ansari MT, Loit E, et al. Assessment of thiopurine S-methyltransferase activity in patients prescribed thiopurines: a systematic review. Ann Intern Med 2011; 154: 814-823.7. Higgs JE, Payne K, Roberts C, et al. Are patients with intermediate TPMT activity at in-creased risk of myelosuppresion when taking thiopurine medications? Pharmacol genomics 2010; 171: 177-88.8. Schaeffeler E, Zanger UM, Eichelbaum M, et al. Highly multiplexed genotyping of thiop-urine s-methyltransferase variants using MALD-TOF mass spectrometry: reliable genotyping in different ethnic groups. Clin Chem 2008; 54: 1637-1647.9. Karner S, Shi S, Fischer C, et al. Determination of 6-thioguanosine diphosphate and tri-phosphate and nucleoside diphosphate kinase activity in erythrocytes: novel targets for thiop-urine therapy? Ther Drug Monit 2010; 32: 119-128.10. Chouchana L, Narjoz C, Beaune P, et al. Review article: the benefits of pharmacogenetics for improving thiopurine therapy in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 15-36.

11. Zelinková Z, Derijks LJJ, Stokkers PCF, et al. Inosine Triphosphate Pyrophosphatase and Thiopurine S-Methyltransferase Genotypes Relationship to Azathioprine-Induced Myelosup-pression. Clin Gastroenterol and Hepatol 2006; 4: 44-49.12. Wroblova K, Kolorz M, Batovsky M. Gene Polymorphisms Involved in Manifestation of Leu-copenia, Digestive Intolerance, and Pancreatitis in Azathioprine-Treated Patients. Received: 1 August 2011 (Accepted: 3 April 2012) Published online: 26 April 2012 Ó Springer Science + Business Media, LLC 2012.13. Marehbian J, Arrighi HM, Hass H, et al. Adverse events associated with common therapy regimens for moderate-to-severe Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2524-2533.14. Gisbert JP, Gomollon F. Thiopurine-induced myelotoxicity in patients with inflammatory bowel disease: a review. Am J gastroenterol 2008; 103: 1783-1800.15. Bastida G, Nos P, Aguas M, et al. Incidence, risk factors and clinical course of thiopu-rine-induced liver injury in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 775-782.16. Seksik P, Mary J-Y, Beaugerie L, et al. Incidence of nodular regenerative hyperplasia in inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine. Inflamm Bowel Dis 2011, 17: 565-572.17. Lees CW, Maan AK, Hansoti B, et al. Tolerability and safety of mercaptopurine in azathi-oprine-intolerant patients with inflammatory bowel sisease. Alimt Pharmcol Ther 2008; 27: 220-227.18. Naganuma M, Nagahori M, Fujii T, et al. Poor recall of prior exposure to varicella zoster, rubeolla, mesles, or mumps in patients with IBD. Inflamm Bowel Dis. 2012.19. Leveque N, Brixi-Benmansour H, Reig T, et al. Low frequency of cytomegalovirus infection during exacerbations of inflammatory bowel diseases. J Med Virol 2010; 82: 1694-1700.20. Dignass AG, Van Assche GJO, Lindsay JO, et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management 2009.

Extrapoláciou výsledkov štúdie CESAME vyplýva, že absolútne kumulatívne riziko lymfoproliferatívneho ocho-renia u mladých pacientov, ktorí boli liečení desať rokov azatioprinom zostáva nízke, < 1 % a neoslabuje pozitívny „risk/benefit ratio“ týchto liekov.

Non-melanoma kožný karcinóm (NMSC) je jedným z najčastejších typov karcinómov v populácii so svetlou pokožkou. Je opísaných viac ako 1 milion prípadov v roku 2008. Kľúčovým rizikovým faktorom je slnečné žiarenie, chemická expozícia a ozónová deplécia. Ďalšie rizikové faktory zahŕňajú genetickú predispozíciu, farbu kože a ľud-ský papiloma vírus.

Štúdia Millue (2010) potvrdila zvýšené riziko NMSC (OR 4,27 95 % CI 1,51) u pacientov na imunosupresívnej liečbe AZA, ktorí boli liečení viac ako 365 dní.

Tieto zistenia demonštrujú (O’Donovan P et al., Science 2005), že AZA môže zvýšiť fotosenzitivitu ľudskej kože, zvlášť na ultrafialové žiarenie A, ktoré prechádza sklom a pôsobí počas celého roka. Z dát jednoznačne vyplýva od-poručenie skríningového programu u pacientov s nešpeci-fickými zápalmi čreva, ktorý zahŕňa ochranu pred slnečný-mi lúčmi i edukáciu pacientov o zvýšenom riziku NMCS.

ZáverNapriek nedostatočným literárnym dátam venovaným

problematike tiopurínovej liečby u IBD pacientov do kli-nickej praxe sa dostávajú odporučenia v snahe minimali-zovať nežiaduce účinky tejto liečby.

FDA (Food and Drug Administration) odporúča pred začatím terapie AZA stanoviť fenotyp alebo genotyp TPMT z dôvodu prevencie myelotoxicity. Pacienti s normál-nou aktivitou „wild-type“ by mali mať začiatočnú dávku

2,5 mg/kg/deň, pacienti s intermediálnou aktivitou (hetero-zygoti) by mali dostať redukovanú dávku na 30-70 %. Oso-bitná pozornosť by mala byť venovaná pacientom s nízkou, resp. nulovou aktivitou (homozygotní alebo heterozygotní mutanti). V tomto prípade sa odporúča alternatívna terapia, event. AZA redukovaná na desatinu (0,2 - 0,25 mg/kg/deň), podávaná 3 x do týždňa. V odporučení ECCO (European Crohns and Colitis Organisation) v súčasnosti nie je stano-vené rutinné hodnotenie TPMT feno- alebo genotypu(20). ECCO odporúča dávkovací režim pre azatioprin (AZA) 1,5 - 2,5 mg/kg/deň, resp. pre merkaptopurín (MP) 0,75 - 1,5 mg/kg/deň („unlicensed“ na použitie pri IBD). Po iniciácii podávania tiopurínov sa odporúča kontrola krvného obra-zu a hepatálnych testov.

Jednou z možností v prípadoch idiosynkratických reak-cií je zmeniť AZA na 6-MP.

V prípade nízkej hladiny 6-TGN, keď preferenčne vzniká 6-MMP (zodpovedný za prejav hepatotoxicity), je vhodné pridať malé dávky alopurinolu (inhibítora XO) a znížiť dáv-ku AZA na 25-33 % predpokladanej dávky, čoho výsledkom by mala byť zmena metabolizmu AZA na 6-TGN, namiesto na 6-MMP. Táto stratégia by mohla pomôcť dosiahnuť tera-peutickú hladinu 6-TGN a zároveň redukovať prejavy nau-zey ako jednej z najčastejšie (80 % pacientov) sa vyskytujúcej včasnej nežiaducej reakcie.

Adresa pre korešpondenciu:MUDr. Miloš Greguš, PhD. Primár Gastroenterologického a hepatologického centra NitraŠpitálska 13, Nitra 949 01V. Interná klinika Univerzitná nemocnica Bratislava, Ružinove-mail: [email protected]; [email protected]

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


LIEČBA FISTULUJÚCEJ FORMY CROHNOVEJ CHOROBY Z POHĽADU GASTROENTEROLÓGA

Tomáš Koller

Fistulujúca forma Crohnovej choroby postihuje 26 až 50 % pacientov počas života. Bolestivosť v perianálnej oblasti je často príznakom abscesu, ktorý však môže prebiehať aj asymptomaticky. Podmienkou úspešného manažmentu fistúl je správna diag-nóza, ktorá vyžaduje pozorné klinické vyšetrenie, endoskopiu a magnetickú rezonanciu, prípadne endosonografiu rekta. Prio-ritou liečby je drenáž abscesov a antibiotická liečba, ktoré sa nesmú odkladať. Liečba jednoduchých fistúl je zvyčajne konzer-vatívna s prípadným doplnením chirurgickými technikami. Komplexné fistuly je potrebné liečiť intenzívnou medikamentóznou liečbou v kombinácii s chirurgickými technikami v centrách pre liečbu zápalových chorôb čreva. Základom medikamentóznej liečby je azatioprin a anti-TNF protilátky. Liečba fistulujúcej formy Crohnovej choroby je dlhodobá. Fistuly mimo perianálnej oblasti sú zvyčajne doménou chirurgie, aj keď medikamentózna liečba môže byť v niektorých prípadoch úspešná, prípadne môže výrazne zlepšiť rýchlosť hojenia a následný prirodzený vývoj Crohnovej choroby.Kľúčové slová: Crohnova choroba, perianálna fistula, manažment, terapia

TREATMENT OF FISTULISING CROHN‘S DISEASE FROM THE GASTROENTROLOGIST‘S VIEWThe fistulising form of Crohn’s disease afflicts from 26 up to 50 % of patients during their life. Pain in the perianal region is frequently a symptom of an abscess but it also might run asymptomatically. The condition of a successful management of fistulas is a correct diagnosis, which requires a careful clinical examination, endoscopy and magnetic resonance or endosonog-raphy of the rectum. The priority of the treatment is abscess drainage and antibiotic treatment which must not be delayed. The treatment of simple fistulas is usually conservative with a possible completion with surgical procedures. Complex fistulas are necessary to be treated with an intensive medicamentous therapy in combination with surgical techniques in centres for the treatment of inflammatory diseases of the intestine. The base for the medicamentous treatment is azathioprine and anti-TNF antibodies. The treatment of fistulising Crohn’s disease is a long-term one. Fistulas out of the perianal region are usually the domain of surgery, even if medicamentous treatment might be successful in some cases, or it might distinctly increase the speed of healing and subsequent natural development of Crohn’s disease.Key words: Crohn’s disease, perianal fistula, management, therapy


ÚvodCrohnova choroba sa charakteristicky prejavuje tromi

rôznymi formami. V počiatočných štádiách choroby je naj-častejšou formou zápalové postihnutie steny tráviaceho trak-tu (štádium B1). Zápalové postihnutie môže byť klinicky zjavné alebo asymptomatické, ktoré môže roky prebiehať nepozorovane, a choroba sa manifestuje až v neskorších štádiách. S pribúdajúcimi rokmi zápalového postihnutia sa zvyšuje riziko ďalších dvoch foriem Crohnovej choroby, ktoré sú vyústením zápalového transmurálneho postihnu-tia steny tráviaceho traktu. Je to stenotizujúca forma (B2), ktorá sa prejavuje obštrukciou tráviaceho traktu, a fistulu-júca forma (B3). Fistula, po slovensky píšťala, je definovaná ako chronická komunikácia tvorená granulačným tkanivom medzi dvoma povrchmi pokrytými epitelom. Je následkom narušenia celistvosti tráviacej steny s prenikaním obsahu tráviaceho traktu do okolia. V okolí steny tráviaceho traktu sa následne vytvára zápalová kolekcia, absces, ktorá násled-ne preniká do okolitých orgánov (vnútorná fistula) alebo až na kožu (vonkajšia fistula)(1).

Z praktického hľadiska delíme fistuly pri Crohnovej chorobe podľa lokalizácie na dve veľké skupiny. Prvou a najčastejšou sú perianálne fistuly s vonkajším vyústením

v okolí anu alebo na perineu. Druhou, menej častou sku-pinou sú fistuly lokalizované mimo perianálnej oblasti, pri ktorých zápalová kolekcia preniká z tráviaceho traktu do vnútorných orgánov, ako je močový mechúr, vagína alebo iný úsek tenkého alebo hrubého čreva(2). Zápalová kolek-cia niekedy môže prenikať z čreva až na kožu, vtedy hovo-ríme o enterokutánnej fistule.

Perianálne fistulyPerianálne fistuly sú najčastejšou formou fistulujúcej

Crohnovej choroby a tvoria asi 50 % všetkých fistúl. V sú-časnosti máme aj najviac poznatkov o ich patogenéze a ma-nažmente. Aj keď patria medzi neskoré komplikácie Croh-novej choroby, do prvého roku od diagnózy sa vyskytujú až u 12-20 % pacientov. Tento jav sa vysvetľuje predchádza-júcim asymptomatickým priebehom zápalového postihnu-tia. Klinická manifestácia vo forme fistúl sa dokonca môže objaviť skôr ako manifestácia z postihnutia lúmenu trávia-ceho traktu. Po 20 rokoch od diagnózy sa vyskytujú fis-tuly u 26-50 % pacientov s Crohnovou chorobou. Ich pre-valencia je výrazne ovplyvnená lokalizáciou zápalového postihnutia tráviaceho traktu. Pri izolovanom postihnutí ilea nachádzame fistulujúcu formu len u 14 %, pri typickej

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


ileocekálnej lokalizácii zápalu u asi 15 % pacientov, pri po-stihnutí hrubého čreva až u 41 % pacientov a pri postihnutí rekta má fistuly až 92 % pacientov(3).

DiagnostikaZákladným predpokladom správneho manažmentu pe-

rianálnych fistúl je správna diagnóza fistúl s objasnením presného anatomického priebehu fistuly a identifikácia presného úseku tráviaceho traktu, z ktoré fistula vychádza. Za týmto účelom používame najskôr klinické vyšetrenie. V tejto súvislosti je dôležité spomenúť, že bolesť v oblasti fistúl je veľmi často prejavom lokálnej sepsy, resp. absce-su, ktoré treba z týchto dôvodov vždy vylúčiť. Perianálny absces je často zjavný už pri klinickom vyšetrení, prípadne pri vyšetrení per rektum. V prípade vyklenovania abscesu môže v diferenciálnej diagnóze pomôcť aj ultrasonografia so sondou na blízke zobrazenie malých častí. V prípadoch diagnózy perianálneho abscesu netreba s ďalšími vyšetre-niami pokračovať, ale urgentne nasadiť antibiotiká a záro-veň konzultovať s proktochirurgom, ktorý zváži nutnosť drenáže(2).

Na objasnenie úseku tráviaceho traktu, z ktorého fistula preniká, je základným kameňom endoskopické vyšetrenie rekta a hrubého čreva, kde často nachádzame vnútorné ús-tia fistuly, prípadne ťažké luminálne zápalové zmeny, ktoré svedčia o transmurálnom postihnutí steny GIT-u. Vyšetre-nie magnetickou rezonanciou (MR) veľmi spoľahlivo dopĺ-ňa endoskopické vyšetrenie a umožní nám zobraziť fistuly, ktoré prebiehajú v mäkkých častiach, ich vzťah k svalom panvového dna a zvieračom (obrázok 1). MR vyšetrenie najlepšie zobrazuje komplexné a mnohopočetné fistuly a je aj dôležitým nástrojom na monitorovanie efektu liečby fistúl(4). Nevýhodou je niekedy čakacia lehota. V skúse-

ných rukách je hodnotným vyšetrením aj endosonogra-fia rekta(5) (obrázok 2). V prípade mnohopočetných a kom-plexných fistúl, prípadne abscesov je dôležitou súčasťou manažmentu pacienta chirurgické vyšetrenie v celkovej anestézii vykonané skúseným proktochirurgom. Jeho cie-ľom je dôkladná palpácia a sondovanie fistulových traktov za účelom lokalizácie presného priebehu fistuly a drenáže hnisavých kolekcií. Výhodou tohto prístupu je aj možnosť definitívnej chirurgickej liečby počas jedného sedenia, na-pr. zavedenie Setonovho drénu, alebo fistulotómia(6).

KlasifikáciaNa bližšiu charakterizáciu fistúl slúži Parksova klasifi-

kácia fistúl (obrázok 3), prípadne novšie klasifikácie zalo-žené na zobrazení magnetickou rezonanciou(4). Najčastej-šou formou je intersfinkterická fistula, ktorá prebieha cez vnútorný zvierač a následne medzi vonkajším a vnútorným sfinkterom a ústí na koži perinea. Vyskytuje asi u 70 % pa-cientov. Druhou najčastejšou formou je transsfinkterická fistula, ktorá prebieha naprieč vnútorným aj vonkajším sfinkterom a ústi laterálnejšie na koži. Vyskytuje sa u 25 % pacientov. Komplexnejšími formami sú suprasfinkterická a extrasfinkterická fistula, pri ktorých zápalová kolekcia siaha zvyčajne do hlbších štruktúr až nad svaly panvového dna (1-5 %). Z praktického hľadiska delíme fistuly na dve skupiny. Jednoduché fistuly, ktoré sú uložené nízko, majú jedno vonkajšie vyústenie, solitárny krátky a relatívne priamy trakt. Komplexné fistuly majú viac traktov, často sa komplikujú abscesmi a často siahajú aj do vyšších štruk-túr panvového dna(6).

Obrázok 2. Perianálna fistula – endosonografia rekta

Obrázok 1. Perianálna fistula – magnetická rezonancia

Obrázok 3. Parksova klasifikácia fistúl. A. – Intersfinkterická fistula, incidencia: 70 %; B. – Transsfinkterická fistula, incidencia: 25 %; C. – Suprasfinkterická fis-tula, incidencia: 5 %; D. – Extrasfinkterická fistula, incidencia: 1 %. (zdroj: www. medscape.com)

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


ManažmentCieľom manažmentu je zhojenie fistuly, ktoré je defi-

nované tak, že ani spontánne, ani po ľahkom zatlačení z otvoru nevychádza žiadna sekrécia(2). Cieľ dosahujeme niekoľkými krokmi súčasne: včasnou liečbou lokálnej sep-sy, antibiotickou liečbou, drenážou a udržiavacou liečbou Crohnovej choroby. V manažmente má prioritu liečba lo-kálnej sepsy a abscesov, ktorá by sa nikdy nemala odkladať, pretože pokračujúci zápalový proces postupne poškodzuje dôležité súčasti sfinkterového aparátu a môže viesť k ich trvalému poškodeniu a inkontinencii. Prítomnosť abscesu však môže byť aj asymptomatická, takže dôkladná diag-nóza fistuly je nevyhnutá ešte pred začatím ďalšej liečby(6). V konzervatívnej liečbe sa používajú antibiotiká zacielené na bežnú črevnú flóru, najmä metronidazol, ciprofloxacín alebo ich kombinácia. Liečba sa indikuje až na 3 mesiace a zvyčajne zníži sekréciu z fistuly. Zriedkavo však dôjde k zhojeniu fistuly a po vysadení antibiotík dochádza k čas-tým recidívam príznakov. Z týchto dôvodov sa antibiotiká javia ako výhodné premostenie, ktorým liečime pacienta až po začiatok efektu udržiavacej imunosupresívnej liečby(3). O ďalšom priebehu manažmentu rozhoduje charakter fis-tuly.

Jednoduché perianálne fistulyPri jednoduchých fistulách je filozofia liečby konzer-

vatívna. S prihliadnutím na želanie pacienta a kvalitu jeho života je možná len observácia(2). V niektorých prípadoch je možná chirurgická liečba s naložením Setonovho drénu, prípadne fistulotómia. Udržiavacia liečba Crohnovej cho-roby je preto základom medikamentóznej liečby. Liečba závisí od typu a rozsahu luminálneho postihnutia. V súvis-losti s liečbou fistúl sa snažíme steroidnú liečbu používať čo najmenej a imunosupresívnu liečbu nasadzujeme až po kontrole lokálnej infekcie a drenáži abscesov. Liekom voľ-by je azatioprin, s ktorým môžeme byť úspešní v zhojení fistuly a v udržaní remisie(2).

Komplexné perianálne fistulyManažment komplexných fistúl zostáva stále výzvou

pre gastroenterológov aj chirurgov. Mal by prebiehať v cen-trách pre liečbu zápalových chorôb čreva. Základom liečby je medikamentózna liečba zápalového postihnutia Crohno-vej choroby. Prvou líniou medikamentóznej liečby je popri použití antibiotík najmä azatioprin v dávke 2 - 2,5 mg/kg hmotnosti. Pri neúspechu antibiotík s azatioprinom je indi-kovaná biologická liečba monoklonálnymi protilátkami pro-ti TNF-alfa. Azatioprin a biologická liečba sa môžu podá-vať aj súčasne(7-9). Pri komplexných fistulách však samotná medikamentózna liečba často nevedie k úspechu, preto sa chirurgická liečba považuje za indikovanú takmer vždy(2,6). Chirurgická drenáž je indikovaná po individuálnom po-súdení skúseného proktochirurga a po zvážení kontextu s prihliadnutím na systémovú manifestáciu, lokalizáciu a priebeh fistuly, jej veľkosť, predchádzajúcu anamnézu, typ postihnutia, predchádzajúce komplikácie a úspech ini-ciálnej antibiotickej liečby. Prioritou zásahov je dlhodobé

zachovanie funkcie sfinkterového aparátu rekta s kontinen-ciou pacienta.

Úspešnosť kombinovanej liečby fistúl sa pohybuje na úrovni dvoch tretín liečených pacientov po indukčnej liečbe a asi jednej tretiny až polovice pacientov po roku liečby. Čiastočná klinická odpoveď, teda zlepšenie príznakov, ale nie úplné zhojenie fistuly, je ešte častejšia. Klinické štúdie priniesli aj dôkazy o dlhodobej účinnosti biologickej liečby v prevencii recidívy fistúl počas niekoľkých rokov. V prípa-doch komplexných fistúl možno indikovať biologickú liečbu aj ako liečbu prvej voľby. Liečba komplexných perianál-nych fistúl je dlhodobá a vyžaduje časté kontroly účinnosti liečby zo strany chirurga aj gastroenterológa(8,10).

Zlyhanie liečby perianálnych fistúlPri recidíve sekrécie z fistúl, prípadne pri refraktérnych

fistulách, prichádza do úvahy v prvom rade eskalácia dáv-ky anti-TNF liečby alebo zámena preparátu anti-TNF(9,10). V prípadoch refraktérnej fistulujúcej formy sú údaje o bez-pečnom použití metotrexátu a kalcineurínových inhibíto-rov cyklosporínu alebo takrolimu na malých súboroch pa-cientov. Liečbu však zatiaľ nemožno odporúčať v rutinnej praxi(2,3). Experimentálnymi metódami sú aj použitie kme-ňových buniek, rastových faktorov kostnej drene a auto-lógna transplantácia kostnej drene(11). Dočasným riešením môže byť aj vyvedenie stómie(12). Samotná stómia pri pone-chaní zápalovo zmeneného alebo ťažko fibroticky postih-nutého rekta totiž výrazne zvyšuje riziko malignity v pe-rianálnej oblasti(13). Definitívnym riešením komplexných perianálnych fistúl, ktoré sú na liečbu refraktérne, je prok-tektómia s definitívnou stómiou.

Fistuly lokalizované mimo perianálnej oblastiFistuly, ktoré sú lokalizované mimo perianálnej oblasti,

patria medzi zriedkavejšie komplikácie Crohnovej choroby. Medzi najčastejšie typy takejto fistuly patrí enterokutánna fistula – teda patologicky vzniknutá komunikácia medzi črevom a kožou, ktorá tvorí 6-13 % fistúl. Predisponujúcimi faktormi sú najmä zápalová stenotizácia so stagnáciou ob-sahu v tráviacom trakte. Patologická komunikácia medzi črevom a kožou vystavuje pacientov výraznému riziku de-hydratácie a malnutrície so sprievodnou poruchou imunity. Klinická diagnostika enterokutánnych fistúl je zvyčajne pomerne priama. Z pomocných vyšetrení dominujú najmä endoskopické metódy, ale aj ultrasonografia, CT a mag-netická rezonancia. Manažment enterokutánnych fistúl je komplexný. Medikamentózna liečba je zvyčajne len pod-porná. Sú údaje o dobrom efekte biologickej liečby pri zho-jení menších nekomplikovaných enterokutánych fistúl naj-mä v oblasti stómií alebo operačných rán. Imunosupresívna liečba však má aj zvýšenú mieru komplikácií a definitívne riešenie často vyžaduje zásah chirurga. Predoperačná prí-prava pacienta však musí byť dôkladná a mala by zohľadniť poruchy výživy a imunodeficit(2,3,6).

Vnútorné fistuly tvoria asi tretinu všetkých fistúl. Ente-roenterálna alebo aj enterokolická fistula patria medzi naj-častejšie vnútorné fistuly. Objavujú sa často pri pokročilom

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


Literatúra1. Vernier-Massouille G, Balde M, Salleron J, et al. Natural history of pediatric Crohn‘s dis-ease: a population-based cohort study. Gastroenterology 2008; 135(4): 1106-1113.2. Van Assche G, Dignass A, Reinisch W, et al. European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO). The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and manage-ment of Crohn’s disease: Special situations. J Crohns Colitis 2010; 4(1): 63-101.3. Nielsen OH, Rogler G, Hahnloser D, et al. Diagnosis and management of fistulizing Crohn‘s disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2009; 6(2): 92-106.4. Morris J, Spencer JA, Ambrose NS. MR imaging classification of perianal fistulas and its implications for patient management. Radiographics 2000; 20(3): 623-635.5. Wise PE, Schwartz DA. The evaluation and treatment of Crohn perianal fistulae: EUA, EUS, MRI, and other imaging modalities, Gastroenterol Clin North Am 2012; 41(2): 379-391.6. Gecse K, Khanna R, Stoker J, et al. Diagnosis and management. Uni Eur Gastroenterol J 2013; 3: 206-213.7. Felley C, Vader JP, Juillerat P, et al. EPACT II Study Group, Appropriate therapy for fistuliz-ing and fibrostenotic Crohn‘s disease: Results of a multidisciplinary expert panel – EPACT II, J Crohns Colitis 2009; 3(4): 250-256.

8. Karmiris K, Bielen D, Vanbeckevoort D, et al. Long-term monitoring of infliximab therapy for perianal fistulizing Crohn’s disease by using magnetic resonance imaging. Clin Gastroen-terol Hepatol 2011; 9(2): 130-136.9. Echarri A, Castro J, Barreiro M, et al. Evaluation of adalimumab therapy in multidisciplinary strategy for perianal Crohn’s disease patients with infliximab failure, J Crohns Colitis 2010; 4(6): 654-66010. Atreja A, Bahuva R, Sands BE. Biologics in fistulizing Crohn‘s disease: so near, yet so far. Am J Gastroenterol 2011; 106(11): 2045-2046.11. Voswinkel J, Francois S, Simon JM, et al. Use of Mesenchymal Stem Cells (MSC) in Chron-ic Inflammatory Fistulizing and Fibrotic Diseases: a Comprehensive Review. Clin Rev Allergy Immunol 2013, epub.12. Rehg KL, Sanchez JE, Krieger BR, et al. Fecal diversion in perirectal fistulizing Crohn’s disease is an underutilized and potentially temporary means of successful treatment Am Surg 2009; 75(8): 715-718.13. Haane C, Krummenerl T, Matuszewski L, et al. Fatal complications in fistulizing Crohn‘s disease: brain abscess and squamous cell carcinoma. Int J Colorectal Dis 2012, epub.14. Rozpondek P, Zwolińska-Wcisło M, Przybylska M, et al. Effectiveness of anti-TNF alpha antibodies in treatment of fistulizing Crohn‘s disease. Przegl Lek 2011; 68(9): 602-605.

zápalovom postihnutí v ileocekálnej oblasti alebo v hru-bom čreve. Takéto postihnutie sa však môže vyskytovať už v momente diagnózy Crohnovej choroby. Fistuly môžu byť súčasťou zápalového pseudotumoru v postihnutej oblasti, ktorý sa prejavuje skôr stenotizujúcimi príznakmi, ale nie-kedy bývajú aj asymptomatické a nájdu sa pri MR vyšetrení alebo peroperačne pri resekcii stenotizujúceho procesu. Diagnosticky sa využíva najmä magnetická rezonancia a abdominálna ultrasonografia. Endoskopické metódy čas-to nemožno použiť, pretože fistuly sú lokalizované v proxi-málnych úsekoch čreva, kde je prístup znemožnený zrastmi a stenózami lúmenu. Liečba antibiotikami je indikovaná vždy, liečba imunosupresívami je indikovaná len po vylú-čení zápalovej kolekcie alebo abscesu v okolí fistuly. Kon-zervatívna liečba môže byť úspešná a v prípade vymiznu-tia obštrukčných príznakov a kontroly lokálneho zápalu je možná následná udržiavacia liečba a observácia. Podmien-kou je časté sledovanie klinického stavu, monitorovanie zápalových markerov a sonografické kontroly postihnutého miesta. Takáto liečba je však často len premostením k de-finitívnej chirurgickej resekcii enteroenterálnych fistúl. Operačný výkon je však taktiež nutné vykonať až po úprave celkového stavu výživy(3,6).

Vnútorné fistuly ako enterovaginálna alebo rektovagi-nálna fistula sú zriedkavejšími vnútornými fistulami. Tiež sa vyskytujú pri postihnutí hrubého čreva a rekta. Riziko-vými faktormi sú najmä stagnácia v lúmene GIT-u a stav po hysterektómii. Diagnostika využíva rovnaké modality ako ostatné neperianálne fistuly. Liečba je taktiež kombi-náciou medikamentóznej liečby, kde dominujú antibiotiká, azatioprin a anti-TNF protilátky. Ak podávame steroidnú liečbu, tak ju redukujeme na nutné minimum. Definitívne riešenie je však často až chirurgické, aj keď menšie fistu-lové kanáliky možno úspešne riešiť len medikamentóznou liečbou(3,14).

Enterovezikálna fistula je patologická komunikácia me-dzi črevom a močovým mechúrom. Predisponujúcim fak-torom vzniku je najmä zápalové postihnutie terminálneho ilea so stagnáciou obsahu v lúmene, ktorý je anatomicky lokalizovaný v tesnej blízkosti močového mechúra. Entero-

vezikálna fistula môže byť aj prvou manifestáciou Crohno-vej choroby. Pacienti zvyčajne udávajú nezvyčajné bolesti pri močení, prípadne až odchod vzduchu alebo stolice mo-čom. Klinická diagnóza je relatívne priama, endoskopic-ké metódy sú vzhľadom na lokalizáciu a typ postihnutia menej výťažné. Cenným vyšetrením býva abdominálna ultrasonografia s perorálnym kontrastom a magnetická rezonancia, prípadne CT vyšetrenie. Liečba je komplexná s prechodným podávaním antibiotík a medikamentóznou liečbou Crohnovej choroby. Typ postihnutia a samotná vnútorná fistula sú však takmer vždy indikáciou na chi-rurgické riešenie(2,3,6).

