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MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 1 de 91

MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES,

MUSCULARES Y REUMATOLÓGICAS

INDICE

1. Introducción

2. Patología infecciosa

2.1 Introducción

2.2 Patogenia

2.3 Etiología

2.4 Clínica, diagnóstico y tratamiento

3. Patología tumoral

3.1 Tumores óseos primarios

3.2 Tumores asociados a la infección por el VIH

4. Osteopenia y osteoporosis

4.1 incidencia. Factores etiopatogénicos

4.2 Manejo terapéutico

5. Osteonecrosis

6. Otras alteraciones osteoarticulares

7. Alteraciones musculares

Bibliografía recomendada


1. INTRODUCCIÓN

Las manifestaciones reumatológicas, osteoarticulares y musculares contribuyen

al gran polimorfismo clínico de la infección por el VIH. Conocidas y descritas

desde el inicio de la epidemia, su evolución en lo relativo a incidencia y

prevalencia ha cambiado a lo largo de los años de forma paralela a como lo ha

hecho la enfermedad por el VIH. Tal y como ahora expondremos son

numerosos los cuadros que pueden observarse, pero es quizás la

osteopenia/osteoporosis, el que más protagonismo ha tomado en las últimas

décadas.

Podemos observar cuadros reumatológicos asociados al VIH, a la

inmunodeficiencia o al tratamiento antirretroviral (TAR), cuadros asociados a

las conductas de riesgo y a las comorbilidades no-SIDA y cuadros de

etiopatogenia mixta. Una de las paradojas de la infección por VIH es el hallazgo

de enfermedades reumáticas, como el síndrome de linfocitosis infiltrativa

difuso, en el contexto de la inmunodepresión. Por el contrario, enfermedades

como la artritis reumatoide o el lupus eritematoso sistémico, mejoran en

pacientes con cifras bajas de linfocitos CD4+.

Shah D et al han propuesto que todos los pacientes con enfermedades

reumatológicas sistémicas deberían ser sometidos a una serología frente a

VIH.

Las manifestaciones osteoarticulares, musculares y reumatológicas asociadas

directa o indirectamente con el VIH se recogen en el siguiente cuadro:


ALTERACIONES REUMATOLÓGICAS, OSTEOARTICULARES Y

MUSCULARES RELACIONADAS Y ASOCIADAS CON EL VIH

• Trastornos asociados directamente con la infección por el VIH

o Espondiloartropatías

Artritis reactiva, síndrome de Reiter,

Artritis psoriásica

Espondiloartropatía indiferenciada

o Artritis asociada a la infección por VIH

o Artralgias asociadas a la infección por VIH

Artralgias

Artralgias en primoinfección

Síndrome articular doloroso

o Trastornos musculares

Mialgia

Fibromialgia

Miopatía necrotizante no inflamatoria

Polimiositis

Piomiositis

Rabdomiolisis

Miopatías secundarias a fármacos

Miositis osificante

Disminución de masa muscular

Dermatomiositis

Miositis por cuerpos de inclusión

o Síndrome de linfocitosis infiltrativa difusa

o Vasculitis

Panarteritis nodosa

Arteritis de células gigantes

Vasculitis por hipersensibilidad

Granulomatosis de Wegener

Púrpura de Schönlein-Henoch

Enfermedad de Behçet Enfermedad de Kawasaki

Vasculitis necrotizante focal

Angitis aislada del sistema nervioso central

Vasculitis asociadas a virus hepatotropos y a fármacos

Otras

o Condiciones reumatológicas diversas

Osteonecrosis


Osteopenia/osteoporosis

Osteoartropatía hipertrófica

Síndrome de lupus-like

Síndrome de Sweet

Policondritis recividante

Enfermedad de Still del adulto

Osificación heterotrópica

Esclerodermia

• Anomalías serológicas y analíticas

• Trastornos asociados a la inmunodeficiencia y/o comportamiento de riesgo y/o comorbilidades

o Tumores

o Artritis séptica

o Osteomielitis

o Piomiositis

o Infecciones de partes blandas

• Trastornos asociados al tratamiento antirretroviral, otros fármacos y uso de drogas

o Miopatía

o Rabdomiolisis

o Osteonecrosis

o Osteopenia/osteoporosis

o Lipomatosis parotídea

o Vasculitis

o Gota. Hiperuricemia.

