Miglustat en el tratamiento de la enfermedad de

Gaucher I

Corporació Sanitària Parc TaulíServei de Farmàcia

Ana JuanesElisabete Ardanza

ENFERMEDAD DE GAUCHER

Clínica y tratamiento

ANA JUANES BORREGO

ENFERMEDAD DE GAUCHER

¿QUÉ ES?

Enfermedad hereditaria autosómica, recesiva, es decir, para que se manifieste, se necesitan 2 copias del gen mutado en el genoma de la persona afectada

CAUSA:

Déficit del enzima lisosomalglucocerebrosidasa (que dividea los glucocerebrósidos en glucosa + ceramida.

ENFERMEDAD DE GAUCHER. CONSECUENCIAS.

GLUCOLÍPIDOS EN LOS MACRÓFAGOS

(SISTEMA RETICULOENDOTELIAL)

FUNCIONAMIENTO ANORMAL DEL MACRÓFAGO

MACRÓFAGO AGRANDADO CON GLUCOCERBRÓSIDO NO DIGERIDO

(CELULAS DE GAUCHER)

CÉLULAS DE GAUCHER (DÓNDE SE ACUMULAN)

Convulsiones, ataxia, neuropatiaperiférica.

PULMONES

S.N.C

BAZOHÍGADO MÉDULA ÓSEA

ESPLENOMEGALIAANEMIA/TROMBOCITOPENIA

HEPATOMEGALIA

www.feeteg.org(FUNDACIÓN ESPAÑOLA PARA EL ESTUDIO Y TERAPÉUTICA DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER)

ACTIVIDADES:

• Registro actualizado de afectados por la enfermedad.

•Actividades docentes.

•Promoción de la investigación.

•Difusión

ENFERMEDAD DE GAUCHER. DISTRIBUCIÓN DE AFECTADOS EN ESPAÑA

Comunidad AutónomaNº de

afectados %Población de

referenciaTasa de afectados por100.0000 habitantes

Andalucía 61 22,02 7.236.459 0,843

Aragón 21 7,58 1.183.234 1,775

Asturias 8 2,89 1.081.834 0,739

Baleares 0 0,00 796.483 0,000

Canarias 7 2,53 1.630.015 0,429

Cantabria 2 0,72 527.137 0,379

Castilla-La Mancha 5 1,81 1.716.152 0,291

Castilla-León 20 7,22 2.484.603 0,805

Cataluña 41 14,80 6.147.610 0,667

Extremadura 12 4,33 1.069.419 1,122

Galicia 15 5,42 2.724.544 0,551

La Rioja 4 1,44 263.644 1,517

Madrid 27 9,75 5.091.336 0,530

Murcia 6 2,17 1.115.068 0,538

Navarra 1 0,36 530.819 0,188

País Vasco 7 2,53 2.098.628 0,334

Valencia 40 14,44 4.023.441 0,994

España 277 100,00 39.720.426 0,697

ENFERMEDAD DE GAUCHER. TIPOS

Tipo I:

• La más frecuente.• No afecta al SNC (no neuropática)• Signos más frecuentes: Anemia,

Trombocitopenia, Hepatomegalia, Esplenomegalia, Compromiso óseo (asociado a infiltración médula ósea, dolor musculoesquelético y crisis óseas)

ENFERMEDAD DE GAUCHER. TIPOS

Tipo I:

•Deformación de Erlenmeyer (>50%).

ENFERMEDAD DE GAUCHER. TIPOS

TIPO II:

• Compromiso neuropático agudo• Forma rápida progresiva.• Muy poco frecuente• Esperanza de vida < 2 años.

ENFERMEDAD DE GAUCHER. TIPOS

TIPO III:•Muy poco frecuente

•Afectación neurológica lentamente progresivo

•Esperanza de vida < 30-40 años.

RECOMENDACIONES MÍNIMAS ACTUALES PARA EL SEGUIMIENTO Y EVALUACIÓN

• Examen físico detallado (anual).

• Calidad de vida (anual).

• Exámenes sanguíneos primarios:1.Hemoglobina.

2.Recuento plaquetario.

3.Marcador bioquímico: Quitotriosidasa.

RECOMENDACIONES MÍNIMAS ACTUALES PARA EL SEGUIMIENTO Y EVALUACIÓN

•Evaluaciones esqueléticas.

•Evaluación pulmonar (recomendado cada 12-24 meses en pacientes con presiones pulmonares límite o por encima de los valores normales.

QUITOTRIOSIDASA

¿QUÉ ES?

Enzima de la familia de las quitinasas, que los humanos tenemos en sangre y que es capaz de degradar la quitina.

QUITOTRIOSIDASA

¿QUÉ INTERÉS TIENE EN LA ENFERMEDAD DE GAUCHER?

1.Su actividad está aumentada 300-600 veces en plasma en los pacientes afectados por la enfermedad de Gaucher.

2.El aumento de actividad depende en gran parte del grado de afectación de la enfermedad.