ZáverFistulujúca forma Crohnovej choroby postihuje 26 až

50 % pacientov počas života. Bolestivosť v perianálnej ob-lasti je často príznakom abscesu, ktorý však môže prebiehať aj asymptomaticky. Podmienkou úspešného manažmentu fistúl je správna diagnóza, ktorá vyžaduje pozorné klinické vyšetrenie, endoskopiu a magnetickú rezonanciu prípadne endosonografiu rekta. Prioritou liečby je drenáž abscesov a antibiotická liečba, ktoré sa nesmú odkladať. Liečba jed-noduchých fistúl je zvyčajne konzervatívna s prípadným doplnením chirurgických techník. Komplexné fistuly je po-trebné liečiť intenzívnou medikamentóznou liečbou v kom-binácii s chirurgickými technikami v centrách pre liečbu zápalových chorôb čreva. Základom medikamentóznej lieč-by je azatioprin a anti-TNF protilátky. Liečba fistulujúcej formy Crohnovej choroby je dlhodobá. Fistuly lokalizované mimo perianálnej oblasti sú zvyčajne doménou chirurgie, aj keď medikamentózna liečba môže byť v niektorých prí-padoch úspešná, prípadne môže výrazne zlepšiť rýchlosť hojenia a následný prirodzený vývoj Crohnovej choroby.

Adresa pre korešpondenciu:MUDr. Tomáš Koller, PhD.Gastroenterologické a hepatologické oddelenieV. interná klinika LFUK a UN BratislavaRužinovská 6, 826 06 Bratislavae-mail: [email protected]

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


LIEČBA IBD V PREKONCEPČNOM OBDOBÍ A POČAS TEHOTENSTVA

Zuzana Zelinková

Nešpecifické zápalové ochorenia čreva (inflammatory bowel disease – IBD) postihujú prevažne pacientov v reprodukčnom veku. V dôsledku tejto predilekčnej manifestácie ochorenia vo fertilnom veku predstavuje liečba IBD v tehotenstve častý klinický problém. Aktivita IBD v perikoncepčnom období a/alebo v tehotenstve negatívne ovplyvňuje priebeh tehotenstva a predstavuje riziko pre plod. Vzhľadom na to je potrebný intenzívny multidisciplinárny manažment IBD pacientok v perikoncepčnom období a počas tehotenstva, s monitoringom známok relapsu a jeho okamžitej liečby. Súčasne je dôležité edukovať pacientku na plá-novanie tehotenstva v období remisie. Väčšina liekov užívaných na udržanie remisie IBD je bezpečná v perikoncepčnom období a počas tehotenstva. Keďže udržanie remisie je kľúčové pre bezproblémový priebeh tehotenstva, je potrebné pacientku informo-vať o tom, že riziká aktívneho ochorenia prevyšujú možné riziká spojené s užívaním udržiavacej liečby, resp. s užívaním liečby potrebnej na navodenie remisie v prípade relapsu počas tehotenstva.Kľúčové slová: tehotenstvo, nešpecifické zápalové ochorenia čreva, medikamentózna liečba

IBD TREATMENT IN PRE-CONCEPTION PERIOD AND DURING PREGNANCYInflammatory bowel diseases (IBD) affect mostly patients in their reproductive years. Therefore, the question of the safety of the medication used for IBD is frequently raised by female IBD patients. Active disease at the conception and during pregnancy has been related to adverse pregnancy outcomes. Thus, the active counselling of IBD patients about the importance of remis-sion maintenance in this period is of great importance. Most drugs used for remission maintenance of IBD are safe for the use in the peri-conceptional period and during pregnancy and this should be emphasized during the counselling as well as in the multidisciplinary discussion with other specialists caring for the patient and the child.Key words: pregnancy, inflammatory bowel diseases, medicamentous treatment


ÚvodNešpecifické zápalové ochorenia čreva (inflammatory

bowel disease – IBD) postihujú prevažne pacientov v re-produkčnom veku(1). V historických kohortách IBD pacien-tov približne u štvrtiny pacientov prichádza prvá manifes-tácia ochorenia skôr, než si pacienti stihli založiť rodinu(2). Hoci aktuálne údaje anno 2013 o tomto fenoméne nie sú k dispozícii, je predpoklad, že toto percento bude vyššie pri všeobecnom trende zvyšujúceho sa veku prvorodičiek v rozvinutých krajinách. Vzhľadom na stúpajúcu inciden-ciu ochorenia s typickou prezentáciou v reprodukčnom ve-ku, ako aj na chronicitu ochorenia, ktoré má len do určitej miery predvídateľný a ovplyvniteľný priebeh, predstavuje manažment tehotnej pacientky s IBD jednak častý a jednak zložitý problém v klinickej praxi gastroenterológa.

Poradenstvo v perikoncepčnom období a liečba počas teho-tenstva

Z doteraz publikovaných štúdií zaoberajúcich sa prie-behom tehotenstva u pacientok s IBD vyplýva, že väčšina tehotenstiev žien s IBD prebieha bez komplikácií, ak je ochorenie v čase koncepcie v remisii(3-5). Na druhej strane, viacero štúdií demonštrovalo znížené percento nekompli-kovaného priebehu tehotenstva u pacientok s aktivitou ochorenia v perikoncepčnom období(6-10). Deti pacientok s relapsom ochorenia v priebehu tehotenstva dosahujú signifikatne kratší gestačný vek a nižšiu pôrodnú hmot-nosť(11-14), majú nižšie Apgarovej skóre a častejší príjem

na JIS(15). Základným predpokladom úspešného priebehu a zakončenia tehotenstva je teda udržanie ochorenia v re-misii v perikoncepčnom období a počas tehotenstva.

Keďže otehotnenie v pokojovej fáze ochorenia výrazne zvyšuje šance ženy s IBD donosiť a porodiť zdravé dieťa, je vhodné u každej pacientky vo fertilnom veku aktívne sa pý-tať na jej plány otehotnieť a upozorniť ju na riziká tehoten-stva v teréne aktívneho ochorenia. Vzhľadom na existenciu rôznych interpretácií bezpečnosti IBD liečby v perikon-cepčnom období v tehotenstve je mimoriadne dôležité už v perikoncepčnom období upozorniť pacientku na rôzne informačné zdroje variabilnej kvality. Predbežné výsledky z prospektívneho hodnotenia efektu prekoncepčného po-radenstva na zlepšenie výstupov tehotenstva u IBD pacien-tok naznačujú, že prekoncepčné poradenstvo má pozitívny efekt na zníženie percenta relapsov počas tehotenstva, ako aj na zníženie percenta predčasne narodených detí a detí s nízkou pôrodnou hmotnosťou(16). Súčasne aj sledovania pri iných rizikových tehotenstvách, osobitne u pacientok s diabetom, naznačujú, že proaktívny prístup lekárov špe-cialistov k prekoncepčnému poradenstvu, ako aj celkové-mu sledovaniu počas tehotenstva, môže priniesť zlepšenie výstupov tehotenstva u tejto rizikovej populácie(17).

Prekoncepčné poradenstvo u pacientok s IBD sa týka dvoch základných otázok. Prvou je zhodnotenie aktivi-ty ochorenia a v prípade perzistujúcej aktivity ochorenia úprava terapie (obrázok 1). V druhej časti nasleduje zhod-notenie rizikového profilu terapie, na ktorú je pacientka

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA

nastavená a pomocou ktorej je ochorenie udržiavané v re-misii. Hodnotenie bezpečnosti používania určitého lieku počas koncepcie a v tehotenstve je vždy otázkou starostli-vého zváženia benefitu a rizík spojených s používaním da-ného lieku pre matku a plod. Princíp nihil nocere nadobú-da v kontexte zodpovednosti za zdravie ešte nenarodeného dieťaťa etické rozmery, s ktorými sa špecialisti venujúci sa dospelej gastroenterológii bežne nestretávajú a navyše nemajú k dispozícii jednoznačný právny podklad, ktorý by im pomohol presadiť odborné rozhodnutie. Okrem toho manažment tehotnej IBD pacientky komplikuje aj fakt, že na starostlivosti o budúcu matku s IBD a jej dieťa sa podie-ľajú lekári viacerých špecializácií, minimálne okrem gas-troenterológa ide o gynekológa a pediatra, často býva kon-zultovaný klinický farmakológ a genetik, pri problémoch, ktoré vyžadujú špecifické zobrazovacie vyšetrenia, o ich in-dikácii a spôsobe uskutočnenia v tehotenstve spolurozho-duje rádiológ. Každý z týchto špecialistov má svoj vlastný pohľad na bezpečnosť daného diagnostického alebo tera-peutického postupu v tehotenstve, gastroenterológ však predstavuje jediného špecialistu, ktorý do detailov pozná riziká nedostatočne kontrolovaného ochorenia. Toto stavia gastroenterológa do zložitej pozície, keď musí čeliť tlaku tak kolegov, ako aj budúcej mamičky, ktorí z neznalosti rizík neliečeného ochorenia uprednostňujú vysadenie akej-koľvek liečby už v perikoncepčnom období. Argumentom pre vysadenie liečby je jej rizikovosť pre nenarodené dieťa, pričom riziká neliečeného ochorenia, ktoré na rozdiel od rizík užívania jednotlivých liekov pre IBD jednoznačne dokumentujú viaceré štúdie, nie sú v tejto situácii brané do úvahy a často teda ani nie sú s pacientkou prediskuto-vané.

Na druhej strane, potenciálne riziká medikamentóznej terapie v tehotenstve sú pochopiteľným zdrojom obáv tak matky, ako aj jej ošetrujúceho lekára. Podľa prospektívnej štúdie hodnotiacej profil IBD pacientok, ktoré konzultovali ambulanciu prekoncepčného poradenstva, len štvrtina pa-cientok bola v remisii bez akejkoľvek liečby(18). To zname-

ná, že väčšina IBD pacientok, ktoré plánujú tehotenstvo, užíva niektorý z liekov udržiavajúcich remisiu. Vysadenie takéhoto lieku z dôvodu obáv z nežiaducich účinkov na plod prináša so sebou riziko relapsu, čo môže redukovať šancu pacientky otehotnieť(19) a v prípade otehotnenia ju aj dieťa vystavuje zvýšenému riziku už uvedených kompli-kácií tehotenstva. Toto zhodnotenie benefitu pokračova-nia v liečbe oproti potenciálnym rizikám liečby pre matku a dieťa je podkladom ratingu bezpečnosti liečiv v tehoten-stve, ktorý vypracovala European Crohn’s & Colitis Organ-ization (ECCO) (tabuľka 1). Práve pre toto zohľadnenie špecifík liečby IBD sa ECCO rating líši od všeobecného ratingu americkej Food and Drug Administration (FDA), ako sa uvádza ďalej pri jednotlivých skupinách liekov. Kri-tériá na zaradenie do jednotlivých kategórií FDA sú uve-dené v tabuľke 2.

Pre väčšinu liekov užívaných na udržanie remisie IBD sú už v súčasnosti dostupné kvalitné literárne údaje, ktoré doteraz nepreukázali znepokojujúce signály v zmysle tera-togenicity. Toto neplatí pre metotrexát a talidomid, ktoré síce na Slovensku v tejto indikácii nie sú registrované, ale je dôležité vo výnimočných prípadoch nastavenia pacientky s IBD na túto liečbu upozorniť ju na absolútnu kontrain-dikáciu použitia týchto liekov v perikoncepčnom období a počas tehotenstva(19).

Aminosalicyláty, sulfasalazín, ECCO rating safe, FDA B (pre Asacol C)

Aminosalicyláty a sulfasalazín sú považované za bez-pečné pri použití v tehotenstve. Metaanalýza zahŕňajúca 7 štúdií s 2200 tehotnými IBD pacientkami, z ktorých 642 bolo exponovaných 5-aminosalicylátom (5-ASA), nepreu-kázala zvýšené riziko kongenitálnych anomálií asociova-ných s používaním 5-ASA(20). Keďže sulfasalazín inhibuje intestinálnu absorpciu folátov, u pacientok užívajúcich tento liek sa odporúča v perikoncepčnom období a počas tehotenstva zvýšiť suplementáciu kyseliny listovej z dávky 0,5 mg/deň, všeobecne odporúčanej pre všetky ženy, na 2 mg/deň(19).

Vzhľadom na jeden prípad intersticiálnej nefritídy u novorodenca, ktorého matka bola liečená 5-ASA v dáv-ke 4 g/deň(21) sa odporúča neprekračovať dennú dávku aminosalicylátov 3 g.

Nedávno bol znížený FDA rating z kategórie B do kate-górie C pre preparát mesalazínu distribuovaný pod názvom Asacol® (Procter & Gamble Pharmaceuticals, OH, USA).

Obrázok 1. Perikoncepčné poradenstvo a sledovanie počas tehotenstva u IBD pacientky, podľa odporúčaní ECCO (podľa van der Woude et al. J Crohns Colitis 2010)

Bezpečné Pravdepodobne bezpečné KontraindikovanéOrálne aminosalicylátyTopické aminosalicyláty SulfasalazínKortikosteroidyAzatioprin6-Merkaptopurín

Infliximab Adalimumab CertolizumabCyklosporínTakrolimusBudezonidMetronidazolCiprofloxacín

MetotrexátTalidomid6-tioguanín (dáta nie sú k dispozícii)

Tabuľka 1. ECCO rating bezpečnosti použitia jednotlivých liekov pre IBD v tehotenstve (podľa van der Woude et al. J Crohns Colitis 2010)

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA

Súčasťou obalu tohto preparátu je dibutylftalát, ktorý bol identifikovaný vo zvýšených koncentráciách u pacientky užívajúcej tento preparát(22). Vo zvieracích štúdiách zvyšuje dibutylftalát riziko malformácií samčieho urogenitálneho systému, ale v humánnych štúdiách nebolo riziko týchto anomálií zvýšené v porovnaní s tehotenstvami exponova-nými iným preparátom mesalazínu(23).

Tiopuríny – azatioprin, 6-merkaptopurín a 6-tioguanín, ECCO rating safe, FDA D

Výstupy tehotenstiev s intrauterinnou expozíciou aza-tioprinu (AZA) alebo jeho metabolitu 6-merkaptopurínu (6-MP, ktorý nie je na Slovensku registrovaný na liečbu IBD) boli doteraz dokumentované u niekoľkých stoviek pacientok liečených týmito liekmi z rôznych indikácií. Ne-dávno publikované kontrolované štúdie rovnako ako jedna metaanalýza neukázali zvýšené riziko nežiaducich účinkov na plod, pri užívaní AZA alebo 6-MP počas tehotenstva špecificky v populácii IBD pacientok(24-28). V recentom sys-tematickom review bolo užívanie AZA asociované so zvýše-ným rizikom predčasného pôrodu(29); iné signály, osobitne zvýšené riziko kongenitálnych anomálií, neboli v tejto me-taanalýze v súlade s uvedenými kontrolovanými štúdiami detegované.

Kortikosteroidy, ECCO rating safe, FDA CKortikosteroidy sú účinné pri rýchlom navodení remi-

sie, ale nemajú efekt na udržanie remisie, navyše ich uží-vanie z dlhodobého hľadiska nie je žiaduce pre rizikový profil nežiaducich účinkov závisiacich od celkovej kumula-tívnej dávky(30). Preto aj pacientka plánujúca tehotenstvo by ideálne mala byť ešte v prekoncepčnom období nastavená na udržiavaciu liečbu, ktorá umožní vysadenie kortikoste-roidov. Dôvodom na snahu o vysadenie kortikosteroidov v prekoncepčnom období však nie sú obavy z nežiaducich účinkov na plod, ale riziko nedostatočnej kontroly ochore-nia pri dlhodobom užívaní kortikosteroidov počas tehoten-stva. V prípade relapsu počas tehotenstva predstavujú kor-tikosteroidy efektívny a rýchly prostriedok na navodenie remisie a spolu s 5-ASA sú považované za lieky prvej voľby pri liečbe relapsu v tehotenstve(19).

Vo všeobecnosti sú pri použití kortikosteroidov z ma-ternálnej indikácie preferované preparáty efektívne me-tabolizované placentou, ako je prednizón, prednizolón a metylprednizolón, na rozdiel od dexametazónu a hyd-rokortizónu. Pôvodne publikované dáta, ktoré dokumen-tovali zvýšené relatívne riziko rázštepu pery a podnebia u detí exponovaných kortikosteroidom in utero (31-33), neboli potvrdené nedávno publikovanou extenzívnou populač-nou štúdiou zahŕňajúcou výstupy 51 973 tehotenstiev expo-novaných kortikosteroidom počas vnútromaternicového vývoja(34).

Pre konkrétne dávkovacie schémy kortikosteroidov pri liečbe relapsu v tehotenstve neexistujú spoľahlivé literárne údaje. V reumatologickej literatúre sa uvádza, že dlhodobé užívanie prednizónu v dennej dávke pod 15 mg nezvyšuje riziko komplikácií priebehu tehotenstva ani nežiaducich účinkov na plod(35). Vzhľadom na možné riziká predčas-ného pôrodu pri dlhodobej liečbe prednizónom vo vyšších dávkach, ktoré boli zdokumentované u pacientok s antifos-folipidovým syndrómom(36), je na zváženie pri úspešnom navodení remisie pokúsiť sa minimalizovať dĺžku užívania kortikosteroidov vo vyšších dávkach prispôsobením sché-my retrakcie tak, aby sa pacientka v priebehu maximálne 8 týždňov dostala na dennú dávku pod 15 mg.

V prípade budezonidu sú k dispozícii len veľmi limito-vané údaje s použitím tohto lieku počas tehotenstva u 8 pa-cientok bez komplikácií(37). Vzhľadom na takto limitovanú skúsenosť sa neodporúča liečba týmto liekom počas teho-tenstva, aj tu však platí, že riziko nekontrolovaného ocho-renia je vyššie ako potenciálne riziko spojené s užívaním lieku.

Biologická liečba, ECCO rating probably safe, FDA BV súčasnosti sú na liečbu IBD na Slovensku registro-

vané dve biologiká, obidve monoklónové protilátky proti faktoru nekrotizujúceho tumor, infliximab a adalimumab. V priebehu dekády používania týchto liekov sa nahroma-dili skúsenosti aj s ich použitím v tehotenstve. Doterajšie skúsenosti vychádzajú z registrov bezpečnosti, jednej re-trospektívnej a dvoch prospektívnych observačných štúdií dokumentujúcich spolu výstupy vyše stovky tehotenstiev

FDA kategória VysvetlenieA Adekvátne a kontrolované štúdie nedemonštrovali riziko pre plod počas prvého trimestra (a nie sú dôkazy svedčiace o rizikách v druhom a treťom

trimestri)B Zvieracie reprodukčné štúdie nedemonštrovali riziká pre plod ale nie sú k dispozícii adekvátne a kontrolované štúdie u tehotných žien

ALEBOZvieracie reprodukčné štúdie preukázali nežiaduci účinok, ale adekvátne a kontrolované štúdie u tehotných žien nedemonštrovali riziko pre plod počas prvého trimestra (a nie sú dôkazy svedčiace o rizikách v druhom a treťom trimestri)

C Zvieracie reprodukčné štúdie preukázali nežiaduci účinok, nie sú k dispozícii adekvátne a kontrolované štúdie u tehotných žien a benefit použitia lieku v tehotenstve je akceptovateľný napriek možným rizikámALEBOZvieracie reprodukčné štúdie ani adekvátne a kontrolované štúdie u tehotných žien nie sú k dispozícii

D Sú k dispozícii dôkazy o rizikách pre ľudský plod založené na údajoch o nežiaducich účinkoch z investigačných alebo marketingových skúseností alebo humánnych štúdií, ale potenciálny benefit použitia lieku v tehotenstve je akceptovateľný napriek možným rizikám

X Štúdie so zvieratami alebo humánne štúdie preukázali abnormality plodu alebo sú k dispozícii dôkazy o rizikách pre ľudský plod založené na údajoch o nežiaducich účinkoch z investigačných alebo marketingových skúseností, alebo oboje, a riziko použitia lieku tehotnou ženou jednoznačne prevyšuje možný benefit

Tabuľka 2. Klasifikácia kategórií FDA ratingu pre bezpečnosť použitia lieku v tehotenstve

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


exponovaných týmto dvom biologikám(38-43). Vo výsledkoch publikovaných doteraz neboli zaznamenané signály terato-genicity, ani iných nežiaducich efektov na plod alebo prie-beh tehotenstva. V súčasnosti prebieha rozsiahla prospek-tívna, multicentrická kontrolovaná štúdia zahŕňajúca spolu sledovanie vyše 1000 detí narodených IBD pacientkam exponovaným počas tehotenstva monoterapii anti-tumor necrosis factor (anti-TNF) biologikami, kombinovanej imu-nosupresívnej liečbe a anti-TNF, monoterapii tiopurínmi a pacientkam bez liečby alebo liečených 5-ASA. Predbežné výsledky ročného sledovania týchto detí boli zatiaľ prezen-tované len vo forme abstraktu, keďže štúdia je koncipovaná na 5-ročné sledovanie. Tieto predbežné výsledky v súlade s doteraz publikovanými dátami neukázali nežiaduci vplyv intrauterinnej expozície anti-TNF biologikám na dieťa v zmysle abortov, kongenitálnych anomálií, predčasného pôrodu a nízkej pôrodnej hmotnosti(44). Skupina detí vysta-vených in utero kombinácii imunosupresívnej a anti-TNF biologickej liečby však mala pri ročnom sledovaní mierne zvýšené riziko infekcií (RR 1,5; 95 % CI 1,08 - 2,09).

Hoci biologická liečba anti-TNF protilátkami sa zdá bezpečná pri krátkodobom sledovaní, dlhodobý efekt in-trauterinnej expozície týmto protilátkam na vývoj imunit-ného systému, ako ani jeho možný onkogénny a alergénny potenciál nie sú momentálne známe. Tak infliximab, ako aj adalimumab sú protilátky triedy IgG1 a ako také prestu-pujú placentou od druhého trimestra(45). Tento transport bol zdokumentovaný meraním hladín obidvoch liekov v pu-počníkovej krvi detí exponovaných daným protilátkam in utero po 20. gestačnom týždni(38,43,46). Keďže anti-TNF protilátky môžu pretrvávať u týchto detí aj niekoľko mesia-cov, je u nich kontraindikovaná vakcinácia živými vakcína-mi v priebehu prvého roka života(19). Neživé vakcíny môžu byť týmto deťom podané; v malej sérii detí narodených s detegovateľnými terapeutickými hladinami infliximabu boli zdokumentované primerané ochranné titre proti jed-notlivým bakteriálnym antigénom z vakcíny(47,48).

Každú pacientku, ktorej ochorenie vyžaduje anti-TNF liečbu na udržanie remisie, možno považovať za vysokori-zikovú z hľadiska relapsu pri vysadení liečby. Vzhľadom na to, že placentárny transport anti-TNF protilátok sa začína až od druhého trimestra, prerušenie liečby v prvom trimes-tri z hľadiska obáv z potenciálne nežiaducich účinkov liečby na plod by predstavovalo medicínsky neopodstatnený krok, pri ktorom nebol adekvátne zhodnotený pomer benefitu a rizík pokračovania v liečbe tak pre plod, ako ani pre mat-

ku. V ďalšom priebehu tehotenstva, v prípade, že je ocho-renie pod kontrolou, sa odporúča zvážiť prerušenie liečby v druhom trimestri(19). Takéto prerušenie výrazne limituje intrauterinnú expozíciu dieťaťa anti-TNF protilátkam a sú-časne je v prípade, že je ochorenie pri prerušení v remisii, bezpečné z hľadiska rizika relapsu pre matku(38,43).

ZhrnutieManažment IBD pacientky v perikoncepčnom období

a počas tehotenstva predstavuje špecifický klinický proces, ktorý sa líši od bežných terapeutických procesov svojou komplexnosťou a unikátnym etickým pozadím. Vo všeo-becnosti predstavuje terapia ženy s chronickým ochorením počas tehotenstva kompromis medzi rizikom neliečeného ochorenia a rizikami spojenými s liečbou. IBD nie je v tom-to smere výnimkou, len následky aktívneho IBD pre prie-beh a výstup tehotenstva sú medicínskej komunite menej známe, na rozdiel od následkov napríklad nekontrolované-ho diabetu, neliečených trombofilných stavov a hypertyre-ózy, ak by sme mali menovať len niekoľko ochorení, pri kto-rých je nevyhutnosť medikamentóznej liečby v tehotenstve nespochybňovaná.

Pre nekomplikovaný priebeh tehotenstva u pacientky s IBD je kľúčovým faktorom remisia tak v perikoncepč-nom období, ako aj počas celého tehotenstva. Aminosa-licyláty, azatioprin a 6-merkaptopurín a kortikosteroidy sú považované za bezpečné na použitie v čase koncep-cie a počas tehotenstva. Pri používaní anti-TNF biologík, konkrétne infliximabu a adalimumabu, počas tehotenstva neboli doteraz pri sledovaní vyše stovky pacientok doku-mentované nežiaduce účinky na dieťa. Vzhľadom na ich prestup cez placentu od druhého trimestra sa odporúča tieto lieky v druhom trimestri vysadiť, ak to aktivita ocho-renia dovoľuje. V prípade nestabilného ochorenia však ri-ziko nekontrolovaného ochorenia prevyšuje riziko terapie a liečbu v takomto prípade prerušovať nie je vhodné.

Korešpondenčná adresa:doc. MUDr. Zuzana Zelinková, PhD.V. interná klinika LFUK a UNBRužinovská 6, 826 06 Bratislavae-mail: [email protected]

Literatúra1. Binder V. Epidemiology of IBD during the twentieth century: an integrated view. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004; 18(3): 463-479.2. Cornish J, Tan E, Teare J, et al. A meta-analysis on the influence of inflammatory bowel disease on pregnancy. Gut 2007; 56(6): 830-837.3. Hanan IM. Inflammatory bowel disease in the pregnant woman. Compr Ther 1993; 19(3): 91-95.4. Nielsen OH, Andreasson B, Bondesen S, et al. Pregnancy in ulcerative colitis. Scand J Gas-troenterol 1983; 18(6): 735-742.5. Nielsen OH, Andreasson B, Bondesen S, et al. Pregnancy in Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 1984; 19(6): 724-732.

6. Baiocco PJ, Korelitz BI. The influence of inflammatory bowel disease and its treatment on pregnancy and fetal outcome. J Clin Gastroenterol 1984; 6(3): 211-216.7. Beniada A, Benoist G, Maurel J, et al. [Inflammatory bowel disease and pregnancy: report of 76 cases and review of the literature]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2005; 34(6): 581-588.8. Khosla R, Willoughby CP, Jewell DP. Crohn’s disease and pregnancy. Gut 1984; 25(1): 52-56.9. Willoughby CP, Truelove SC. Ulcerative colitis and pregnancy. Gut 1980; 21(6): 469-474.10. Woolfson K, Cohen Z, McLeod RS. Crohn’s disease and pregnancy. Dis Colon Rectum 1990; 33(10): 869-873.

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


11. Moser MA, Okun NB, Mayes DC, et al. Crohn’s disease, pregnancy, and birth weight. Am J Gastroenterol 2000; 95(4): 1021-1026.12. Elbaz G, Fich A, Levy A, et al. Inflammatory bowel disease and preterm delivery. Int J Gy-naecol Obstet 2005; 90(3): 193-197.13. Norgard B, Hundborg HH, Jacobsen BA, et al. Disease activity in pregnant women with Crohn’s disease and birth outcomes: a regional Danish cohort study. Am J Gastroenterol 2007; 102(9): 1947-1954.14. Bortoli A, Pedersen N, Duricova D, et al. Pregnancy outcome in inflammatory bowel disease: prospective European case-control ECCO-EpiCom study, 2003-2006. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34(7): 724-734.15. Oron G, Yogev Y, Shkolnik S, et al. Inflammatory bowel disease: risk factors for adverse pregnancy outcome and the impact of maternal weight gain. J Matern Fetal Neonatal Med 2012; 25(11): 2256-2260.16. Lima A, Zelinkova Z, van der Ent C, et al. Disease relapse rates during pregnancy – results from the Erasmus MC Rotterdam prospective cohort. Gastroenterology 2013; 144(5): S648.17. Syed M, Javed H, Yakoob MY, et al. Effect of screening and management of diabetes dur-ing pregnancy on stillbirths. BMC Public Health 2011; 11(Suppl 3): S2.18. Zelinkova Z, Mensink PB, Dees J, et al. Reproductive wish represents an important factor influencing therapeutic strategy in inflammatory bowel diseases. Scand J Gastroenterol 2010; 45(1): 46-50.19. van der Woude CJ, Kolacek S, Dotan I, et al. European evidenced-based consensus on reproduction in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2010; 4(5): 493-510.20. Rahimi R, Nikfar S, Rezaie A, et al. Pregnancy outcome in women with inflammatory bow-el disease following exposure to 5-aminosalicylic acid drugs: a meta-analysis. Reprod Toxicol 2008; 25(2): 271-275.21. Colombel JF, Brabant G, Gubler MC, et al. Renal insufficiency in infant: side-effect of prena-tal exposure to mesalazine? Lancet 1994; 344(8922): 620-621.22. Hernandez-Diaz S, Su YC, Mitchell AA, et al. Medications as a potential source of exposure to phthalates among women of childbearing age. Reprod Toxicol 2013; 37: 1-5.23. Singh A, Martin CF, Kane SV, et al. Is Asacol use associated with congenital anomalies? Results from a nationwide prospective pregnancy registry. Gastroenterology 2013; 144(5): S379.24. Angelberger S, Reinisch W, Messerschmidt A, et al. Long-term follow-up of babies exposed to azathioprine in utero and via breastfeeding. J Crohns Colitis 2011; 5(2): 95-100.25. Casanova MJ, Chaparro M, Domenech E, et al. Safety of thiopurines and anti-TNF-alpha drugs during pregnancy in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2013; 108(3): 433-440.26. Coelho J, Beaugerie L, Colombel JF, et al. Pregnancy outcome in patients with inflamma-tory bowel disease treated with thiopurines: cohort from the CESAME Study. Gut 2011; 60(2): 198-203.27. Shim L, Eslick GD, Simring AA, et al. The effects of azathioprine on birth outcomes in women with inflammatory bowel disease (IBD). J Crohns Colitis 2011; 5(3): 234-238.28. Hutson JR, Matlow JN, Moretti ME, et al. The fetal safety of thiopurines for the treatment of inflammatory bowel disease in pregnancy. J Obstet Gynaecol 2013; 33(1): 1-8.29. Akbari M, Shah S, Velayos FS, et al. Systematic review and meta-analysis on the effects of thiopurines on birth outcomes from female and male patients with inflammatory bowel dis-ease. Inflamm Bowel Dis 2013; 19(1): 15-22.30. Ferrante M, Karmiris K, Newnham E, et al. Physician perspectives on unresolved issues in the use of conventional therapy in Crohn’s disease: results from an international survey and discussion programme. J Crohns Colitis 2012; 6(1): 116-131.

