Metabolik hastalıkların tedavisinde sirkadiyen bozukluğun tedavisi önemli midir?

Neler yapılmalı, neler yapılmamalıdır?

Dr. Hikmet YILMAZ

CBÜ Nöroloji AD, Manisa

Neden böyle bir panel konusu seçildi?

Metabolik Sendrom

• Abdominal obezite

• Hiperglisemi

• Dislipidemi

• Hipertansiyon

Metabolik Sendrom

Aşağıdaki kriterlerden en az üçü sağlanmalı:

Bel çevresi

erkeklerde >102 cm

kadınlarda >88 cm

Trigliserid ≥ 150 mg/dl

Kan basıncı ≥ 130/85 mmHg

AKŞ ≥ 110 mg/dl

HDL-kolesterol

erkeklerde < 40 mg/dl,

kadınlarda <50 mg/dl

Metabolik sendrom

• Ülkemizde de ciddi bir sorun

• Sıklığı erkeklerde %27, kadınlarda %39

– Onat A, Atherosclerosis 2007; 193(2):380-8.

• Bir başka çalışmada, genel populasyonda %33.4; erkeklerde

%23.7; kadınlarda %39.1

– Ozsahin AK, Diabetes Nutr Metab. 2004; 17(4): 230-4.

• Kozan ve ark çalışmasında, erkeklerde %28, kadınlarda %40

– Kozan O, Eur J Clin Nutr 2007; 61(4): 548-53.

Metabolik sendrom tedavisi*

• LDL

– <100 mg/dl, egsersiz

• HDL

– ≥50, kilo kaybı, egsersiz

• Kan basıncı

– <140/90, diyabetik ise 130/80

• Kan şekeri yüksekliği

– Kilo verme, egsersiz, HbA1C <7

• Protrombotik durum

– Düşük doz antiagregan tedavi

• Proinflamatuar durum

– Yaşam tarzı değişikliği

*Circulation 2005; 112:2735.

Metabolik sendrom tedavisi*

• Yaşam tarzı değişikliği

• Ana hedef obezitenin önlenmesi ve azaltılması (bir yılda %7-10)

– Diyet

» Glisemik indeksi düşük gıdalar ile beslenme

» Akdeniz diyeti-Sebze-meyve, tam tahıl, zeytinyağı içerikli

karbonhidrat %50-%60, protein %15-%20, total yağ, %<30

– Egsersiz

» Günde minimum 30 dk tempolu yürüyüş

– Farmakoterapi

– Lipid absorbsiyonunu azaltan (Orlistat, sibutramin, metformin vs.) yada

lipid düşürücü (Statinler, fibratlar, nikotinik asid vs.) ilaçlar,

antihipertansifler

– Cerrahi

*Circulation 2005; 112:2735.

Metabolik sendrom tedavisi

• Evet

• Metabolik sendromun tedavisinde yaşam tarzı değişikliğinden

cerrahiye kadar uzanan yelpaze görüyoruz.....

• Peki bu yelpazede sirkadiyen ritm uyku bozukluklarının

da tedavisine yer olmalı mı?

Metabolizmayı etkileyen faktörler

• Fiziksel aktivite

• Çevresel ısı

• Beslenme düzeni/alışkanlığı

• Vücut büyüklüğü

• Yaş

• Cinsiyet

• Endokrin aktivite

• Sirkadiyen ritmler

• Osmoregülasyon

Metabolik sendrom & sirkadiyen ritm ilişkisi

• Sirkadiyen ritm & metabolizma & hormonlar

– Metabolizmayı kontrol eden SIRT1 geni

– SIRT1-BMAL1 saat gen kompleksi

– Metabolik sendrom, obezite, DM, hipertansiyon ilişkileri

• Bu kadar kompleks ve güçlü bir ilişki söz konusu olduğuna göre,

metabolik sendrom yada metabolik klinik tabloların tedavisinde

sirkadiyen ritm uyku bozukluklarının tedavi edilmesi önemli bir yer

tutmalıdır.

Sirkadiyen ritm uyku bozukluğu & metabolik sendrom

• Kardiyo-vasküler morbidite ve mortalite

– Hipertansiyon ve kroner arter hastalığı riski artmış

• GİS yakınmalar

– Dispepsi ve ülser oranları artmış

• Endokrin patolojiler

– Glukoz toleransı bozulmuş, insülin ve leptin düzeyleri azalmış, lipid

düzeyleri artmış

Vardiyalı Çalışma/Gündüz vardiyası

Vardiyalı Çalışma/Gece vardiyası

Memelilerde santal ve periferik saatlerin organizasyon şeması

Santral osilatör:

davranış ritminin kontrolu

çevresel ışık uyaranı ile resetlenir

Periferik osilatörler :

sanral saat emrinde

lokal ritimleri düzenlerler

beslenme ile resetlenirler

Circadian Rhythm

Uyku-uyanıklık döngüsü

• SCN’un yönettiği sirkadiyen ritimden 2 tip gen

sorumludur.

