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Recomendações para Terapia Antirretroviral em Crianças e Adolescentes Infectados pelo HIV 2009 Suplemento II Objetivos da terapia antirretroviral Recomendações de manejo da falha terapêutica Critérios de indicação de Inibidores da Protease para crianças e adolescentes Brasília - DF 2012 Ministério da Saúde

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Recomendações para Terapia Antirretroviral em Crianças e Adolescentes Infectados pelo

HIV 2009

Suplemento II

Objetivos da terapia antirretroviralRecomendações de manejo da falha terapêuticaCritérios de indicação de Inibidores da Protease

para crianças e adolescentes

Brasília - DF2012

Ministério da Saúde

DST·AIDSHEPATITES VIRAIS

Ministério da SaúdeSecretaria de Vigilância em Saúde

Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

Recomendações para Terapia Antirretroviral em Crianças e Adolescentes Infectados pelo HIV

2009

Suplemento II

Objetivos da terapia antirretroviralRecomendações de manejo da falha terapêutica

Critérios de indicação de Inibidores da Protease para crianças e adolescentes

Brasília - DF 2012

Organização:Rodrigo Zilli Haanwinckel – Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

Análise crítica das evidências:Marcos Tadeu Nolasco da Silva – Faculdade de Ciências Médicas – UNICAMP/SP

Revisão técnica:Rodrigo Zilli Haanwinckel – Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

Colaboração técnica:Marcelo Araújo Freitas – Departamento de DST, Aids e Hepatites ViraisRogério Scapini – Departamento de DST, Aids e Hepatites ViraisRonaldo Hallal – Departamento de DST, Aids e Hepatites ViraisTânia Cristina Gimenes – Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

Comitê técnico assessor para terapia antirretroviral em crianças e adolescentes:Aroldo Prohmann de Carvalho – Universidade Federal de Santa Catarina/SCCarmen Lúcia Oliveira da Silva – Hospital das Clínicas de Porto Alegre/RSDaisy Maria Machado – CRT/SP – Universidade Federal de São Paulo/SP Dóris Sztutman Bergmann – Secretaria Municipal de Saúde de São PauloEdvaldo da Silva Souza – Instituto Materno Infantil de Pernambuco/PEÉrico Antônio Gomes de Arruda – Hospital São José/CEHeloísa Helena Souza Marques – Universidade de São Paulo/SPJorge Andrade Pinto – Universidade Federal de Minas Gerais/MGMárcia Maria Ferraro Janini del Fabbro – Secretaria Estadual de Saúde/MSMarcos Tadeu Nolasco da Silva – Faculdade Ciências Médicas – UNICAMP/SPMaria Letícia Santos Cruz – Hospital dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro/RJMaria Teresa da Costa Oliveira – Programa Nacional de Imunização/MSMarina Keiko Kwabara Tsukumo – Sociedade Brasileira de InfectologiaMarinella Della Negra – Instituto de Infectologia Emílio Ribas/SPNorma de Paula Mota Rubini – Hospital Universitário Gaffreé e Guinle/RJRobério Dias Leite – Sociedade Brasileira de Pediatria/UFCESandra Fagundes Moreira da Silva – Programa Estadual de DST e Aids/ES Solange Dourado de Andrade – Fundação de Medicina Tropical/AM

Projeto gráfico, diagramação e capa:Marcos Cleuton de Oliveira

Ilustração da capa:Alexsandro de brito Almeida

Sumário

1. Considerações iniciais ....................................................................................... 05.1.1. Determinação dos níveis de evidência ........................................................ 05.

2. Objetivos da terapia antirretroviral .................................................................... 072.1. Terapia antirretroviral inicial ....................................................................... 072.2. Falha terapêutica ........................................................................................ 08

3. Recomendações de manejo da falha terapêutica ............................................... 103.1. Orientações gerais para esquemas de resgate ............................................ 113.2. Viremia persistente na ausência de resistência identificada ......................... 123.3. Viremia persistente com resistência ao primeiro esquema (confirmada pela genotipagem) ............................................................................................. 133.4. Viremia persistente com multirresistência aos antirretrovirais em pacientes com poucas opções terapêuticas ................................................................. 16

4. Critérios de indicação de Inibidores da Protease para crianças e adolescentes ... 174.1. Fosamprenavir ............................................................................................ 184.2. Tipranavir ................................................................................................... 194.3. Darunavir ................................................................................................... 20

Referências ........................................................................................................... 23

Anexos ................................................................................................................. 27Anexo A - Formulário de solicitação de antirretrovirais de uso restrito ......... 28Anexo B - Fluxo de liberação dos antirretrovirais de uso restrito .................. 29Anexo C - Errata do quadro de antirretrovirais das páginas 193 a 198 do documento Recomendações para Terapia Antirretroviral em Crianças e Adolescentes Infectados pelo HIV - 2009 .............. 30

Suplemento II às recomendações para terapia antirretroviral em crianças e adolescentes infectados pelo HIV

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1. Considerações iniciais

O tratamento da infecção pelo HIV sofreu grandes modificações desde o início da epidemia. Os primeiros casos recebiam cuidados paliativos ou medicamentos para o controle das complicações infecciosas. No começo da década de 90, passou-se a utilizar a monoterapia com AZT, seguida da terapia dupla. Tais condutas cederam lugar ao uso da terapia antirretroviral potente, com a combinação de três ou mais medicamentos (TARV).

O documento Recomendações para Terapia Antirretroviral em Crianças e Adolescentes Infectados pelo HIV, publicado em 2009(1), inclui as diretrizes para a terapia antirretroviral inicial, manejo da resposta e da falha terapêutica, considerando os medicamentos disponíveis à época para a população pediátrica, em uma lógica de antirretrovirais preferenciais e alternativos, de acordo com a faixa etária e/ou peso corporal.

A política de acesso universal à terapia antirretroviral engloba a incorporação e disponibilização de novos medicamentos para todas as faixas etárias, a partir das melhores evidências científicas publicadas. No cenário atual, estão disponíveis, no Brasil, novas apresentações dos inibidores da protease fosamprenavir, darunavir e tipranavir, destinadas à população pediátrica.

Este Suplemento visa atualizar as recomendações para o manejo clínico das crianças e adolescentes infectados pelo HIV no que diz respeito à terapia antirretroviral inicial e a partir da primeira falha terapêutica, fortalecendo o conceito de terapia sequencial nessa população, com o intuito de alcançar os objetivos da terapia antirretroviral e preservar opções terapêuticas futuras.

1.1. Determinação dos níveis de evidência

O Comitê Assessor teve como meta fornecer ao profissional de saúde recomendações atualizadas e baseadas nas melhores evidências científicas disponíveis, de modo sistemático e transparente. As recomendações de manejo e tratamento deste Suplemento são seguidas do grau de recomendação, em negrito, com base na força de evidência a sustentá-las. Foram utilizados os critérios de níveis de evidência e graus de recomendação propostos pelo “Oxford Centre for Evidence-Based Medicine”(*).

O processo de estabelecimento dos níveis de evidência e graus de recomendação foi realizado a partir das referências bibliográficas relacionadas

(*) OXFORD CENTRE FOR EVIDENCE BASED MEDICINE. Levels of evidence and grades of recommendation. Oxford, 2001. Disponível em: <http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp>. Acesso em: 7 dez. 2008. Ver também: SACKETT, D. L. et al. Medicina baseada em evidências: Prática e ensino. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2003.

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aos tópicos em exame, fornecidas pelos autores das seções do Suplemento. Consideraram-se artigos originais, publicados em periódicos arbitrados de circulação internacional. Os artigos foram analisados criticamente, segundo diretrizes de epidemiologia clínica, e classificados de acordo com os modelos de estudo. Para artigos sobre tratamento e prevenção, a evidência mais robusta provém da revisão sistemática de estudos clínicos controlados, com randomização dos participantes e duplo-cegos. Infelizmente, a pesquisa de medicamentos antirretrovirais em pediatria é limitada por características epidemiológicas, éticas, culturais, sociais e econômicas. Em consequência, o número e a qualidade dos estudos disponíveis são significativamente menores, em comparação à clínica de adultos. Com alguma frequência, foram extrapolados dados de estudos realizados em adultos. Sempre que tais extrapolações foram realizadas, o grau de recomendação foi modificado, em relação ao original, para aquele imediatamente abaixo (por exemplo, uma recomendação inicialmente de grau A, se extrapolada de estudos em adultos, é indicada no texto como sendo de grau B para a população pediátrica).