31. Carmichael SL, Shaw GM, Ma C, et al. Maternal corticosteroid use and orofacial clefts. Am J Obstet Gynecol 2007; 197(6): 585-587.32. Gur C, Diav-Citrin O, Shechtman S, et al. Pregnancy outcome after first trimester exposure to corticosteroids: a prospective controlled study. Reprod Toxicol 2004; 18(1): 93-101.33. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, et al. Birth defects after maternal exposure to cor-ticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000; 62(6): 385-392.34. Hviid A, Molgaard-Nielsen D. Corticosteroid use during pregnancy and risk of orofacial clefts. CMAJ 2011; 183(7): 796-804.35. Ostensen M, Forger F. Management of RA medications in pregnant patients. Nat Rev Rheumatol 2009; 5(7): 382-390.36. Cowchock FS, Reece EA, Balaban D, et al. Repeated fetal losses associated with an-tiphospholipid antibodies: a collaborative randomized trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment. Am J Obstet Gynecol 1992; 166(5): 1318-1323.37. Beaulieu DB, Ananthakrishnan AN, Issa M, et al. Budesonide induction and maintenance therapy for Crohn’s disease during pregnancy. Inflamm Bowel Dis 2009; 15(1): 25-28.38. Bortlik M, Machkova N, Duricova D, et al. Pregnancy and newborn outcome of mothers with inflammatory bowel diseases exposed to anti-TNF-alpha therapy during pregnancy: three-center study. Scand J Gastroenterol 2013; 48(8): 951-958.39. Johnson DL, Jones KL, Chambers CD, et al. Pregnancy outcomes in women exposed to adalimumab: the OTIS autoimmune diseases in pregnancy project. Gastroenterology 2009; 136.40. Katz JA, Antoni C, Keenan GF, et al. Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment of Crohn’s disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol 2004; 99(12): 2385-2392.41. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et al. Serious Infection and Mortality in Patients With Crohn’s Disease: More Than 5 Years of Follow-Up in the TREAT Registry. Am J Gastro-enterol 2012; 107(9): 1409-1422.42. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, et al. Outcome of pregnancy in women with inflamma-tory bowel disease treated with antitumor necrosis factor therapy. Inflamm Bowel Dis 2011; 17(9): 1846-1854.43. Zelinkova Z, van der Ent C, Bruin KF, et al. Effects of discontinuing anti-tumor necrosis factor therapy during pregnancy on the course of inflammatory bowel disease and neonatal exposure. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(3): 318-321.44. Mahadevan U, et al. PIANO: A 1000 Patient Prospective Registry of Pregnancy Outcomes in Women with IBD Exposed to Immunomodulators and Biologic Therapy. Gastroenterology Suppl. 2012.45. Kane SV, Acquah LA. Placental transport of immunoglobulins: a clinical review for gastro-enterologists who prescribe therapeutic monoclonal antibodies to women during conception and pregnancy. Am J Gastroenterol 2009; 104(1): 228-233.46. Mahadevan U, Wolf DC, Dubinsky M, et al. Placental transfer of anti-tumor necrosis fac-tor agents in pregnant patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(3): 286-292.47. Mahadevan U, Kane SV, Church JA, et al. The effect of maternal peripartum infliximab use on neonatal immune response. Gastroenterology 2008; 134.48. Zelinkova Z, de HC, de RL, et al. High intra-uterine exposure to infliximab following mater-nal anti-TNF treatment during pregnancy. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33(9): 1053-1058.

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


MOŽNOSTI PREVENCIE POOPERAČNÉHO RELAPSU CROHNOVEJ CHOROBY

Milan Hlista

Pooperačný relaps Crohnovej choroby je častý, do roka po resekcii sa endoskopicky zistí relaps v neoterminálnom ileu až u 80 % pacientov, do 10 rokov okolo 50 % pacientov má klinické príznaky relapsu a až 35 % pacientov podstúpi ďalší chirur-gický výkon. Z uvedených skutočností vyplýva, že prevencia pooperačného relapsu má kľúčový význam v manažmente liečby Crohnovej choroby. Podľa výsledkov viacerých klinických štúdií sú v prevencii relapsu účinné mesalazíny, budesonid, tiopuríny a anti-TNF-alfa protilátky, ktorých použitie v liečbe závisí od závažnosti priebehu Crohnovej choroby.Kľúčové slová: Crohnova choroba, pooperačný relaps, prevencia pooperačného relapsu

PREVENTION OF POSTOPERATIVE CROHN’S DISEASE RECURRENCEPostoperative recurrence of Crohn’s disease is very frequent. Within a year after surgery, endoscopy unveils new lesions in neot-erminal ileum in 80 % of patients. Within 10 years approximately 50 % of patients manifest clinical symptoms of recurrence, and almost 35 % patients will undergo further surgery. From these numbers results that prevention of postoperative recurrence has a key role in Crohn’s disease therapy management. Multiple clinical studies indicate that mesalazines, budesonid, thiopurines and anti-TNF-alpha antibodies are effective in prevention of recurrence. Their use depends on the fact how serious is the course of Crohn’s disease.Key words: Crohn’s disease, postoperative recurrence, postoperative recurrence prevention


Crohnova choroba (Crohn’s disease, CD) postihuje ter-minálne ileum a pravú časť hrubého čreva takmer u pa-cientov, pričom strikturujúci a penetrujúci typ CD v tejto lokalite tráviacej rúry je súčasne najčastejšou indikáciou chirurgickej resekčnej liečby(1). Chirurgická liečba je indi-kovaná v 20-40 % prípadov už v priebehu prvého roka od stanovenia diagnózy CD a do 10 rokov je to až v 70 % (in-terval 30-70 %) prípadov. Po 15 rokoch trvania CD je nut-ná chirurgická intervencia u 70-90 % pacientov(2,3). Napriek tomu, že v poslednom desaťročí po zavedení nových liečeb-ných postupov pri CD (anti-TNF-alfa preparáty) je mož-né pozorovať určitý náznak poklesu hodnôt uvedených čísiel chirurgických výkonov, stále je chirurgická liečba neodmysliteľnou súčasťou manažmentu CD. Chirurg lie-či chirurgické komplikácie CD, ale Crohnovu chorobu ne-vylieči, a tak stojíme pred problémom ďalšieho liečebného postupu pooperačného relapsu (POR) CD. Dôležitý vplyv na priebeh a vývoj CD, ako aj vznik POR CD majú riziko-vé faktory CD. Viacero klinických štúdií sa doteraz veno-valo hodnoteniu rizikových faktorov CD, no ich výsledky sú nejednoznačné niekedy až kontroverzné. Za jednoznač-ne rizikové faktory POR CD však môžeme považovať faj-čenie(4), penetrujúci typ CD – fistuly, abscesy, perianálne postihnutie(5), počet predchádzajúcich chirurgických re-sekčných výkonov (2 <)(6), prvý resekčný výkon po krátkom trvaní CD (< 10 rokov) (tabuľka 1). POR identifikujeme v 3 formách: 1. chirurgický relaps – predstavuje nutnosť ďalšieho resekčného výkonu na tráviacej rúre, vyskytuje sa až v 5 % prípadov do roka a v 35 % do 5 rokov po pred-chádzajúcom chirurgickom resekčnom výkone a je znám-kou výraznej agresivity CD. Opakované resekčné výkony významne ohrozujú pacienta vznikom syndrómu krátkeho čreva, znižujú kvalitu jeho života a vedú k strate jeho pra-

covnej schopnosti. 2. klinický relaps – predstavuje recidí-vu subjektívnych i objektívnych symptómov typických pre CD. Vyskytuje sa do 10-20 % v priebehu prvého roka po resekčnom výkone. 3. endoskopický relaps – predstavuje známky relapsu CD zistené endoskopickým vyšetrením, pričom v neoterminálnom ileu sa podľa viacerých klinic-kých štúdií takto diagnostikujú slizničné zmeny charakte-ristické pre relaps CD do roka po resekčnom výkone až v 60-80 % prípadov(7-9). Ako vidieť, POR Crohnovej choro-by je závažným problémom, ktorý je potrebné čo najskôr diagnostikovať a adekvátne liečiť za účelom zníženia rizi-ka vzniku komplikácií CD, ktoré by vyžadovali ďalšie chi-rurgické intervencie. V diagnostike POR je zlatým štandar-dom endoskopické vyšetrenie (ileokolonoskopia) (ECCO Statement 8C, EL2a, RG B) (European Crohn’s and Col-itis Organisation) ktorým, ako sme už uviedli, je možné verifikovať včasné štádiá POR ešte vo fáze ich klinickej neprítomnosti. Slizničné zmeny v neoterminálnom ileu,

Vysoko rizikové faktoryFajčenie

Penetrujúci typ Crohnovej choroby

Krátke trvanie Crohnovej choroby

Predchádzajúce resekčné výkony

Nepotvrdené rizikové faktoryRodinná anamnéza

Lokalita postihnutia

Rozsah postihnutia

Pohlavie

Vek v čase vzniku ochorenia

Typ chirurgického výkonu – anastomózy

Tabuľka 1. Rizikové faktory pooperačného relapsu Crohnovej choroby

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


resp. v ileokolickej anastomóze sa hodnotia skórovacím systémom podľa Rutgeertsa(7), pričom stupne i0 – i1 zname-najú remisiu CD, stupne i2 – i4 svedčia o POR CD (tabuľ-ka 2). Endoskopia vzhľadom na svoju náročnosť nie je vždy akceptovanou a dobre tolerovanou vyšetrovacou metódou pre pacienta, dokonca v niektorých prípadoch ani pre en-doskopistu, preto sa hľadali možnosti inej čo najpresnejšej zobrazovacej neinvazívnej diagnostiky POR CD, ktorá však ostáva len ako alternatíva (ECCO Statement 8D), prí-padne doplnková diagnostická metóda k endoskopickému vyšetreniu (zhodnotenie črevných zápalových zmien intra- a extramurálnych). CT enteroklýza (computer tomography enteroclysis), SICUS (small intestine contrast ultrasonog-raphy) a MRE (magnetic resonance enteroclysis) majú pomerne dosť vysokú porovnateľnú výpovednú hodnotu k endoskopickému vyšetreniu neoterminálneho ilea (63-85 %)(10,11). CT vyšetrenie vzhľadom na radiačnú záťaž nie je, samozrejme, vhodné na pravidelné sledovanie vývoja CD, resp. POR CD. Nie menej dôležité je pri CD vyšetre-nie celého tenkého čreva na zistenie rozsahu postihnutia tenkého čreva v rámci CD, pretože v začiatočných fázach toto postihnutie ostáva neraz klinicky nemé. Optimálnou metódou vyšetrenia najmä pri nejednoznačných nálezoch CT enteroklýzy alebo MRE je kapsulová enteroskopia ale-bo jedno- či dvojbalóniková enteroskopia. Diagnostika POR CD pomocou vyšetrenia indexov aktivity Crohnovej choroby – CDAI (Crohn’s disease activity index) a HBI (Harveyov-Bradshawov index) je nedostatočná jednak pre-to, lebo subjektívne príznaky POR CD sa u väčšiny pacien-tov ukážu s výrazným časovým odstupom od vzniku endoskopicky identifikovateľných patologických zmien, a jednak preto, lebo mnohé zo subjektívnych ťažkostí vzni-kajúcich u pacientov po resekčnom výkone majú inú prí-činu než pooperačný relaps CD (bakteriálne prerastanie, črevná dysmotilita, malabsorpcia žlčových solí a pod.) (ECCO Statement 8B). Vyšetrenie biomarkerov a reaktan-tov akútnej fázy zápalu je v sledovaní a diagnostike POR CD presnejšie, predovšetkým stanovenie fekálneho lakto-ferínu alebo fekálneho kalprotektínu významne lepšie ko-reluje s POR CD než hodnota CRP (C reaktívny proteín), či počet trombocytov v krvnom obraze(12). I keď stanove-nie fekálneho kalprotektínu v dennej klinickej praxi pre hodnotenie relapsu IBD (inflammatory bowel disease), t. j. Crohnovej choroby i ulceróznej kolitídy je veľmi dobrou neinvazívnou a dostupnou diagnostickou metódou, jej špe-cifita nie je dostatočná a doteraz nebola zverejnená žiadna klinická štúdia, ktorá by zhodnotila koreláciu endoskopic-

ky verifikovaných zápalových zmien a zistenej hodnoty fekálneho kalprotektínu. Doterajšie klinické skúsenosti z dennej praxe nasvedčujú tomu, že hodnota fekálneho kalprotektínu do 250 ug/g stolice je známkou remisie IBD (terajší cut-off je 50-100 ug/g) a až hodnoty nad 1000 ug/g možno považovať za príznak relapsu IBD (vlastné pozoro-vanie). Takéto spresnené vyšetrenie fekálneho kalprotek-tínu by sa mohlo stať optimálnou metodikou selekcie indi-kácie kontrolného ileokolonoskopického, resp. aj ďalšieho endoskopického vyšetrenia tráviacej rúry na zhodnotenie relapsu IBD, resp. POR CD. Prevencia a liečba pooperač-ného relapsu Crohnovej choroby má zásadný význam pre ďalší vývoj ochorenia a stav pacienta s CD. Ktorý liek, kedy a u ktorého pacienta indikovať a ako dlho v tej-ktorej liečbe pokračovať, aby sa zabránilo relapsu CD a pritom sa obmedzili riziká vzniku nežiaducich účinkov liekov na pacienta, ostáva stále veľkým a jednoznačne nedoriešeným problémom. Základnou požiadavkou v prevencii POR CD potvrdenou v klinických štúdiách je zastavenie fajčenia (ECCO Statement 8E). Výsledky doterajších klinických štúdií vyselektovali niektoré lieky či skupiny liekov s pozi-tívnym efektom na prevenciu alebo liečbu POR CD, no nie všetky výsledky štúdií sú jednoznačné, a preto potrebujú ešte ďalšie klinické sledovanie a zhodnotenie ich efektu. Antibiotiká: predpokladá sa, že jedným zo spúšťacích mo-mentov zápalu pri CD je imunologická reakcia na mikróby v tráviacej rúre. Nitroimidazolové antibiotiká (metronida-zol a ornidazol) podávané počas 3 mesiacov štatisticky významne zredukovali endoskopicky potvrdený POR CD (Rutgeertsovo skóre 3-4) v 2 klinických štúdiách, ale prob-lémom bola zlá tolerancia tejto dlhodobo podávanej anti-biotickej liečby(13,14) (ECCO Statement 8F). Otázkou však dnes ešte ostáva použitie nitroimidazolov ako „štartéra“ prevencie alebo liečby POR CD, ktorý by mohol indukovať dlhodobejší pozitívny efekt na priebeh ochorenia(15). Pro-biotiká: výsledky 5 klinických štúdií nepreukázali žiaden pozitívny efekt prevencie POR(15). Budesonid: topický kor-tikosteroid v 2 publikovaných klinických štúdiách nepreu-kázal pozitívny preventívny efekt ani na klinický, ani na en-doskopický POR CD(15). Mesalazíny (5-ASA): v prevencii POR CD metaanalýza potvrdila pozitívny efekt len na kli-nický relaps, nie však na endoskopický relaps, pričom efekt 5-ASA je jednoznačne nižší vo všetkých parametroch, než je efekt azatioprinu(16). Tiopuríny: efekt azatioprinu/6-merkaptopurínu na prevenciu POR CD bol hodnotený v 5 klinických štúdiách, ktorých výsledky vzhľadom na ich značnú heterogenitu nepreukázali jednoznačne pozitívny efekt, ale Cochranovou metaanalýzou bol potvrdený lepší efekt prevencie POR oproti placebu a druhou metaanalý-zou tiež podstatne lepší efekt oproti placebu a 5-ASA(15) (ECCO Statement 8F). Biologická liečba: predstavuje po-užitie protilátky anti-TNF-alfa (tumor necrosis faktor alfa), v klinickej praxi v indikácii liečby IBD doteraz v SR je po-volené použitie infliximabu (IFX) a adalimumabu (ADA). Oba typy biologík sa podľa výsledkov klinických štúdií uká-zali s pozitívnym efektom v prevencii i liečbe POR CD, keď pri endoskopicky potvrdenom relapse CD na stupni

Endoskopické skóre Endoskopický nález

i0 Normálna sliznicai1 ≤ 5 aftóznych lézií

i2> 5 aftóznych lézií s normálnou sliznicou medzi léziami, alebo diskontinuitné oblasti s veľkými léziami, alebo lézie viazané na ileokolické anastomózu

i3 Difúzna aftózna ileitída s difúzne zapálenou sliznicoui4 Difúzny zápal s väčšími vredmi, uzlíkmi a/alebo vyhladením

Tabuľka 2. Rutgeertsovo skóre pooperačného relapsu Crohnovej choroby

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


i2 - i4 podľa Rutgeertsa kleslo riziko POR o 75 % po prvých 12 mesiacoch liečby(17,19). Ďalšie testované biologikum IL-10 (interleukín 10) v klinickej štúdii na 65 pacientoch s CD po resekčnom výkone nepreukázalo pozitívny preven-tívny efekt POR CD(18). Prevencia POR CD je komplexný problém a podľa doterajších dostupných údajov je ťažké vytvoriť jednoznačnú univerzálnu šablónu prevencie POR. Jedine z poznatkov o účinkoch imidazolových antibiotík, mesalazínov, tiopurínov a biologickej liečby s anti-TNF-al-fa preparátmi a s ohľadom na rizikové faktory vplývajúce na vývoj a priebeh CD je možné pre bežnú dennú prax vytvoriť diagnostické a terapeutické odporúčanie manaž-mentu prevencie a liečby pooperačného relapsu Crohnovej choroby (obrázok 1). Táto schéma však nie je žiaden defi-nitívny návod a diagnosticko-liečebný postup treba vždy upraviť na konkrétneho pacienta a priebeh jeho Crohnovej choroby, teda liečbu „ušiť pacientovi na mieru“(tailoring therapy), resp. voliť „cielenú liečbu“ (targeting therapy). Agresívnejší typ Crohnovej choroby s viacerými rizikový-mi faktormi bude určite v prevencii POR vyžadovať včasnú biologickú liečbu (už 2-4 týždne po chirurgickom výkone), ktorú zrejme bude nutné kombinovať s ďalším imunosup-resívom. Naopak, menej agresívna forma Crohnovej cho-roby s malým počtom rizikových faktorov alebo bez nich nebude hneď po chirurgickom výkone vyžadovať pre pre-venciu POR náročnú imunosupresívnu liečbu, u takého pacienta môžeme s ňou počkať a rozhodnúť o nej až podľa endoskopického nálezu v intervale 4 mesiacov, resp. 6-12

mesiacov po chirurgickom resekčnom výkone. „Nadužíva-nie“, resp. zbytočná a predčasná indikácia imunosupresív a biologík, vedie k zvýšenému riziku ohrozenia pacienta nežiaducimi účinkami týchto liekov (infekčné, onkologic-ké...) a súčasne má aj negatívny ekonomický dosah na zdra-votnícky systém. Naopak by však bolo vážnou chybou roz-hodovať o indikácii imunosupresívnej či biologickej liečby až podľa endoskopického nálezu v odstupe 4-6 či viacerých mesiacov od chirurgického resekčného výkonu u pacienta s ťažkým priebehom Crohnovej choroby, s rizikovými faktormi predikujúcimi zlú prognózu vývoja jeho CD. V takomto prípade včasná indikácia biologickej a/alebo aj imunosupresívnej liečby má predpoklad zlepšenia priebe-hu CD, zlepšenia kvality života pacienta a v neposlednom rade aj pri jej vysokých finančných nákladoch bude v ko-nečnom dôsledku lacnejšia znížením potreby hospitalizá-cie pacienta, opakovaných chirurgických či iných nároč-ných invazívnych výkonov(20).

Adresa pre korešpondenciu:MUDr. Milan HlistaGastroenterologické pracoviskoInterné oddelenie FNLegionárska 28, 911 71 Trenčíne-mail: [email protected]

Obrázok 1. Stratégie pre prevenciu a liečbu postoperačnej relapsu Crohnovej choroby

* RS – Rutgeertsovo skóre

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


Literatúra1. Swoger JM, Regueiro M. Preventive therapy in postoperative Crohn’s disease. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26: 337-343.2. Wolters FL, Russel MG, Stockbrugger RW. Systematic review: has disease outcome in Crohn’s disease changed during the last four decades? Aliment Pharmacol Therap 2004; 20: 483-496.3. Jess T, Riis L, Vind I, et al. Changes in clinical characteristics, course, and prognosis of inflammatory bowel disease during the last 5 decades: a population-based study from Copenhagen, Denmark. Inflamm Bowel Dis 2007; 13: 481-489.4. Reese GE, Nanidis T, Borysiewicz C, et al. The effect of smoking after surgery for Crohn’s disease: a meta-analysis of observational studies. Int J Colorectal Dis 2008; 23: 1213-1221.5. Sachar DB, Lemmer E, Ibrahim C, et al. Recurrence patterns after first resection for stric-turing or penetrating Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 1071-1075.6. Unkart JT, Anderson L, Li E, et al. Risk factors for surgical recurrence after ileocolic resec-tion of Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 2008; 51: 1211-1216.7. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of the postoperative course of Crohn’s disease. Gastroenterology 1990; 99: 956-963.8. Cottone M, Orlando A, Viscido A, et al. Review article: prevention of postsurgical relapse and recurrence in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17(Suppl 2): 38-42.9. Borley NR, Mortensen NJ, Jewell DP. Preventing postoperative recurrence of Crohn’s disease. Br J Surg 1997; 84: 1493-1502.10. Pallotta N, Barberani F, Giovannone M, et al. Ultrasound assessment of the degree of transmural lesions predicts the severity of endoscopic lesions of the ileo-colonic anastomosis after curative ileal resetion in Crohn’s disease (abstract). Gastroenterology 2009; 136(Suppl 1): A-99.

11. Sailer J, Peloschek P, Reinisch W, et al. Anastomotic recurrence of Crohn’s disease after ileocolic resection: comparison of MR enteroclysis with endoscopy. Eur Radiol 2008; 18: 2512-2521.12. Lamb CA, Mohiuddin MK, Gicquel J, et al. Faecal calprotectin or lactoferrin can identify postoperative recurrence in Crohn’s disease. Br J Surg 2009; 96: 663-674.13. Rutgeerts P, Hiele M, Geboes K, et al. Controlled trial of metronidazole treatment for pre-vention of Crohn’s recurrence after ileal resection. Gastroenterology 1995; 108: 1617-1621.14. Rutgeerst P, Van Assche G, Vermeire S, et al. Ornidazole for prophylaxis of postoperative Crohn’s disease recurrence. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroen-terology 2005; 128: 856-861.15. Papi C, Spurio FF, Margagnoni G, et al. Randomized controlled trials in prevention of post-surgical recurrence in Crohn’s disease. Reviews on recent clinical trials 2012; 7: 307-313.16. Doherty GA, Bennett G, Patil S, et al. Meta-analysis of mesalamine in the prevention of postoperative recurrence of Crohn’s disease (abstract). Gastroenterology 2009; 136(Suppl 1): A-522.17. Regueiro M, Schraut W, Baidoo L, et al. Infliximab prevents Crohn’s disease recurrence after ileal resection. Gastroenterology 2009; 136: 441-450.18. Colombel JF, Rutgeerts P, Malchow H, et al. Interleukin 10 (Tenovil) in the prevention of postoperative recurrence of Crohn’s disease. GUT 2001; 49: 42-46.19. Yoshida K, Fukunaga K, Ikeuchi H, et al. Scheduled infliximab monotherapy to prevent recurrence of Crohn’s disease following ileocolic or ileal resection: A 3-year prospective randomized open trial. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 1617-1623.20. Doherty GA, Miksad RA, Cheifetz AS, et al. Comparative cost-effectiveness of strate-gies to prevent postoperative clinical recurrence of Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2012; 18(9): 1608-1616.

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


MORBUS CROHN – PREDIKTÍVNE KRITÉRIÁ PRE CHIRURGICKÚ LIEČBU A POOPERAČNÝ MANAŽMENT

Ján Janík, Marta Horáková, Marek Adámik, Peter Lietava, Martin Grajciar, Katarína Palenčíková, Jana Božiková

Pri rozhodovaní o taktike liečby Morbus Crohn (MC) nie je dôležitá otázka, či bude použitá medikamentózna, alebo chirurgická liečba. Rovnako nemožno očakávať, že chirurgický manažment vyrieši každý problém súvisiaci s ochorením. Všeobecne mož-no povedať, že starostlivé posúdenie a výber medikamentóznej liečby, prípadne v kombinácii s chirurgickou liečbou, poskytuje najlepšiu modalitu liečby MC. Vylúčenie alebo oneskorenie indikácie niektorej možnosti vedie k neadekvátnej liečbe a zbytočne prolongovanému a mnohokrát komplikovanému priebehu.Kľúčové slová: Morbus Crohn, chirurgická liečba, indikačné kritériá, vyšetrovacie modality

CROHN’S DISEASE (CD) – PREDICTIVE CRITERIA FOR SURGICAL TREATMENT AND POSTOPERATIVE MANAGEMENTWhen we decide on CD treatment strategy, it is not important to ask if to use pharmacotherapy or surgical treatment. It can-not be even expected that the surgical management will solve every problem associated with the disease. Generally it might be said that careful assessment and selection of conservative therapy or possibly in combination with surgical treatment provides the best treatment modality of Crohn’s disease. Elimination or delay in the indication options leads to inadequate treatment and unnecessarily prolonged and often complicated course.Key words: Crohn’s disease, surgical treatment, indication criteria, examination modalities


ÚvodVýber a preferencia jednotlivých diagnostických metód

sa odlišujú najčastejšie na základe dominujúcich klinických prejavov ochorenia. Význam a prediktívna hodnota použi-tých vyšetrení sú dôležité najmä na včasné zistenie kompli-kácií ochorenia a zmenu manažmentu liečby.

Spoľahlivosť a použiteľnosť vyšetrovacích modalít závisí najmä od ich indikácie podľa lokalizácie a štádia ochorenia. Správna interpretácia nálezov zobrazovacích, endoskopic-kých, bioptických, laboratórnych vyšetrení a zhodnotenia klinických príznakov eliminuje prípadné diagnostické omy-ly, ale vyžaduje skúseného gastroneterológa, chirurga a rá-diodiagnostika zaoberajúceho sa problematikou nešpecific-kých črevných zápalových ochorení.

Okrem klinického hodnotenia ochorenia pre potreby systematickej objektivizácie priebehu ochorenia a vyhod-notenia závažnosti jednotlivých nálezov a pre prípadné rozhodnutia o zmene liečby sú esenciálne objektivizujúce reprodukovateľné a hlavne použiteľné kritériá na aktuálne stanovenie aktivity ochorenia.

Manažment MC je interdisciplinárny. Indikácie chirur-gickej liečby komplikácií by mali vychádzať z objektívneho vyhodnotenia závažnosti klinických príznakov v korelácii s predchádzajúcou liečbou a objektivizujúcimi vyšetrenia-mi.

Aktivita ochorenia a jeho kontrola sú obyčajne hodno-tené pomocou klinických a biochemických parametrov. Pri MC najčastejšie CDAI (Crohn’s Disease Activity Index). Na základe stupňa aktivity sú indikované ďalšie objektivi-zujúce vyšetrenia.

Význam a validita vyšetrovacích metód v rozhodovacom a terapeutickom algoritme

1. EndoskopiaKonvenčná endoskopia hrá dôležitú úlohu v diagnosti-

ke, manažmente a sledovaní pacientov s MC. Endoskopia pomáha definovať rozsah a závažnosť postihnutia črevnej steny a pomáha v hodnotení účinnosti liečby a rozhodova-ní o chirurgickej indikácii. Hodnotenie endoskopického nálezu je subjektívne, ale od skúseností závislé vyšetrenie. Na hodnotenie endoskopickej aktivity ochorenia bolo na-vrhnutých niekoľko skórovacích systémov. Požiadavka na ich praktické použitie je jednoduchosť, reprodukovateľnosť a korelácia s ostatnými vyšetrovacími modalitami. Podstat-ná pre hodnotenie je prítomnosť a hĺbka lézií, slizničná fragilita a rozsah patologických zmien. CDEIS (Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity) sa používa ako marker mukózneho hojenia.

2. MR – CT enterografiaZobrazovacie vyšetrovacie metódy majú dôležitú úlohu

v manažmente liečby predovšetkým tenkočrevnej, ileo-cekálnej formy a stavov po predchádzajúcich operáciách Crohnovej choroby. Pri rozhodovaní o potenciálnej chirur-gickej liečbe patria k základnej triáde vyšetrovacích metód s vysokou prediktívnou hodnotou (ďalšie dva sú klinická symptomatológia a endoskopia). Okrem zobrazenia aktívne-ho zápalu dokážu diferencovať formu ochorenia, respektíve komplikácie ako penetrácia, obštrukcia alebo prítomnosť abscesu.

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


Výber zobrazovacej vyšetrovacej modality určuje pred-pokladaný klinický problém v rámci monitoringu pacienta, kontroly odpovede na liečbu alebo úvahy o chirurgickej indikácii. Ak odhliadneme od radiačného rizika, majú obidve najčastejšie používané metódy – CT enterografia aj MR enterografia štatisticky nevýznamné rozdiely v zo-brazení hrúbky steny alebo jej stratifikácie. CT vyšetrenie poskytuje detailné informácie o štruktúre črevnej steny a mimočrevnom tkanive na úkor slizničných detailov. V kombinácii s enteroklýzou alebo enterografiou však po-skytujú komplexnú informáciu a morfológii črevnej steny a extraintestinálneho tkaniva. Bez rizika ionozujúceho žia-renia, ktoré nie je zanedbateľné pri opakovaných vyšetre-niach hlavne mladších pacientov, poskytuje MR zobraze-nie výborný kontrast najmä mäkkých tkanív a excelentné zobrazenie tekutej kolekcie alebo edému. Zvýraznenie kon-trastu indukovaného gadolíniom zvyšuje schopnosť detek-cie aj minimálneho zápalu. CT vyšetrenie je na rozdiel od MR techniky stacionárne zobrazenie. MR sekvencie môžu zobraziť črevnú motilitu s potenciálnou výhodou rozlíšenia medzi prechodnou alebo trvalou fibrostenózou. MR zobrazenie je spoľahlivejšie ako CT enteroklýza pre korektnú identifikáciu oblasti postihnutej Crohnovou chorobou. Azda s výnimkou mukóznych abnormalít(2,4) (obrázok 1, 2).