3.En pacientes tratados con Imiglucersa o Miglustat la actividad del enzima desciende, aunque sin llegar a normalidad su actividad

TRATAMIENTO 1ª LINEA:

IMIGLUCERASA

INDICACIÓN TERAPÉUTICA APROBADA:

Enfermedad de Gaucher no neuropática crónica (Tipo I).

TRATAMIENTO 1ª LINEA:

IMIGLUCERASA

QUÍMICA:Imiglucerasa es una glicoproteinade 497 aa.Se produce por recombinación de DNA.Difiere de la glucocerebrosidasahumana en un aa en la posición 495 (Hys (p)---Arg (i)El oligosacárido es modificado y termina en manosa

TRATAMIENTO 1ª LINEA:

IMIGLUCERASAMECANISMO DE ACCIÓN:

Reconocimiento específico por receptor de macrófagos lisosoma glucocerebrósido glucosa + ceramida

TRATAMIENTO 1ª LINEA: IMIGLUCERASA

DOSIS INICIALALTORIESGO

BAJORIESGO

DOSIS INICIAL

60 UI/Kg/2semanas

30 UI/kg2 semanas

CRITERIOSDERIEGO

1 ó +:•Enfermedad esquelética sintomática.•Enf cardiopulmonar•Plaquetas<60.000mm3•Hb < 8g/dL•Dependeciatransfusional.•Enf hepática (hepatomegalia >= 2.5normal)

MIGLUSTAT: TRATAMIENTO ORAL DE LA ENF DE GAUCHER

Indicación terapéutica aprobada (EMEA):Tratamiento oral de la enfermedad de Gaucher tipo I, leve o moderada. Miglstat se utilizará únicamente en aquellos casos en los que no sea adecuado el tratamiento enzimático sustitutivo.

Posología:Dosis inicial recomendada: 100mg/8h durante 1 mes.

Dosis máxima: 300mg/8h.

MECANISMO DE ACCIÓN (inhibidor de la glucosilceramida sintasa)

Es un inhibidor de la GLUCOSILCERAMIDA SINTASA, enzima que cataliza el primer paso en la síntesis de un conjunto de glucoesfingolípidos y por tanto la acumulación en los lisosomas.

“terapia de reducción de sustrato”. La concentración de glucoesfingolípidos puede depurarse por la actividad residual enzimática que tienen los enfermos de Gaucher

MIGLUSTAT-MBE

•Bajo número de pacientes (“enfermedad rara”).

•Estudio pivotal con pacientes “naive” con enfermedad leve/moderada.

•No incluyen niños, ni > 65 años.

•No hay estudios comparativos Imiglucerasa-Miglustat, ni Miglustat-Placebo.

REACCIONES ADVERSAS

•Pérdida de peso (60% de los pacientes).

•Temblor, mareo, parestesi, cefalea, calambres musculares (1-10%).

•Transtornos de la visión (>10%).

•Transtornos gastrointestinales (1-10%).

CASO CLÍNICO

Corporació Sanitària Parc TaulíServei de FarmaciaElisabete Ardanza

PACIENTE ENFERMEDAD DE GAUCHER TIPO I

Edad: 51 años

Sexo: Mujer

Diagnosticada en el Hospital Clínic en 1982

Sin hábitos tóxicos

No controles hasta 1998

Sin patologías de interés

Familia: Hermano también desarrolla enfermedad. Dos hijas sanas.

Previo estudio genético realizado en Zaragoza, Hospital MiguelServet.

Año 1998: Controles periódicos en Hospital de Sabadell cada 6 meses

▪ Buen estado general▪ Clínicamente asintomática▪ Esplenomegalia▪ Hemograma : Hb 12.2 g/dL, Leucos 3.21x109 /L,

plaquetas 60.000 x 109 /L▪ Ligera pancitopenia▪ Aspirado con infiltración de células de Gaucher▪ Serie ósea: No lesiones óseas▪ Sin tratamiento

HISTORIA CLÍNICA

Año 2000: evoluciona la enfermedad

▪ Hemograma: Hb 11.5 g/dL, leucos 2.86 x109/L , plaquetas 47 x109/L▪ Anemia, leucopenia, plaquetopenia▪ Hepatomegalia▪ Esplenomegalia▪ No afectación ósea▪ Sin tratamiento

Año 2002: evaluación de la enfermedad

Estudio actividad enzimático y molecularGenotipo heterocigoto N370S (más frecuente)

TRATAMIENTO CON ENZIMA SUSTITUTIVO (TES)

Criterios deCriterios de TRATAMIENTO CON ENZIMA TRATAMIENTO CON ENZIMA SUSTITUTIVO (TES)SUSTITUTIVO (TES)

Actividad QUITOTRIOSIDASA 5.414 Actividad QUITOTRIOSIDASA 5.414 µµmlesmles//mlhmlh

HepatomegaliaHepatomegalia 4 cm x normal 4 cm x normal

Esplenomegalia 10 cm x normalEsplenomegalia 10 cm x normal

HemogramaHemograma julio de 2002: julio de 2002: HbHb 8.3 g/L, leucocitos 1.81 8.3 g/L, leucocitos 1.81