O quadro abaixo oferece uma exposição detalhada dos níveis de evidência e graus de recomendação:

Nível de evidência Modelo de estudo1a Revisão sistemática de ensaios clínicos, com homogeneidade1b Ensaios clínicos randomizados individuais com intervalos de

confiança estreitos1c Séries “tudo ou nada”2a Revisão sistemática de estudos de coorte, com homogeneidade2b Estudos de coorte individuais (inclui ensaios clínicos de baixa qualidade)2c Pesquisa de desfechos e estudos ecológicos3a Revisão sistemática de estudos caso-controle, com homogeneidade3b Estudos caso-controle individuais4 Séries de casos ou estudos de coorte/caso-controle com menor qualidade

5. Opinião de especialistas sem revisão crítica explícita, ou baseada em fisiologia, ou em pesquisa de bancada

Grau de recomendaçãoA Estudos consistentes de nível 1B Estudos consistentes de nível 2 ou 3 ou extrapolação de estudos de nível 1C Estudos de nível 4 ou extrapolação de estudos de nível 2 ou 3

D Evidência de nível 5. ou estudos inconsistentes ou inclusivos de qualquer nível

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Notação no texto:

Os níveis de evidência e graus de recomendação estão apresentados, no texto deste documento, imediatamente após a recomendação, em negrito. Por exemplo: (1a, A).

2. Objetivos da terapia antirretroviral

A introdução da terapia antirretroviral em crianças e adolescentes objetiva diminuir a replicação viral até níveis de indetecção (1a, A) e reconstituir a função imune (1a, A), procurando reduzir o risco de resistência aos antirretrovirais (1b, A) e promover menor toxicidade; com isso, busca-se prolongar e melhorar a qualidade de vida, reduzir a morbidade e assegurar o crescimento e desenvolvimento desses pacientes (1b, A).

Antes de iniciar ou trocar um esquema antirretroviral em crianças, devem-se considerar os seguintes aspectos: o estadiamento clínico-imunológico (classificação CDC, 1994); a viremia plasmática; a disponibilidade e palatabilidade das apresentações pediátricas de antirretrovirais; a dose apropriada, segundo critérios de peso corporal, superfície corpórea e idade; os eventos adversos potenciais de curto e longo prazo; o efeito do esquema inicial nas opções terapêuticas futuras; a presença de coinfecções ou comorbidades como tuberculose, hepatites B ou C, doenças renais ou hepáticas crônicas; os medicamentos concomitantes; e a capacidade da criança ou do adolescente, juntamente com o cuidador, aderirem ao esquema prescrito(2).

2.1. Terapia antirretroviral inicial

A escolha do esquema antirretroviral inicial tem como premissa geral a associação de dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) a um inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo (ITRNN) ou a um inibidor da protease com reforço de ritonavir em baixa dose (IP/r), seguindo os parâmetros apontados acima. Preferencialmente, utiliza-se o ITRNN em associação à dupla de ITRN, sendo o IP/r um medicamento alternativo, conforme resumido no Quadro 1 (1b, B).

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Quadro 1. Esquemas antirretrovirais para tratamento inicial

Esquema preferencial:2 ITRN

+ 1 ITRNN

NVP: crianças < 3 anosEFV: crianças ≥ 3 anos e adolescentes

Esquema alternativo:2 ITRN

+ 1 IP/r

IP preferencial: LPV/rIP alternativo: FPV/r (≥ 6 anos)

Uso em situações especiais:AZT + 3TC + ABC como tratamento inicial na coinfecção HIV/tuberculose

Siglas: ITRN – Inibidor da Transcriptase Reversa Análogo de Nucleosídeo; ITRNN - Inibidor da Transcriptase Reversa Não Análogo de Nucleosídeo; NVP – nevirapina; EFV – efavirenz; IP – Inibidor da Protease; IP/r – Inibidor da Protease com reforço de ritonavir; LPV/r – lopinavir/ritonavir; FPV/r – fosamprenavir com reforço de ritonavir; AZT – zidovudina; 3TC – lamivudina; ABC – abacavir.

2.2. Falha terapêutica(2)

Conceitua-se falha terapêutica como uma reposta subótima ou falta de resposta sustentada à terapia antirretroviral, sob critérios virológicos, imunológicos e clínicos(2). Quando o paciente inicialmente respondeu bem ao tratamento, com máxima supressão viral, reconstituição imunológica e ausência de doenças associadas à infecção pelo HIV, geralmente a falha virológica precede as demais.

• Falha virológica

Pode ocorrer como uma resposta incompleta à TARV ou um rebote virológico após supressão viral, como segue:

Resposta incompleta:

• Diminuição de < 1 log do número de cópias/mL de RNA do HIV após 8 a 12 semanas de tratamento antirretroviral;

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• Carga viral > 400 cópias/mL de RNA do HIV após 6 meses de tratamento, ou qualquer detecção por métodos mais sensíveis após 12 meses de tratamento (i.e., carga viral > 50 cópias/mL de RNA do HIV).

Rebote virológico:

• Considera-se rebote virológico quando, após a resposta ao tratamento com indetecção de carga viral, ocorre detecção repetida de RNA do HIV no plasma.

Episódios esporádicos de detecção de cargas virais baixas (< 1.000 cópias/mL) são relativamente comuns e não refletem necessariamente falha virológica. Por outro lado, cargas virais repetidamente detectadas (> 1.000 cópias/mL) geralmente representam rebote e falha virológica.

Confirmada a falha virológica, está indicado o teste de genotipagem, para pacientes em que a última carga viral foi maior ou igual a 1.000 cópias/mL, para orientar a escolha do próximo esquema antirretroviral (1a, B).

• Falha imunológica

Em crianças pequenas, a contagem de CD4 normalmente diminui com a idade e esse fator deve ser considerado na avaliação de crianças menores de 5 anos. Abaixo dessa idade, as variações percentuais devem ser mais valorizadas, enquanto nas crianças a partir de 5 anos podem-se utilizar as variações na contagem absoluta de CD4.

- Resposta imunológica incompletaOcorre quando não se consegue um aumento de 5% do percentual de CD4 basal em pacientes menores de 5 anos de idade com imunossupressão grave (CD4 < 15%), ou um aumento de 50 células/mm3 em maiores de 5 anos com imunossupressão grave (CD4 < 200 células/mm3), após 12 meses de tratamento.

- Deterioração imunológicaConsidera-se deterioração imunológica a ocorrência de uma queda persistente de 5% na contagem de CD4 em crianças de qualquer faixa etária e/ou uma redução do número absoluto basal em crianças maiores de 5 anos de idade.

É importante ressaltar que, ocasionalmente, encontram-se pacientes nos quais a TARV resulta em controle da replicação viral sem se alcançar resposta

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satisfatória no que se refere à contagem de linfócitos T-CD4+, mesmo em pacientes que apresentam melhora clínica. Tal fato não significa falha terapêutica, devendo ser avaliado com cautela, não requerendo necessariamente troca de terapia.

• Falha clínica

Caracteriza-se como falha clínica a ocorrência de doenças associadas ou definidoras de aids ou a progressão da doença após a instituição da terapia antirretroviral. Contudo, a ocorrência de infecções oportunistas ou outras afecções em pacientes em tratamento com parâmetros virológicos e imunológicos estáveis pode não refletir uma falha clínica, e sim uma disfunção imune ou síndrome inflamatória da reconstituição imune. Por outro lado, as condições abaixo são fortes indícios de falha terapêutica:

• Deterioração neurológica;• Falha no crescimento (declínio persistente na velocidade de ganho de peso)

e/ou no desenvolvimento neuropsicomotor;• Novo evento indicativo de progressão clínica (exceto no contexto de

reconstituição imunológica).

3. Recomendações de manejo da falha terapêutica

No manejo da falha terapêutica na população pediátrica, os fatores idade, peso corporal e capacidade de deglutição são determinantes na escolha dos antirretrovirais para compor o esquema.

As opções terapêuticas para crianças menores de 6 anos de idade são bastante limitadas; além disso, a indicação de TARV para todas as crianças menores de 12 meses de idade infectadas pelo HIV prolonga o tempo de exposição aos medicamentos e acarreta o risco de falha em idade precoce. O esquema inicial com 2 ITRN + ITRNN permite abordar a primeira falha com a troca por 2 ITRN + lopinavir/r (LPV/r). Em pacientes com menos de 6 anos, em caso de falha em esquema com LPV/r, apenas o tipranavir/r está indicado como IP/r de resgate.