3. Bioptické vyšetreniaMikroskopické vyhodnotenie aktivity Crohnovej choro-

by je ťažké pre segmentálny a transmurálny charakter ocho-renia. Korelácia medzi endoskopickým nálezom, klinickým priebehom a mikroskopickým nálezom aktivity ochorenia je variabilná. Podstatné však zostáva to, že mukózna biopsia nereflektuje transmurálny zápal a že klinický obraz nie je vždy spoľahlivým markerom aktivity ochorenia na tkani-vovej úrovni(1,3). Mukózne biopsie reflektujú predovšetkým mukózny zápal.

Mikroskopický obraz vo vzťahu k aktivite ochorenia má dva komponenty. Epiteliálne zmeny – deštrukčné alebo reparačné, zmeny architektoniky, prípadne metaplázie. Druhým komponentom je intenzita, zloženie a distribúcia zápalových zmien.

Indikačná úvahaRozhodovací algoritmus vo vzťahu k operačnej liečbe

je založený najmä na klinických príznakoch obštrukcie, SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome), sepsy, elevácii a dynamickej progresii biologických parametrov (markery akútneho zápalu), endoskopickom náleze s vy-hodnotením bioptickej aktivity ochorenia. Pre morfologic-ký grading ochorenia sú kľúčovým vyšetrením mnohokrát zobrazovacie vyšetrenia (MR alebo CT enterografia, ultra-sonografia) alebo ojedinele v nejasných prípadoch diag-nostická laparoskopia. Klinické indexy sú využívané skôr na kontrolu konzervatívnej liečby a prognózu, menej ako kritériá na chirurgickú liečbu.

Určenie rozsahu, aktivity a závažnosti ochorenia je pod-statné na vyhodnotenie účinnosti liečby, stability ochore-nia, včasnú diagnostiku komplikácií a prípadnú indikáciu pre zmenu modality a stratégie liečby. Senzitivita a predik-tívna hodnota jednotlivých vyšetrovacích modalít závisí od skúseností gastroenterológa, správnej interpretácie nálezov zobrazovacích, endoskopických, bioptických, laboratórnych metód a zhodnotenia klinických príznakov.

Klinická rozvaha a chirurgické postupy pri jednotlivých ty-poch a lokalizáciách ochorenia

Ileocekálna lokalizácia: sa častejšie manifestuje ako strikturujúca forma. Zriedkavo sú vyznačené klinické príznaky úplného bloku v pasáži, a to aj v prípade kritickej stenózy, za ktorú je považovaný vnútorný diameter 5 mm. Je to podmienené tekutým črevným obsahom, prebiehajú-cou liečbou, prípadne fistulou, ktorá zabezpečí deriváciu črevného obsahu do priechodnej časti črevného traktu.

Obrázok 1. MR enterografia – stenóza terminálneho ilea

Obrázok 2. Resekát ileocekálneho segmentu. Šípka označuje zápalovo infiltro-vanú fibrostenotickú stenu ilea

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


V rozhodovaní sa spoliehame viac na endoskopický ná-lez, MR enterografiu, CT ako na klinickú symptomatoló-giu. Dôležité je správne vyhodnotiť vyťaženosť a účinnosť predchádzajúcej liečby. Do úvahy treba vziať skutočnosť, či ide o relaps ochorenia, formu dependentnú od kortikoidu, formu refraktérnu na liečbu kortikoidmi alebo sa u pacienta uvažuje o anti-TNF liečbe, ktorá môže byť pri kritickej ste-nóze kontraindikovaná. Potrebné je zohľadniť vek pacienta a morfologickú formu.

Pri úvahe o indikácii k operačnej liečbe sa pri ileoce-kálnej lokalizácii stretávame najčastejšie s nasledovnými klinickými situáciami:

Klinická situácia I Endoskopicky nepriechodná stenóza Minimálne vyznačené obštrukčné príznaky MR – CT enterografia bez prestenotickej dilatácie

Podstatná, ale aj najťažšia je diferenciácia medzi zápa-lovým edémom črevnej steny podmieňujúcim obštrukciu, ktorá môže byť ovplyvnená konzervatívnou liečbou alebo fibrotickou ireverzibilnou stenózou.

Klinická situácia II Opakujúce sa obštrukčné príznaky – symptomatický

pacient Endoskopický ileocekálny segment priechodný – sliz-

ničný nález stacionárny

V tejto klinickej situácii je dôležitá MR –CT entero-grafia či u pacienta nie je viacsegmentové postihnutie so súčasným stanovením stupňa stenózy. Dôležité je aj určiť, či ide o progresiu predchádzajúceho nálezu a aké zostáva-jú možnosti konzervatívnej liečby (anti-TNF, kortikoidy, imunomodulačná liečba).

Najčastejším riešením obidvoch klinických situácií je limitovaná laparoskopická alebo otvorená ileocekálna re-sekcia. Laparoskopický prístup je vhodný pri primárnych operáciách. Rozsah resekcie určujú evidentné makrosko-pické zápalové či pozápalové zmeny na črevnej stene alebo priľahlom mezentériu. Mikroskopicky pozitívne zápalové

zmeny okrajov resekátu podľa viacerých štúdií nezvyšujú riziko pooperačných komplikácií, a preto extenzívna resek-cia nie je nutná(6). Odporúčané sú latero-laterálne anastomó-zy, označované tiež ako funkčné „end to end“ anastomózy. Nie je rozdiel medzi ručne šitou anastomózou a staple-rovou anastomózou. Na našom pracovisku používame širokolúmenové izoperistalticky orientované latero-late-rálne anastomózy ktorých dĺžka je minimálne 7 cm, ktoré aj v metaanalytických štúdiách majú štatisticky menej včas-ných aj neskorých pooperačných komplikácií(7). Dĺžka re-sekčných okrajov neovplyvňuje pooperačnú endoskopickú a chirurgickú rekurenciu u MC, preto sa má upustiť od ra-dikálnych resekcií.

Zložitejším problémom pre chirurgický postup je viac-segmentové postihnutie tenkého červa v prípade klinicky manifestných obštrukčných príznakov. V takomto prípade je dôležité už predoperačne určiť, ktorý postihnutý seg-ment je kritický, čo vo väčšine prípadov nie je jednoduché. Mnohokrát až chirurgická explorácia je potenciálnym „ultimum refugium“ na optimálne riešenie. V jednotlivých selektovaných prípadoch sa nám pri náleze dlhej tandemo-vej stenózy tenkočrevného segmentu v kombinácii s endo-skopicky aj MR enterograficky potvrdenou stenózou ileo-cekálnej časti osvedčil etapový manažment liečby, keď po resekcii IC segmentu sme ponechali ileostómiu s predpo-kladom jednoduchšej endoskopickej kontroly postihnutej časti ilea počas následnej intenzifikovanej konzervatívnej liečby (graf 1).

Klinická situácia IIIIde o zápalovú pseudotumoróznu fistulujúcu formu,

ktorá sa klinicky manifestuje ako SIRS alebo sepsa, kto-rej patologickoanatomickým podkladom je vnútrobrušný ohraničený zápalový proces s vysokou aktivitou zápalo-vých markerov. Pre diagnózu je podstatné CT alebo MR (USG) vyšetrenie zamerané na identifikáciu príčiny sep-tického stavu a typu komplikácií (absces, zápalový pseu-dotumor, obštrukcia, toxický megakolon. Pri tejto forme je nielen na indikáciu operačnej liečby ale aj „timing“ chi-rurgickej intervencie podstatný klinický priebeh (graf 2).

Graf 1. Podiel predoperačných diagnostických modalít pre indikáciu na operačnú liečbu pri stenotizujúcej forme

Graf 2. Podiel predoperačných diagnostických modalít pre indikáciu na operačnú liečbu pri penetrujúcej forme

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


Etapový chirurgický manažment kedy a prečo?Etapový chirurgický manažment je opodstatnený v si-

tuáciách, keď lokálny nález alebo celkový stav pacienta predstavuje vysoké riziko pre vznik alebo perzistenciu zá-palových komplikácií, ktoré by mohli pacienta ohroziť na živote alebo by vyžadovali operačnú reintervenciu, alebo boli problémom v diferenciálnej diagnostike prípadnej poo-peračnej komplikácie. Najčastejšie príčiny sú nasledujúce:

Lokálne: abscesy – intermezenterické, internazálne, retroperito-

neálne fistuly – eterokolické, enterovezikálne, enterotubárne viacsegmentálne postihnutie

Systémové: malnutrícia hypoproteinémia imunosupresia (predchádzajúca BL, kortikoidy vo vyššej

dávke, refrakcia dependentná forma) závažné pridružené ochorenia (hematologické, metabo-

lické) SIRS, sepsa toxický megakolon

Etapový chirurgický postup je najčastejšie indikovaný práve pri pseudotumoróznej penetrujúcej a fistulujúcej for-me, kde najmä enterokolické fistuly pri resekcii komuniku-júcej zápalovo infiltrovanej časti segmentu hrubého čreva sú rizikovými pre vznik črevného leaku. Druhou klinicky významnou situáciou je prítomnosť abscesu. Odporúčaný postup, ktorého prvým krokom je drenáž abscesu s násled-nou konzervatívnou liečbou, je podľa nás kontroverzný. Patologickoanatomické zmeny na základe mikroskopických nálezov sú pri penetrujúcom zápalovom pseudotumore charakteristické okrem prítomnosti mikroabscesov a ostat-ných typických štrukturálnych zmien aj ischemickými ne-krózami črevnej steny, ktorých podkladom je poškodenie kapilár a trombózy terminálnej mikrocirkulácie. Následná konsolidácia a reparácia takto postihnutého tkaniva je zdĺhavá, výsledkom neistá a liečebne nákladná. Napriek absencii relevantných porovnávajúcich štúdií, na základe našich vlastných, aj keď počtom pacientov limitovaných skúseností preferujeme pri celkovej únosnosti pacienta re-sekčný výkon spojený s defunkčnou ileostómiou.

Pooperačný manažmentV priebehu života má ≤ 75 % pacientov s Crohnovou cho-

robou (MC) resekciu čreva. Cieľom liečby MC má byť pre-vencia pooperačnej klinickej alebo chirurgickej rekurencie, ktorá si vyžaduje ďalšiu medikamentóznu alebo chirurgickú liečbu. V prvom roku po chirurgickej liečbe môže endosko-pické vyšetrenie odhaliť nové epiteliálne lézie a závažnosť týchto lézií predpovedá rekurenciu klinických symptómov. Na prevenciu pooperačnej rekurencie sa skúšajú a hodnotia liečebné postupy aj chirurgické stratégie. S cieľom zabrániť rekurencii MC boli sledované rôzne skupiny liekov.

Štúdie s mesalazínom oproti placebu ukázali, že mesala-zín je efektívny v prevencii pooperačnej klinickej rekuren-cie MC, ale endoskopickej rekurencii nezabráni.

Nitroimidazolové antibiotiká (metronidazol alebo orni-dazol) sa zdajú efektívne v oddialení klinickej rekurencie, ako aj v prevencii endoskopickej rekurencie v priebehu jednoročného sledovania. Mnohokrát však boli vysadené pre vedľajšie účinky, potrebné sú ďalšie klinické štúdie.

Pacienti liečení tiopurínmi majú signifikantne nižšiu pravdepodobnosť pooperačnej klinickej aj endoskopickej rekurencie MC v jedno- a dvojročnom sledovaní v porov-naní s pacientmi liečenými placebom alebo mesalazínom.

Probiotiká a budenozid nie sú efektívne v prevencii po-operačnej rekurencie.

Anti-TNF-α (IFX a ADA) sú efektívne v prevencii endoskopickej rekurencie MC. Prebiehajú medzinárodné multicentrické štúdie (PREVENT a POCCER).

Bolo sledovaných veľa liekových skupín a chirurgických techník, ale sľubné výsledky v prevencii pooperačnej reku-rencie MC sa ukázali len pri tiopurínoch. Na hodnotenie účinnosti liečby blokátormi anti-TNF-α sú potrebné vý-sledky väčších štúdií.

Pre vysoké riziko rekurencie je odôvodnená pooperačná profylaktická liečba. U pacientov s vysokým rizikom poo-peračnej rekurencie (penetrujúce ochorenie, perianálne postihnutie, nízky vek, fajčenie, extenzívne resekcie tenké-ho čreva, predchádzajúci chirurgický zákrok na čreve) je oprávnená agresívnejšia liečba, ktorá má aj závažnejšie ne-žiaduce účinky. U pacientov s vysokým rizikom rekurencie je odôvodnené podanie tiopurínov. U pacientov s nízkym rizikom recidívy je dostačujúca liečba mesalazínom. Úloha anti-TNF látok ešte stále nie je jasná. Do 6 mesiacov po operácii je potrebné spraviť kontrolnú kolonoskopiu a ďalší liečebný postup zvoliť podľa nálezu.

Adresa pre korešpondenciu:MUDr. Ján Janík, PhD.Klinika transplantačnej, viscerálnej a cievnej chirurgie JLFUK a UN MartinKollárova 2, 036 01 Martine-mail: [email protected]

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


Literatúra1. Bodily KD, et al. Crohn Disease: Mural Attenuation and Thickness at Contrast-enhanced CT Enterography–Correlation with Endoscopic and Histologic Findings of inflammation, Radio-logy 2006; 238(2): 505-516.2. Sempere GA, et al. MRI Evaluation of Inflammatory Activity in Crohn’s Disease, AJR 2005: 184: 1829-1835.3. Dignass A, Van Assche G, et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management, Journal of Crohn’s and Colitis 2010; 4: 28-62.4. Rimola J, et al. Magnetic resonance for assessment of disease activity and severity in ileo-colonic Crohn’s disease, Gut 2009; 58: 1113-1120.

5. Geboes K. Histopathology of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis, Inflammatory bowel disease. 4th ed. Churchill, 2003 – in elsevierhealth.co.uk.6. Fazio VW, Marchetti F, Church JM, et al. Effect of resection margins on the recurrence of Crohn’s Disease in the small bowel: a randomized controlled trial. Anal of Surgery 1996; 224: 563-573.7. Munoz-Juarez, et al. Wide-lumen stapled anastomosis vs conventional end-to-end anasto-mosis in the treatment of Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 2001; 44: 20-25.8. Van Loo ES, Dijkstra G, Ploeg RJ, et al. Prevention of postoperative recurrence of Crohn’s disease, JCC 2012; 6: 637-646.9. Van Assche G, et al. The second European evidence - based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s diaease: Special situation. J Crohns Colitis 2010; 4(1): 63-101.

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


CHIRURGICKÁ LIEČBA ULCERÓZNEJ KOLITÍDY: ZMENA MANAŽMENTU V DOBE BIOLOGICKEJ LIEČBY?

Dušan Leško, Juraj Bober

Ulcerózna kolitída je zápalové ochorenie čreva nejasnej etiológie. Liečba je zameraná na zmiernenie symptómov a zahŕňa ASA, kortikoidy, imunomodulátory a biologickú liečbu, z ktorej je v súčasnosti povolený infliximab a adalimumab. Predoperačné podanie môže mať vplyv na výskyt pooperačných komplikácií. V indikovaných prípadoch je realizovaná chirurgická liečba. Preferovanou operačnou metódou je proktokolektómia s ileo-pouch análnou anastomózou. Dlhodobá medikamentózna terapia je spojená so zvýšením nákladov na liečbu a s rizikom závažných pooperačných komplikácií, ktoré môžu ovplyvniť funkčné výsledky aj životnosť poucha.Kľúčové slová: ulcerózna kolitída, biologická liečba, komplikácie, proktokolektómia

SURGICAL TREATMENT OF ULCERATIVE COLITIS: CHANGE IN MANAGEMENT DURING BIOLOGICAL TREATMENT?Chronic ulcerative colitis is an inflammatory bowel disease of unknown aetiology. It is conventionally treated with symptom-focused step-up therapy comprising ASA, corticosteroids, immunomodulators and biological therapy. Out of them infliximab and adalimumab are currently approved. Preoperative therapy may affect the incidence of postoperative complications. In an indicated case surgery is recommended. Total proctocolectomy and ileal pouch-anal anastomosis is a preferred operation. Prolonged medical biological treatment is associated with increase in treatment cost and risk of serious postoperative compli-cations. They might influence the functional outcomes and durability of their IPAA.Key words: ulcerative colitis, biological therapy, complications, proctocolectomy


ÚvodUlcerózna kolitída (UC) je chronické nešpecifické zá-

palové ochorenie postihujúce približne 0,5 - 1 % populácie západnej Európy. Napriek nesporným pokrokom v liečbe v ostatných rokoch ulcerózna kolitída naďalej zostáva tera-peutickým problémom nielen pre gastroenterológov, ale aj pre chirurga. Pacienti s ulceróznou kolitídou patria do rúk skúsených gastroenterológov, ktorí v spolupráci s chirur-gom indikujú operačné riešenie(1). V posledných rokoch sa do popredia dostávajú liečivá s imunosupresívnym a imu-nomodulačným efektom, probiotiká a biologická liečba. V súčasnosti používaná liečba pomocou monoklonálnych protilátok – infliximab (IFX) a adalimubab – dokázala svoju účinnosť. Liečba je relatívne bezpečná, avšak sú za-znamenané negatívne reakcie zahŕňajúce postinfúzne reak-cie, anafylaxiu, výskyt oportunitných infekcií, reaktiváciu tuberkulózy a sepsy ohrozujúcej život(2). Pri predoperač-nej liečbe infliximabom u pacientov s Crohnovou choro-bou nebol zaznamenaný súvis s výskytom chirurgických komplikácií(3). V prípade predoperačnej liečby u pacientov s UC sú prítomné rozličné názory(4).

Zásady liečby ulceróznej kolitídyPrimárnym cieľom medikamentóznej liečby je induko-

vanie remisie a jej udržanie z dlhodobého hľadiska – reduk-cia počtu relapsov, ktoré sa vyskytujú u 67 % postihnutých viac ako raz v priebehu 10-ročnej liečby. Medikamentózna terapia znižuje výskyt dlhodobých komplikácií a zlepšuje kvalitu života pacientov. Väčšina pacientov s ulceróznou

kolitídou trpí strednou až silnou aktivitou ochorenia a po-čas svojho ochorenia skoro 20 % pacientov prekoná vážnu akútnu epizódu kolitídy, ktorá si vyžiada nutnú hospitali-záciu(5). Napriek výraznému progresu v medikamentóznej liečbe a rozširujúcej sa liečbe pri zlyhaní kortikoterapie riziko nutnosti chirurgickej intervencie zostalo nezmenené alebo len mierne pokleslo. Nutnosť kolektómie stabilne varíruje v epidemiologických štúdiách medzi 20 až 30 %. Závažné komplikácie akútnej kolitídy nereagujúcej na kon-zervatívnu terapiu sú najčastejšou indikáciou na chirurgickú liečbu. Len približne 10 % pacientov je indikovaných pre prítomnosť karcinómu alebo výskyt pre-kanceróznych zmien(6).

Stále je otvorená otázka prolongovanej medikamentóz-nej liečby v. s. chirurgického zákroku u pacientov so zá-važnou akútnou kolitídou nereagujúcou na iniciálnu kor-tikoterapiu. Viac ako jedna tretina pacientov podstúpi kolektómiu v priebehu prvého roku sledovania a väčšinou ide o neplánovaný urgentný chirurgický výkon. Dokonca, aj keď druholíniová medikamentózna liečba zredukovala počet neodkladných proktokolektómií, väčšina pacientov v priebehu 10 rokov podstúpi operačný zákrok(7). Nedáv-ne randomizované štúdie ACT 1,2 (The Active Ulcerative Colitis Trials 1 and 2) zistili nutnosť vykonania operačného výkonu pri 54-týždňovom sledovaní v skupine infliximab na 10 % a v skupine bez biologickej liečby na úrovni 17 %. ACT trial ukázal, že infliximab signifikantne redukuje nutnosť operačného zákroku(2). Liečba infliximabom bola efektívnou záchrannou liečbou u pacientov s akútnou a so

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


stredne aktívnou UC nereagujúcou na konvenčnú tera-piu(8). Koncept maximálnej konzervatívnej liečby až do operácie môže byť dosť riskantný, pretože bolo preukáza-né, že úmrtnosť tri roky po elektívnej kolektómii pre UC (3,7 %) je výrazne nižšia, ako keď je potrebná urgentná ko-lektómia (13,2 %). Navyše Britská štúdia nedávno zistila podstatne vyššie riziko rozvoja závažných komplikácií pri 5-ročnom sledovaní u pacientov, ktorí dostali dlhodobú medikamentóznu liečbu pre akútnu ťažkú UC pred ope-ráciou, čo naznačuje, že kritériá na indikáciu plánovanej operácie sú v súčasnej praxi nastavené príliš vysoko(9).

Chirurgická liečba ulceróznej kolitídyZ dlhodobého hľadiska chirurgickú intervenciu vyža-

duje približne 30-40 % postihnutých pankolitídou a 7-8 % postihnutých parciálnou kolitídou, ktorá je väčšinou loka-lizovaná na ľavej strane hrubého čreva(10).

Operácia ako jediná ponúka možnosť liečby ochorenia a súčasne eliminuje riziko vzniku malignity odstránením celého hrubého čreva s konečníkom. Preferenciou je vyko-nanie restoratívnej proktokolektómie s ileo-pouch análnou anastomózou, ktorá zachováva kontinuitu črevného traktu bez nutnosti trvalého črevného vývodu. Proktokolektómia signifikantne zlepšuje kvalitu života pacientov. V literatú-re sú opísané dva názory na kvalitu života pacientov. Je-den názor prirovnáva kvalitu života po operácii ku kvali-te života v bežnej populácii, druhý skôr ku kvalite života pacientov v remisii alebo s miernou aktivitou ochorenia(11). Samotná operácia môže byť vykonaná ako jedno-, dvoj-, alebo ako trojdobý operačný zákrok. Najčastejšie sa vyko-náva ako dvojdobá operácia, keď sa ako prvá modalita vy-koná proktokolektómia s ileo-pouch análnou anastomózou s poistnou ileostómiou a v druhej dobe sa uzavrie poistná ileostómia(12). Indikácie na chirurgickú liečbu môžeme roz-deliť na urgentné, akútne a elektívne. V tabuľke 1 je uvede-ný prehľad indikácií na chirurgickú liečbu(12).

Hoci väčšina pacientov využíva signifikantné zlepše-nie kvality života s dobrými funkčnými výsledkami, môže byť táto operácia spojená s výskytom skorých a neskorých komplikácií. Medzi včasné pooperačné komplikácie patrí:

leak v anastomóze, pelvická sepsa, ileózne príhody, stenózy v anastomóze, pouch-vaginálne fistuly a ranové infekcie. Práve komplikácie pelvickej sepsy majú vplyv na funkčné výsledky a môžu viesť k zlyhaniu poucha s následnou po-trebou jeho odstránenia(13). Väčšina týchto komplikácií nie je nebezpečná pre život, pacienti vyžadujú rehospitalizá-ciu a následne reoperácie, ktoré sú spojené s minimálnym nárastom mortality a morbidity, čo vysvetľuje aj celková spokojnosť pacientov po IPAA, ktorá presahuje viac ako 90 % vo väčšine prác(12). Autori z Mayovej kliniky referujú o 92 % úspešnosti restoratívnej proktokolektómie po uply-nutí 20 rokov od primárnej operácie(14). Na našom pracovis-ku sme zaznamenali celkovú 94 % spokojnosť pacientov pri 6-ročnom sledovaní.

Je dobre známe, že vysoké dávky systémových kortiko-steroidov sú všeobecne považované za rizikový faktor pre komplikácie súvisiace s pouchom. Otázka, či predoperačné podávanie infliximabu môže zvyšovať výskyt septických komplikácií, je stále kontroverzná. Autori z Clevelandskej kliniky zistili riziko včasných komplikácií u pacientov lie-čených infliximabom 3,54-krát vyššie a s 13,8-násobným vyšším rizikom sepsy, a to napriek výrazne vyššiemu za-stúpeniu pacientov operovaných v trojdobých operačných postupoch(15). V americkej štúdii zaznamenali zvýšenie po-operačnej morbidity pri súčasnom predoperačnom podáva-ní infliximabu a cyklosporínu(16). Tieto dohady podporila aj nedávna metaanalýza, ktorá zahŕňala 5 štúdií a 706 pa-cientov. Metaanalýza odhalila zvýšené riziko skorých poo-peračných komplikácií spojených s predoperačnou liečbou infliximabom, spolu s tendenciou k zvýšenému výskytu po-operačných infekcií(17). Podobné výsledky opísali aj autori z Mayovej kliniky, kde pacienti liečení infliximabom pred IPAA operáciou mali výrazne vyšší výskyt netesností (lea-kov) anastomózy a pouch špecifických infekčných kompli-kácií. Výskyt infekčných komplikácií u pacientov liečených IFX bol 28 % a 10 % u pacientov bez liečby IFX. Predope-račné podanie IFX do 8 týždňov vyšlo ako jediný nezávislý faktor pri rozvoji septických komplikácií(13). Autori preto konštatujú, že pacienti, ktorí sú predoperačne liečení kom-bináciou imunosupresívnej liečby a IFX, môžu mať z dl-hodobého hľadiska benefit z trojdobého výkonu. Hlavným dôvodom je najmä zistenie, že výskyt panvovej sepsy môže výrazne ovplyvniť funkčný výsledok.

Vzhľadom na to, že dlhodobé užívanie steroidov a pod-výživa sú uznané ako rizikové faktory vzniku panvovej sepsy, boli vyvinuté operačné stratégie tak, aby sa mini-malizoval výskyt infekčných komplikácií(18). Kolektómia s terminálnou ileostómiou je operáciou voľby a prvým krokom pri restoratívnej proktokolektómii. Je to bezpečná a rýchla alternatíva, ktorá dovoľuje pacientovi prekonať akútnu kolitídu, minimalizovať až eliminovať medikamen-tóznu liečbu a návrat k optimálnemu nutričnému stavu a zdraviu(19). Na druhej strane je dobre známa skutočnosť pooperačnej diagnózy neurčitej kolitídy (inderminate coli-tis) či Crohnovej kolitídy. Práve tento viacdobý operačný postup umožňuje zvoliť adekvátnu rekonštrukčnú metódu. Odstránenie konečníka a obnovenie črevnej kontinuity

Urgentné indikácie

• masívne krvácanie• voľná perforácia so sterkorálnou peritonitídou• stenóza – benígna a malígna • toxický megakolon s dilatáciou nad 6 cm

Akútne indikácie

• pacienti na vysokých dávkach steroidov, u ktorých napriek trojdňovej liečbe nedochádza k poklesu hnačiek pod 8, sú indikovaní na urgentnú kolektómiu • pacienti s výskytom 3-8 hnačkovitých stolíc s vysokými zápalovými parametrami (CRP nad 45), neustupujúcimi napriek 5-7-dňovej liečbe• operácia je indikovaná aj u pacientov, ktorí dobre zareagovali na akútnu masívnu liečbu, ale po vysadení liečby došlo k rýchlemu relapsu ochorenia

Relatívne – výkon elektívny

• neúspech konzervatívnej liečby• dlhé trvanie ochorenia s častými exacerbáciami• rozsiahla kolitída• prevencia karcinómu

Tabuľka 1. Prehľad indikácií na chirurgickú liečbu(12)

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


s IPAA je vykonané ako druhý samostatný operačný vý-kon, keď je pacient už úplne zotavený. Pridanie poistnej ileostómie zdôrazňuje nutnosť ďalšej operačnej revízie, v budúcnosti však redukuje riziko lokálnej sepsy vzniknu-tej pri dehiscencii anastomózy(13).

ZáverMedikamentózna liečba ulceróznej kolitídy sa rýchlo vy-

víja. Zavedením moderných postupov vrátane biologickej liečby došlo k podstatným zmenám tradičných princípov. Biologická liečba je účinná pri znižovaní nutnosti urgentné-ho operačného výkonu, aj keď jeho účinnosť v dlhodobom horizonte ešte nie je preukázaná. Navyše sú prítomne aj obavy, pokiaľ ide o ekonomickú záťaž vzťahujúcu sa na túto liečbu a riziká závažných pooperačných komplikácií. Nevy-hnutý je komplexný rozhodovací proces s multidisciplinár-nym prístupom. Operácia aj preto naďalej bude mať dôle-žitú úlohu v liečbe ulceróznej kolitídy. Napriek komplexite

operácie je proktokolektómia s ileo-pouch análnou anasto-mózou pre pacientov s UC bezpečná a zahŕňa akceptova-teľné riziko komplikácií. U pacientov so zlým nutričným stavom, na dlhodobo vysokých dávkach korktikosteroidov alebo u pacientov liečených infliximabom v posledných dvoch mesiacoch sa odporúča na základe európskych a amerických štúdií, z dôvodu minimalizácie možných po-operačných komplikácií, ako prvý operačný výkon vykonať abdominálnu kolektómiu s ponechaním konečníka a vyve-dením terminálnej ileostómie(4,20).

Adresa pre korešpondenciu:MUDr. Dušan Leško I. chirurgická klinika, LF UPJŠ a UNLPTrieda SNP 1, 040 01 Košicee-mail: [email protected]

Literatúra1. Bober J, Vrzgula A, Zakuciová M, a spol. Proktokolektómia s ileo-pouch-análnou anastomózou v liečbe ulceróznej kolitídy a familiárnej adenomatóznej polypózy: (príspevok k diskutovaným otázkam v súčasnosti) Slovenská chirurgia: časopis Slovenskej chirurgic-kej spoločnosti 2008; 5: 1-15.2. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353(23): 2462-2476.3. Colombel JF, Loftus EV, Jr., Tremaine WJ, et al. Early postoperative complications are not increased in patients with Crohn’s disease treated perioperatively with infliximab or immuno-suppressive therapy. Am J Gastroenterol 2004; 99(5): 878-883.4. Dignass A, Lindsay JO, Sturm A, et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2: current management. J Crohns Colitis 2012; 6(10): 991-1030.5. Hoie O, Wolters F, Riis L, et al. Ulcerative colitis: patient characteristics may predict 10-yr disease recurrence in a European-wide population-based cohort. Am J Gastroenterol 2007; 102(8): 1692-1701.6. Biondi A, Zoccali M, Costa S, et al. Surgical treatment of ulcerative colitis in the biologic therapy era. World J Gastroenterol 2012; 18(16): 1861-1870.7. Bojic D, Radojicic Z, Nedeljkovic-Protic M, et al. Long-term outcome after admission for acute severe ulcerative colitis in Oxford: the 1992-1993 cohort. Inflamm Bowel Dis 2009; 15(6): 823-828.8. Reinisch W, Van Assche G, Befrits R, et al. Recommendations for the treatment of ulcera-tive colitis with infliximab: a gastroenterology expert group consensus. J Crohns Colitis 2012; 6(2): 248-258.9. Randall J, Singh B, Warren BF, et al. Delayed surgery for acute severe colitis is associated with increased risk of postoperative complications. Br J Surg 2010; 97(3): 404-109.10. Larson DW, Pemberton JH. Current concepts and controversies in surgery for IBD. Gas-troenterology 2004; 126(6): 1611-1619.

