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Iª Jornada Multidisciplinar sobre SEPSIS

Madrid, Noviembre de 2011

Posibles terapias adyuvantes como las gammaglobulinas o los dispositivos

adsorbentes de endotoxina: ¿Cuándo y a quién?

Fernando Martínez Sagasti Medicina Intensiva

Hospital Clínico San Carlos

SEPSIS GRAVE / SHOCK SEPTICO

Proceso Frecuente

Alta mortalidad

Obligación de investigar nuevas terapias o

“nuevos perfiles” para viejas terapias

CONTROLAR EL GERMEN O SUS

TOXINAS

NEGATIVO POSITIVO

Fracaso reiterado de terapias “antiinflamatorias”

Heterogeneidad

Mejor Pronóstico

Identificación precoz

Resucitación rápida

Antibioterapia precoz

CONTROLAR LA RESPUESTA

“Theranostics”: 1 test diagnóstico 1 terapia Tratamiento dirigido por el diagnóstico

Cohen. Nature 2002; 420: 885

Respuesta inmune innata

O-Specific

Chain Core Lipid A

RECONOCIMIENTO

AMPLIFICACION

ELIMINACION:

necrosis y apoptosis

BGN LPS

MD2

CD 14

TNF α

IL 1β

HLA - Ag

Antígeno

β α

Superantígeno

β α

β α

β α

β α

β α

β α

β α β α

β α

β α β α

Linfocito T con

reconocimiento

específico

Linfocito T con

distinta

específicidad Ag

Hasta el 20% del total de células T se activan,

conduciendo a una secreción masiva de

citocinas proinflamatorias y shock

Respuesta inmune adquirida

GAMMAGLOBULINAS ELIMINAR ENDOTOXINA

Mejoran la opsonización

Limitan unión C1, C3b, C4b

Anti-IL-1

Bloquean superantígenos

TERAPIAS ADSORTIVAS

Limitar la “inflamación”

“Theranostics”: 1 test diagnóstico 1 terapia Individualizar, Estratificar, Medicina Personalizada

Diagnostic and Prognostic Implications of Endotoxemia in Critical Illness:

Results of the MEDIC Study

JC Marshall, D Foster, JL Vincent et al., Journal of Infectious Diseases, 2004.

10 UCIs de Norte América y Europa: 857 pacientes

Evalúan la endotoxemia el primer día de ingreso para determinar

el riesgo de desarrollar sepsis severa en las 24 horas siguientes.

97 voluntarios sanos 857 pacientes




Odds ratio para Sepsis Severa y nivel de endotoxemia

p < .05 p < .001 3.5

3

2.5

2

1.5

1

0.5

0

0-0.3 0.3-0.39 0.40-0.49 0.50-0.59 0.60-0.69 0.70-1

pg/mL

10 UCIs de Norte

América y Europa:

857 pacientes




p = .04

25%

20%

15%

10%

5%

Bajo < 0.4 Intermedio 0.4-0.6 Alto > 0.6 pg/mL

Mortalidad en UCI

Mortalidad hospitalaria

% M

ort

ality

Morrison, DC, Jacobs, DM. Binding of polymyxin B to the lipid A portion of

bacterial lipopolysaccharides. Immunochemistry 1976.

COLUMNAS DE POLIMIXINA PARA FIJAR ENDOTOXINA

Grupos amino (+)

Therapeutic Apheresis and Dialysis 7(1):108–114, 2003

Diagrama de una sección

del filamento de fibras

conjugado

Electromicrografía de un

filamento real

Nishibori. M:

Presented in seminar held in 32nd Japanese Society of Intensive Care Medicine Annual Congress

Adhesión del leucocito al cartucho de Polimixina Scanning Electron Micrograph

36 pacientes con sepsis grave o shock séptico

secundario a infección abdominal (2 años: 1998 -

2001)

Multicéntrico (6), abierto, randomizado

Aleatorizados a:

PMX (17) -1 sola sesión- o

Tratamiento estándar (19)

Shock, 2005

PRINCIPALES RESULTADOS

-PMX fue bien tolerado

-El grupo de PMX mejoró IC, ITSVI y DO2 frente a control

-El grupo de PMX necesitó menos depuración

extrarrenal:

PMX 1 de 16 vs control 7 de 18, p 0.043

-No hubo diferencias en el SOFA

-No hubo diferencias en la estancia en UCI ni en la

mortalidad

(28% vs 29%) (36 pacientes)

Shock, 2005

Objetivo: evaluar la seguridad y el

efecto hemodinámico de TMX en

pacientes con sepsis grave

secundaria a perforación intestinal.