A partir de 6 anos de idade, já há mais opções terapêuticas em formulações pediátricas, permitindo aplicar a estratégia de uso sequencial de TARV. A enfuvirtida pode ser utilizada nesta faixa etária, mas em virtude de sua via de administração (subcutânea), da baixa barreira genética e do alto custo, constitui um medicamento de uso reservado para pacientes sem outras opções que

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permitam estruturar esquemas de resgate(3). O raltegravir só tem registro no Brasil para uso em pacientes a partir de 16 anos, e só se torna opção abaixo dessa faixa etária (uso off-label) em casos excepcionais, como será comentado posteriormente.

O Quadro 2 resume as opções atuais para a falha terapêutica, de acordo com a faixa etária:

Quadro 2. Antirretrovirais para os esquemas após falha terapêutica, de acordo com a faixa etária

Faixa etária Inibidor da protease Inibidor de fusão Inibidor da integrase

2 a < 6 anosLPV/r

- -TPV/r

≥ 6 anos

LPV/r

Enfuvirtida Raltegravir*

FPV/r

TPV/r

DRV/r

ATV/r*

* para maiores de 16 anos

Siglas: LPV/r – lopinavir com reforço de ritonavir; TPV/r – tipranavir com reforço de ritonavir; FPV/r – fosamprenavir com reforço de ritonavir; DRV/r – darunavir com reforço de ritonavir; ATV/r – atazanavir com reforço de ritonavir.

3.1. Orientações gerais para esquemas de resgate(3)

Quando confirmada a falha terapêutica do esquema antirretroviral vigente, as seguintes diretrizes norteiam a escolha do novo esquema terapêutico:

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1. Solicitar o teste de genotipagem precocemente quando for identificada falha virológica (1a, B).

2. Solicitar sempre a genotipagem em vigência de TARV (1a, B).3. Buscar carga viral indetectável (1a, A).4. Evitar monoterapia funcional (1b, B).5. Não usar ITRNN, se já tiver ocorrido falha prévia ou resistência

documentada (1b, B). A etravirina pode ser uma exceção (ver a seguir).6. Considerar o efeito residual característico dos ITRN (2b, C).7. Usar 3TC, mesmo se houver resistência (2b, C) (exceção: resgate com

esquemas contendo abacavir e, possivelmente, ddI).8. Sempre que se utilizar IP, este deve ser potencializado com ritonavir (1b, B).9. Basear escolhas nos dados de resistência (analisar também as mutações

dos testes anteriores), na história terapêutica do paciente (esquemas prévios e atuais), nos dados de estudos clínicos e na história de intolerância, toxicidade e efeitos adversos (1b, B).

Existem diferentes situações de falha terapêutica, de acordo com o resultado da genotipagem, a ser consideradas na escolha de um novo esquema antirretroviral:

3.2. Viremia persistente na ausência de resistência identificada

A presença de multiplicação viral (viremia persistente) na ausência de resistência do HIV aos antirretrovirais em uso sugere falta de exposição do vírus aos medicamentos. Em geral, isso é resultado de total não adesão ou abandono do tratamento. No entanto, é importante a exclusão de outros fatores, tais como a utilização de doses insuficientes, má absorção ou interações medicamentosas.

O teste de resistência (genotipagem) deve ser realizado em vigência do tratamento antirretroviral, uma vez que os vírus selvagens substituem rapidamente os vírus mutantes no plasma, na ausência da pressão seletiva das drogas (1a, B). Há situações em que uma criança ou adolescente apresenta viremia persistente em vigência de um esquema antirretroviral e, em seguida, por algum motivo (mais comumente por abandono), venha a ter o seu tratamento interrompido. Em tais casos, tem sido utilizada a estratégia da reintrodução do mesmo esquema com ênfase na adesão e a realização de genotipagem após

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4 semanas de uso contínuo, pois, na presença de resistência viral, as variantes resistentes irão prevalecer após esse período, sendo possível sua identificação no teste.

3.3. Viremia persistente com resistência ao primeiro esquema (confirmada pela genotipagem)

Nessas situações, o objetivo seria começar um novo esquema capaz de suprimir a replicação viral e prevenir a emergência de vírus com mutações adicionais de resistência. Para tal, torna-se necessária a utilização de um esquema com pelo menos dois e de preferência três medicamentos completamente ativos (1b, B).

A escolha do novo esquema antirretroviral deve basear-se na contagem de CD4, na magnitude da carga viral e no teste atual de resistência, levando também em consideração todas as mutações presentes em testes anteriores, além do histórico de esquemas utilizados, potenciais toxicidades e disponibilidade de novos agentes antirretrovirais. (1b, B).

Devido à possibilidade de resistência cruzada entre antirretrovirais de uma mesma classe, a utilização de um medicamento pela primeira vez não é garantia de que o mesmo seja plenamente ativo.

Aqueles antirretrovirais previamente prescritos e suspensos por questões de tolerância ou baixa adesão podem, em algumas situações, ser reintroduzidos. Isso é particularmente possível quando não houve desenvolvimento de resistência e as dificuldades com tolerância e adesão foram ultrapassadas, por exemplo, com troca de formulação líquida por cápsulas ou comprimidos ou mesmo em função do desenvolvimento da criança.

O Quadro 3 mostra opções preferenciais de troca da dupla de ITRN, compondo esquema com pelo menos 3 antirretrovirais, após a primeira falha terapêutica (1b, B):

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Escolha da TARV de resgate

A seguir, serão fornecidas algumas orientações para tomada de decisão na escolha de esquema antirretroviral após falha com resistência detectada:

1. Não usar ITRNN, caso haja ocorrido falha prévia a esquema contendo esse medicamento, mesmo que em exames antigos. A etravirina, que é um ITRNN de 2ª geração, pode configurar-se em exceção, se a genotipagem assim o demonstrar, mas este medicamento ainda não está registrado para uso em indivíduos menores de 18 anos (1b, B).

2. Usar IP potencializado com ritonavir associado a 2 ITRN, após falha de primeiro esquema contendo ITRNN. LPV/r é a combinação de preferência, por ter em sua formulação os dois fármacos (lopinavir e ritonavir), tanto na forma de solução oral como na forma de comprimidos (1b, B).

3. Considerar o efeito residual característico dos ITRN (2b, C).4. Dados em adultos sugerem que, mesmo havendo resistência ao 3TC (pela

emergência da mutação 184V), o uso dessa droga pode contribuir para a redução do fitness viral, supressão do HIV e manutenção dessa mutação, sendo capaz de reverter parcialmente o efeito de outras mutações (TAM – mutações para os análogos de timidina), que conferem resistência à zidovudina, estavudina e tenofovir(4,5). O fitness viral é a capacidade de o vírus replicar-se em um determinado ambiente(6). Essa estratégia pode não ser útil se o esquema de resgate vier a conter ABC e/ou ddI (2b, C).

Falha no primeiro esquema contendo Melhor opção de ITRN

AZT ou d4T + 3TCBasear escolha em genotipagem. Na sua impossibilidade: ABC + 3TCAlternativa: ABC + ddI

ABC + 3TCBasear escolha em genotipagem. Na sua impossibilidade: AZT + 3TCAlternativa: AZT + ddI

Siglas: ITRN – Inibidor da Transcriptase Reversa Análogo de Nucleosídeo; AZT – zidovudina; d4T – estavudina; 3TC – lamivudina; ABC – abacavir; ddl - didanosina.

Quadro 3. Opções a ser consideradas após falha de primeiro esquema com ITRN

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5. Se houver evidência de baixa adesão ao esquema vigente em falha, o foco deve ser a superação das barreiras à boa adesão (3a, B).

6. Em algumas situações, pode ser necessária a manutenção de esquema com apenas duas drogas ativas, mas capaz de algum benefício clínico e imunológico, com o intuito de preservar futuras opções terapêuticas. Esquemas contendo LPV/r podem apresentar atividade antirretroviral duradoura, mesmo em crianças que já tenham usado outro inibidor da protease(7,8,9). Em adultos portadores de vírus multirresistentes, melhor resposta virológica tem sido observada com o uso de uma ou mais classes de drogas novas, como inibidores de entrada ou inibidores da integrase, de preferência em associação com IP reforçado pelo ritonavir, quando não é possível estruturar um esquema potente só com ITRN, ITRNN e IP/r(2,10) (2b, C).