11. Scarpa M, Ruffolo C, Polese L, et al. Quality of life after restorative proctocolectomy for ulcerative colitis: different questionnaires lead to different interpretations Arch Surg 2007; 142(2): 158-65.12. Bach SP, Mortensen NJ. Ileal pouch surgery for ulcerative colitis. World J Gastroenterol 2007; 13(24): 3288-3300.13. Selvasekar CR, Cima RR, Larson DW, et al. Effect of infliximab on short-term compli-cations in patients undergoing operation for chronic ulcerative colitis. J Am Coll Surg 2007; 204(5): 956-962, discussion 962-963.14. Hahnloser D, Pemberton JH, Wolff BG, et al. The effect of ageing on function and quality of life in ileal pouch patients: a single cohort experience of 409 patients with chronic ulcerative colitis. Ann Surg 2004; 240(4): 615-621, 621-623.15. Mor IJ, Vogel JD, da Luz Moreira A, et al. Infliximab in ulcerative colitis is associated with an increased risk of postoperative complications after restorative proctocolectomy. Dis Colon Rectum 2008; 51(8): 1202-1207, discussion 1207-1210.16. Schluender SJ, Ippoliti A, Dubinsky M, et al. Does infliximab influence surgical morbidity of ileal pouch-anal anastomosis in patients with ulcerative colitis? Dis Colon Rectum 2007; 50(11): 1747-1753.17. Yang Z, Wu Q, Wu K, et al. Meta-analysis: pre-operative infliximab treatment and short-term post-operative complications in patients with ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31(4): 486-492.18. Heuschen UA, Hinz U, Allemeyer EH, et al. Risk factors for ileoanal J pouch-related septic complications in ulcerative colitis and familial adenomatous polyposis. Ann Surg 2002; 235(2): 207-216.19. Maggiori L, Michelassi F. Ileal J-pouch construction. J Gastrointest Surg 2013; 17(2): 408-415.20. Cohen JL, Strong SA, Hyman NH, et al. Practice parameters for the surgical treatment of ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2005; 48(11): 1997-2009.

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


FEKÁLNY KALPROTEKTÍN A JEHO VYUŽITIE V DIAGNOSTIKE IBD

Tomáš Zamborský, Marián Bátovský

Fekálne markery nešpecifických črevných zápalov môžu identifikovať jedincov, ktorí majú zvýšené riziko vypuknutia alebo re-lapsu ulceróznej kolitídy alebo Crohnovej choroby. Otvárajú sa tak nové možnosti prediagnostickej fázy nešpecifických črevných zápalov s príležitosťou včasnej intervencie. Fekálny kalprotektín taktiež môže pomôcť v ich diferenciálnej diagnostike (syndróm dráždivého čreva), ako aj v hodnotení ich aktivity, efektu liečby a v pooperačnom manažmente pacientov s týmito zápalmi.Kľúčové slová: nešpecifické črevné zápaly, ulcerózna kolitída, Crohnova choroba, fakálny kalprotektín

FAECAL CALPROTECTIN AND ITS USE IN THE DIAGNOSTICS OF IBDIndividuals at risk of outbreak or relapse of ulcerous colitis or Crohn’s disease might be identified by using faecal markers of non-specific inflammatory bowel diseases (IBD). So some new possibilities might open in a pre-diagnostic phase of non-spe-cific inflammatory bowel disease, with opportunities for early interventions. Faecal calprotectin might also help in differential diagnostics (irritable bowel syndrome), in evaluation of the activity, therapeutical efficacy and in postoperative management of IBD patients.Key words: inflammatory bowel diseases, ulcerous colitis, Crohn’s disease, faecal calprotectin


1. Charakteristika fekálneho kalprotektínuFekálny kalprotektín (FK) je považovaný za neinvazívny

a senzitívny marker objektivizácie zápalu gastrointestinál-neho traktu u detí aj dospelých. Má svoje pevné miesto aj v hodnotení aktivity nešpecifických črevných zápalov (IBD), monitoringu liečby, v predikcii relapsu IBD a posto-peračnom monitoringu aktivity Crohnovej choroby (CD). Vyšetrenie FK je lacné, neinvazívne a v porovnaní s labo-ratórnymi zápalovými markermi, ako C-reaktívny proteín (CRP), sedimentácia erytrocytov (FW) a fibrinogén, má vyššiu špecifitu pre zápalové ochorenia tráviaceho traktu. Jedným z hlavných prínosov je diferenciálna diagnostika na odlíšenie zápalových ochorení čreva od syndrómu dráž-divého čreva (IBS).

FK je proteín viažuci kalcium, nachádzajúci sa v neutro-filoch, menej v monocytoch a reaktívnych makrofágoch(1). Patrí do rodiny proteínov označovaných ako S100(2). Tvorí 60 % proteínov cytoplazmy granulocytov(3). Kalprotektín vykazuje baktériostatické a fungistatické vlastnosti in vitro inhibíciou rastu rôznych mikroorganizmov mechanizmom zahrňujúcim extracelulárne vylučovanie zinku. Nie je ak-tívne vylučovaný z neutrofilov, ale je uvoľňovaný z odumre-tých a poškodených buniek(4). Uvoľnený kalprotektín vedie k apoptóze ďalších buniek, výsledkom čoho je, že hladina FK z apoptotických neutrofilov stúpa v teréne zápalu. FK je absorbovaný stolicou a nedochádza ani k jeho enzymatic-kej degradácii.

Na jeho objektívne hodnotenie zo vzorky stolice stačí menej ako 5 gramov(3,5,6). Je odolný proti bakteriálnej de-gradácii a stabilný pri izbovej teplote až do 7 dní po odbere vzorky stolice. Tento fakt umožňuje pacientom odobrať stolicu aj v domácom prostredí a poslať ju do vzdialenej nemocnice alebo centra, kde môže byť zmrazená až do ko-nečného vyhodnotenia(3,6).

Hlavným využitím FK v klinickej praxi je diferenciál-nou diagnostikou odlíšiť zápalové od nezápalových ochore-ní čreva a sledovanie aktivity IBD. Podľa viacerých štúdií je dokázané, že FK je schopný predikovať relaps IBD 3-6 mesiacov pred klinickým, laboratórnym a endoskopickým relapsom, má využitie aj v pooperačnom sledovaní rekurencie IBD a monitoringu aktivity ochorenia pri liečbe. Výhoda FK spočíva vo vysokej špecifite pre zápalové ochorenia čreva, pretože jeho hladina nie je ovplyvňovaná mimočrevnými patologickými procesmi(7-9). Keďže vyšetrenie fekálnych biomarkerov je menej invazívne ako endoskopické či zobra-zovacie metódy, je vhodným prvostupňovým vyšetrením u pacientov s podozrením na IBD(10). V celkovom hodno-tení má fekálny kalprotektín vysokú negatívnu prediktívnu hodnotu v diferenciálnej diagnostike IBD oproti IBS, na druhej strane pozitívna prediktívna hodnota je nízka(11). V metaanalýze hodnotiacej fekálny kalprotektín (30 štúdií, 5983 pacientov) sa zistila senzitivita 89 % a špecifita 81 % pri použitej cut-off hodnote 50 ug/g(12). Pri cut-off hodnote 100 ug/g sa senzitivita a špecifita pri IBD zvýšila na 98 %, resp. 91 %(13). Ideálna hladina cut-off na hodnotenie pravde-podobnosti nešpecifických črevných zápalov ostáva zatiaľ neznáma(14).

V inej metaanalýze pozostávajúcej zo 6 štúdií pri kli-nickom podozrení na IBD sa zistila senzitivita 93 % a špe-cifita 96 %. Avšak pri hodnotení samotného FK došlo u niektorých dospelých pacientov k oneskoreniu stanovenia diagnózy(15). Podľa viacerých štúdií sa zistilo, že na odlíšenie dvoch veľkých skupín ochorení – organické vs funkčné – má FK vyššiu diagnostickú presnosť ako sedimentácia erytrocytov a CRP (aj kombinácia oboch)(16,17) . Navyše, FK je senzitívnejší ako TOKS na detekciu kolorektálnej neoplázie(18).

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


2. Stanovenie fekálneho kalprotektínuNa kvantifikáciu FK sa najčastejšie používa jednodu-

chá a finančne nenáročná imunologická metóda ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay)(7). Cut-off hodnota udávaná výrobcom je 50 ug/g stolice. Štandardná ELISA technika zahŕňa viaceré fázy inkubácie trvajúce od 15 mi-nút (kvantitatívna enzýmová reakcia fluorochrómu) do 2 hodín (naviazanie substrátu na protilátky). Celkovo 4 fázy inkubácie spolu s viacerými potrebnými premytiami a pri-daním rôznych reagencií a štandardov vrátane prípravy vzoriek zo stolice predlžujú celkové trvanie vyšetrenia na viac ako 8 hodín.

Na ďalšie kvantitatívne vyšetrenie FK sa používa 30 minút trvajúci, tzv. point-of-care desk-top Quantum Blue Reader test. Táto metóda je založená na ELISA technike, metodológia je však redukovaná do dvoch krokov. Prvým krokom je jednoduchá extrakcia proteínu a druhým 12-mi-nútová inkubácia. Na tento test bola určená hladina cut-off 150 ug/g stolice, avšak jeho limitáciou je obmedzené roz-pätie od 30 do 300 ug/g. Stanovenie FK týmto testom na rozdiel od štandardnej ELISA metódy nevyžaduje špeciál-ne zručnosti a môže ho vykonávať človek bez špeciálneho tréningu(19). Z novších metód na vyšetrovanie FK možno použiť semikvantitatívny test, ktorý je schopný vyhodnotiť výsledok za 10 minút a je určený hlavne pre ambulantnú prax s potrebou rýchleho stanovenia FK v rámci skríningu zápalových ochorení čreva(20).

Hlavnou nevýhodou FK je, že sa jeho hladina v stolici zvy-šuje pri užívaní nesteroidných antiflogistík (vrátane kys. ace-tylsalicylovej), pradepodobne prostredníctvom enteropatie indukovanej NSA(16,19). Zistilo sa, že pri krvácaní ≥ 100 ml denne sa taktiež zvyšuje hodnota fekálneho kalprotektínu v stolici(20). Z tohto dôvodu sa neodporúča vyšetrovať stoli-cu na FK u pacientov s menštruáciou a krvácaním z nosa, keďže uvoľnený kalprotektín z neutrofilov v krvi by mohol kontaminovať vzorku stolice(21). FK môže byť falošne ne-gatívny u neutropenických pacientov(22). Podľa niektorých autorov je kalprotektín rovnako distribuovaný v rôznych vzorkách stolice u toho istého pacienta, iní autori však opisu-jú významnú variabilitu v meraniach tej istej vzorky stolice alebo rôznych vzorkách stolice z nasledujúcich dní od toho istého pacienta(23). Ako dôvod týchto rozdielnych výsledkov sa udávajú zmeny v diéte alebo vo fyzickej aktivite(24).

3. Ďalšie fekálne biomarkery v diagnostike IBDFekálny laktoferín je proteín viažuci železo a je hlavnou

zložkou sekundárnych granúl v neutrofiloch. Jeho hladina v črevnom lúmene rýchlo narastá pri zvýšenom prísune neutrofilov počas zápalu(25-35). Fekálny lyzozým produkujú leukocyty, makrofágy a intestinálne epitelové bunky pri nešpecifických črevných zápaloch. Podobne ako pri spo-mínaných fekálnych biomarkeroch aj hladina lyzozýmu v stolici stúpa u pacientov s IBD, hlavne u tých s postihnu-tím hrubého čreva. Jeho zvýšené koncentrácie u pacientov s hnačkami inej etiológie než IBD limitujú použite tohto biomarkeru v klinickej praxi na diagnostiku alebo monito-ring aktivity IBD(36-38).

S100A12 je ďalším fekálnym markerom, ktorý bol skú-maný v poslednom období. Výsledky štúdií poukazujú na superioritu S100A12 voči FK a iným fekálnym biomarke-rom nielen pri určovaní závažnosti aktivity zápalu, ale aj pri hodnotení korelácie s endoskopickými a histologický-mi nálezmi(39-44). Zvýšené koncentrácie fekálnej elastázy sa namerali u pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou, predovšetkým pri postihnutí hrubého čreva(45). Exkrécia fekálneho alfa-1-antitrypsínu je zvýšená pri aktív-nej Crohnovej chorobe a dobre koreluje s klinickým in-dexom aktivity ochorenia(46-48). Exkrécia fekálnej myelo-peroxidázy je výrazne zvýšená u pacientov s ulceróznou kolitídou(49,50). M2-pyruvátkináza je tiež užitočným marke-rom pri zisťovaní aktivity IBD(51-57). Judd et al.(43) porov-návali jednotlivé fekálne markery. Použitím Spearmanovej korelačnej analýzy zistili, že kalprotektín a laktoferín spo-lu veľmi dobre korelujú, kým zvyšné kombinácie vykazujú slabšiu koreláciu. Dobrá korelácia medzi kalprotektínom a laktoferínom vzbudzuje úvahu o určitom stupni konkor-dancie v spôsobe ich expresie. Na základe toho sa predpo-kladá malý benefit zo súčasného vyšetrenia fekálneho kal-protektínu a laktoferínu, na druhej strane benefit by mohlo mať simultánne stanovovanie kalprotektínu alebo laktoferínu spolu s S100A12 a pyruvátkinízou.

4. Využitie fekálneho kalprotektínu v klinickej praxi

4.1 Predikcia relapsu IBDFekálny kalprotektín dokáže spoľahlivo odlíšiť, či sú kli-

nické ťažkosti udávané pacientom so známym IBD spô-sobené akútnou exacerbáciou ochorenia, alebo či sú len prejavom IBS. FK dokáže už 3-6 mesiacov pred klinickou a laboratórnou exacerbáciou ochorenia spoľahlivo predikovať vznik relapsu IBD. Udáva sa, že hladina FK > 150 ug/g má senzitivitu a špecifitu v predikcii relapsu IBD 70 %. Jeho hladina nezávisí len od typu ochorenia, ale aj od lokalizá-cie zápalových zmien. Priamo odzrkadľuje stupeň črevné-ho zápalu, preto je prediktívna hodnota FK vyššia u pa-cientov s UC a u pacientov s CD s postihnutím kolonu, ileokolonu a so zápalovou aktivitou v porovnaní s pacient-mi s CD s výlučným postihnutím tenkého čreva. Pri UC je nástup klinickej remisie spojený s nástupom endoskopickej (70 %) aj histologickej (50 %) remisie, naopak, u pacientov s CD je táto korelácia nižšia – len 13 %. Z tohto dôvodu by mala byť cut-off hladina FK v predikcii relapsu u pacien-tov s CD vyššia v porovnaní s pacientmi s UC. Pacienti s CD majú často napriek dlhodobej klinickej remisii pretr-vávajúce slizničné lézie a signifikantný zápal črevnej steny, čo vysvetľuje ich vysoké hladiny FK. Vo väčšine štúdií sa ukázalo, že hladiny FK boli u pacientov s CD v medziach fyziologickej normy len u tých, ktorí podstúpili chirurgické resekcie a nevykazujú endoskopické známky aktivity(58-67).

4.2 Porovnanie FK s endoskopickou aktivitou Crohnovej cho-roby

Hodnotenie aktivity Crohnovej choroby je založené na kombinácii symptómov, klinických vyšetrení a endoskopie.

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


Avšak medzi týmito diagnostickými metódami je často nedostatočná korelácia. Hoci ileokolonoskopia je považo-vaná za zlatý štandard v hodnotení intestinálneho zápalu, jej nevýhodou je invazivita, finančná a časová náročnosť a taktiež nepríjemnosť samotného vyšetrenia. Okrem en-doskopie sa v praxi používajú aj rôzne sérové a fekálne markery, ktoré viac alebo menej odrážajú aktivitu zápalu CD. Už v minulosti bola opísaná dobrá korelácia medzi FK a endoskopickým indexom závažnosti Crohnovej choroby (CDEIS). Vzhľadom na „ťažkopádnosť“ a časovú nároč-nosť pri vypočítavaní tohto indexu bol v r. 2004 vyvinutý a validovaný jednoduchší a v klinickej praxi obľúbenejší index, tzv. Simple Endoskopic Score pri CD (SES-CD), ktorý signifikantnejšie koreluje s CDEIS (r = 0,920).

Vo švajčiarskej štúdii publikovanej r. 2010 v American Journal of Gastroenterology porovnávali autori SES-CD s FK, CRP, leukocytmi v sére a indexom aktivity Crohnovej choroby (CDAI). Do štúdie bolo zaradených 122 pacientov z celkového počtu 173, u ktorých bola diagnostikovaná CD na základe štandardných klinických, endoskopických a his-tologických kritérií. Autori zistili, že FK ako jediný z tých-to markerov bol schopný odlíšiť CD v pokojovom štádiu od ľahkej, stredne ťažkej, resp. vysokej endoskopickej aktivity. Priemerné hodnoty FK boli signifikantne vyššie pri ileo-kolonickej forme CD ako pri postihnutí terminálneho ilea, na rozdiel od CRP, leukocytov a CDAI, ktorých hodnoty sa výrazne nelíšili. Z celkového hodnotenia v detekcii en-doskopickej aktivity ochorenia mal najvyššiu presnosť FK s cut-off hodnotou > 70 ug/g (87 %).

Viaceré štúdie ukázali, že FK dobre koreluje s endosko-pickou aktivitou CD u detí aj dospelých. FK má preto pod-ľa niektorých autorov potenciál nahradiť endoskopické vyšetrenie v rámci monitoringu Crohnovej choroby(68-73).

4.3 Pooperačný monitoring aktivity Crohnovej chorobyAž 80 % CD pacientov musí v dôsledku charakteru ocho-

renia podstúpiť chirurgické riešenie v prvých 10 rokoch od stanovenia diagnózy(74). Každé chirurgické riešenie je spojené s vysokou frekvenciou rekurencie ochorenia a tá si vyžaduje veľmi často liečbu steroidmi, imunosupresívami a mnohokrát aj opakovaný chirurgický výkon. U niekto-rých pacientov možno dokázať prítomnosť aftóznych lé-zií už počas prvých týždňov po operácii(75). Po ileokolickej resekcii sa u časti pacientov objavia nešpecifické klinické ťažkosti, ktoré môžu byť príznakom rekurencie ochorenia alebo prejavom malabsorpcie žlčových kyselín, zrýchlené-ho tranzitu črevom, pooperačných adhézií alebo funkčnej poruchy. Je teda potrebný marker, ktorý by v praxi dokázal odlíšiť rekurenciu IBD pacientov po ileokolickej resekcii od iných príčin subjektívnych ťažkostí týchto pacientov. Za vhodný marker sa považuje FK, ktorý sa uvoľňuje po-čas bunkovej smrti, čím sa stáva markerom bunkového obratu počas zápalu. Hladiny FK by sa mali normalizovať do 2 mesiacov po nekomplikovanej ileocekálnej resekcii u pacien-tov s Crohnovou chorobou(76).

Niektoré práce dokazujú, že normalizácia FK je asocio-vaná nielen s klinickou remisiou CD, ale aj so slizničným

zhojením(77). Ak pretrvávajú zvýšené hodnoty FK, s vysokou pravdepodobnosťou ide o rekurenciu základného ochore-nia(76).

Klinické indexy ako CDAI a HBI (Harveyov-Brad-shawov index) sú zaťažené určitým stupňom subjektivity, sú reprodukovateľné, ale časovo náročné a neboli určené pre pacientov po ileokolickej resekcii ani pre fistulujúcu či stenotizujúcu formu ochorenia. CRP je najsenzitívnej-ším markerom zápalu u pacientov s CD, je však nešpeci-fický a býva zvýšený aj pri extraintestinálnych manifestá-ciách(78). Zdá sa, že je to dobrý prediktor relapsu z hľadiska dlhodobej prognózy, ale nie počas prvého roku po resekcii. Rádiologické vyšetrovacie metódy predstavujú pre pacien-ta radiačnú záťaž a nie sú schopné zachytiť včasné štádiá rekurencie CD. Kolonoskopia s biopsiou sú na rozdiel od FK invazívne a drahé metódy a endoskopický nález zápalu niekedy nekoreluje s klinickým relapsom(76).

Scarpa et al. publikovali r. 2007 výsledky štúdie, v kto-rej hodnotili efekt FK a fekálneho laktoferínu ako marke-rov črevného zápalu u 63 pacientov s CD po ileokolonic-kej resekcii. Medzi FK a fekálnym laktoferínom je silná korelácia vzhľadom na to, že obidva markery odrážajú stav aktivovaných polymorfonukleárov v sliznici čreva. Obidva dokazujú, že napriek chirurgickej resekcii celého postihnu-tého úseku čreva pretrvávajú vo zvyšnej časti črevnej slizni-ce signifikantne zvýšené aktivované polymorfonukleárne granulocyty. To dokazuje, že napriek dobrému klinickému stavu pacienta s CD pretrváva zápalová aktivita v čreve aj po resekcii(78). Pomocou stanovenia hladín FK možno lepšie vyselektovať skupinu pacientov, u ktorých je postoperačne po-trebná dlhodobá imunosupresívna liečba azatioprinom alebo biologikami.

Orlando et al. vo svojej práci prezentovali FK ako jediný marker v predikcii rekurencie aktivity u asymptomatických pacientov s CD do jedného roku po resekcii. Za cut-off hodnotu FK považovali hladiny > 200 ug/l so senzitivitou 63 % a špecifitou 75 %(79). Na základe toho potom selekto-vali skupinu pacientov s CD, u ktorých je nutné robiť po re-sekcii kolonoskopické vyšetrenie. Na rozdiel od klinických indexov a laboratórnych markerov je vyšetrenie FK cenná, relatívne lacná, reprodukovateľná a presná metóda na sta-novenie rekurencie ochorenia u symptomatických pacientov s Crohnovou chorobou po ileocekálnej resekcii.

4.4 Sledovanie aktivity ochorenia u pacientov liečených bio-logikami

U pacientov s CD je sledovanie efektu terapie založené na zmenách klinickej aktivity a nešpecifických laboratór-nych parametroch, akými sú hladina hemoglobínu a CRP. Dosiahnutie slizničného zhojenia sa stáva terapeutickým cieľom liečby IBD. Jeho splnenie je spojené s redukciou počtu hospitalizácií a diagnostických či terapeutických in-tervencií.

Po biologickej liečbe infliximabom je klinické zlepšenie ochorenia spojené so zlepšením endoskopického nálezu a s redukciou až vymiznutím slizničného zápalového infil-trátu. FK a fekálny laktoferín úzko korelujú s endoskopic-

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


kou aktivitou UC a nedávne štúdie ukázali, že aj s CDEIS. Normálne hladiny FK u pacientov s IBD v remisii svedčia o slizničnom zhojení(80-82).

V prospektívnej štúdii Sipponena et al. z roku 2008 sa hovorí o úzkej korelácii FK a laktoferínu s endoskopickou aktivitou IBD počas liečby anti-TNF. Ich zvýšená hladina je vysokošpecifický marker endoskopickej aktivity IBD. Koncentrácia FK a fekálneho laktoferínu v stolici signi-fikantne klesá s dobrou odpoveďou pacienta na liečbu infliximabom a normalizuje sa takmer u všetkých, ktorí dosiahli endoskopickú remisiu. Z toho autori usúdili, že FK aj fekálny laktoferín sú alternatívnymi markermi slizničného zhojenia a môžu redukovať potrebu endoskopických kontrol z dôvodu hodnotenia účinnosti liečby(83).

4.5 PouchitídaPod pojmom pouchitída sa rozumejú zápalové zmeny

ileo-pouch-análnej anastomózy (IPAA) používanej ako al-ternatíva k terminálnej ileostómii u pacientov po totálnej kolektómii pre ulceróznu kolitídu. FK aj FL sa zdajú sľub-nými neinvazívnymi markermi v diferenciálnej diagnostike zápalových a nezápalových zmien IPAA. Parsi et al. v roku 2004 publikovali prácu, kde zverejnili údaje o 100 % sen-zitivite a 85 % špecifite FL pri diferenciálnej diagnostike zápalových a nezápalových zmien IPAA(84). Význam FK pri pouchitíde bol doteraz skúmaný len na malom počte pacientov, výsledky sa však zdajú sľubné(85).

5. Porovnanie senzitivity a špecifity fekálneho kalprotektínu u detí a u dospelých

Hladiny FK sa menia v závislosti od veku pacienta. Zdraví novorodenci majú vysokú hladinu FK, ktorá sa postupne s vekom znižuje a približne v piatom roku života dosahuje hodnotu FK dospelých osôb. U novorodencov a batoliat sa FK vyšetruje zo vzorky stolice odobratej z plienky. Takýto spôsob odberu môže byť jednou z príčin falošne vysokých hladín FK u detí do 3. roku života, pretože plienka absor-buje väčšinu vody z prítomnej stolice, čím sa koncentrá-cia FK v danej vzorke zvyšuje. Preto by mala byť vzorka stolice u detí nosiacich plienky odobraná priamo pri defe-kácii do skúmavky(86-88). Canani et al. v štúdii z Talianska z roku 2004 publikovali rozmedzie fyziologických hodnôt FK 3,0 - 95,3 ug/g u detí od 2 do 18 rokov(19). Savino et al. porovnali hladiny FK u novorodencov výlučne dojčených s hladinami u novorodencov kŕmených umelou výživou a dospeli k záveru, že vyššie hladiny FK mali novorodenci živení výlučne materským mliekom. Dôvody na túto sku-točnosť nie sú presne známe. Predpokladá sa vplyv hormó-nov ako ghrelín a leptín, cytokínov a iných imunostimu-lačne pôsobiacich rastových faktorov (epidermálny rastový faktor a faktor stimulujúci granulocyty) nachádzajúcich sa v materskom mlieku(89).

U detí je aj slabšia korelácia medzi laboratórnymi mar-kermi zápalu a endoskopicky stanoveným zápalom čreva(90). Publikácie, ktoré dokazujú normálne hladiny FK u det-ských pacientov s IBD v endoskopickej remisii so sliznič-ným zhojením(66,91), sú prínosom pri monitorovaní efektu

liečby u detí. FK je síce senzitívny, ale málo špecifický mar-ker pre jednotlivé zápalové ochorenia tráviaceho traktu u detí. U pediatrických pacientov boli vysoké hladiny FK detego-vané pri všetkých zápalových ochoreniach GIT. Zvýšené hladiny FK bývajú u pacientov s infekčnými enteritídami, nekrotizujúcou enterokolitídou(92), GERD a pouchitídou. V malej vzorke pacientov boli hodnoty FK zvýšené aj u pe-diatrických pacientov s polypózami čreva (familiárna ade-nomatózna polypóza, juvenilná polypóza a Peutzov-Jegher-sov syndróm). V prípade, že by elevácia FK u pacientov s polypózami čreva bola potvrdená veľkou multicentric-kou štúdiou, mohlo by vyšetrenie FK slúžiť na selekciu po-stihnutých rodinných príslušníkov pacienta s polypózou kolonu(19).

Podobne ako u dospelých aj u detí trpiacich funkčnými ťažkosťami sú hladiny FK v medziach fyziologickej normy. Normálne hladiny FK bývajú aj u pacientov s inaktívnou alergickou kolitídou aj pri dobre liečenej celiakii. Na zákla-de tejto skutočnosti sa dá uvažovať, že FK by sa mohol v spo-lupráci s ostatnými testmi používať na monitorovanie adheren-cie a odpovede pacienta na bezlepkovú diétu(19). Schopnosť bezpečne vylúčiť zápalové ochorenia čreva je však signifi-kantne vyššia v štúdiách s dospelými pacientmi v porovna-ní so štúdiami s detskými pacientmi(5). Rovnako je vyššia aj špecifita FK pri vylúčení nešpecifických črevných zápalov v dospelej populácii v porovnaní s detskou.

6. ZáverDosiahnutie slizničného zhojenia je najvyšším terapeu-

tickým cieľom v liečbe IBD a FK je jeho spoľahlivým mar-kerom. Jedným z cieľov zaradenia vyšetrenia FK do rutin-nej praxe u pacientov s podozrením na zápalové ochorenia čreva, ako aj v predikcii relapsu už známeho IBD je snaha o redukciu počtu endoskopických vyšetrení. Zatiaľ sa však vyšetrenie FK považuje len za pomocnú vyšetrovaciu me-tódu a endoskopia s histologickým vyšetrením bioptických vzoriek naďalej zostáva zlatým štandardom v detekcii akti-vity črevných zápalov.