1. Period’dan sorumlu gen olan Per

2. Zaman ile ilgili olan gen olan Tim

• SCN’de lokalize olan bu Per ve Tim proteinlerinin

aktiviteleri ile SCN uyku-uyanıklık döngüsünü düzenler.

• Per geni mutasyonlarında sirkadiyen ritm bozuklukları

meydana gelir.

Memelilerde sirkadiyen saatin genetik ürünleri ve feed back mekanizmaları

Periferik saat ürünleri

Enerji metabolizmasının sirkadiyen kontrolu

SCN

(Biyolojik saat)

Metabolizma Uyku

Özetle, SCN’un kontrolunda

beslenme ritmi, enerji metabolizması ve hormon salınımı düzenlenir.

Fizyolojik fonksiyonların sirkadiyen özellikleri

Fizyolojik fonksiyonlar Değişiklikler

Vücut ısısı

Solunum

Kan basıncı

Growth hormon

Adrenalin

Kalp ritmi

Katekolaminler

Pıhtılaşma

Fibrinolitik aktivite

Gastrik a. salınımı

Gastrik boşalma

uyku ↓ uyanıklık ↑

uyku ↓ uyanıklık ↑

uyku ↓ uyanıklık ↑

23:00 sekresyon ↑

23:00 sekresyon ↑

uyku ↓ uyanıklık ↑

Sabah artar

Sabah artar

Sabah artar

Gece en yüksek

Sabah daha hızlı

Sirkadiyen

ritmler

Vücut ısısı

İdrar volümü

TSH

GH

Prolaktin

Paratiroid Hormon

Motor activite

Kortizol

Zaman

Melatonin Salgılanımı

• Akşam 20:00 civarında

artmaya başlar

• Sabaha karşı 03:00

civarında en yüksek

düzeydedir

• Uyanmadan önce en

düşük düzeyde.

Melatonin ve uyku

İnsanda biyolojik saat

Kan basıncının sirkadiyen ritmi

CIRCADIAN RHYTHMS OF DISEASES Peak Time of Event/Variable

Sirkadiyen ritmin hastalıkların klinik seyrine etkisi

İlaçların ve nöromediyatörlerin sirkadiyen özellikleri

• Kortikosteroidler

– Sabah tek doz KS ile adrenal süpresyonu minimal.

– Yatma zamanı verilen KS ile kortizol salınımı kontrol

edilir.

• Sabahın erken saatlerinde katekolamin salınımı yüksek,

• kortizol pik yapar,

• trombosit agregasyonu artmıştır,

• damar tonusu artmıştır

– bu saatlerde MI, akut kardiyak arrest yada angina

pektoris daha sık, daha kolay ortaya çıkar

İlaçların ve nöromediyatörlerin sirkadiyen özellikleri

• Kolesterol alımı ve hepatik kolesterologenez akşam üzeri en yüksek

– Antilipidemik/antikolesterol ajanların akşam saatlerinde yada gece

verilmesi onları daha etkin kılar

• Maksimum asid sekresyonu, peptik ülser ağrısı, gastrik perforasyon

yada duodenal perforasyon gece daha sık görülür.

– Mide koruyucu ajanların yatma zamanı verilmesi daha efektif olur.

» Mide asit sekresyonu daha çok azaltılmış olur

» Ülser yaraları yada nüksler daha etkin önlenir.

• Haloperidol’ün gece verilmesi bu ilacın sedatif ve antipsikotik etkisini

artırır

Bu bilgiler bize gösteriyor ki.....

• Metabolik sendrom ve metabolizmayı ilgilendiren diğer

hastalıklarda sirkadfiyen ritm çok önemli

• Sirkadiyen ritm uyku bozukluklarının tedavisi mutlaka

gerekli

Sirkadiyen ritm uyku bozuklukları (SRUB)

• SRUB

– Primer (Intrinsic) SRUB

» Gecikmiş uyku fazı, Erken uyku fazı, Düzensiz uyku-uyanıklık

paterni

– Sekonder (Extrinsic) SRUB

» Vardiyalı çalışma, Jet-lag

• Temel sorun:

– Biyolojik saat yada uyku/uyanıklık ritmi ile arzu edilen (yada

gereken) zamanda uyku uyuyamama..