7. O raltegravir e a enfuvirtida devem ser consideradas drogas ativas em pacientes virgens destas. A escolha da enfuvirtida na composição dos esquemas de resgate deve ser considerada, preferencialmente, na impossibilidade de compor um esquema com pelo menos dois outros antirretrovirais com atividade plena, em razão de suas características de difícil adesão (por ser de aplicação subcutânea), baixa barreira genética e alto custo. Estudos em adultos (TORO I e II) recomendam considerar a suspensão da enfuvirtida caso os pacientes apresentem falha virológica, especialmente nas situações sem resposta clínica e/ou imunológica(3) (1b, B). Em adolescentes com 16 anos ou mais, em uso de enfuvirtida há mais de 4 meses, com sucesso virológico, ou seja, com carga viral indetectável (pelo menos <400 cópias/mL) nos últimos 60 dias, recomenda-se a substituição da enfuvirtida pelo raltegravir(3).

O principal risco de manter um esquema em falha é o acúmulo de mutações adicionais de resistência, o que pode limitar futuras opções terapêuticas. A falta de formulações pediátricas, assim como a indefinição das doses ideais de alguns medicamentos, limitam as opções terapêuticas das crianças que já receberam vários esquemas antirretrovirais. Nesses casos, a presença de vírus com múltiplas mutações de resistência torna muito difícil a escolha e montagem de um esquema plenamente ativo.

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3.4. Viremia persistente com multirresistência aos antirretrovirais em pacientes com poucas opções terapêuticas

Na impossibilidade de compor um esquema com duas ou mais drogas totalmente ativas, o foco volta a ser não tanto a indetecção da carga viral, difícil de ser atingida nesse contexto, mas a manutenção da função imune e prevenção da progressão da doença e de infecções oportunistas. Em tais circunstâncias, a estratégia muitas vezes utilizada é a manutenção do esquema não supressor como “esquema de espera”, ou seja, utilizado enquanto se aguarda a disponibilidade de novos medicamentos ativos para composição do novo esquema. Essa escolha não é a ideal, sendo apenas aceitável como estratégia de curto prazo, seguida de acompanhamento mais frequente, visando iniciar um esquema ativo na primeira oportunidade (2b, C).

O uso contínuo de IP, na presença de viremia persistente, pode levar ao acúmulo de mutações adicionais, comprometendo a ação de novos IP. Este acúmulo de mutações é lento e gradativo, especialmente se a carga viral não for muito alta. Como a presença de mutações de resistência pode limitar a replicação viral, a manutenção do IP nesses casos pode ser benéfica para alguns pacientes(11). Por outro lado, a interrupção completa de um esquema não supressor pode levar ao aumento súbito da carga viral, redução de células T CD4+ e maior risco de progressão clínica da doença(12).

Em casos de piora clínica ou imunológica em situações como as descritas anteriormente, pode ser necessário o uso de novas drogas em investigação para crianças, já aprovadas para maiores de 18 anos, como uma segunda droga ativa no novo esquema. Quando isso for necessário, seu uso deve ser feito, de preferência, como parte de estudos clínicos que possam gerar dados para sua aprovação (5, D).

O uso off-label de um medicamento é o uso em uma indicação ou faixa etária não registrada no país. Quando esta for a opção do médico prescritor, é de extrema importância que os riscos e benefícios do medicamento sejam discutidos com os familiares e equipe de saúde e, caso o medicamento venha a ser empregado, que seja documentada a anuência dos responsáveis pelo paciente, preferencialmente com assinatura de termo de consentimento (5, D).

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Esquema anterior Sugestão de troca*

2 ITRN + ITRNN • 2 ITRN + IP/r

2 ITRN + IP/r• 2 ITRN + IP/r alternativo • 2 ITRN + ITRNN• ITRN + ITRNN + IP/r alternativo

3 ITRN

• 2 ITRN + ITRNN ou IP/r• ITRN + ITRNN + IP/r

Esquemas prévios contendo ITRN, ITRNN e IP

Nos casos de resistência nas 3 classes, a escolha deve ser individualizada, baseada em teste de genotipagem recente e no histórico no paciente. Se medicamentos de novas classes não estiverem disponíveis para a faixa etária, avaliar uso off label ou inclusão em protocolos de ensaios clínicos.

Quadro 4. Opções de esquemas com pelo menos duas drogas plenamente ativas, para utilização após falha terapêutica com evidência de resistência viral - escolha baseada no teste de genotipagem (adaptado de U.S. Department of Health and Human Services, 2010(2)).

* Os esquemas devem conter pelo menos duas drogas totalmente ativas, de preferência três, para que se obtenha uma supressão viral potente e duradoura.

Siglas: ITRN – Inibidor da Transcriptase Reversa Análogo de Nucleosídeo; ITRNN - Inibidor da Transcriptase Reversa Não Análogo de Nucleosídeo; IP – Inibidor da Protease; r – ritonavir; IP/r – Inibidor da Protease com reforço de ritonavir.

4. Critérios de indicação de Inibidores da Protease para crianças e adolescentes

A disponibilização de novos inibidores da protease em apresentações farmacêuticas próprias para a população pediátrica implica o estabelecimento de diretrizes para o uso racional dessa classe de antirretrovirais, tendo em vista a farmacodinâmica de cada medicamento, as evidências científicas de eficácia e a segurança e o custo para o SUS.

A associação lopinavir/ritonavir é considerada o inibidor da protease preferencial para crianças a partir de 14 dias de vida que têm indicação de medicamento dessa classe no esquema terapêutico. O LPV/r só está indicado no tratamento inicial da criança infectada pelo HIV se a avaliação clínico-laboratorial e a genotipagem pré-tratamento do paciente não permitirem a associação de um ITRNN para compor o esquema com dois ITRN ou nos casos de toxicidade e efeitos adversos ao ITRNN (1b, B).

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Para crianças também estão disponíveis, em apresentações pediátricas, os inibidores da protease: lopinavir/r, fosamprenavir, tipranavir, darunavir e ritonavir, sendo o ritonavir usado exclusivamente como reforço em associação aos demais.

4.1. Fosamprenavir

O fosamprenavir constitui um inibidor da protease que é uma pró-droga do amprenavir, desenvolvida para reduzir o número de comprimidos administrados deste último. Em um ensaio clínico de não inferioridade em adultos infectados pelo HIV e virgens de TARV, a eficácia do fosamprenavir/r (FPV/r) foi não inferior ao lopinavir/r quando ambos foram combinados a dois ITRN. Há poucos estudos em pacientes experimentados em TARV. O fosamprenavir apresenta alta barreira genética e baixo nível de resistência cruzada com outros IP/r(13). Um ensaio clínico na população pediátrica mostra supressão viral sustentada de longo prazo em esquemas com FPV/r, tanto em pacientes virgens de TARV como em experimentados(14). Pacientes em uso de LPV/r ou FPV/r tendem a apresentar maior aumento de colesterol total e de triglicerídeos quando comparados a usuários de esquemas com saquinavir, darunavir ou atazanavir(15).

O fosamprenavir/r está indicado para crianças a partir de 6 anos de idade como alternativa ao uso de lopinavir/r, em casos de intolerância a este medicamento e em situações em que o teste de genotipagem recente (realizado nos últimos 12 meses) mostre melhor perfil de sensibilidade do FPV/r comparado ao LPV/r (4, C):

Teste de genotipagem recente: LPV/r: resistência intermediária (I) e FPV/r: sensível (S); ouLPV/r: resistência completa (R) e FPV/r: resistência intermediária (I).

Posologia: 18mg/kg/dose, com dose máxima de 700mg, associado ao ritonavir 3mg/kg, dose máxima de 100mg de 12/12h, administrado com alimentos ou após as refeições.

Como regra geral, para crianças com peso corporal menor ou igual a 38kg, o fosamprenavir deve ser prescrito na apresentação de suspensão oral 50mg/mL e o ritonavir na apresentação de solução oral 80mg/mL, até as doses máximas de cada medicamento. A partir de 39kg de peso corporal, a criança recebe a dose de 700mg de fosamprenavir (1 comprimido de 700mg) a cada 12h e 100mg de ritonavir (1 cápsula de 100mg) a cada 12h.

Suplemento II às recomendações para terapia antirretroviral em crianças e adolescentes infectados pelo HIV

19

4.2. Tipranavir

O tipranavir é um inibidor da protease de 2ª geração, não peptídico, que inibe especificamente o processamento viral das poliproteínas Gag e Gag-Pol nas células infectadas, prevenindo a formação de vírions maduros.