10E9/L, plaquetas 49 X10E9/L10E9/L, plaquetas 49 X10E9/L

Aspirado medular infiltración por células deAspirado medular infiltración por células de GaucherGaucher

Serie ósea: Presencia de lesiones esqueléticasSerie ósea: Presencia de lesiones esqueléticas

HEMOGRAMA

Fecha Hb g/dL PlaquetasX109/L

LeucocitosX109/L

11/1998 12.2 60 3.21

09/1999 11.5 43 2.78

07/2002 8.3 49 1.81

Año 2003

PLAN TERAPEUTICO:

TRATAMIENTO ENZIMATICO SUSTITUTIVO (TES)

IMIGLUCERASA EV 60 U/Kg./15días

INFUSION ENDOVENOSA DE IMIGLUCERASA

Preparación en ambiente estéril (CBL)

Reconstituir 17 viales 200 UI producto biológico

Suero Fisiológico hasta 250 ml

Administración en HOSPITAL DE DIA ONCOLOGIA

INCONVENIENTES:

TIEMPO DE PREPARACION Y DE INFUSION

PACIENTE IMPACTO EMOCIONAL

PACIENTE FOBIA A LAS INYECCIONES

RECURSOS ECONOMICOS Y HUMANOS

COSTE TRATAMIENTO ANUAL= 340.272 €

RESULTADOS• Administración de TES con buena tolerancia y sin problemas• Prueba anticuerpos anti imiglucerasa negativa• Hemograma:

Fecha Hb g/dL PlaquetasX109/L

LeucocitosX109/L

11/1998 12.2 60 3.2109/1999 11.5 43 2.7807/2002 8.3 49 1.8110/2003 10.8 47 3.3603/2004 12.2 77 2.8409/2004 12.9 90 3.16

Evaluación del tratamiento

Mejora de los resultados

Mejora la clínica del paciente

Reducción de los niveles de quitotriosidasa.

(5100 µmol/mlh 3000 µmol/mlh )

Reducción de la dosis a 45 UI/Kg cada 15 días

en octubre 2004.

FIN DE TRATAMIENTO : 3 de Mayo 2005

INSTAURACION TRATAMIENTO ORAL

CAPSULAS DE MIGLUSTAT

ZAVESCA®

Miglustat

Nueva línea de tratamiento de la enfermedad

Presentación en cápsulas de 100mg

Dispensación desde Farmacia Ambulatoria

EDUCACION Y SEGUIMIENTO DEL PACIENTE

EFECTOS ADVERSOS MAS FRECUENTES:

PERDIDA DE PESOProblemas gastrointestinalesFlatulencia, diarreas (loperamida)Indigestión (Inhibidores bomba K)Temblor, hormigueo, dolores muscularesDIETA RESTRINGIDA

TABLA DE ALIMENTOS RICOS EN SUCROSA (GLUCOSA)

Control 5 meses después...BUENA TOLERANCIA AL TRATAMIENTO

Dieta normal sin alimentos restringidos

Efectos no deseados: Parestesias, dolor muscular puntual de EEII

Paciente mejora estado de ánimo

Reducción de las visceromegálias?

Niveles de quitotriosidasa?

Seguimiento en Farmacia Ambulatoria cada 2 meses

Consulta Hematología (Dra. Roig) cada 6 meses

INNOVACION TERAPEUTICA MIGLUSTAT:

ORAL!

Eficaz en estadíos leves o moderados

Atraviesa la BHE

NOTICIAS FEETEG: Dr.Pocovi estudio miglustat:– Inhibidor de síntesis y potencia la degradación

Ahorro económico

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES NEUROLOGICAS?

– Es un iminoazucar de pequeño tamaño molecular

– Puede atravesar la Barrera Hematoencefalica y

alcanzar el Sistema Nervioso Central

– Los niveles en el cerebro alcanzan entre 30-40% de

los niveles plasmáticos

– Futuras indicaciones?

EFECTO DUAL?

–Duplica la actividad de la forma

enzimática normal.

–Aumenta la actividad residual de formas

mutadas (N370S).

– Inhibidor + degradación?

–Casos especiales: TES + MIGLUSTAT

FARMACOECONOMÍA

TRATAMIENTO 4 SEMANAS P.V.P.TOTALAÑO

Imiglucerasa2 infusiones ev

(45 UI/Kg)

18341,62.€ 220.099,44 €(37. MILLONES

PTS)

Miglustat 84 cápsulas100 mg/8 h

6983.98 €90.791,74 €

(15 MILLONES PTS)

MIGLUSTAT: fármaco prometedor?

• Aunque todavía sólo conocemos sus

efectos a corto plazo

• Pocos pacientes tratados

• Revisar los resultados de los últimos

ensayos

• Otra opción cuando el paciente no desea

el TES

Conclusión

• Una nueva alternativa en los casos de enfermedad de Gaucher

• Indicación sólo para estadío leve o moderado…

• No sabemos a largo plazo• Mejora de la calidad de vida del paciente• Gran ahorro de recursos económicos y

humanos

MOLTES GRÀCIES!