Diseño: Observacional de

intervención multicéntrico (5)

Inclusión:

Perforación intestinal, con

resolución quirúrgica

SOFA 5

Persistencia de criterios de

sepsis grave tras 6 h de la cirugía

Consentimiento informado

Intervención:

2 sesiones de hemoperfusión

separadas 24 horas

7th World Congress TRAUMA, SHOCK, INFLAMMATION AND SEPSIS, March 2007

H. Santiago Apóstol, Vitoria

H. Carlos Haya, Málaga

H. Clínico Universitario, Valencia

H. Doce de Octubre, Madrid

H. Clínico San Carlos, Madrid

13 pacientes

Sexo H 6 / M 7

(54%)

Edad (años) 71 ± 8

APACHE II 24 ± 6

SOFA 9.5 ± 2

Cultivo positivo 8 (61%)

Gram negativos 8 (61%)

Gram negativos + otros 4 (30%)

Mortalidad 6 (46%)

Mortalidad por

APACHE 52%

Antes 1 día - Fin 2 día N = 13 pacientes p

Noradrenalina (μg/Kg/min) 0.89 ± 0.3 a 0.32 ± 0.23 < .05

Plaquetas (x 103) 214 ± 75 a 91 ± 21 < .05

1 día (antes – después TMX) N = 13 pacientes

EB -9 ± 3 a -3 ± 3 < .05

N = 3 pacientes

IC (< 2.5 L/min/m2) 2.1 ± 0.32 vs 3.43 ± 0.37 < .05

7th World Congress TRAUMA, SHOCK, INFLAMMATION AND SEPSIS, March 2007

H. Santiago Apóstol, Vitoria

H. Carlos Haya, Málaga

H. Clínico Universitario, Valencia

H. Doce de Octubre, Madrid

H. Clínico San Carlos, Madrid

Revisión sistemática hasta abril 2006

Pubmed, Cochrane

Idioma: inglés, japonés e italiano

Objetivo: analizar el efecto de PMX en pacientes sépticos

sobre:

Tensión arterial

Uso de drogas vasoactivas

Oxigenación

Mortalidad

Crit Care, 2007

Crit Care, 2007

Nakamura et al. 1998 Japan 24 26.8 59.8


Shimada et al. 2000 Japan 40 NS N/A

Tani et al. 2001 Japan 88 24.2 50.4

Uriu et al. 2002 Japan 24 NS N/A

Ikeda et al. 2004 Japan 66 26.2 57.6


Tojimbara et al. 2004 Japan 24 21.4 40.3

Kushi et al. 2005 Japan 36 24 49.7

Ueno et al. 2005 Japan 16 SSS 32 N/A

Kojika et al. 2006 Japan 24 14.2 19.1

Casella et al. 2006 Italy 14 26.5 58.7

Total 385

Crit Care, 2007

Estudio Año País N APACHE %Mort pred

Diseño pre-post estudio 12 (informan de los parámetros analizados)

1425 pacientes: 978 PMX 447 Tratamiento convencional

Riesgo de muerte tras TMX, incluídos 920 pacientes (15 estudios)

PMX se asocia con menos riesgo de muerte: RR 0.53; IC95% 0.43-0.65

Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock: the

EUPHAS randomized controlled trial.

Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli R. JAMA 2009; 301: 2445-2452

Ensayo clínico multicéntrico (10 hospitales italianos)

Randomizado y controlado

64 pacientes con sepsis grave de origen abdominal:

- 34 sometidos a 2 sesiones de hemoperfusión con cartucho

de Polimixina B durante 2 horas, repitiendo una segunda

sesión a las 24 horas

- 30 tratamiento convencional

Prevista una inclusión inicial de 60 pacientes / rama: 120

Encuentran:

PAM aumentó en el grupo tratado

de 76 a 84 (p 0.001) y no en el placebo

La mortalidad fue

32% (11 de 34) en tratamiento y

53% (16 de 30) en el grupo convencional

(HR no ajustado 0.43: IC95% 0.2-0.94, Regresión de Cox);

(HR ajustado 0.36: IC95% 0.16-0.8)

Concluyen que el tratamiento de hemoperfusión con polimixina

disminuye la mortalidad y no consideran ético seguir el estudio




Mortalidad día 28:

11/34 vs 16/30; OR 0.42; IC95%: 0.13-1.29; P=.13

Prolonga el tiempo hasta la muerte sin efecto en la disminución de la

mortalidad Hazard ratio estima la frecuencia relativa de 2 eventos en 2 grupos analizando la

hipótesis de que la hemoperfusión prolonga el tiempo hasta la muerte.

Vincent JL. Polymyxin B hemoperfusion and mortality in abdominal

septic shock. JAMA. 2009;302:1968; author reply 1969-1970.

Amaral AC. Polymyxin B hemoperfusion and mortality in abdominal

septic shock. JAMA. 2009;302:1968-1969; author reply 1969-1970.

Kida Y. Polymyxin B hemoperfusion and mortality in abdominal

septic shock. JAMA. 2009;302:1969; author reply 1969-1970




¿?

1 Sepsis abdominal

Buen control de foco y abs adecuados

Optimización hemodinámica

“Empeoramiento” en las 6 h tras control de foco

Aplicación precoz: 12 horas tras control de foco

Niveles de Endotoxina > 0.6 pg/mL

2

3

4

5

6

PROPUESTA DE USO: PACIENTES QUE PROBABLEMENTE SE BENEFICIEN

Otros candidatos:

¿Sepsis meningocócica?