Os estudos RESIST de fase III, para avaliar a eficácia do tipravavir/r (TPV/r) em adultos, demonstraram, na análise combinada de 48 semanas, que o tipranavir/r (500mg/200mg duas vezes ao dia) promove maior supressão viral e melhor resposta imunológica comparado a um IP/r alternativo, na população com aids avançada e mau prognóstico. A maioria dos pacientes que teve resposta precoce ao tratamento sustentou essa resposta pelas 48 semanas de seguimento, 18,3% a mais que o grupo em tratamento com outro IP/r. A proporção de pacientes com carga viral indetectável e a restauração das células CD4 foi significantemente superior no grupo tipranavir/r comparado ao IP/r(16).

O PACTG 1051 foi um estudo aberto, randomizado, de fase I/IIa, realizado em 26 centros na Europa, América do Norte e América Latina, com o objetivo primário de verificar a segurança e tolerabilidade do tipranavir/r em crianças e adolescentes. O perfil de segurança e tolerabilidade do tipranavir nesse estudo mostrou ser superior ao do observado em adultos. Esse estudo não foi desenhado para verificar eficácia, mas foi observada importante resposta virológica e imunológica em 48 semanas(17).

Os eventos adversos observados nos pacientes foram vômitos (37,4%), tosse (27%), diarreia e febre (24,3%). A maior parte dos eventos foram leves (33,9%) ou moderados (34,8%) e 25,2% foram classificados como graves. Eventos hemorrágicos ocorreram em 5,75% e 14,3% das crianças utilizando a solução oral (com vitamina E como excipiente) e cápsulas, respectivamente, sendo que nenhum desses pacientes descontinuou o tratamento até 48 semanas(17).

O tipranavir/r é considerado um inibidor da protease de uso restrito para resgate, em pacientes em falha virológica com idade entre 2 anos até 18 anos incompletos, segundo os critérios a seguir (1b, A):

Teste de genotipagem recente:TPV/r: atividade plena (S) e LPV/r e FPV/r com resistência intermediária

(I) ou completa (R). Se o TPV/r e o DRV/r apresentarem o mesmo perfil de resistência, com

atividade plena (S) ou com resistência intermediária (I), a escolha entre ambos na estruturação do esquema de resgate dependerá do número de mutações para cada um deles, da faixa etária da criança e da capacidade de deglutir comprimidos.

Ministério da Saúde

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Posologia: 14mg/kg/dose de peso corporal de tipranavir e 6mg/kg de ritonavir ou 375mg/m2 de tipranavir e 150mg/m2 de ritonavir, de 12/12h, administrados de preferência com alimento. Dose máxima de tipranavir 500mg e ritonavir 200mg de 12/12h.

Recomendação geral:

• Crianças a partir de 2 anos de idade, até alcançarem o peso corporal de 35kg: tipranavir na formulação de solução oral (100mg/mL) e ritonavir em solução oral (80mg/mL) até as doses máximas de cada medicamento. Cada mL da solução oral do tipranavir contém 116UI/mL de vitamina E, o que excede a ingestão diária recomendada (adultos, 30UI; crianças, 10UI). Estes pacientes não devem ingerir suplementos com vitamina E.

• Crianças a partir de 36kg de peso corporal: 500mg de tipranavir (2 cápsulas de 250mg) a cada 12 horas e 200mg de ritonavir (2 cápsulas de 100mg) a cada 12h.

Até o presente momento, o tipranavir/r não é utilizado por adultos no

Brasil, devendo ser iniciado apenas em pacientes até 18 anos incompletos, salvo em situações específicas orientadas por genotipagem.

Destaca-se que tanto o tipranavir como o darunavir são medicamentos de uso exclusivo em situações de falha virológica e, para serem dispensados, necessitam de liberação de médico autorizador do estado ou do Ministério da Saúde, a partir de preenchimento e envio de formulário específico e de laudo de teste de genotipagem recente. O fluxo de autorização e o formulário de solicitação de antirretrovirais de uso restrito constituem os Anexos A e B deste Suplemento.

4.3. Darunavir

O darunavir é um inibidor da protease não peptídico utilizado em associação com baixa dose de ritonavir, para compor esquema terapêutico em pacientes experimentados em terapia antirretroviral. Comparado a inibidores da protease de primeira geração, o darunavir/r tem uma barreira genética maior e é ativo contra HIV multirresistente(18). No Brasil, o darunavir está registrado apenas para tratamento de pacientes multiexperimentados, para resgate de falha terapêutica.

Suplemento II às recomendações para terapia antirretroviral em crianças e adolescentes infectados pelo HIV

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Estudos de fase III com o darunavir/r foram desenvolvidos em adultos, demonstrando significativa eficácia em pacientes multiexperimentados. Os estudos POWER 1 e 2 foram ensaios clínicos abertos randomizados que compararam DRV/r com outros inibidores da protease reforçados com ritonavir (IP/r). Na análise da semana 48, 61% dos pacientes do grupo DRV/r e 15% do grupo controle, em uso de outros IP/r, tiveram redução de carga viral maior que 1 log/mL, com diferença de resposta de 46%(19).

O principal estudo sobre segurança do darunavir/r na população pediátrica é um estudo fase II, em duas partes, aberto, multicêntrico e randomizado para investigar a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e atividade antiviral em crianças e adolescentes entre 6 e 17 anos de idade, multiexperimentados em terapia antirretroviral. Na parte I do estudo, foram definidas as doses por faixas de peso corporal, segundo critérios farmacocinéticos. Na parte II, a análise após 48 semanas de tratamento com darunavir/r mostra que 65% dos pacientes tiveram pelo menos redução de 1 log de carga viral, sendo que 59% tiveram carga viral menor que 400 cópias/mL, e 48%, menor que 50 cópias/mL. Os resultados na semana 48 demonstraram, em geral, um perfil de segurança favorável do darunavir/r nessa população(20).

O darunavir/r é considerado um inibidor da protease de uso restrito para resgate, em pacientes em falha virológica a partir de 6 anos de idade, segundo os critérios a seguir (1b, B):

Teste de genotipagem recente:DRV/r: atividade plena (S) e LPV/r e FPV/r com resistência

intermediária (I) ou completa (R). DRV/r: resistência intermediária (I) e ausência de outro IP/r com

atividade plena (S).Se o TPV/r e o DRV/r apresentarem o mesmo perfil de resistência, com

atividade plena (S) ou com resistência intermediária (I), a escolha entre ambos na estruturação do esquema de resgate dependerá do número de mutações para cada um deles, da faixa etária da criança e da capacidade de deglutir comprimidos.

Ministério da Saúde

22

Posologia: as doses preconizadas do DRV/r para pacientes pediátricos com idade entre 6 e 18 anos e com peso corporal ≥ 20 kg são as seguintes:

• ≥ 20 a < 30kg: 375mg de DRV e 50mg de ritonavir de 12/12h. Administrar 2 comprimidos de 150mg e 1 comprimido de 75mg de darunavir e 50mg de ritonavir solução oral (80mg/mL) de 12/12h.

• ≥ 30 a < 40 kg: 450mg de DRV e 60mg de ritonavir de 12/12h. Administrar 3 comprimidos de 150mg de darunavir e 60mg de ritonavir solução oral (80mg/mL) de 12/12h.

• ≥ 40 kg: 600mg de DRV e 100mg de ritonavir de 12/12h. Administrar 2 comprimidos de 300mg de darunavir e 1 cápsula de 100mg de 12/12h.

Destaca-se que tanto o tipranavir como o darunavir são medicamentos de uso exclusivo em situações de falha virológica e, para serem dispensados, necessitam de liberação de médico autorizador do estado ou do Ministério da Saúde, a partir de preenchimento e envio de formulário específico e de laudo de teste de genotipagem recente. O formulário de solicitação e o fluxo de autorização de antirretrovirais de uso restrito constituem os Anexos A e B deste suplemento.

Suplemento II às recomendações para terapia antirretroviral em crianças e adolescentes infectados pelo HIV

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Referências

1. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Programa Nacional de DST e Aids. Recomendações para Terapia Antirretroviral em Crianças e Adolescentes Infectados pelo HIV – 2009. Brasília: Ministério da Saúde, 2009.

2. PANEL on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children. Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection. Bethesda: U.S. Department of Health and Human Services, 16 Aug. 2010.

3. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - 2008, Suplemento IV: Manejo da Falha Terapêutica - Critérios de Indicação de Etravirina para Pacientes Experimentados em Terapia Antirretroviral. Brasília: Ministério da Saúde, 2010.