– ve bu sorunun getirdiği…

» Uyku ve/veya uyanıklık periyodlarında (yada arzu edilen uyku ve

uyanıklık) bozulma

SRUB- genel karakteristikler

1. Olguların günlük yaşamlarını olumsuz etkileyen

yakınmaları

– uykusuzluk

– aşırı uyuma isteği

– yada her ikisi birlikte olabilir

2. Dirençli ve paroksismal (tekrarlayan) tablolardır.

3. Bu klinik tablolar, endojen ve eksojen pek çok faktörün

etkisi ile sirkadiyen ritmin aksamasına bağlıdır.

SRUB- genel karakteristikler

1. Olguların günlük yaşamlarını olumsuz etkileyen

yakınmaları

– uykusuzluk

– aşırı uyuma isteği

– yada her ikisi birlikte olabilir

2. Dirençli ve paroksismal (tekrarlayan) tablolardır.

3. Bu klinik tablolar, endojen ve eksojen pek çok faktörün

etkisi ile sirkadiyen ritmin aksamasına bağlıdır.

SRUB-tedavide temel yaklaşım

Uyku hijeninin sağlanması

Kroterapi

Işık tedavileri

Melatonin ve diğer farmakoterapiler

Komorbid hastalıkların tedavisi

Tedavide amaç

– Uyku-uyanıklık döngüsünü arzu edilen zaman

dilimine uygun, düzenli ve kararlı bir duruma

getirmek

Kronoterapi

• Uyku başlangıç zamanının arzu edilen zamana ayarlanması

– Sosyal ve iş yaşamı bu tedaviyi uygulamada kısıtlayıcı

faktörler

– Kısıtlılıklarına rağmen çocuk ve gençlerde oldukça etkin

olabilir.

Işık tedavisi

Işık tedavisi (fototerapi)

– Uyanılması gereken zamandan 1-2 saat önce

– Göze 30-60 cm mesafede, 1-2 saat süre ile

– 2 000-2 500 lux

– Daha kısa süreli ama daha güçlü ışık da önerilebilir

– 10 000 lux, 35-45 dakika

– Mavi ışık daha etkin

• Mavi ışık

– Melanopsin tarafından algılanır

– Uyanıklığı artırır, melatonin üretimini supresse eder

• Yeşil ışık

– Koni reseptörleri tarafından algılanır, mavi ışık kadar etkin olmasa da melatonin

üretimini bloke eder.

Vardiya süresince ışık uygulanması ve vardiya bitiminde

melatonin uykuya dalma ve sürdürmede yardımcı olur

“Larks”

“Night Owls”

Uyku zamanı

Işık

(2000-2500 lux)

Uyku yoğunluğu ve

uykuya dalma hızını

öteletir

Melatonin

16:00-8:00 vardiyası

Melatonin

– Bir çok çalışma, melatoninin etkili olduğunu gösteriyor.

– Doz değişken

– 0.3-3 mg arası, akşamüstü saat 17:00-19:00 alınması

önerilmiş*.

– Ama henüz kullanım dozu, zamanı ve süresi ile ilgili bir rehber

(guideline) yok.

– Henüz FDA onayı da yok.

– Baş ağrısı, bulantı, kardiyak hastalığı olanların

semptomlarında artış gibi yan etkileri var.

*Mundey K, Sleep 2005.

Genel önlemler

• Uyku hijeni konusunda eğitim vermek

– Uyku için homeostatik yükün devamlılığını sağlamak

– Uyanıklık için sirkadiyen faktörleri minimize etmek

– İlaç/madde etkilerini en aza indirmek

– Arousalları (uyanıklık reaksiyonlarını) en aza indirmek

• Komorbid durumları tedavi etmek

Genel önlemler

Uyku için homeostatik yükün devamlılığını sağlamak

– Nap’lerden kaçınmak

» Uyandıktan 8 saat sonra 10-15 dk kısa uyku hariç

– Uyku saatlerini sınırlamak

– Egsersiz yapmak

» En az 40 dk süreli ve yatmadan en az 6 saat önce

– Sıcak banyo yapmak

» Son 2 saat içinde en az 30 dk süreli

Genel önlemler

İlaç/madde etkilerini en aza indirmek

– Tütün kullanmamak

– Kafeinli/teofilinli içecekleri sınırlamak

» Saat 10:00’dan sonra 3 fincandan fazla kahve tüketmemek

– Alkol tüketimini kısıtlamak

Genel önblemler

Uyanıklık için sirkadiyen faktörleri minimize etmek

– Yatış kalkış saatlerini düzene sokmak

– Gece parlak ışığa maruz kalmamak

– Yataktan çıktıktan sonraki 30 dk içerisinde en az yarım saat süre ile güneşli

ortamda bulunmak

yilmazhikmet@hotmail.com