Adresa pre korešpondenciu:MUDr. Tomáš ZamborskýGastroenterologická klinika SZU a UNBAntolská 11, 851 07 Bratislavae-mail: [email protected]

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


Literatúra1. Gisbert JP, McNicholl AG. Questions and answers on the role od faecal calprotectin as a biological marker in inflammatory bowel disease. Dig Liver Dis 2009; 41: 56-66.2. Prakash RK, Mullen KD. Intestinal inflammation-key to complications in cirrhosis? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8: 665-667.3. Poullis A, Foster R, Northfield TC, et al. Review article: faecal markers in the assessment of activity in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 675-681.4. Voganatsi A, Panyutich A, Miyasaki KT, et al. Mechanism of extracellular release of human neutrophil calprotectin complex. J Leukoc Biol 2001; 70: 130-134.5. Van Rheenen PF, Van de Vijver E, Fidler V. Faecal calprotectin for screening of pa-tients with suspected inflammatory bowel disease: diagnostic meta-analysis. BMJ 2010; 341: c3369.6. Lundberg JO, Hellstrom PM, Fagerhol MK, et al. Technology insight: calprotectin, lactoferrin and nitric oxide as novel markers of inflammatory bowel disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2: 96-102.7. Angriman I, Scarpa M, D Inca R, et al. Enzymes in feces: useful markers of chronic inflam-matory bowel disease. Clin Chim Acta 2007; 381(1): 63-68.8. Sydora MJ, Sydora BC, Fedorak RN. Validation of a point-of-care desk top device to quanti-tate fecal calprotectin and distinguish inflammatory bowel disease from irritable bowel disease. J Crohns Colitis 2012; 6(2): 207-214.9. Damms A, Bischoff SC. Validation and clinical significance of a new calprotectin rapid test for the diagnosis of gastrointestinal diseases. In J Colorectal Dis 2008; 23: 985-992.10. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Laboratory markers in IBD: useful, magic, or un-necessary toys? Gut 2006; 55: 426-431.11. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. The role of C-reactive protein as an inflammatory marker in gastrointestinal disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2: 580-586.12. Iskandar HN, Ciorba MA. Biomarkers in inflammatory bowel disease: current practices and recent advances. Transl Res 2012; 159 (4): 313-325.13. Konikoff MR, Denson LA. Role of fecal calprotectin as a biomarker of intestinal inflamma-tion in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: 524-534.14. Von Roon AC, Karamountzos L, Purkayastha S, et al. Diagnostic precision of fecal calpro-tectin for inflammatory bowel disease and colorectal malignancy. Am J Gastroenterol 2007; 102: 803-813.15. Lewis JD. The utility of biomarkers in the diagnosis and therapy of inflammatory bowel dis-ease. Gastroenterology 2011; 140: 1817-1826. e2.16. Garcia Sanchez MV, Gonzalez R, Iglesias Flores E, et al. Diagnostic value of fecal calpro-tectin in predicting an abnormal colonoscopy. Med Clin (Barc) 2006; 127: 41-46.17. D Inca R, Dal Pont E, Di Leo V, et al. Calprotectin and lactoferrin in the assessment of intestinal inflammation and organic disease. Int J Colorectal Dis 2007; 22: 429-437.18. Tibble J, Sigthorsson G, Foster R, et al. Faecal calprotectin and faecal occult blood tests in the diagnosis of colorectal carcinoma and adenoma. Gut 2001; 49: 402-408.19. Canani RB, Rapacciuolo L, Romano MT, et al. Diagnostic value of faecal calprotectin in paediatric gastroenterology clinical practice. Dig Liver Dis 2004; 36: 467-470.20. Roseth AG, Kristinsson J, Fagerhol MK, et al. Faecal calprotectin: a novel test for the diag-nosis of colorectal cancer? Scand J Gastroenterol 1993; 28: 1073-1076.21. Fagerberg UL, Loof L, Merzoug RD, et al. Faecal calprotectin levels in healthy children studied with an improved assay. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37: 468-472.22. Striz I, Trebichavsky I. Calprotectin – a pleiotropic molecule in acute and chronic inflamma-tion. Physiol Res 2004; 53: 245-253.23. Husebye E, Ton H, Johne B. Biological variability of fecal calprotectin in patients referred for colonoscopy without colonic inflammation or neoplasm. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2683-2687.24. Poullis A, Foster R, Shetty A, et al. Bowel inflammation as measured by fecal calprotectin: a link between lifestyle factors and colorectal cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: 279-284.25. Buderus S, Boone J, Lyerly D, et al. Fecal lactoferrin: a new parameter to monitor infliximab therapy. Digestive Dis Sci 2004; 49: 1036-1039.26. Kane SV, Sandborn WJ, Rufo PA, et al. Fecal lactoferrin is a sensitive and specific marker in identifying intestinal inflammation. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1309-1314.27. Desai D, Faubion WA, Sandborn WJ. Review article: biological activity markers in inflam-matory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 247-255.28. Gisbert JP, McNicholl AG, Gomollon F. Questions and answers on the role of fecal lactoferrin as a biological marker in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 1746-1754.29. Dai J, Liu WZ, Zhao YP, et al. Relationship between fecal lactoferrin and inflammatory bow-el disease. Scand J Gastroenterol 2007; 42: 1440-1444.30. Fine KD, Ogunji F, George J, et al. Utility of a rapid fecal latex agglutination test detecting the neutrophil protein, lactoferrin, for diagnosing inflammatory causes of chronic diarrhea. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1300-1305.31. Sugi K, Saitoh O, Hirata I, et al. Fecal lactoferrin as a marker for disease activity in inflam-matory bowel disease: comparison with other neutrophil-derived proteins. Am J Gastroenterol 1996; 91: 927-934.32. Silberer H, Kuppers B, Mickisch O, et al. Fecal leukocyte proteins in inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome. Clin Lab 2005; 51: 117-126.33. Langhorst J, Elsenbruch S, Koelzer J, et al. Noninvasive markers in the assessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel disease: performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMN-elastase, CRP, and clinical indices. Am J Gastroenterol 2008; 103: 162-169.

34. Joishy M, Davies I, Ahmed M, et al. Fecal calprotectin and lactoferrin as noninvasive mark-ers of pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48: 48-54.35. Walker TR, Land ML, Kartashov A, et al. Fecal lactoferrin is a sensitive and specific mark-er of disease activity in children and young adults with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 44: 414-422.36. Hofmann MA, Drury S, Fu C, et al. RAGE mediates a novel proinflammatory axis: a central cell surface receptor for S100/calgranulin polypeptides. Cell 1999; 97: 889-901.37. Van der Sluys Veer A, Brouwer J, Biemond I, et al. Fecal lysozyme in assessment of dis-ease activity in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1998; 43: 590-595.38. Sutherland AD, Gearry RB, Frizelle FA. Review of fecal biomarkers in inflammatory bowel disease. Dis Colon Rectum 2008; 51: 1283-1291.39. Foell D, Kucharzik T, Kraft M, et al. Neutrophil derived human S100A12 (EN-RAGE) is strongly expressed during chronic active inflammatory bowel disease. Gut 2003; 52: 847-853.40. Mendoza JL, Abreu MT. Biological markers in inflammatory bowel disease: practical con-sideration for clinicians. Gastroenterol Clin Biol 2009; 33(Suppl 3): S158-173.41. Klass HJ, Neale G. Serum and fecal lysozyme in inflammatory bowel disease. Gut 1978; 19: 233-239.42. De Jong NS, Leach ST, Day AS. Fecal S100A12: a novel noninvasive marker in children with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: 566-572.43. Judd TA, Day AS, Lemberg DA, et al. Update of fecal markers of inflammation in inflamma-tory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26: 1493-1499.44. Kaiser T, Langhorst J, Wittkowski H, et al. Fecal S100A12 as a non-invasive marker distin-guishing inflammatory bowel disease from irritable bowel syndrome. Gut 2007; 56: 1706-1713.45. Adeyemi EO, Hodgson HJ. Fecal elastase reflects disease activity in active ulcerative col-itis. Scand J Gastroenterol 1992; 27: 139-142.46. Meyers S, Wolke A, Field SP, et al. Fecal alpha-1-antitrypsin measurement: An indicator of Crohn’s disease activity. Gastroenterology 1985; 89: 13-18.47. Grill BB, Hillemeier AC, Gryboski JD. Fecal alpha-1-antitrypsin clearance in patients with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1984; 3: 56-61.48. Biancone L, Fantini M, Tosti C, et al. Fecal alpha-1-antitrypsin clearance as a marker of clinical relaps in patients with Crohn’s disease of the distal ileum. European J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 261-266.49. Saiki T. Myeloperoxidase concentration in the stool as a new parameter of inflammatory bowel disease. Kurume Med J 1998; 45: 69-73.50. Peterson CG, Eklund E, Taha Y, et al. A new method for the quantification of neutrophil and eosinophil cationic proteins in feces: establishment of normal levels and clinical application in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1755-1762.51. Czub E, Herzig KH, Szaflarska-Popawska A, et al. Fecal pyruvate kinase: a potential new marker for intestinal inflammation inchildren with inflammatory bowel disease. Scan J Gastro-enterol 2007; 42: 1147-1150.52. Walkowiak J, Banasiewicz T, Krokowicz P, et al. Fecal pyruvate kinase (M2-PK): a new pre-dictor for inflammation and severity of pouchitis. Scand J Gastroenterol 2005; 40: 1493-1494.53. Mc Dowell G, Gupta S, Dellerba M, et al. Plasma concentrations of tumour dimeric pyru-vate kinase are increased in patients with chronic cardiac failure. Ann Clin Biochem 2004; 41: 491-493.54. Oehler R, Weingartmann G, Manhart N, et al. Polytrauma induces increased expression of pyruvate kinase in neutrophils. Blood 2000; 95: 1086-1092.55. Hardt PD, Mazurek S, Toepler M, et al. Faecal tumour M2 pyruvate kinase: a new, sensitive screening tool for colorectal cancer. Br J cancer 2004; 91: 980-984.56. Chung-Faye G, Hayee B, Maestranzi S, et al. Faecal M2-pyruvate kinase (M2-PK): a novel marker of intestinal inflammation. Inflamm Bowel Dis 2007; 13: 1374-1378.57. Turner D, Leach ST, Mack D, et al. Faecal kalprotectin, lactoferrin, M2-pyruvate kinase and S100A12 in severe ulcerative colitis: a prospective multicentre comparison of predicting outcomes and monitoring response. Gut 2010; 59: 1207-1212.58. Summerton CB, Longlands MG, Wiener K, et al. Faecal calprotectin: a marker of inflam-mation throughout the intestinal tract. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 841-845.59. Gisbert JP, Bermejo F, Perez-Calle JL, et al. Fecal calprotectin and lactoferrin for the pre-diction of inflammatory bowel disease relapse. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 1190-1198.60. García-Sánchez V, Iglesias-Flores E, González R, et al. Does fecal calprotectin predict relapse in patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis? J Crohns Colitis 2010; 4: 144-152.61. Sipponen T, Haapamaki J, Savilahti E, et al. Fecal calprotectin and S100A12 have low utility in prediction of small bowel Crohn’s disease detected by wireless capsule endoscopy. Scand J Gastroenterol 2012; 47: 778-784.62. Tibble JA, Sigthorsson G, Bridger S, et al. Surrogate markers of intestinal inflammation are predictive of relaps in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2000; 119: 15-22.63. Costa F, Mumolo MG, Ceccarelli L, et al. Calprotectin is a stronger predictive marker of relapse in ulcerative colitis than in Crohn’s disease. Gut 2005; 54: 364-368.64. Landi B, N’Guyen Anh T, Cortot A, et al. Endoscopic monitoring of Crohn’s disease treat-ment: a prospective, randomized clinical trial. Gastroenterology 1992; 102: 1647-1653.65. Tibble JA, Teahon K, Thjodleifsson B, et al. A simple method for assessing intestinal in-flammation in Crohn’s disease. Gut 2000; 47: 506-513.66. Roseth AG. Determination of faecal calprotectin, a novel marker of organic gastrointestinal disorders. Dig Liv Dis 2003; 35: 607-609.

TÉMA ČÍSLA


TÉMA ČÍSLA


67. Saverymuttu SH. Clinical remission in Crohn’s disease – Assessment using faecal 111 In granulocyte excretion. Digestion 1986; 33: 74-79.68. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Human anti-tumor necrosis factor mono-clonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology 2006; 130: 323-333.69. Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, et al. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn’s disease. N Engl J Med 2007; 357: 228-238.70. Sipponen T, Savilahti E, Kolho KL, et al. Crohn’s Disease Activity assessed by fecal calprotectin and lactoferrin: correlation with Crohn’s disease activity index and endoscopic findings. Inflamm Bowel Dis 2008; 1: 40-46.71. Daperno M, D’Haens G, Van Assche G, et al. Development and validation of a new, sim-plified endoscopic activity score for Crohn’s disease: the SES-CD. Gastrointest Endosc 2004; 60: 505-512.72. Schoepfer AM, Beglinger Ch, Straumann A, et al. Fecal Calprotectin Correlates More Closely With the Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease (SES-CD) than CRP, Blood Leukocytes, and the CDAI. Am J Gastroenterol 2010; 105: 162-169.73. Canani RB, Terrin G, Rapacciuolo, et al. Faecal calprotectin as reliable non-invasive mark-er to assess the severity of mucosal inflammation in children with inflammatory bowel disease. Dig Liver Dis 2008; 40: 547-553.74. Bernell O, Lapidus A, Hellers G. Risk factors for surgery and recurrence in 907 patients with primary ileocaecal Crohn’s disease. Br J Surg 2000; 87: 1697-1701.75. Rurgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of the postoperative course of Crohn’s disease. Gastroenterology 1990; 99: 956-963.76. Lamb CA, Mohiuddin MK, Gicquel J, et al. Faecal calprotectin or lactoferrin can identify postoperative recurrence in Crohn’s disease. Br J Surg 2009; 96: 663-674.77. Roseth AG, Aadland E, Grzyb K. Normalization of faecal calprotectin: a predictor of mu-cosal healing in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2004; 39: 1017-1020.78. Scarpa M, D’Inca R, Basso D, et al. Fecal Lactoferrin and Calprotectin After Ileocolonic Resection for Crohn’s Disease. Dis Colon Rectum 2007; 50: 861-869.79. Orlando A, Modesto I, Castiglione F, et al. The role of calprotectin in predicting endoscopic postsurgical recurrence in asymptomatic Crohn’s disease: a comparison with ultrasound. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2006; 10: 17-22.

80. Rutgeerts P, Diamond RH, Bala M, et al. Scheduled maintenance treatment with infliximab is superior to episodic treatment for the healing of mucosal ulceration associated with Crohn’s disease. Gastrointest Endosc 2006; 63: 433-442.81. Froslie KF, Jahnsen J, Moum BA, et al. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology 2007; 133: 412-422.82. Langhorst J, Elsenbruch S, Mueller T, et al. Comparison of 4 neutrophil-derived proteins in feces as indicators of disease activity in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 1085-1091.83. Sipponen T, Savilahti E, Kärkkäinen P, et al. Fecal calprotectin, lactoferrin, and endoscop-ic disease activity in monitoring anti-TNF-alpha therapy for Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 1392-1398.84. Parsi MA, Shen B, Achkar JP, et al. Fecal lactoferrin for diagnosis of symptomatic patients with ileal pouch-anal anastomosis. Gastroenterology 2004; 126: 1280-1286.85. Thomas P, Rihani H, Roseth A, et al. Assessment of ileal pouch inflammation by single stool calprotectin assay. Dis Colon Rectum 2000; 43: 214-220.86. Campeotto F, Butel MJ, Kalach N, et al. High faecal calprotectin concentrations in newborn infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; 89: F353-355.87. Olafsdottir E, Aksnes L, Fluge G, et al. Faecal calprotectin levels in infants with infantile colic, healthy infants, children with inflammatory bowel disease, children with recurrent ab-dominal pain and healthy children. Acta Paediatr 2002; 91: 45-50.88. Berni Canani R, Romano MT, Terrin G, et al. Fecal calprotectin is a useful diagnostic tool in pediatric gastroenterology. Ital J Pediatr 2005; 31: 89-94.89. Savino F, Castagno E, Calabrese R, et al. High Faecal calprotectin levels in healthy, exclu-sively breast-fed infants. Neonatology 2009; 97: 299-304.90. Beattie RM, Nicholls SW, Domizio P. Endoscopic assessment of the colonic response to corticosteroids in children with ulcerative colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996; 22: 373-379. 91. Costa F, Mumolo MG, Bellini M, et al. Role of faecal calprotectin as non-invasive marker of intestinal inflammation. Dig Liver Dis 2003; 35: 642-647.92. Carroll D, Cordfield A, Spicer R, et al. Fecal calprotectin concentrations and diagnosis of necrotising enterocolitis. Lancet 2003; 361: 310-311.

TÉMA ČÍSLA PREHĽADOVÉ PRÁCE


NECELIATICKÁ GLUTÉNOVÁ SENZITIVITA

Igor Katuščák

Neceliatická gluténová senzitivita (NCGS) je nová klinická jednotka, ktorú zaraďujeme do skupiny ochorení označovaných ako poruchy súvisiace s gluténom. Prejavuje sa intestinálnymi a extraintestinálnymi príznakmi u pacientov s negatívnou sérológiou a histológiou sliznice tenkého čreva, s ústupom symptómov po bezlepkovej diéte. Patogenéza NCGS nie je známa a nepoznáme biomarker umožňujúci diagnostiku tohto stavu. Novým fenoménom súčasnosti je narastajúci počet pacientov eliminujúcich glutén v strave bez predchádzajúceho vyšetrenia, čo môže byť zdrojom neistoty lekára a rizikom vzniku zdravotných problémov pacienta. Ide predovšetkým o riziko falošnej negativity testov celiakie a možnosť rozvoja komplikácií celiakie ako dôsledku nedostatočnej eliminácie gluténu v diéte pacienta.Kľúčové slová: gluténová senzitivita, celiakia, bezgluténová diéta

NON-CELIAC GLUTEN SENSITIVITYNon-celiac gluten sensitivity (NCGS) has recently been identified as a new clinical entity included in the spectrum of gluten-related disorders. NCGS manifests with intestinal and extraintestinal symptoms that improve after gluten withdrawal in indi-viduals with negative serological tests of celiac disease and normal small-bowel mucosa. Pathogenesis of NCGS is unclear and we do not have a biomarker that can be used to identify this condition. Now we are observing another interesting phenomenon which is generating confusion among health care professionals. Self-prescription of gluten elimination by a growing number of patients potentially leads to a series of problems: subsequent inability to diagnose celiac disease correctly, deleterious health effects from the probably suboptimal adherence to gluten-free diet in the case of patients with undiscovered celiac disease.Key words: gluten sensitivity, celiac disease, gluten-free diet


Glutén je hlavný bielkovinový komplex pšenice a jeho ekvivalenty obsahujú aj iné cereálie, najmä jačmeň a raž. Dnes je známych viac ako 25 000 kultivarov pšenice, ktoré sa používajú pri výrobe veľkého množstva potravín a ná-pojov. Veľká variabilita vlastností obilnín obsahujúcich glutén vytvára predpoklady na vznik ochorení, ktoré sú-visia s opakovanou expozíciou gluténu. Globálny nárast spotreby pšenice a variabilita jej odrôd má pravdepodob-ne vplyv aj na narastajúci výskyt týchto ochorení(1). Pre-valencia celiakie v európskych krajinách kolíše od 0,3 % v Nemecku po 2,4 % vo Fínsku(2). Súčasná prevalencia ce-liakie u americkej populácie je 0,7 %, čo znamená 4-násob-ný nárast v priebehu polstoročia s trvalo narastajúcou inci-denciou celiakie v priebehu predchádzajúceho decénia(3). Celoživotná eliminácia potravín obsahujúcich glutén je podmienkou úpravy patologických zmien sliznice tenkého čreva s ústupom subjektívnych ťažkostí u väčšiny pacientov s celiakiou. Dnešná ponuka bezlepkových potravín a ich dostupnosť podstatne zlepšujú kvalitu života pacientov s celiakiou. Výrazný nárast spotreby bezgluténových po-travín v poslednom období však zďaleka nie je podmiene-ný len zodpovednejším prístupom celiatikov v dodržiavaní zásad stravovania. Dôvody bezlepkovej diéty sú neraz iracionálne a narastá aj počet konzumentov, ktorí si „sami urobia diagnózu“ celiakie. Glutén v strave potom obmedzu-jú nepravidelne alebo len podľa intenzity ťažkostí. Sú však aj takí, ktorí majú celiakiu alebo pšeničnú alergiu vylúčenú odborným vyšetrením. Ich zdravotné ťažkosti pritom ustú-pia na bezgluténovej diéte a znovu sa objavia po potravi-nách obsahujúcich glutén. Hovoríme o klinickej jednotke

dnes označovanej ako neceliatická gluténová senzitivita (NCGS), ktorá je predmetom tohto prehľadu.

NCGS – fakt alebo súčasť trhu s potravinami?Analýza trhu s potravinami za obdobie posledných

10 rokov dokazuje výrazný nárast popularity bezlepkových potravín v USA aj v Európe. V USA predaj bezgluténových produktov prevyšuje od roku 2008 predaj nízkotučných po-travín a potravín s nízkym obsahom cukrov. Súčasné údaje agentúr na prieskum trhu hovoria o maloobchodnom pre-daji bezlepkových potravín v USA za 4,2 miliardy dolárov v roku 2012 a predpokladaný predaj v hodnote 6,6 miliar-dy dolárov v roku 2017(4). V Európe sa v roku 2012 predalo takýchto produktov za 1,2 miliardy dolárov s predpoklada-ným nárastom predaja o 40 % do roku 2017(5). Je to doslo-va „zlatý vek gluten-free“ a biznis takýchto rozmerov priro-dzene sprevádza výrazná mediálna kampaň. V printových a elektronických médiách donedávna prevažovali najmä názory univerzálnych bulvárnych „špecialistov“ a popu-lárnych osobností – hercov, spevákov a športovcov. Miley Cyrusová, americká herečka a speváčka, pripisuje svoju hmotnosť diéte bez gluténu a oslovuje cez Twitter svojich obdivovateľov: „Zmeny vašej kože a zmena vo vašom fyzic-kom a mentálnom zdraví budú úžasné! Glutén je jednoducho hlúposť ...“ Súčasná svetová jednotka v tenise Novak Djoko-vič odpovedá po zápasoch novinárom pravidelne aj na otáz-ky o jeho stravovaní odvtedy, ako na odporučenie svojho poradcu na výživu vyradil zo stravy potraviny obsahujúce glutén. Podľa srbských médií je za úspechom ich idolu „Djokovičova diéta“ a bez gluténu sa stravujú v súčasnosti

TÉMA ČÍSLA PREHĽADOVÉ PRÁCE


aj ostatní jeho krajania – tenisti (Tipsarevič, Ivanovičová, Troicki)(6). Laická verejnosť prijala pomerne rýchlo kon-cepciu, že bezgluténové potraviny sú všeobecne zdravšie, kvalitnejšie, sú zdrojom energie či dokonca že glutén v dié-te je pre človeka „príčinou, koreňom všetkého zla“ (7). Záu-jem, ktorý gluténu venovali médiá, kontrastoval pomerne dlhé obdobie s nedostatkom odborných medicínskych in-formácií. Pomer citácií s heslom „NCGS“ v internetových vyhľadávačoch Google a PubMed je 4598 : 1, čo 10-násob-ne prevyšovalo vyhľadávanie termínov, ako sú karcinóm prsníka či pľúc, Alzheimerova choroba alebo celiakia(8). Takýto vývoj zvyšuje pravdepodobnosť nesprávnych roz-hodnutí pacientov a môže byť častejším zdrojom neistoty a nervozity lekára. V ambulanciách narastá počet pacien-tov s nie vždy príjemnými otázkami typu: „... a čo mi teda vlastne je, keď ste mi nezistili ani celiakiu?“ alebo „... tak prečo sa mi to zlepšuje pri bezlepkovej strave?“. V priebehu posledných dvoch rokov urobili experti, ktorí sa tejto prob-lematike venujú, dôležité kroky, ktoré čiastočne eliminujú frustráciu a podráždené reakcie gastroenterológa z takto (oprávnene) formulovaných otázok pacienta.

Výsledkom medzinárodnej panelovej diskusie v Lon-dýne (február 2011) bola klasifikácia porúch, pri ktorých je spúšťacím faktorom glutén(1). Na sympóziu v Osle (jún 2011) navrhli potom definície klinických jednotiek, ktoré označili súhrnným termínom ako „poruchy súvisiace s glu-ténom“ (9).

Súčasne s aktivitami zameranými na terminológiu boli začaté klinické štúdie s cieľom overiť platnosť koncepcie NCGS ako samostatnej klinickej jednotky. Biesiekierski a spol. v dvojitej placebom kontrolovanej štúdii hodnotili 34 pacientov so syndrómom dráždivého čreva (IBS) a s ne-gatívnou sérológiou a histológiou na celiakiu. Na základe hodnotenia klinických príznakov počas bezgluténovej dié-ty a po následnej záťaži gluténom, potvrdili existenciu NCGS ako samostatnej klinickej jednotky(10). Klinická štúdia z Talianska hodnotí súbor 920 pacientov s príznak-mi IBS a negatívnou sérológiou a histológiou na celiakiu. Po bezgluténovej diéte a následnej gluténovej záťaži autori potvrdili v dvojitej placebom kontrolovanej, randomizova-nej štúdii diagnózu NCGS u 276 (30 %) pacientov(11).

Začatie klinických štúdií s cieľom dokázať existenciu NCGS ako klinickej jednotky bolo do značnej miery ovplyv-nené vývojom trhu s bezlepkovými potravinami v posled-nom desaťročí. Tvrdenie, že NCGS je novou, samostatnou klinickou jednotkou, je však podložené výsledkami rando-mizovaných placebom kontrolovaných klinických štúdií.

Definícia NCGSOchorenia, ktorých klinické príznaky a sérologické ale-

bo morfologické prejavy sú vyvolané gluténom, označuje-me spoločným termínom – poruchy súvisiace s gluténom. Toto súhrnné označenie bolo navrhnuté v snahe nahradiť rôzne dnes neodporúčané termíny – gluténová intolerancia, gluténová senzitivita, gluténová hypersenzitivita (9). V klinickej praxi sa gastroenterológ stretáva s príznakmi vyvolanými ingesciou gluténu pri troch chorobách:

– celiakia,– pšeničná alergia,– NCGS.

Neceliatická gluténová senzitivita – NCGS je definova-ná ako ochorenie, ktoré spĺňa tieto kritériá:– gastrointestinálne a/alebo extraintestinálne príznaky

ustupujú na bezgluténovej diéte a znovu sa objavia po záťaži gluténom;

– negatívne sérologické testy celiakie – negatívne anti-tTG (anti-EMA) po vylúčení IgA deficiencie;

– negatívne testy pšeničnej alergie – IgE protilátky, kožné testy;

– normálna histopatológia sliznice duodéna(1,9,12,13).

Prevalencia NCGS v bežnej populácii zatiaľ nie je zná-ma, predpokladá sa však, že je oveľa vyššia než prevalen-cia celiakie. Podľa štúdie populácie zo Severného Írska pripadalo na jednu osobu s celiakiou 6-7 ľudí s NCGS(14). V súboroch pacientov s príznakmi IBS sa podiel pacientov s diagnózou NCGS pohybuje okolo 30 %(11,14).

V etiopatogenéze NCGS sa predpokladá selektívna ak-tivácia vrodenej imunity ako reakcia na glutén v potrave(1). Podľa iných autorov je NCGS pravdepodobne etiologic-ky heterogénny syndróm, pri ktorom sa môžu uplatňovať okrem gluténu i ďalšie príčinné faktory: iné zložky pšenice (oligosacharidy, negluténové proteíny), opioidná aktivita gluténu, mierny stupeň zápalu sliznice indukovaný gluté-nom, extraintestinálne ochorenie indukované gluténom či nocebo efekt pri záťaži gluténom v diéte(12,15). Rovnako nie je známy ani priebeh a prognóza NCGS – nevieme, či ide o trvalý alebo reverzibilný stav, či nie je možný jeho vývoj do iného ochorenia (napr. celiakia), či a aké množstvo glu-ténu pacient s NCGS bez následkov toleruje, alebo či pri dlhodobo neliečenej NCGS hrozí vývoj komplikácií.

Klinické prejavy NCGSKlinická symptomatológia NCGS je prakticky totožná

s príznakmi, ktoré sa najčastejšie vyskytujú pri celiakii alebo pšeničnej alergii (tabuľka 1). Z gastrointestinálnych prevlá-dajú príznaky IBS a dyspepsie, z extraintestinálnych najmä bolesti hlavy, svalstva a kĺbov, prípadne psychické poruchy (obrázok 1). Interval od ingescie potravín obsahujúcich glu-tén po vznik príznakov môže byť pomôckou pri diagnostike jednotlivých ochorení: pšeničná alergia – minúty až hodiny; NCGS – hodiny až dni; celiakia – týždne až roky(1,8).

Diagnostika NCGSDiagnostický algoritmus NCGS je v súčasnosti založe-

ný na:– vylúčení celiakie a pšeničnej alergie;– potvrdení diagnózy NCGS gluténovým záťažovým tes-

tom.

1. Ak na základe anamnézy a vstupného klinického vyšetrenia máme podozrenie na poruchu súvisiacu s glu-ténom, sú indikované sérologické testy v období, keď pa-cient neobmedzuje glutén v diéte.

PREHĽADOVÉ PRÁCE


PREHĽADOVÉ PRÁCE


Iniciálnym sérologickým markerom celiakie sú IgA pro-tilátky tkanivovej transglutaminázy pri súčasnom vyšet-rení celkových IgA (tTG IgA, celkové IgA). Doplňujúce sérologické testy celiakie – deamidovaný AGA IgG/IgA alebo EMA – použijeme pri IgA deficiencii, pri hraničnej pozitivite tTG alebo možnej falošnej pozitivite tTG u pa-cientov s iným autoimunitným ochorením(16). Pri podozre-ní na pšeničnú alergiu rozhodujú výsledky špecifických IgE a kožné testy.

Sérologické analýzy u pacientov s NCGS zistili zvýšené antigliadínové protilátky v triede IgG (AGA IgG) u 50 % pacientov. Ostatné sérologické testy celiakie sú negatívne, rovnako výskyt pozitivity HLA-DQ2/DQ8 sa nelíši význam-ne od výskytu v bežnej populácii(1,8,13,15,16).

Ezofagogastroduodenoskopia a biopsia sliznice duo-déna sú pri podozrení na poruchu súvisiacu s gluténom indikované:a) pri pozitívnych sérologických testoch na celiakiu;b) pri negatívnych sérologických testoch na celiakiu a vý-

raznom klinickom podozrení na možnú poruchu súvi-siacu s gluténom alebo pri izolovanej pozitivite AGA IgG(12,13,16).

2. Pri negatívnych sérologických testoch na celiakiu, event. pšeničnú alergiu, a negatívnej histológii je možnou príčinou ťažkostí pacienta NCGS. Ďalší postup musí byť zvolený individuálne a závisí od veku, intenzity ťažkostí pa-cienta, prítomnosti iných ochorení a od možností a ochoty pacienta rešpektovať pokyny lekára.

Na odporučenej bezlepkovej diéte je dôležitý aktívny prístup pacienta, optimálne aj s vedením diétneho denníka. Jeho vyhodnotenie umožňuje okrem posúdenia súvislosti s gluténom určiť aj potrebný rozsah eliminácie gluténu v diéte konkrétneho pacienta. Ak na bezlepkovej diéte dôjde k ústupu ťažkostí pacienta, odporúča sa prechodná záťaž gluténom – 4 porcie potravín obsahujúcich glutén denne počas 4 týždňov (porcia = krajec bieleho chleba ale-bo kus pečiva)(12,13). Opätovný návrat ťažkostí v tomto ob-dobí svedčí o NCGS. Aj rozhodnutie o použití záťaže glu-ténom, jej spôsob a trvanie však musia byť individuálne. V súčasnosti nie je reálna požiadavka dvojitej placebom kontrolovanej gluténovej záťaže v podmienkach ambulant-nej gastroenterologickej praxe. Výrazne odporúčaná a v bu-dúcnosti nevyhnutná je úzka spolupráca gastroenterológa s odborníkom na klinickú výživu.