4. DEEKS, S. G. et al. Interruption of treatment with individual therapeutic drug classes in adults with multidrug-resistant HIV-1 infection. J. Infect. Dis., [S.l.], v. 192, n. 9, p. 1537-1544, 2005.

5. CASTAGNA, A. et al. Lamivudine monotherapy in HIV-1-infected patients harbouring a lamivudine-resistant virus: a randomized pilot study (E-184V study). AIDS, [S.l.], v. 20, n. 6, p. 795-803, 2006.

6. GREGORY, M. Antiretroviral adherence, drug resistance, viral fitness and HIV disease progression: a tangled web is woven. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, [S.l.], v. 55, p. 413-416, 2005.

7. GALAN, I. et al. Virological phenotype switches under salvage therapy with lopinavir-ritonavir in heavily pretreated HIV-1 vertically infected children. AIDS, [S.l.], v. 18, n. 2, p. 247-255, 2004.

8. RAMOS, J. T. et al. Safety and antiviral response at 12 months of lopinavir/ritonavir therapy in human immunodeficiency virus-1-infected children experienced with three classes of antiretrovirals. Pediatr. Infect. Dis. J., [S.l.], v. 24, n. 10, p. 867-873, 2005.

Ministério da Saúde

24

9. RESINO, S.; BELLON, J. M.; MUNOZ-FERNANDEZ, M. A. Antiretroviral activity and safety of lopinavir/ritonavir in protease inhibitor-experienced HIV-infected children with severe-moderate immunodeficiency. J. Antimicrob. Chemother., [S.l.], v. 57, n. 3, p. 579-582, 2006.

10. TEMESGEN, Z. et al. Approach to salvage antiretroviral therapy in heavily antiretroviral-experienced HIV-positive adults. Lancet Infect. Dis., [S.l.], v. 6, n. 8, p. 496-507, 2006.

11. NAPRAVNIK, S. et al. HIV-1 drug resistance evolution among patients on potent combination antiretroviral therapy with detectable viremia. J. Acquir. Immune. Defic. Syndr., [S.l.], v. 40, n. 1, p. 34-40, 2005.

12. BAXTER, J. D. et al. A randomized study of antiretroviral management based on plasma genotypic antiretroviral resistance testing in patients failing therapy. CPCRA 046 Study Team for the Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. AIDS, [S.l.], v. 14, n. 9, p. F83-93, 2000.

13. TORRES, H. A. et al. Fosamprenavir Calcium Plus Ritonavir for HIV Infection. Expert Rev. Anti Infect. Ther., [S.l.], v. 5, p. 349-63, Jun. 2007.

14. PALLADINO, C. Long-term efficacy and safety of fosamprenavir in human immunodeficiency virus-infected pediatric patients. Pediatr. Infect. Dis. J., [S.l.], v. 29, n. 6, p. 563-6, Jun. 2010.

15. HILL, A. et al. Effects of First-Line Use of Nucleoside Analogues, Efavirenz, and Ritonavir-Boosted Protease Inhibitors on Lipid Levels. HIV Clin. Trials, [S.l.], v. 10, n. 1, p. 1-12, 2009.

16. RESIST investigator group. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the Randomized Evaluation of Strategic Intervention in multi-drug resistant patients with Tipranavir (RESIST) studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Lancet, [S.l.], v. 368, p. 466-75, 2006.

Suplemento II às recomendações para terapia antirretroviral em crianças e adolescentes infectados pelo HIV

25

17. PACTG 1051; BI Study Team. Efficacy, safety and tolerability of tipranavir coadministered with ritonavir in HIV-1-infected children and adolescents. AIDS, [S.l.], v. 22, p. 1789-1798, 2008.

18. McKEAGE, K.; PERRY, C. M.; KEAM, S. J. Darunavir: a review of its use in the management of HIV infection in adults. Drugs, [S.l.], v. 69, n. 4, p. 477-503, 2009.

19. CLOTET, B. et al. POWER 1 and 2 study groups. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2: a pooled subgroup analysis of data from two randomised trials. Lancet, [S.l.], v. 369, n. 9568, p. 1169-78, 7 Apr. 2007.

20. BLANCHE, S. et al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of darunavir/ritonavir in treatment-experienced children and adolescents. AIDS, [S.l.], v. 23, n. 15, p. 2005-13, 24 Sep. 2009.

Anexos

Ministério da Saúde

28

1 - Medicamento solicitado: Enfuvirtida Darunavir Raltegravir Etravirina Tipranavir (exclusivo para < 18 anos ) 2 - Informações do médico solicitante: Nome completo:______________________________________________________ CRM/DF:_____________/______ Telefone(s): ( ____ ) - __________________________________________________ E-mail(s): ____________________________________________________________ 3 - Informações do serviço: Município/UF: _____________________________________________/____________ Nome da Unidade de Atendimento: ____________________________________________________________ Telefone(s): ( _____ ) - ______________________________________________________________________ Responsável para contato: ___________________________________________________________________ 4 - Informações do paciente: Nome completo: ______________________________________________________ Data de nascimento (dd/mm/aaaa): ______/______/_______ Peso corporal (kg): _______________ (para < 18 anos) Nome da mãe: ________________________________________________________ Município de nascimento/UF: ________________________________/______ 5 - História terapêutica do paciente (esquemas antirretrovirais utilizados com respectivos períodos de início e troca): 6 - Justificativa para uso do medicamento solicitado: 7 - Esquema antirretroviral proposto: 8 - CD4 atual (células/mm3):

Data: ___/___/______

9 - CV atual (cópias/mL):

Data: ___/___/______

10- Medicamentos em formulações pediátricas para informação de início de tratamento:

X Medicamento Posologia

Campo de preenchimento exclusivo do Ministério da Saúde

Distribuição Nº FR

Data para início da distribuição

Fosamprenavir suspensão oral 50mg/mL ___/___/______ Darunavir comprimido 75mg ___/___/______ Darunavir comprimido 150mg ___/___/______ Ritonavir solução oral 80mg/mL ___/___/______ Tipranavir cápsula 250mg ___/___/______ Tipranavir solução oral 100mg/mL ___/___/______

11 - Médico solicitante: Data: ___/___/______

________________________ (carimbo e assinatura)

12 – Ministério da Saúde (logística) _______________________________

(carimbo e assinatura)

13- Médico autorizador: Data: ___/___/______

________________________ (carimbo e assinatura)

14- CE DST/Aids (responsável pelo envio das informações - fax): Data: ___/___/______

________________________ (carimbo e assinatura)

ANEXO A - FORMULÁRIO DE SOLICITAÇÃO DE ANTIRRETROVIRAIS DE USO RESTRITO

Suplemento II às recomendações para terapia antirretroviral em crianças e adolescentes infectados pelo HIV

29

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ANEXO B - FLUXO DE LIBERAÇÃO DOS ANTIRRETROVIRAIS DE USO RESTRITO

(CRIANÇAS E ADOLESCENTES – 18 ANOS INCOMPLETOS)

MÉDICO PRESCRITOR

• Preenche o Formulário de Solicitação de Antirretrovirais de uso restrito, inclusive o campo 10, destinado para informação de início de uso de apresentações pediátricas, se for o caso.

• Anexa ao Formulário cópia do resultado do teste de genotipagem e laudo do MRG.• OBS: o campo 13 do Formulário é reservado para assinatura e carimbo do médico autorizador do

Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais ou dos Estados descentralizados.

UNIDADE DISPENSADORA DE MEDICAMENTO (UDM)

• Encaminha o Formulário de Solicitação de Antirretrovirais de uso restrito, o resultado de Genotipagem e laudo do MRG para a Coordenação Estadual de DST/Aids.

COORDENAÇÃO ESTADUAL DE DST/AIDS

• Arquiva uma cópia do Formulário de Solicitação de Antirretrovirais de uso restrito e do resultado de Genotipagem.

• Encaminha o Formulário de Solicitação de Antirretrovirais de uso restrito e o resultado da genotipagem aos médicos autorizadores nos estados descentralizados ou ao Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais, pelo fax (61) 3306-7029.

• O campo 14 deverá ser preenchido pelo responsável pelo envio.

ANÁLISE CENTRALIZADA

• O médico autorizador do Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais emite parecer acerca da liberação ou não do(s) ARV solicitado(s).

• Remete o parecer por fax para a Coordenação Estadual, em média em 5 dias úteis a contar do recebimento da documentação completa.