“Empeoramiento”:

-Sube el lactato y es > 3 mg/dL o aclaramiento lactato < 10%

-Oliguria progresiva o sube la creatinina

-Incremento de aminas

-Depresión miocárdica (SvO2 < 60%)

-Aparición de ALI (pO2/FiO2 <300) o empeoramiento de la previa

EVITAR EN ALERGIA A POLIMIXINA

Candel FJ, Martínez Sagasti F, Borges M y col. Rev Esp Quimioter 2010; 23 (3):115-121

“Theranostics”: 1 test diagnóstico 1 terapia

Evaluating the Use of Polymyxin B Hemoperfusion in a Randomized

Controlled Trial of Adults Treated for Endotoxemia and Septic Shock

(EUPHRATES) ClinicalTrials.gov NCT01046669

País: USA

Investigador Principal:

Phillip Dellinger (New Jersey )

Inclusión:

-Hipotensión que requiere vasopresores

-El paciente debe haber recibido resucitación con volumen

-Infección documentada/ sospechada

-Endotoxin Activity Assay ≥ 0.60 U

-Aparición de, al menos, una nueva disfunción orgánica

Junio 2010 – Enero 2014

Aleatorizado 1:1

Muestra: 360 pacientes (14 centros)

Objetivo: mortalidad día 28


Tratamiento sustitutivo:

Inmunodeficiencias Primarias (IDPs)

Inmunodeficiencias Secundarias (VIH, quemaduras,…)

Tratamiento inmunomodulador/antiinflamatorio:

Trastornos hematológicos

Enfermedades neurológicas

Enfermedades reumatológicas

Enfermedades dermatológicas

Procesos infecciosos

INMUNOGLOBULINAS EN LA PRACTICA CLINICA

CARACTERÍSTICAS DE LA GAMMAGLOBULINA INESPECÍFICA

Composición

Preparado de IgG policlonal humana procedente de sangre de

múltiples donantes (>1000):

- Ig G (>95%)

- Ig A en pequeñas cantidades y menos de Ig M, Ig D e Ig E

- Trazas de CD4 y CD8 solubles, moleculas HLA, citocinas

INMUNOGLOBULINAS COMO TRATAMIENTO COADYUVANTE

Intravenous Immunoglobulin Therapy for Streptococcal Toxic Shock

Syndrome: A Comparative Observational Study. Kaul R, CID 1998

Intravenous Immunoglobulin G Therapy in Streptococcal Toxic Shock

Syndrome: A European Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial

Darenberg J et al. CID 2003

17 hospitales. Inicio en Enero 1999. Lento reclutamiento terminó en Mayo 2001.

Previsión: 120 pacientes randomizados (1:1) a IVIG o placebo.

PACIENTES: IG 10 pacientes: 1g/Kg D1, 0,5 g/Kg D2 y D3 vs Placebo 11

Mortalidad 3.6 veces más en grupo placebo SIN significación estadística

INMUNOGLOBULINAS: TRATAMIENTO COADYUVANTE EN SEPSIS

Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The SBITS

Study (Score-Based Immunoglobulin Therapy of Sepsis). Werdan K.

Crit Care Med 2007



Crit Care Med 2007

624 analizados:

321 IG

600mg/Kg D0 y

300mg/Kg D1

303 Placebo

No hubo diferencias en la mortalidad a dia 28:

39.3% (126 of 321) en el Grupo ivIgG y 37.3% (113 of 303) en el Grupo placebo

(p .6695)

Enero1991 – Abril 1995

653 pacientes médicos y

quirúrgicos con sepsis



Crit Care Med 2007

Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and

septic shock (Review)

Alejandria MM, Lansang MAD, Dans LF, Mantaring III JB

The Cochrane Library 2010, Issue 2

γ-GLOBULIN LEVELS IN PATIENTS

WITH COMMUNITY-ACQUIRED SEPTIC

SHOCK

Taccone FS, Stordeur P, De Backer D,

Creteur J and Vincent JL.

Shock 2009

Evolución de las

inmunoglobulinas en 21

pacientes en shock por

infecciones de la comunidad

Los pacientes con niveles bajos

de Ig pueden ser un buen grupo

para estudiar el efecto de

suplementarles con Ig en el shock

séptico

A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, parallelgroup,

adaptive group-sequential phase II study, to determine the efficacy and

safety of BT086 as an adjunctive treatment in severe community acquired

pneumonia (sCAP)

Clinical Phase: II

Short Title: CIGMA (Concentrated IgM for Application) Study

EudraCT Number: 2010-022380-35

82 pacientes con necesidad de ventilación mecánica

Centros en Europa

Inicio de tratamiento en 12 horas tras intubación durante 5 días

BT086 vs Placebo 1:1

Objetivo Primario: días sin Ventilación Mecánica

BT086 contiene Immunoglobulinas 95%

IgM 18–28% (mean 23%)

IgG 48–66%

IgA 15–27%

NO ESTRATIFICA A LOS PACIENTES POR NIVELES DE IG

FUTURO: ESTRATIFICACION


Individualización de la terapia

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