Celiakia Pšeničná alergia NCGSGastrointestnálne Bolesť brucha Bolesť brucha Bolesť brucha

Hnačka Hnačka HnačkaObstipácia Zvracanie Obstipácia

Neurologické / Psychiatrické Bolesť hlavy Závraty Bolesť hlavyBolesť svalov, kostí Bolesť hlavy Bolesť svalov, kostíKognitívna dysfunkcia Kognitívna dysfunkciaBrnenie, necitlivost končatín Brnenie, necitlivosť končatínÚnavnosť ÚnavnosťAtaxia Depresia

Iné Dermatitis herpetiformis Ekzém RashChudnutie AstmaAnémia Rhinitis

Tabuľka 1. Najčastejšie symptómy celiakie, pšeničnej alergie a NCGS(13 )

Obrázok 1. Výskyt gastrointestinálnych a extraintestinálnych príznakov v súbore 78 pacientov s NCGS, najčastejšie sa spolu vyskytovali 2 a viac príznakov(12 )

a. gastrointestinálne, b. extraintestinálne

PREHĽADOVÉ PRÁCE


PREHĽADOVÉ PRÁCE


Riziká „samodiagnostiky“ NCGSMediálna kampaň sprevádzajúca biznis s bezlepkovými

potravinami má veľký podiel na tom, že motiváciou bezlep-kovej diéty zďaleka nie sú len zdravotné ťažkosti. Z priesku-mu trhu v USA vyplýva, že častým dôvodom je snaha o re-dukciu hmotnosti alebo predstava, že bezlepkové potraviny sú „všeobecne zdravšie a kvalitnejšie“ (4). V poslednom ob-dobí sa, našťastie, na diskusiách na tému bezlepkovej diéty v médiách častejšie zúčastňujú aj odborníci z gastroentero-logických klinických centier a experti na klinickú výživu. Okrem vysvetľovania podstaty porúch súvisiacich s gluté-nom zdôrazňujú, že u ľudí, u ktorých nebola porucha sú-visiaca s gluténom diagnostikovaná na základe odborného vyšetrenia, môže byť bezlepková diéta škodlivá pre zdra-vie. Viaceré bezlepkové potraviny majú vysoký obsah tuku a viac kalórií, čo určite nie sú vhodné vlastnosti potravín, ak konzument očakáva redukciu hmotnosti. Riziko módy bezlepkových potravín je aj v nízkom obsahu železa, vita-mínov skupiny B, vápnika, fosforu, zinku a vlákniny(18).

Najzávažnejším potenciálnym rizikom „samoliečby“ bezgluténovou diétou je nediagnostikovaná celiakia(8,13,17).

Populačné štúdie z USA i Európy dokazujú zvyšujúcu sa incidenciu celiakie a zvyšujúcu sa spotrebu bezlepkových potravín pri pretrvávaní nízkej prevalencie diagnostikova-nej celiakie. Posledná multicentrická štúdia z Európy zis-tila prevalenciu diagnostikovanej celiakie len 0,18 % popu-lácie, pričom prevalencia celiakie celosvetovo kolíše okolo 1 %(2). Rovnako štúdia americkej populácie dokazuje, že po-čet obyvateľov na bezgluténovej diéte vysoko prekračuje počet pacientov s diagnostikovanou celiakiou (obrázok 2). Pri narastajúcom počte obyvateľov na bezlepkovej diéte sa zvyšuje pravdepodobnosť podielu takých, ktorí eliminujú glutén v strave bez predchádzajúceho vyšetrenia na celia-kiu a majú (nediagnostikovanú) celiakiu. Takíto pacienti eliminujú glutén z diéty často nedôsledne, na základe vlast-ných pocitov a intenzity ťažkostí, čo výrazne zvyšuje riziká komplikácií celiakie – infertilita, osteoporóza, lymfóm, karcinóm(1,8,12,13).

ZáverNCGS je samostatná klinická jednotka zo skupiny

ochorení označovaných ako poruchy súvisiace s gluté-nom. Diagnostika NCGS je založená na vylúčení celiakie a pšeničnej alergie s následným hodnotením klinickej symptomatológie po gluténovej záťaži. Odpoveď na dote-raz nezodpovedané otázky týkajúce sa epidemiológie, etio-patogenézy, diagnostiky a prognózy NCGS možno oča-kávať len od ďalších placebom kontrolovaných klinických štúdií. Aktuálny celosvetový vývoj na trhu s bezlepkovými potravinami predpokladá pripravenosť gastroenterológa diskutovať o problematike porúch súvisiacich s gluténom v potrave, ale aj o možných rizikách „samoliečby“ bezglu-ténovou diétou.

Adresa pre korešpondenciu:MUDr. Igor Katuščák, CSc.Martinské centrum gastroenterológieJesenského 15, 036 01 Martine-mail: [email protected]

Literatúra1. Sapone A, Bai JC, Ciacci C, et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med 2012; 10: 13.2. Mustalahti K, Catassi C, Reunanen, et al. The prevalence of celiac disease in Europe: results of a centralized, international mass screening project. Ann Med 2010; 42, 587-595.3. Ludvigsson JF, Rubio-Tapia A, van Dyke CT, et al. Increasing incidence of celiac disease in a North American population. Am J Gastroenterol 2013; doi:10.1038/ajg.2013.60.4. Packaged Facts. Gluten/Free foods and beverages in the U.S., 2012, 4-th ed., http://www. packagedfacts.com/Gluten-free-Foods.5. MarketsandMarkets Global gluten free products market-trends and forecasts 2012-2017.http://www.marketsandmarkets.com/Market-Reports/gluten-free-products-market-738.html6. O’Brien K. Should we all go gluten-free? NYTimes.com, 2011.7. Springen K. A new diet villain. Newsweek, 2008. http://www.thedailybeast.com/newsweek/2008/12/02/a-new-diet-villain.html.8. Di Sabatino A, Corazza GR. Nonceliac gluten sensitivity: sense or sensibility? Ann Intern Med 2012; 156: 309-311.9. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, et al. The Oslo definitions for coeliac disease and relat-ed terms. Gut 2013; 62: 43-52.10. Biesiekierski JR, Newnham ED, Irving PM, et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 2011; 106: 508-514.

11. Carroccio A, Mansueto P, Iacono G, et al. Non-celiac wheat sensitivity diagnosed by dou-ble-blind placebo-controlled challenge: exploring a new clinical entity. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1898-1906.12. Volta U, De Giorgio R. New understanding of gluten sensitivity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012; 9: 295-299.13. Lundin KEA, Alaedini A. Non-celiac gluten sensitivity. Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2012; 22: 723-734.14. Aziz I, Sanders DS. The irritable bowel syndrome-celiac disease connection. Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2012; 22: 623-637.15. Di Sabatino A, Giuffrida P, Corazza GR. Still Waiting for a definition of nonceliac gluten sensitivity. J Clin Gastroenterol 2013. www.jcge.com.98913.pdf.16. Fasano A, Catassi C. Celiac disease. N Engl J Med 2012; 367: 2419-2426.17. Sanders DS, Aziz I. Non-celiac wheat sensitivity: separing the wheat from the chat! Am J Gastroenterol 2012; 107: 1908-1912.18. Simpson S, Lebwohl B, Lewis SK, et al. Awereness of gluten-related disorders: a survey of the general public, chefs and patients. e-SPEN, the European e-Journal of Clinical Nutrition and Metabolism 2011; 6: e227-e231.

Diagnostiková celiakiaBEZGLUTÉNOVÁ

DIÉTA CELIAKIA

bez diagnózy celiakie

neliečená celiakia

1,6 milióna 1,8 milióna

83 %

Obrázok 2. Prevalencia celiakie a begluténovej diety v USA(2)

17 %

PREHĽADOVÉ PRÁCE


PREHĽADOVÉ PRÁCE


MIKRONUTRIENTY A CHRONICKÁ PANKREATITÍDA

Anton Vavrečka, Michelle Swekla

Liečba chronickej pankreatitídy, trvale progredujúceho zápalového ochorenia pankreasu, je symptomatická a zameriava sa na odstránenie bolesti a na liečbu exokrinnej a endokrinnej insuficiencie. Jej dôležitou súčasťou sú diétne opatrenia, ktoré môžu ovplyvniť bolesť, dyspeptické ťažkosti, steatoreu aj diabetes. Deficit makronutrientov pri CP je všeobecne známy, menší význam sa pripisuje mikronutrientom. Článok poukazuje predovšetkým na ich význam v liečbe chronickej pankreatitídy, keďže viaceré z nich sú významnými antioxidantmi. Viaceré štúdie dokazujú, že dostatočný prívod mikronutrientov vedie k ústupu alebo aspoň zmierneniu bolesti a k poklesu počtu atakov pri recidivujúcich pankreatitídach.Kľúčové slová: chronická pankreatitída, liečba, mikronutrienty

MICRONUTRIENTS AND CHRONIC PANKREATITISTreatment of chronic pancreatitis, permanent progressive inflammatory disease of the pancreas, is symptomatic. Its goal is to eliminate the pain and to treat the exocrine and endocrine insufficiency. An important part of the treatment is dietary meas-ures that can alleviate pain, dyspepsia, steatorrhea and diabetes. The deficit of macronutrients in CP is generally known, less importance is attributed to the micronutrients. The article refers in particular to their importance in the treatment of chronic pancreatitis because many of them are important antioxidants. Several studies have shown that adequate intake of micronutri-ents leads to retreatment or improvement of pain and it decreases the number of relapses in recurrent pancreatitis.Key words: chronic pancreatitis, therapy, micronutrients


ÚvodChronická pankreatitída (CP) je trvale progredujúce

zápalové ochorenie pankreasu, pri ktorom je funkčný pa-renchým žľazy postupne nahrádzaný väzivom a v pokro-čilejších štádiách ochorenia dochádza k vzniku exokrin-nej (steatorea) a neskoršie aj endokrinnej pankreatickej nedostatočnosti (diabetes mellitus). Hlavným klinickým prejavom CP je bolesť(1). Najčastejšou príčinou CP je vo vyspelých krajinách alkohol, avšak u väčšiny pacientov je etiológia multifaktoriálna a ochorenie vzniká v dôsledku pôsobenia kombinácie genetických, metabolických, envi-ronmentálnych a ďalších faktorov(2).

Exokrinná insuficiencia je vyvolaná nedostatočnou sek-réciou pankreatických tráviacich enzýmov, predovšetkým lipázy. Manifestuje sa maldigesciou a malabsorpciou mak-ronutrientov (tukov, uhľohydrátov a bielkovín), ale vedie aj k deficitu mikronutrientov.

a) malabsorpcia makronutrientov sa týka predovšetkým tukov a vyúsťuje do exkrécie tukov stolicou – steatorey. Predchádza kachektizácii, pretože sekrécia lipázy sa zni-žuje pri CP rýchlejšie ako sekrécia proteázy a amylázy. Steatorea sa objavuje pri poklese pankreatickej lipázy pod 10 %. Ak exkrécia tukov dosahuje viacej ako 15 g za deň, ide o ťažkú pankreatickú insuficienciu(3).

b) Deficit mikronutrientov (vitamín C, vitamín E, selén, betakarotén, L-metionín a zinok – najmä pri CP s diabetom) môže byť pri CP prítomný aj pri zdanlivo dobrom nutrič-nom stave a vedú k nemu rôzne príčiny: suboptimálny prí-sun v potrave, zvýšené straty, zvýšené požiadavky, porušená väzba nutrientov, zvýšená antioxidačná aktivita a malab-sorpcia(4). Veľmi dôležitý je poznatok, že viaceré mikronut-rienty majú antioxidačný potenciál, predovšetkým vitamín

C a E, metionín, betakarotén a selén(5). Deficit vitamínu E pri CP môže dosahovať až 75 % a býva častejšie subklinický ako zjavný. Prehlbuje sa pri steatorei, malnutrícii a pri alko-holovej CP, pričom nezávisí celkom od príjmu potravou(6). Podstatne menej často dochádza k deficitu vitamínov A, D a K(7). Podobne zriedkavý pri CP je aj deficit vitamínu B12 a zinku. Klinický signifikantný deficit zinku sa môže obja-viť najmä vtedy, ak je CP asociovaná s diabetom.

1. Význam mikronutrientov pri CPNa bližšie pochopenie významu mikronutientov – antio-

xidantov (AO) pri CP je potrebné aspoň čiastočne sa oboz-námiť s niektorými súčasnými poznatkami o patogenéze CP. Na základe mnohých štúdií boli formované viaceré patogenetické teórie: obštrukčná, nekroticko-fibrózna, to-xicko-metabolická, oxidatívneho stresu a SAPE (sentinel acute pancreatic event), ktorá v poslednom období získava čoraz viac prívržencov. Nesporná pri vzniku CP je úloha pankreatických hviezdicových buniek, ktoré sú zodpoved-né za fibrózu(8).

Isté je, že žiadna z uvedených patogenetických teórií nevysvetľuje bezo zvyšku spôsob, akým sa rôzne príčinné faktory (ako sú uvedené v TIGAR-O klasifikácii) (tabuľ-ka 1) podieľajú na vzniku CP(9).

Hoci oxidačný stres pravdepodobne nie je iniciátorom patofyziologickej sekvencie, experimentálne štúdie ukázali, že okrem iných faktorov má pri poškodení pankreatických acinárnych buniek značný význam. Oxidačný stres je indu-kovaný prebytkom tzv. reaktívnych molekúl (reactive oxy-gen species – ROS). ROS vznikajú v acinárnych bunkách pri biotransformácii cudzorodých látok – napr. alkoholu, pričom pankreatická produkcia ROS prebieha rovnakým

PREHĽADOVÉ PRÁCE


PREHĽADOVÉ PRÁCE


enzymatickým systémom ako v pečeňových bunkách – cez cytochróm 450 – P4502E1. Enzýmy P4502E1 metabolizujú environmentálne lipofilické chemické látky (xenobiotiká) v dvoch fázach: v prvej fáze používajú ROS na hydroxylá-ciu substrátu, v druhej fáze potom na konjugačné reakcie (najčastejšie s glutationom), ktoré sú katalyzované gluta-tióntransferázami. Enzymatická indukcia je sprevádzaná expanziou endoplazmatického retikula, takže nakoniec bunka produkuje viacej ROS a reaktívnych metabolitov xenobiotík, ako je potrebné. Ak nie je dostatok obranných mechanizmov proti ROS a reaktívnym xenobiotickým mo-lekulám, dochádza k tzv. oxidačnému stresu s následným poškodením acinárnych buniek(10). ROS a ďalšie oxidačné produkty xenobiotík prenikajú do interstícia a vedú k de-granulácii mastocytov a zápalu. Zápal v interstíciu je ak-centovaný aj únikom aktivovaných pankreatických enzý-mov a vedie k infiltrácii imunokompetentnými bunkami a k aktivácii komplementu.

Obranné mechanizmy tvoria: glutatiónperoxidáza de-pendentná od selénia, glutatióntransferáza, glutatión a ky-selina askorbová (bioaktívna forma vitamínu C), ktorá je schopná substituovať glutatión. Ukazuje sa, že dostatočné obranné mechanizmy proti oxidačnému stresu teda závisia

okrem iného aj od toho, či je k dispozícii dostatočné množ-stvo antioxidantov – mikronutrientov(11).

Navyše ROS a oxidačné produkty xenobiotík sú pri-rodzenými aktivátormi hviezdicových buniek pankreasu, ktoré sú za fyziologických pomerov v pokojovom stave. Aktiváciu hviezdicových buniek zvyšujú aj cytokíny z leu-kocytov a poškodené acinárne bunky.

Aktívne hviezdicovité bunky syntetizujú proteíny mat-rixu a pri nerovnováhe medzi syntézou a degradáciou mat-rixu vzniká fibróza(12).

Z uvedených poznatkov vyplýva, že ROS a reaktívne metabolity xenobiotík môžu viesť k oxidačnému stresu s následným poškodením acinárnych buniek a rozvoju CP. Jednou z možných príčin prebytku ROS je nedostatočná antioxidačná kapacita v dôsledku nedostatku antioxidan-tov. Antioxidanty (predilekčne kyselina askorbová a metio-nín) sú potrebné pre antioxidačnú kapacitu, pretože dodá-vajú metylové a tiolové komponenty na tvorbu glutatiónu, čím nadbytok reaktívnych kyslíkových radikálov a reaktív-nych metabolitov xenobiotík kompenzujú a zabraňujú tak rozvoju oxidačného stresu, a tým aj poškodeniu acinárnych buniek a tiež aktivácii hviezdicových buniek(13).

2. Liečba chronickej pankreatitídy je symptomatická a je zameraná na bolesť, pankreatickú insuficienciu a dia-betický syndróm. Vo väčšine prípadov je konzervatívna, v niektorých prípadoch pomôže až endoskopická a/alebo chirurgická liečba vrátane totálnej pankreatektómie(14). Sú-časťou konzervatívnej liečby je aj nutričná liečba. Nema-la by sa však zameriavať iba na deficit makronutrientov, ale aj mikronutrientov, ktoré, ako už bolo uvedené, majú význam pri vzniku aj progresii CP. Zásady nutričnej liečby CP sú všeobecne známe. Pacient s CP (najmä alkoholovou) by mal predovšetkým abstinovať a dodržiavať pankreatickú diétu. Strava by mala byť ľahko stráviteľná, nedráždivá, te-pelne dobre spracovaná. Mala by obsahovať menej živočíš-nych tukov, nemali by chýbať vitamíny C a E (antioxidan-ty) a stopové prvky (schéma 1) (15).

Zatiaľ čo potreba dostatočnej kompenzácie nedostatku makronutrientov je všeobecne známa, kompenzácii deficitu mikronutrientov je venovaná podstatne menšia pozornosť,

T – toxicko-metabolické: alkohol, nikotín, lieky (abúzus fenacetínu), toxíny, hyperkalcémia (hyperparatyreoidizmus), hyperlipidémia, chronická renálna insuficienciaI – idiopatické: s včasným a neskorým začiatkom (juvenilná – 20 r., starecká – 56 r.) a tropická CPG – geneticky podmienené: a) autozomálne dominantné: PRSSl, b) autozomálne recesívne: CFTR mutácie, c) multifaktoriálne: SPINK 1, CTRC, CASR, deficit alfa 1 antitrypsínu, A – autoimunitné: 1. a 2. typ, 1. typ asociovaný s IgG4 systémovým ochorením (najmä Japonsko a Ázia) 2. typ asociovaný s idiopatickými črevnými zápalmi.R – recidivujúce a ťažké akútne pankreatitídyO – obštrukčné: pancreas divisum, dysfunkcie Oddiho sfinktera, obštrukcie pankretického vývodu konkrementmi, event. nádormi, posttraumatické: PRSS 1 kationický trypsinogén, CFTR – cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, SPINK1 – pancreatic secretory trypsin inhibitor, CTRC – chymotrypsinogén C, CASR – calcium-sensing receptor

Tabuľka 1. Etiologické rizikové faktory asociované s chronickou pankreatitídou [upravené podľa (9)]

diétne opatrenia medikamentózna liečba

bolesť pankr. insuf. diabet. sy bolesť pankr. insuf. diabet. sy

abstinencia diabet. dieta analgetiká pankr. enzýmy inzulín

obmedzený prívod tukov (na 30 % dennej energ. potreby)bielkoviny (1 g/kg hmotnosti)častejšie jesťľahko stráviteľná stravadostatok antioxidantov (progresia CP, kalcif)

PADtransplantácia ostrovčekov

zákaz fajčenia

Schéma 1. Konzervatívna liečba chronickej pankreatitídy

PREHĽADOVÉ PRÁCE


hoci ako vyplýva z vyše uvedeného, tento deficit hrá vý-znamnú úlohu. Predovšetkým je potrebné zdôrazniť do-statočný príjem antioxidantov potravou – čo je čerstvá ze-lenina a ovocie. Tepelná úprava, ako je všeobecne známe znižuje biovaliditu antioxidantov, predovšetkým kyseliny askorbovej.

Význam dostatočného prísunu mikronutrientov – antio-xidantov bol potvrdený aj viacerými štúdiami. Šesť klinic-kých štúdií z toho tri popisné (De las Heras – Castano G. et al. 2000, Uomo G. et al. 2001 Dítě P. et al. 2003) a tri pla-cebom kontrolované (Uden S. et al. 1990, Kirk et al. – 2006 a Bhardwaj P. et al. 2009) zistili, že mikronutričná liečba viedla k ústupu bolesti a brzdila ataky AP pri CP(16).

Bhardwaj a spol. publikovali randomizovanú štúdiu: 127 pacientom s CP podávali 6 mesiacov liečbu, ktorá obsaho-vala: metionín, vitamín C, vitamín E, betakarotén, selén + pankreatické enzýmy) a zistili zníženie počtu bolestivých dní v mesiaci a zníženú potrebu analgetík. Oproti skupine pacientov s placebom bolo v skupine, v ktorej boli podá-vané mikronutrienty, viacej pacientov bez bolesti (32 % x 13 %)(17).

Podobné výsledky – zvýšenie kvality života a zníženie bolesti dosiahli Kirk a spol., keď pacientom s CP podávali: selén – 75 mg, betakarotén 3 mg, d-alfa tokoferol (vitamín E) 47 mg, kyselinu askorbovú (vit. C) 150 mg a metionín 400 mg. V štúdii však bol malý počet pacientov a obdobie sledovania bolo krátke(18).

Vo Veľkej Británii boli vyvinuté tabl. Antox (Pharma Nord, UK) s obsahom 2,8 g metionínu, 720 mg vitamínu C, 300 ug selénu, 210 mg vitamínu E. McCloy a spol. podávali pacientom 3 x 2 tabl. denne a dosiahli zníženie počtu akút-nych recidív, počtu hospitalizácií, ústup bolesti, prípadne aspoň zníženie jej intenzity(19).

Uvedené štúdie viedli Braganzu a spol. ku konštatovaniu, že terapia mikronutrientmi:1. pôsobí lepšie na bolesť a zlepšuje kvalitu života viacej

ako konvenčná liečba,

2. môže spomaľovať progresiu ochorenia,3. môže byť efektívna nezávisle od príčiny CP, trvania

ochorenia, duktálnej anatómie a prítomnosti kalcifiká-tov (výnimku tvorí autoimunitná CP)(20).

Navyše Braganza odporúča preventívne denné podáva-nie mikronutričných tabliet pacientom s vysokým rizikom vzniku CP a populačnú profylaxiu v oblastiach, kde je CP endemická(21):1. s vysokým rizikom vzniku CP

a) príbuzní ľudí s hereditárnou pankreatitídoub) pacienti s chýbajúcou lipoproteínovou lipázouc) pracujúci vo vybratých priemyselných odvetviach

2. Populačná profylaxia v oblastiach, kde je CP endemická:a) na juhu Indie: vitamín C + betakaroténb) v Sowete: selén

Nie všetky štúdie však potvrdili uvedené výsledky. Siri-wardena a spol. publikovali dvojito zaslepenú, randomizova-nú, placebom kontrolovanú štúdiu u 70 pacientov. Pacien-tom podávali 6 mesiacov Antox verziu 1.2 a porovnali efekt antioxidačnej liečby s placebom u pacientov s bolestivou formou CP. Zistili, že antioxidačná liečba nezlepšila kvalitu života u pacientov s predominantne alkoholovou bolestivou formou CP, napriek pretrvávajúcemu zvýšeniu hladiny anti-oxidantov v krvi (vitamín C a E, betaarotén, selén)(22).

ZáverHoci klinický význam mikronutrientov u pacientov s CP

nepotvrdili všetky štúdie, domnievam sa, že je potrebné tejto problematike venovať v budúcnosti podstatne väčšiu pozornosť ako doteraz.

Adresa pre korešpondenciu:prof. MUDr. Anton Vavrečka, CSc.UNB, UN sv. Cyrila a MetodaAntolská 11, 851 07 Bratislavae-mail: [email protected]

Literatúra1. Dítě P, Trna J, Novotný I, et al. Chronická pankreatitida v roce 2011. Vnitř lék 2011; 57(11):891-896.2. Stevens T, Conmwell DL, Zuccaro G. Pathogenesis of chronic pancreatitis: an evidence – based review of past theories and recent developments. AM J Gastroenterol 2004; 99(11): 2256-2270.3. Peterson JM, Forsmark CE. Chronic pancreatitis and malabsorbtion. Sem Gastrointest Dis 2002; 13: 191-199.4. Duggan S, O’Sullivan M, Feehan S, at al. Nutrition Treatment of Deficiency and Malnutri-tion in Chronic Pancreatitis. Nutrition in Clinical practice 2010; 25(4): 362-370.5. Braganza JM. A franmework for the aetiogenesis of chronic pancreatitis. Digestion 1998; 59(supl. 4): 1-12.6. Van Gossum A, Closset P, Noel E, at al. Deficiency in antioxidant factors in patients with alcohol – related chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1996; 41: 1225-1231.7. NakamuraT, Takebe K, Imamura K, et al. Fat-soluble vitamin in patients with chronic pan-creatitis (pancreatic insufficiency) Acta Gastroenterol Belg 1996; 59: 10-14.8. Mačinga P, Špičák J, Hucl T. Etiopatogeneze chronické pankreatitidy. Gastroent Hepatol 2013; 67(4): 275-278.9. Etemad B, Whitcomb DC. Chronic pancreatitis. Diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology 2001; 120: 682-707.10. Tandon RK, Garg PK. Oxidative stress in chronic pancreatitis: pathophysiological relevance and management. Antioxid Redox Signal 2011; 15(10): 2757-2766.11. Braganza JM, et al. Micronutrent Therapy for Chronic Pancreatitis: Rationale and Impact. JOP. J Pancreas 2010; 11(2) 99-112.

12. Shimizu K. Pancreatic stellate cells; molecular mechanism of pancreatic fibrosis. J Gastro-enterol Hepatol 2008; 23(supl 1): 119-121.13. Grigsby B, Rodriquez - Rilo H, Khan K. Antioxidans and chronic pancreatitis: theory of ox-idative stress and trials of antioxidant therapy. Dig Dis Sci 2012; 57(4): 835-841.14. Bramis K, Gordon-Weeks AN, Friend PJ, at al. Sytematic review of total pancreatectomy and islet transplantation for chronic pancreatitis. Br J Surg 2012; 99: 761-766.15. Chari ST, DiMagno EP. Chronic pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol 2001; 17(5): 430-433.16. Braganza JM, Lee SH, McCloy RF, et al. Chronic pancreatitis. Lancet 2011; 377(9772): 1184-1197.17. Bhardwaj P, Garg PK, Maulik S, et al. A randomized controlled trial of antioxidant supleman-tation for pain relief in patients with chronic pancreatitis. Gastroenterology 2009; 136: 149-15918. Kirk GR, White JS, McKie L, et al. Combined antioxidant therapy reduces pain and improves quality of life in chronic pancreatitis. J Gastrointest Surg 2006; 10: 499-503.19. Mc Cloy RF. Chronic pancreatitis at Manchester, UK. Focus on antioxidant therapy, Diges-tion 1998; 59: 36-48.20. Braganza JM. Micronutrient Therapy for Chronic Pancreatitis: Premises and Pitfals. JOP. J Pancreas 2013; 14(4): 304-308.21. Braganza JM, Dormandy TL. Micronutrient Therapy for Chronic Pancreatitis: Rationale and Impact. JOP. J Pancreas 2010; 11(2): 99-112.22. Siriwardena AK, Mason JM, Sheen AJ, et al. Antioxidant Therpa does Not Reduce Pain in Patients With Chronic Pancreatitis: The Anticipate Study. Gastroenterology 2012; 143(3): 655- 663.

PREHĽADOVÉ PRÁCE

168 Gastroenterológia pre prax 3/2013 3/2013 Gastroenterológia pre prax 169

ABSTRAKTY

XIV. VRÁBLIKOV DEŇ ONKOLOGICKEJ GASTROENTEROLÓGIE12. apríl 2013, Národný onkologický ústav Bratislava


EPIDEMIOLÓGIA A ETIOLÓGIA NÁDOROV TENKÉHO ČREVA

Bátovský M.Gastroenterologická klinika SZU a UN Bratislava

Podiel neoplázii tenkého čreva na všetkých neopláziach GITu sa najčastejšie uvádza 1-2 %. K najčastejším benígnym tumorom patria adenómy, leimyómy, lipómy a hemangiómy. Hlavnými histologickými typmi (40 subtypov) karcinómov sú adenokarci-nóm, karcinoid lymfómy a sarkómy. Na Slovensku bolo do on-kologického registra r. 2007 hlásených 39 zhubných tumorov tenkého čreva u mužov a 36 malígnych neoplázii u žien. Podiel malignít tohto typu dosiahol 0,3 % všetkých hlásených ochorení na rakovinu. Príčinami, ktoré sa snažia objasniť relatívne nízky výskyt zhubných nádorov tenkého čreva, sú 1/ zvýšená liquidita a alkalické pH tenkého čreva, 2/ rýchly tranzit tenkým črevom, 3/ rýchly obrat enterocytov (2-5 dní), 4/ nízka bakteriálna nálož anaeróbov, 5/ schopnosť metabolizovať a detoxikovať potenciál-ne karcinogény z potravy a 6/sekrécia IgA. Zvýšené riziko vzni-ku malignity tenkého čreva majú pacienti s Crohnovou chorobou, celiakiou, adenómami, familiárnou adenomatózou kolonu a s Pe-utz-Jaeghersovým syndrómom. Diskusia o behaviorálnych a en-vironmentálnych rizikových faktoroch sa sústreďuje na zvýšený príjem červeného mäsa a údenín (rovnaký nepriaznivý vplyv ako pri kolorektálnom karcinóme), etylu (riziko sa zvyšuje pri konzu-mácii piva a destilátov) a BMI s obezitou (nejednoznačné závery štúdii). V posledných troch desaťročiach sa ukazuje trend náras-tu počtu zhubných nádorov tenkého čreva, ktorý je najvýraznejší pri karcinoidoch, kde sa zaznamenal až 4-nárast incidencie. Menej dramatický 2-násobný nárast zaznamenali lymfómy a ade-nokarcinómy. Pri sarkómoch zostala zachovaná približne rovna-ká incidencia ich výskytu.