ANÁLISE DESCENTRALIZADA

• As Coordenações Estaduais/ Municipais enviam relatórios quinzenais das autori-zações à Logística do Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais (logí[email protected]).

DISTRIBUIÇÃO DOS MEDICAMENTOS PEDIÁTRICOS

• Para os medicamentos do campo 10, a cada novo ingresso de pacientes, somente haverá a distribuição caso haja disponibilidade do medicamento requerido no local de dispensação. As Coordenações aguardarão a chegada de novas remessas para então liberar os medicamentos, sem prejuízo para os pacientes que já estão em uso de terapia antirretroviral.

Ministério da Saúde

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lipod

istro

fia,

acid

ose

láct

ica e

pan

crea

tite

pote

ncia

lizad

a se

ass

ocia

do a

ddI

.La

miv

udin

a (3

TC)

Neo

nato

(<30

dia

s): 2

mg/

kg 1

2/12

h.

Cria

nça:

4m

g/kg

12/

12h

(dos

e m

áx.

15.0m

g 12

/12h

).≥

12 a

nos:

150

mg

12/1

2h o

u 30

0mg

dose

ún

ica d

iária

.

Com

prim

ido

150m

g: m

ante

r en

tre 1

5.ºC

a 30

ºC.

Solu

ção

oral

10m

g/m

L:

man

ter e

ntre

15.º

C a

30ºC

.

Pode

ser

adm

inist

rado

com

al

imen

tos.

Náu

sea,

dia

rreia

, cef

alei

a, fa

diga

, ex

acer

baçã

o de

hep

atite

B s

e in

terro

mpi

do.

Teno

fovi

r (TD

F)Ad

oles

cent

es c

om m

ais

de 4

0kg

e ad

ulto

s:

300m

g do

se ú

nica

diá

ria.

Com

prim

ido

300m

g: m

ante

r en

tre 1

5.ºC

a 30

ºC.

Pode

ser

adm

inist

rado

com

al

imen

tos.

Re

quer

aju

ste

de d

ose

em

caso

de

insu

ficiê

ncia

rena

l.Ce

fale

ia, n

áuse

a, v

ômito

s, di

sfunç

ão tu

bula

r re

nal,

desm

iner

aliza

ção

ósse

a, e

xace

rbaç

ão

de h

epat

ite B

se in

terro

mpi

do. I

mpo

rtant

e:

requ

er m

onito

ram

ento

da

funç

ão re

nal

(sang

ue e

urin

a).

Ministério da Saúde

32

Zido

vudi

na (A

ZT)

Neo

nato

(≤6

sem

anas

): 2m

g/kg

6/6

h ou

12

mg/

kg 1

2/12

h.

Cria

nça:

180

mg/

m2 1

2/12

h (d

ose

máx

. 30

0mg

12/1

2h).

≥12

ano

s: 2

50 o

u 30

0mg

12/1

2h.

Cáps

ula

100m

g: m

ante

r ent

re

15.ºC

a 3

0ºC.

Solu

ção

oral

10m

g/m

L:

man

ter e

ntre

15.º

C a

30ºC

. Fr

asco

-am

pola

10m

g/m

L:

após

reco

nstit

uída

:- s

e re

frige

rar (

2ºC

a 8º

C),

utili

zar a

té 2

4h a

pós

sua

prep

araç

ão;

- se

man

tiver

ent

re 1

5.ºC

a 30

ºC, u

tiliza

r até

8h

após

sua

pr

epar

ação

.

Não

pod

e se

r ass

ocia

do à

es

tavu

dina

.Po

de s

er a

dmin

istra

do c

om

alim

ento

s.

Neu

trope

nia

e/ou

ane

mia

, náu

sea,

ce

fale

ia, m

iopa

tia, p

igm

enta

ção

de u

nhas

, ne

urop

atia

.

Inib

idor

es d

a tr

ansc

ripta

se re

vers

a nã

o-an

álog

os d

e nu

cleo

síde

os (I

TRN

N):

Nev

irapi

na (N

VP)

Cria

nça

(>14

dia

s): 1

5.0-2

00m

g/m

2 dos

e ún

ica d

iária

por

14

dias

e, a

seg

uir,

15.0-

200m

g/m

2 12/

12 h

(dos

e m

áx. 2

00m

g 12

/12h

).Ad

oles

cent

e: 2

00m

g do

se ú

nica

diá

ria

por 1

4 di

as e

, a s

egui

r, 20

0mg

12/1

2h n

a au

sênc

ia d

e ra

sh o

u al

tera

ção

da fu

nção

he

pátic

a.

Com

prim

ido

200m

g: m

ante

r en

tre 1

5.ºC

a 30

ºC.

Susp

ensã

o or

al 1

0mg/

mL:

m

ante

r ent

re 1

5.ºC

a 30

ºC.

Pode

ser

adm

inist

rado

com

al

imen

tos.

Pode

oco

rrer r

ash,

hep

atite

e s

índr

ome

de S

teve

n-Jo

hnso

n ge

ralm

ente

nas

pr

imei

ras

12 s

eman

as. M

onito

rar f

unçã

o he

pátic

a em

2, 4

e 8

sem

anas

inici

ais

de

trata

men

to.

Suplemento II às recomendações para terapia antirretroviral em crianças e adolescentes infectados pelo HIV

33

Efav

irenz

(EFV

)Cr

ianç

a (≥

3 an

os e

≥10

kg):

10-1

5kg:

20

0mg,

15.-

20kg

: 25.0

mg,

20-

25.kg

: 30

0mg,

25.-

32,5.

kg: 3

5.0m

g, 3

2,5.-

40kg

: 40

0mg,

≥40

kg: 6

00m

g, d

ose

única

diá

ria.

Pode

m o

corre

r alte

raçõ

es d

e hu

mor

e

sonh

os v

ívid

os n

as p

rimei

ras

2-4

sem

anas

, hi

perc

oles

tero

lem

ia, r

ash

tera

tog

ênic

o: n

ão u

tiliz

ar e

m

ges

tan

tes

Cáps

ula

200m

g: m

ante

r ent

re

15.ºC

a 3

0ºC.

Com

prim

ido

600m

g: m

ante

r en

tre 1

5.ºC

a 30

ºC.

Solu

ção

oral

30m

g/m

L:

man

ter e

ntre

15.º

C a

30ºC

.

Adm

inist

rar d

e es

tôm

ago

vazio

, pre

fere

ncia

lmen

te

à no

ite. E

vita

r alim

ento

s go

rdur

osos

.

Etra

virin

a (E

TR)

Adul

tos:

200

mg

(2 c

ompr

imid

os) 1

2/12

h.Co

mpr

imid

o 10

0mg:

man

ter

entre

15.º

C a

30ºC

.Ad

min

istra

r apó

s re

feiçã

o le

ve q

ue c

onte

nha

gord

ura.

Po

de s

er d

issol

vido

na

gua.

Não

dev

e se

r coa

dmin

istra

do

com

: tip

rana

vir/r

, fo

sam

pren

avir/

r, rit

onav

ir na

sua

dos

e pl

ena

(1.2

00m

g ao

dia

), IP

sem

rit

onav

ir, a

lém

de

outro

s IT

RNN

. Coa

dmin

istra

r com

lo

pina

vir/r

com

cau

tela

.

Pode

cau

sar n

áuse

as, e

xant

ema

(inclu

sive

síndr

ome

de S

teve

ns-Jo

hnso

n) e

reaç

ões

de h

iper

sens

ibili

dade

.

Inib

idor

es d

a pr

otea

se (I

P):

Ataz

anav

ir (A

TV)

Uso

adul

to: 4

00m

g 1x

/dia

(dos

e so

men

te

para

virg

ens d

e te

rapi

a) o

u as

socia

do a

RTV

:AT

Z 30

0mg

+ R

TV 1

00m

g 1x

/dia

.

Cáps

ulas

200

mg

e 30

0mg:

m

ante

r ent

re 1

5.ºC

a 30

ºC.

Adm

inist

rar c

om a

limen

to.

Cont

rain

dica

do o

uso

de

om

epra

zol e

out

ros

inib

idor

es d

e bo

mba

de

prót

ons.

Pode

cau

sar n

áuse

a, c

efal

eia,

ras

h,

icter

ícia

e el

evaç

ão d

e bi

lirru

bina

tota

l.

Ministério da Saúde

34

Daru

navi

r (DR

V)Cr

ianç

a 20

-30k

g: 3

75.m

g +

RTV

0,6

25.m

L (8

0mg/

mL)

12/

12 h

; >30

-40k

g: 4

5.0m

g +

RT

V 0,

75.m

L (8

0mg/

mL)

12/

12 h

; >40

kg:

600m

g +

RTV

100

mg

12/1

2h.

≥18

ano

s: 6

00m

g +

RTV

100

mg

12/1

2h.

Com

prim

idos

75m

g, 1

50m

g e

300m

g: m

ante

r ent

re 1

5.ºC

a 30

ºC.

Adm

inist

rar c

om a

limen

to o

u ap

ós a

s re

feiçõ

es.

Pode

m o

corre

r ras

h, n

áuse

a, d

iarre

ia,

cefa

leia

. Ver

ifica

r ant

eced

ente

s de

hi

pers

ensib

ilida

de à

s su

lfona

mid

as.

Fosa

mpr

enav

ir (F

PV)

Cria

nça

≥6

anos

: 18m

g/kg

(dos

e m

áx.

700m

g) +

RTV

3m

g/kg

(dos

e m

áx.

100m

g) 1

2/12

h.

Com

prim

ido

700m

g: m

ante

r en

tre 1

5.ºC

a 30

ºC.

Susp

ensã

o or

al 5

0mg/

mL:

m

ante

r ent

re 1

5.ºC

a 30

ºC.

Susp

ensã

o or

al: a

dmin

istra

r co

m a

limen

to o

u ap

ós

refe

ições

.Co

mpr

imid

os: a

dmin

istra

r co

m o

u se

m a

limen

tos.

Po

dem

oco

rrer r

ash,

par

este

sia p

erio

ral,

náus

ea, d

iarre

ia.

Indi

navi

r (ID

V)Ad

oles

cent

e (T

anne

r 4 e

5.) e

adu

lto:

800m

g +

RTV

100

mg

12/1

2h.

Cáps

ulas

400

mg:

man

ter

entre

15.º

C a

30ºC

.Po

de s

er a

dmin

istra

do c

om

alim

ento

s.Hi

drat

ação

abu

ndan

te p

ara

min

imiza

r risc

o re

nal.

Pode

cau

sar n

áuse

a, d

or a

bdom

inal

, ce

fale

ia, t

ontu

ras,

hip

erbi

lirru

bine

mia

. Re

açõe

s gr

aves

: nef

rolit

íase

/nef

rite

e ex

acer

baçã

o de

doe

nça

hepá

tica.

Lopi

navi

r/r (L

PV/r)

Neo

nato

/lact

ente

(≥14

dia

s e

<2

anos

): 30

0mg/

m2 1

2/12

h.

Cria

nça

(≥2

anos

): 23

0mg/

m2 1

2/12

h.Ad

oles

cent

e: 4

00m

g 12

/12h

.

Com

prim

idos

200

/50m

g e

100/

25m

g (L

PV/R

TV):

man

ter

entre

15.º

C a

30ºC

.

Solu

ção

oral

80/

20m

g (L

PV/

RTV)

: ref

riger

ar (2

ºC a

8ºC

).

Adm

inist

rar c

om a

limen

to o

u ap

ós a

s re

feiçõ

es.

Pode

m o

corre

r dia

rreia

, cef

alei

a, n

áuse

a,

vôm

itos.

Cui

dado

na

insu

ficiê

ncia

he

pátic

a.

Suplemento II às recomendações para terapia antirretroviral em crianças e adolescentes infectados pelo HIV

35

Rito

navi

r (RT

V)Cr

ianç

a: p

ara

uso

em a

ssoc

iaçã

o co

m

outro

s IP.

Não

util

izar c

omo

IP ú

nico

.A

dose

var

ia d

e ac

ordo

com

o IP

as

socia

do.

Cáps

ula

100m

g: re

frig

erar

(2

ºC a

8ºC

).

Solu

ção

oral

80m

g/m

l: m

ante

r ent

re 2

0°C

a 25.

°C (N

ÃO

refri

gera

r).

Adm

inist

rar c

om a

limen

to o

u ap

ós a

s re

feiçõ

es.

A so

luçã

o or

al te

m v

alid

ade

de a

pena

s 6

mes

es.

Pode

cau

sar p

ares

tesia

per

iora

l, ná

usea

, di

arré

ia, r

ash.

Saqu

inav

ir (S

QV)

Cria

nça:

sem

dad

os s

uficie

ntes

.≥

16 a

nos:

1.0

00m

g +

RTV

100

mg

12/1

2h.

Pode

cau

sar d

iarre

ia, n

áuse

a, r

ash

e ex

acer

baçã

o de

doe

nça

hepá

tica.

Cáps

ula

200m

g: re

frige

rar

(2ºC

a 8

ºC).

Adm

inist

rar c

om a

limen

to.

Tipr

anav

ir (T

PV)

Cria

nças

(2-1

8 an

os):

14m

g/kg

TPV

+

6m

g/kg

RTV

(ou

375.m

g/m

2 TPV

+

15.0m

g/m

2 RTV

) 12/

12h

(não

exc

eden

do

a co

ncen

traçã

o in

dica

da p

ara

adul

tos

=

5.00m

g TP

V +

200

mg

RTV

12/1

2h).

Cáps

ula

gela

tinos

a m

ole

250m

g: m

ante

r ent

re 1

5.ºC

a 30

ºC.

Solu

ção

oral

100

mg/

mL:

m

ante

r ent

re 1

5.ºC

a 30

ºC.

Adm

inist

rar c

om o

u se

m a

limen

tos,

mas

pr

efer

encia

lmen

te c

om

alim

ento

, por

cau

sa d

o rit

onav

ir.A

cáps

ula

não

pode

ser

pa

rtida

ou

mas

tigad

a.Po

dem

oco

rrer t

oxici

dade

hep

ática

, ras

h.

Ministério da Saúde

36

Inib

idor

es d

e Fu

são

Enfu

virti

da (T

-20)

Cria

nça

6-16

ano

s: 2

mg/

kg (d

ose

máx

. 90

mg)

12/

12h

via

subc

utân

ea (S

C).

≥16

ano

s: 9

0mg

12/1

2h, v

ia S

C.

Fras

co-a

mpo

la 1

08m

g/1,

1mL

(90m

g/m

L): a

pós

reco

nstit

uída

, re

frige

rar (

2ºC

a 8º

C) e

util

izar

até

24h

após

sua

pre

para

ção.

Sítio

s de

inje

ção

subc

utân

ea:

braç

os, f

ace

ante

rior d

a co

xa,

abdo

me

(alte

rnad

os).

Reaç

ões

nos

loca

is de

apl

icaçã

o sã

o co

mun

s. P

neum

onia

, bac

tere

mia

(rar

o).

Inib

idor

es d

a In

tegr

ase

Ralte

grav

ir (R

AL)

Cria

nça:

sem

dad

os s

uficie

ntes

≥16

ano

s: 4

00m

g 12

/12h

.Co

mpr

imid

o 40

0mg:

man

ter

entre

15.º

C a

30ºC

.Ad

min

istra

r com

ou

sem

al

imen

to.

Pode

cau

sar n

áuse

a, to

ntur

as, i

nsôn

ia,

rash

, pan

crea

tite;

ele

vaçã

o de

ALT

, AST

e

gam

a-GT

.

Not

as im

port

ante

s:

1. P

ara

asse

gura

r dos

agen

s pre

cisa

s de

form

ulaç

ões l

íqui

das,

sem

pre

utili

zar s

erin

gas o

rais.

2. S

empr

e ve

rifica

r int

eraç

ões m

edic

amen

tosa

s. Ve

r ww

w.hi

v-dr

ugin

tera

ctio

ns.o

rg

Fórm

ulas

par

a cá

lcul

o da

supe

rfíc

ie co

rpor

al e

m m

2 (SC

):SC

= √

[pes

o (k

g) x

est

. (cm

)] /3

600

(√ =

raiz

qua

drad

a)SC

= {[

peso

(kg)

x 4

] + 7

}/[p

eso

(kg)

+ 9

0]

Recomendações para Terapia Antirretroviral em Crianças e Adolescentes Infectados pelo

HIV 2009

Suplemento II

Objetivos da terapia antirretroviralRecomendações de manejo da falha terapêuticaCritérios de indicação de Inibidores da Protease

para crianças e adolescentes

Brasília - DF2012

Ministério da Saúde

DST·AIDSHEPATITES VIRAIS