JEDNOBALÓNKOV Á ENTEROSKOPIA

Horáková M., Lietava P., Palenčíková K.Oddelenie gastroenterologickej diagnostiky, Interná klinika gastroenterologická, UN Martin

Úvod: Hlavnou indikáciou enteroskopie je obskúrne krváca-nie do tráviaceho traktu, zdroj tohto krvácania je v 75 % v tenkom čreve. Najčastejším endoskopickým nálezom na tenkom čreve sú: arteriovenózne malformácie, ktoré sú asi v 30-40 % príčinou obskúrneho krvácania do tenkého čreva a sú najčastejšou príči-nou krvácania u starších ľudí. Nádory (GIST, leiomyómy, leiomy-osarkómy, schwanómy, karcinoidy, lymfómy a adenokarcinómy) sú najčastejšou príčinou obskúrneho krvácania u 30-50 ročných, Crohnova choroba a Meckelov divertikul u mladých pacientov. Tenké črevo sa dá vyšetriť enteroskopicky. Pred balónkovou en-teroskopiou, ktorá umožňuje vyšetrenie asi 270 cm tenkého čreva a umožňuje odber biopsií aj terapeutické výkony, by sa mala po-užiť kapsulová enteroskopia, ktorá umožňuje vyšetriť celé tenké

črevo a lokalizuje abnormálne miesta a tak umožňuje zvoliť antegrádny alebo retrográdny prístup balónkovej enteroskopie. V našich podmienkach používame pred jednobalónkovou ente-roskopiou MR enterografiu.

Materiál a metódy: Na jednobalónkovú enteroskopiu použí-vame enteroskop firmy Olympus SIF Q 180, dľžka 200 cm, von-kajší priemer 9,2 mm, pracovný kanál 2,8 mm a overtube 140 cm dlhý, vonkajší priemer 13,2 mm. Na konci overtubu je silikónový balón, ktorý sa insufluje a desufluje modulom na kontrolu baló-nu. Enteroskopia sa vykonáva „push-pull“ technikou Zavedením enteroskopu s overtubom čo možno najhlbšie do čreva s násled-ným zaháknutím konca enteroskopu, nafúknutím balóna na over-tube a skrátením a narovnaním čreva pred overtubom sa tenké črevo naskladá na overtube a opakovaním tohto postupu sa ente-roskop zavádza stále hlbšie do tenkého čreva.

Výsledky: Jednobalónkovou enteroskopiou sme vyšetrili 17 pacientov, u jednej pacientky boli nájdené angiektázie s násles-nou APC, u 5 pacientov erózie a ulcerácie pri Crohnovej cho-robe. Našli sme 4 nádory, 3 GIST a jeden karcinóm u pacienta s FAP, u jedného pacienta bola zistená coeliakia Marsh I. 5 nále-zov bolo v prezretej časti čreva negatívnych, u jedného z týchto pacientov bol neskôr pri recidíve krvácania zistený na CT angio-grafii krvácajúci Meckelov divertikul a u jednej pacientky krvá-cajúci varix žalúdka.

Záver: Jednobalónková enteroskopia predstavuje životaschop-nú alternatívu dvojbalónkovej enteroskopie s podobnou diagnos-tickou výťažnosťou (54 %) a hľbkou zavedenia 270 cm. Systém sa dá ľahko zostaviť, vyšetrenie trvá kratšiu dobu, má podobnú diagnostickú výťažnosť a je menej nákladné ako dvojbalónková enteroskopia.

ZRIEDKAVÉ NÁDORY TENKÉHO ČREVA

Šálek T.Národný onkologický ústav, Bratislava

Nádory tenkého čreva, vzhľadom na svoj zriedkavý výskyt, predstavujú pomerne velký diagnostický a terapeutický problém. Prognóza benígnych nádorov je výborná, ale prognóza malígnych tumorov je pomerne velmi zlá. V čase stanovenia diagnozy je vy-liečitelná približne len polovica pacientov. Symtomy sa obyčajne dostavujú pomerne neskoro-obyčajne až pri progresii ochorenia a objavení sa komplikácií. Klinická prezentácia nádorov je ob-vykle nešpecifická a prejavujú sa hlavne dyspeptickými ťažkos-tami, algickým syndrómom a anemizáciou pacienta. Základom diagnostiky sú radiodiagnostické metody. Liečbou volby vačšiny nádorov tenkého čreva je operačná terapia, ktorá sa výrazne lí-ši v prípadoch benígnej resp malígnej etiológie tumoru. Najčas-tejšími nádormi tenkého čreva sú adenokarcinómy, lymfómy, gastrointestinálne stromálne tumory, neuroendokrinné nádory a sarkómy makkých tkanív. Medzi zriedkavé tumory tenkého čre-va patria napr.: sarkomatoidný karcinóm, gangliocytický para-ganglióm a v tenkom čreva sa môžu vyskytovať i sekundárne –

PREHĽADOVÉ PRÁCE


ABSTRAKTY

metastatické nárory. Zriedkavých malignym ochorením so zlou prognozou je adenokarcinóm apendixu. Výzvou do budúcnosti je zníženie morbidity a mortality včasnou diagnostikou a vývo-jom nových terapeutických modalít pre pacientov, ktorí už nie sú v štádiu, v ktorom je možné ochorenie vyliečiť chirurgickým zákrokom. Tento ciel si bude v budúcnosti vyžadovať realizáciu multiinštitucionálnych resp medzinárodných klinických klinic-kých štúdií najma v oblasti systémovej a radiačnej terapie.

POLYPY ŽALÚDKA – AKÝ JE OPTIMÁLNY DIAGNOSTICKO-TERAPEUTICKÝ POSTUP?

Baláž J.1, Pekárek B.21II. Interná klinika SZU, HEGITO, FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica2Národný onkologický ústav, Bratislava

53-ročná pacientka sledovaná pre autoimúnnu hepatitídu mala realizované gastrofibroskopické vyšetrenie, pri ktorom boli nájdené dva stopkaté polypy v bulbe duodena a dva asi 2 cm veľ-ké stopkaté polypy v antre žalúdka (Ip), endoskopistom popísané ako hyperplastické polypy. Z polypov v žalúdku boli odobrané histologické vzorky – polypektómia sa ponechala na nasledujúce vyšetrenie po adekvátnom poučení a súhlase pacientky. Histolo-gický nález však preukázal adenokarcinóm so stredným stupňom diferenciácie (grade II) s infiltratívnym rastom; následné CT žalúdka nepreukázalo možnú infiltráciu cez stenu žalúdka alebo lymfadenopatiu, preto bol konzultovaný endoskopista Národ-ného onkologického ústavu ohľadne indikácie k endoskopickej submukóznej disekcii karcinómu (ESD), pokiaľ by endosono-grafický nález umožňoval takýto výkon. Vzhľadom na nie nízky stupeň diferenciácie karcinómu, relatívne mladý vek pacientky a riziko recidívy bolo uprednostnené operačné riešenie namiesto ESD. Pacientka podstúpila subtotálnu distálnu gastrektómiu, ktorá preukázala štyri hyperplastické polypy, pričom v jednom bol prítomný karcinóm žalúdka z buniek tvaru pečatného prste-ňa grade III, šíriaci sa v lamina propria mucosae, bez známok metastázovania do regionálych LU. Histologický nález z resek-tátu potvrdil správnu indikáciu k operačnému riešeniu – adek-vátny by bol aj radikálnejší prístup s totálnou gastrektómiou a D2 disekciou lymfatických uzlín. Po chemoterapii a rádiotera-pii je pacientka rok po resekcii bez známok recidívy ochorenia.

ENTEROSKOPICKÁ DIAGNOSTIKA NÁDOROV TENKÉHO ČREVA

Lietava P., Horáková M., Palenčíková K.Oddelenie gastroenterologickej diagnostiky, Interná-gastroenterologická klinika, UN Martin

V našej práci prezentujeme 4 prípady pacientov s obskúrnym krvácaním, ktorým sme 1-balónkovou enteroskopiou diagnosti-kovali tumory tenkého čreva (3 x GIST a 1 x adenokarcinóm).

V 3 kazuistikách popisujeme pacientov so závažnou sidero-penickou anémiou, vyžadujúcou opakované hemosubstitúcie. Vzhľadom k potvrdenému obskúrnemu krvácaniu a negatívnym nálezom endoskopického vyšetrenia horného aj dolného GIT-u, ako aj MR enterografie a v 1 prípade aj kapsulovej enteroskopie bola indikovaná 1-balónková enteroskopia, ktorom sme diagnos-tikovali tumory jejúna, ktoré boli histologicky klasifikované ako GIST-y.

V 1 kazuistike popisujeme pacienta s FAP, odmietajúceho kolektómiu, u ktorého počas 3 mesiacov progredovala siderope-nická anémia a chudnutie. Vyšetrením horného a dolného GIT-u boli odhalené len diminutívne polypy, ktoré boli znesené bioptic-kými kliešťami. Vzhľadom k nálezu tumoróznej infiltrácie steny jejúna pri MR enterografii sme indikovali 1-balónovú enterosko-piu s odberom biopsií, ktorá potvrdila adenokarcinóm.

Záver: Napriek zriedkavosti nádorov tenkého čreva (10 % všet-kých nádorov GIT-u a 2 % všetkých nádorov) treba na ne myslieť pri obskúrnom krvácaní z GIT-u po opakovane negatívnych ná-lezoch EGD a kolonoskopie. V týchto prípadoch je indikovaná 1-balónková alebo 2-baónková enteroskopia.

TUMORY TENKÉHO ČREVA A KAPSĽOVÁ ENTEROSKOPIA

Páv I., Bátovský M.Gastroenterologická klinika UNB Petržalka, Bratislava

Úvod: Tumory tenkého čreva (TČ) predstavujú okolo 2-5 % tumorov tráviaceho traktu a 1 % malígnych tumorov tráviaceho traktu. Priemerný vek stanovenia diagnózy je 60 rokov. Tumory TČ rastú pomaly, často extraluminálne, môžu byť dlho asympto-matické. Pacienti majú nešpecifické príznaky ako je bolesť bru-cha, hnačka, sideropenická anémia, intermitentné začerveňanie v tvári alebo krvácanie z tráviaceho traktu z neznámeho zdroja vo forme enterorágie. Po zavedení kapsľovej endoskopie stúpla incidencia tumorov tenkého čreva na 2,4 - 9,6 % v jednotlivých štúdiach, ktoré boli vykonané z rôznych indikácii.

Odporúčania Európskej spoločnosti pre gastrointestinálnu endoskopiu (ESGE recommendation Endoscopy 2010) z roku 2009 pre vykonanie kapsľovej endoskopie pri diagnóze polypózy a tumory tenkého čreva sú nasledovné:• Kapsľová endoskopia má byť 1. líniou pre sledovanie pacien-

tov s Peutz - Jeghersovým syndrómom (dôkaz 2b, odporúča-nie B).

• Vyšetrenie tenkého čreva kapsľovou endoskopiou je indikova-né pri familiárnej adenomatóznej polypóze (FAP) u pacien-tov s duodenálnymi polypmi (dôkaz 2b, odporúčanie B).

• Kapsľová endoskopia tenkého čreva ovplyvňuje ďaľší postup pri tumoroch tenkého čreva (dôkaz 3b odporúčanie B).

• Klinickou indikáciou pre vykonanie kapsľovej endoskopie je krvácanie z tráviaceho traktu z neznámeho zdroja u 70-90 % prípadov.

Podľa štúdii s kapsľovou endoskopiou bola lokalizácia tumo-rov v 40-60 % v jejune, v 25-40 % v ileu a v 15-20 % v duodene. Priemerný počet vyšetrení pred vykonaním kapsľovej endoskopie bol 3,6 - 5 negatívnych vyšetrení na pacienta. Tumory TČ zistené pri kapsľovej endoskopii môžu byť benígne alebo malígne. Malíg-ne nádory TČ sú buď primárne (najčastejší výskyt v poradí adeno-karcinóm, GIST, NET, lymfóm, sarkóm) alebo sekundárne (naj-častejší výskyt metastázy melanómu, kolorektálneho karcinómu, obličiek, prsníka, pľúc, žalúdka, maternice, semenníkov, štítnej žľazy). Odlíšenie tumorov kapsľová endoskopia neumožňuje.

Pri hodnotení nálezov TČ kapsľovou endoskopiou nádory boli identifikované ako polypy (68 %), vredy (12 %) či stenózy (11 %). No môžu mať makroskopický vzhľad ako polypoidný reliéf, nepravidelný povrch, erózie, ulcerácie, krvácanie, patologická vaskularizácia alebo abnormalita tranzitu kapsle.

Kapsľová endoskopia má aj obmedzenia pri diagnostike tumo-rov TČ. Obmedzenia sú zapríčinené rýchlym pohybom kapsule tenkým črevom, nemožnosťou dosiahnutia 360 ° obrazu lúmenu

ABSTRAKTY


ABSTRAKTY

TČ, nemožnosťou rozfúknutia lúmenu TČ, nemožnosťou oplachu a prítomnosťou črevného obsahu. Najväčšou nevýhodou je vyso-ké riziko retencie kapsule u pacientov s tumorom TČ 9,8 - 17 %, iný údaj 11 %. Retencia je však považovaná za „terapeutickú“ kom-plikáciu nakoľko vedie k dg. tumoru TČ. Kapsľovou endoskopiou najčastejšie môžu byť prehliadnuté tumory TČ v duodene a v pr-vých kľučkách jejuna. Po diagnóze tumoru TČ kapsľovou endo-skopiou bola kuratívna resekcia vykonaná až u 52 % pacientov, ktorí boli bez rekurencie v sledovaní v dĺžke 38 mesiacov. Zatiaľ žiadne technické zlepšenia kapsľovej endoskopie neviedli k zlep-šeniu záchytnosti tumorov TČ.

Záver: Kapsľová endoskopia umožnila odhaliť prevalenciu tumorov TČ. Umožnila zlepšiť prognózu pacientov vďaka včaš-šiemu odhaleniu ochorenia. V súčastnosti sa má preferovať ako prvá voľba u pacientov bez príznakov obštrukcie. V prípade po-zitívneho nálezu podľa lokalizácie a charakteru má nasledovať push-, jedno- alebo dvojbalónková enteroskopia či intraoperačná enteroskopia. Pomôckou môže byť poloha lézie TČ používaná pri krvácaní z tráviaceho traktu neznámeho pôvodu, ktorá sa určuje ako pomer času k lézie k času od pyloru do terminálneho ilea (ak nedôjde k retencii kapsule). Ak je pomer menší ako 0,7 volí sa orálny prístup enteroskopom.

ENDOSKOPICKÁ MUKOZÁLNA RESEKCIA VČASNÉHO ADENOKARCINÓMU SIGMY

Májek J., Pekárek B., Žitňan Ľ.Národný onkologický ústav, Bratislava

Úvod: Za včasný kolorektálny karcinóm sa považuje lézie, kto-rá postihuje sliznicu, resp. podsliznicu bez infiltrácie m. propria. Riziko metastáz pri adenokarcinóme, ktorý infiltruje submukó-zu, sa pohybuje okolo 10 %. Veľmi nízke riziko metastáz (< 1 %) je len v prípade, ak sú splnené všetky nasledovné podmienky: lé-zia je odstránená in toto jedným rezom, ide o dobre alebo stredne diferencovaný karcinóm (G1-2), vylúči sa invázia do krvných a lymfatických ciev submukózy, resekčné okraje sú voľné. Ak sú splnené uvedené kritéria, možno považovať endoskopický výkon za definitívny.

Materiál a metodika: V príspevku demonštrujeme prípad 60 ročnej pacientky, ktorú odoslal onkológ na endoskopickú re-sekciu dobre diferencovaného adenokarcinómu sigmy. Podľa CT a endoskopie, ktorá bola robená mimo nášho pracoviska, nález spĺňal kritéria pre včasnú léziu. Pacientku sme premedikovali 20 mg butylscopolaminu. Na výkon sme použili videokolonoskop Olympus EVIS EXERA CF-180AL. V rektosigme sme verifiko-vali 15 mm veľký polyp na širokej báze (0-Is) s nepravideľným povrchovým slizničným obrazom. Bázu sme injektovali fyziolo-gickým roztokom s patent blau. Následne sme zrealizovali jed-ným rezom mukozálnu resekciu celej lézie. Výkon prebehol bez komplikácií.

Výsledky: Endoskopický resekát sme zaslali na patologické vy-šetrenie, ktoré prinieslo nasledovný výsledok: v povrchovej sliz-nici sú štruktúry tubulárneho a kribriformného kolorektálneho adenokarcinómu, ktorý infiltruje do submukózy. Najväčšia hĺbka nameranej invázie v submukóze je 3,5 mm od lamina muscularis mucosae. Spodinu resekátu tvorí kauterizačne zmenené tkanivo s tesným dosahovaním nádorových štruktúr, k voľnosti tejto re-sekčnej línie sa nedá spoľahlivo vyjadriť. Okraje resekátu tvorí normálna stena hrubého čreva. Pri kontrolnej rektoskopii bolo miesto po mukozálnej resekcii zhojené bez znakov rezídua.

Záver: Uvedená lézia nespĺňala všetky kritéria, aby sa dal en-doskopický výkon považovať za definitívny. Vzhľadom na uvede-né bol indikovaný chirurgický resekčný výkon.

KOMPLIKÁCIE SPOJENÉ S ENDOSKOPICKOU MUKÓZNOU RESEKCIOU- VIDEOPREZENTÁCIA

Pekárek B., Žiňan Ľ., Májek J.Národný onkologický ústav, Bratislava

Komplikácie pri endoskopickej mukóznej resekcii (EMR) sú pomerne zriedkavé a zväčša endoskopicky riešiteľné.

Prvý prípad videoprezentácie demonštruje EMR u 71-ročnej pacientky s takmer 3 cm léziou kardie a subkardiálnej oblasti (0-Is + IIa), biopticky v rajóne s výsledkom tubulovilózny adenóm s high-grade intraepiteliálnou neopláziou (HGIN). Vzhľadom na obtiažny prístup v tomto uložení sme realizovali piece-meal EMR (ESD pre naše doteraz malé skúsenosti s touto technikou volíme zatiaľ len žalúdku a rekte v miestach s optimálnym prí-stupom). Léziu sme odstraňovali postupne v inverzii i priamom pohľade. Ku koncu odstraňovania sme urobili viditeľný rez aj do lamina muscularis propria, čo už hodnotíme ako malú perfo-ráciu (i keď nie je vidno okolité orgány ako pri veľkej perforácii). Za účelom optimálneho prehľadu, prvotne ošetrujeme krvácajúcu cievy v blízkosti perforácie coagrasperom. Až následne klipujeme drobnú perforáciu hemoklipmi. Pacientku sme po výkone prekryli antibiotikami a odsledovali 4 dni počas hospitalizácie bez ťažkos-tí, či komplikácií v ďalšom priebehu. Histologické zhodnotenie kompletne odstránenej lézie potvrdilo okrem známeho tubulovi-lózneho adenómu s HGIN i fokálny prechod do infiltratívne rastú-ceho adenokarcinómu G2 zasahujúceho do submukózy (k hĺbke infiltrácie sa patológ nevyjadril). Podľa zrelizovaného CT hrud-níka a brucha sme lokoregionálnu lymfadenopatiu ani vzdialené metastázy zatiaľ nenašli. Napriek poučeniu o rizikách, pacientka navrhovaný chirurgický výkon predbežne odmietla.

Druhá videoprezentácia demonštruje piece-meal EMR tak-mer 5 cm tubulovilózneho adenómu s LGIN rekta (0-Is + IIa) s prevažne pulzujúcim krvácaním z viacerých ciev u 65-ročného pacienta. Krvácanie z najväčšej cievy bolo zastavené hemokli-pom, z ostaných ciev coagrasperom. Priebeh postupného ošet-rovania krvácania je komentovaný ohľadom otázok optimálneho inštrumentálneho prístupu postupného ošetrenia ciev i nastave-nia elektrochirurgických jednotiek počas výkonu. Definitívna histológia kompletne odstránenej lézie potvrdila predchádzajúci bioptický nález.

Za obsah abstraktov zodpovedajú autori.Abstrakty neprešli jazykovou korektúrou.

ABSTRAKTY


ABSTRAKTY

Test číslo 3/2013 • Správne odpovede uverejníme v Gastroenterológii pre prax č. 4/2013

Vydanie časopisu GASTROENTEROLÓGIA pre prax č. 3/2013 podporili firmy:

ABBOVIE, EWOPHARMA, HEALTH LINK, PROM.MED., WÖRWAG

BIOLOGICKÁ LIEČBA IBD – „UP-DATE“ 2013 I. AKTUALITY BIOLOGICKEJ LIEČBY CROHNOVEJ CHOROBY (CD)

1. U pacientov s Crohnovou chorobou sa v terapii fistúl lokalizo-vaných mimo perianálnej oblasti používa:a. len podporná konzervatívna liečbab. len biologická liečbac. prevažne chirurgická liečbad. vždy kombinácia chirurgickej a biologickej liečby

2. Medzi novozaradené prediktory vysokého rizika nepriaznivého priebehu Crohnovej choroby nepatrí:a. vek do 17 rokovb. rozsiahle postihnutie tenkého črevac. postihnutie horného GITd. rozsiahle postihnutie kolonu

3. Aký vplyv má predoperačná biologická liečba na priebeh Croh-novej choroby?a. znižuje rozsah zápalového infiltrátu črevab. zvyšuje riziko včasných pooperačných komplikáciíc. zvyšuje riziko neskorých pooperačných komplikáciíd. nemá vplyv na priebeh Crohnovej choroby

RIZIKÁ IMUNOSUPRESÍVNEJ LIEČBY TIOPURÍNMI U IBD PACIENTOV

4. Aké je percento výskytu nežiaducich účinkov u IBD pacientov liečených azatioprinom, ktoré vedú k zmene dávkovania, resp. k ukončeniu liečby?a. menej ako 5 %b. 5 - 15 %c. 15 - 40 %d. viac ako 60 %

5. Pri akej imunosupresívnej liečbe je najvyšší výskyt infekčných komplikácií?a. kortikosteroidy b. azatioprin/6-merkaptopurínc. infliximab/adalimumabd. kombinovaná liečba kortikoidy + azatioprin

6. Aký typ malígnych komplikácií je najčastejší u IBD pacientov liečených AZA/6-merkaptopurínom + anti-TNF?a. karcinóm hrubého črevab. hepatosplenický T-bunkový lymfómc. nonmelanoma kožný karcinómd. cholangiokarcinóm

Garantovaný autodidaktický test je oficiálna vzdelávacia aktivita. Slovenská akreditačná rada pre kontinuálne medicínske vzdelávanie (SACCME) udeľuje 2 kredity za 1 test.

Trvanie vzdelávacej aktivity Autodidaktický test:• Séria testov uverejnených v Gastroenterológii pre

prax 1-4/2013.• Riešiť možno ľubovoľný počet testov zo série.

Na konci série sa určí celkový počet kreditov pre riešiteľa ako súčet kreditov získaných za vyriešené testy.

• Potvrdenia o účasti s udeleným počtom kreditov budú riešiteľom zaslané po ukončení celej série testov začiatkom roka 2014.

Ohodnotenie testu:• 80 % - 100 % úspešnosť riešenia .................. 2 kredity• 60 % - 79 % úspešnosť riešenia....................... 1 kredit• menej ako 60 % úspešnosť ........................ 0 kreditov.

Autodidaktické testy umožňujú:• Získať v roku 2013 4 x 2 = 8 kreditov v rámci

kontinuálneho medicínskeho vzdelávania lekárov.• Po každom teste pošleme jednému vylosovanému

riešiteľovi hodnotnú odbornú publikáciu.

Termín pre zaslanie riešenia testu číslo 3/2013:• Návratku odošlite najneskôr 16. 12. 2013

GARANTOVANÝ AUTODIDAKTICKÝ TESTs akreditáciou SACCME

TEST


TEST


LIEČBA FISTULUJÚCEJ FORMY CROHNOVEJ CHOROBY Z POHĽADU GASTROENTEROLÓGA

7. Fistulujúca forma Crohnovej choroby:a. patrí medzi neskoré komplikácie Crohnovej chorobyb. môže byť aj prvou manifestáciou Crohnovej chorobyc. vyskytuje sa u 80 % pacientov s Crohnovou choroboud. vyskytuje sa asi u 10 % pacientov s Crohnovou chorobou

8. Presný priebeh perianálnych fistúl sa stanovuje zvyčajne pomo-cou:a. endoskopie (obyčajne stačí)b. fistulografie RTG kontrastnou látkouc. endoskopie a magnetickej rezonancie alebo endosonogra-

fied. zvyčajne stačí len klinické vyšetrenie

9. Liečba komplexných perianálnych fistúl:a. je vždy biologickáb. najvhodnejšia je promptná chirurgická resekcia fistulyc. je kombináciou medikamentóznej a chirurgickej liečbyd. je zvyčajne neúčinná

LIEČBA IBD V PREKONCEPČNOM OBDOBÍ A POČAS TEHOTENSTVA

10. Aktivita ochorenia počas tehotenstva pacientky s nešpecifickým zápalovým ochorením čreva:a. neovplyvňuje priebeh a výsledok tehotenstvab. negatívne ovplyvňuje priebeh a výsledok tehotenstvac. častejšie sa zvyšuje u pacientok, ktoré otehotneli v remisiid. nedá sa úspešne potlačiť medikamentmi, a preto nemá

zmysel snažiť sa ju ovplyvniť

11. Užívanie tiopurínov počas tehotenstva:a. je kontraindikovanéb. je bezpečné len pri znížení dávok na polovicu štandardnej

dávky, t. j. 1 mg/kgc. v dávke 2 - 2,5 mg/kg zvyšuje riziko výskytu vrodených

chýb u ľudíd. v dávke 2 - 2,5 mg/kg nezvyšuje riziko výskytu vrodených

chýb u ľudí

12. Pri liečbe relapsu počas tehotenstva:a. neodporúča sa používať kortikosteroidy pre riziko ne-

žiaducich účinkov na plodb. možno zaujať „vyčkávaciu taktiku“ (wait and see policy),

keďže relaps ochorenia nepredstavuje rizikový faktor ne-gatívne ovplyvňujúci priebeh tehotenstva

c. odporúča sa používať dexametazón alebo hydrokortizón, nie prednizón

d. je pri ľahkej aktivite ulceróznej kolitídy indikovaný mesa-lazín, v prípade Crohnovej choroby prednizón

MOŽNOSTI PREVENCIE POOPERAČNÉHO RELAPSU CROHNOVEJ CHOROBY

13. Zlatým štandardom včasnej diagnostiky pooperačného relapsu Crohnovej choroby po ileocekálnej resekcii je:a. ileokolonoskopiab. CT enteroklýzac. vyšetrenie fekálneho kalprotektínud. vyšetrenie CRP a trombocytov v krvnom obraze

14. Ktorý z uvedených faktorov sa nepovažuje za rizikový pre včas-ný pooperačný relaps Crohnovej choroby?a. penetrujúci typ Crohnovej chorobyb. fajčeniec. počet predchádzajúcich chirurgických resekčných výko-

nov v tráviacej rúred. pohlavie pacienta

15. V prevencii pooperačného relapsu Crohnovej choroby po ileoce-kálnej resekcii nemajú pozitívny účinok:a. mesalazínyb. probiotikác. tiopurínyd. anti-TNF-alfa preparáty

CHIRURGICKÁ LIEČBA ULCERÓZNEJ KOLITÍDY: ZMENA MANAŽMENTU V ČASE BIOLOGICKEJ LIEČBY?

16. Preferovanou operačnou metódou v liečbe ulceróznej kolitídy je:a. proktokolektómia s ileo-pouch análnou anastomózou (tzv.

restoratívna proktokolektómia)b. proktokolektómia s trvalým črevným vývodomc. odstránenie časti postihnutého hrubého čreva s črevnou

anastomózoud. odstránenie časti hrubého čreva s trvalým črevným vývo-

dom

17. Operačná liečba ulceróznej kolitídy je indikovaná:a. pri neúspechu konzervatívnej liečbyb. pri prolongovanom ochorení s častými exacerbáciamic. pri rozsiahlej kolitíde a pri prevencii karcinómud. všetky možnosti sú správne

18. Zvýšené riziko skorých pooperačných komplikácií je spojené s predoperačnou liečbou:a. derivátmi kyseliny 5-aminosalicylovejb. pri dlhodobej liečbe kortikoidmic. len pri biologickej liečbed. vysokými dávkami kortikoidov a pri podaní biologickej

liečby do 8 týždňov od operácie

FEKÁLNY KALPROTEKTÍN A JEHO VYUŽITIE V DIAGNOSTIKE IBD

19. Hlavným využitím fekálneho kalprotektínu v klinickej praxi je:a. diferenciálna diagnostika IBS vs organické ochorenia

hrubého črevab. diferenciálna diagnostika IBD vs infekčnej kolitídyc. sledovanie recidívy polypov hrubého črevad. monitoring dodržiavania bezlepkovej diéty u pacientov

s celiakiou

20. Za signifikantne pozitívnu hodnotu kalprotektínu sa považuje:a. jednorazovo nameraná hodnota > 50 ug/g stoliceb. jednorazovo nameraná hodnota FK > 300 ug/g stolicec. jednorazovo nameraná hodnota FK > 150 ug/g stoliced. dve po sebe nasledujúce hodnoty FK > 300 ug/g stolice

TEST


TEST


Správnu jednu odpoveď zakrúžkujte. Odpovede nie je možné opravovať.Návratku odošlite najneskôr 16. 12. 2013 v obálke na adresu: SAMEDI, s.r.o., Stromová 13, 831 01 Bratislava 37.Test možete riešiť aj na stránke www.samedi.sk

NÁVRATKA GARANTOVANÝ AUTODIDAKTICKÝ TEST GASTROENTEROLÓGIA PRE PRAX 3/2013

Môžete použiť aj fotokópiu tejto návratky#

Lekárska pečiatka

Meno............................................................................................................

Ulica ....................................................Mesto......................................................

PSČ .....................................................ID............................................................

Dátum ............................................. Podpis.....................................................

1. a b c d

2. a b c d

3. a b c d

4. a b c d

5. a b c d

6. a b c d

7. a b c d

8. a b c d

9. a b c d

10. a b c d

11. a b c d

12. a b c d

13. a b c d

14. a b c d

15. a b c d

16. a b c d

17. a b c d

18. a b c d

19. a b c d

20. a b c d

Prosím, uvádzajte adresu bydliska. ÚDAJE UVEĎTE ČITATEĽNE. Uvádzajte správne svoje ID číslo

1. d 10. c 19. b2. d 11. b 20. c3. c 12. b 4. a 13. c 5. d 14. c 6. d 15. d 7. c 16. b 8. a 17. c 9. d 18. b

Z úspešných riešiteľov testu sme vylosovali MUDr. Ľudovíta Perkácza z Prievidze, ktorému posielame odbornú publikáciu.Srdečne blahoželáme.

Správne odpovede testu z Gastroenterológie pre prax č. 2/2013:

Všetky otázky boli recenzované spolu s článkami. Garantovaný autodidaktický test skontroloval a jeho uverejnenie povolil MUDr. Juraj Májek, PhD.

TEST


recenzovanÝ, postgraduÁlne zameranÝ odbornÝ …€¦ · key words: crohn’s disease,...

Documents