o Capsulitis adhesiva

• Trastornos que mejoran o remiten con la infección por el VIH

• Manifestaciones articulares por VHB y VHC

• Otras alteraciones

El tema lo estructuraremos revisando:

• Infecciones

• Tumores

• Osteonecrosis

• Disminución de masa ósea: osteopenia y osteoporosis

• Otras alteraciones osteoarticulares

• Alteraciones musculares


2. PATOLOGIA INFECCIOSA

2.1 INTRODUCCION

La incidencia y prevalencia de infecciones en los pacientes infectados por el

VIH es elevada, constituyendo en numerosas ocasiones la primera enfermedad

diagnóstica de sida. Las infecciones afectan principalmente al aparato

respiratorio, digestivo y al sistema nervioso. Sin embargo, cualquier aparato o

sistema, órgano o tejido, pueden verse implicados en complicaciones

infecciosas. El aparato locomotor no es una excepción, aunque no representa

una diana característica para las infecciones en los pacientes VIH positivos;

aun así, la prevalencia es mayor que entre la población general.

Entre agosto de 1989 y marzo de 1994 ingresamos 2.164 pacientes infectados

por VIH en el Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Carlos III de

Madrid (España). El 40% (845 de 2.164) de ellos presentaron infecciones

bacterianas (excluyendo las micobacteriosis). Observamos 10 casos de artritis

y 1 de osteomielitis. Por tanto, solo asistimos a 11 casos de infecciones

bacterianas osteoarticulares de un total de 845, lo que representa el 1,3 %.

Sobre el total de ingresos (2.164) el porcentaje de infecciones fue del 0,5 %. Sí

consideramos que el período estudiado corresponde a la era anterior al

tratamiento antirretroviral (TAR) y, que el comportamiento de riesgo

predominante en España era el uso de drogas por vía parenteral que favorece

las bacteriemias y, por tanto, las metástasis sépticas, queda de manifiesto que

la prevalencia de infecciones óseas es baja. Ventura G. et al comunicaron

datos similares. Entre 1985 y 1996, diagnosticaron 14 casos de infecciones

bacterianas osteoarticulares sobre un total de 4.023 ingresos de pacientes VIH

positivos, lo que representó el 0,3 %, muy próximo al 0,5 % del Hospital Carlos


III de Madrid. Podríamos concluir que las infecciones osteoarticulares son

infrecuentes en la población infectada por el VIH.

El empleo actual de TAR y el menor uso de drogas por vía parenteral, al menos

en España, han disminuido la prevalencia de infecciones osteoarticulares. No

obstante, las infecciones son trastornos frecuentemente observados entre los

pacientes VIH positivos remitidos a servicios especializados de reumatología.

Márquez J et al, en 2004, comunicaron que el 41% de los trastornos

musculoesqueléticos atendidos en una sección de Reumatología eran de

origen infeccioso.

2.2 PATOGENIA

Las infecciones osteoarticulares pueden relacionarse con el comportamiento de

riesgo o, directamente con la infección VIH. Así, por ejemplo, en el primer

supuesto pueden observarse osteomielitis bacterianas, especialmente por

Staphylococcus aureus, en el contexto del uso de drogas por vía parenteral

(UDVP), o por Neisseria gonorrheae en casos de comportamientos de riesgo

sexual; en el supuesto de patologías directamente relacionadas con el VIH,

pueden verse procesos como la angiomatosis bacilar con afectación ósea.

Muchas infecciones, no forzosamente relacionados con la infección VIH,

pueden presentar un curso diferente en el contexto de la inmunodepresión

generada por el descenso de linfocitos CD4+; así, por ejemplo, en el caso de

las micobacteriosis, las formas diseminadas y extrapulmonares, con posible

afectación ósea, son más frecuentes en la población VIH positiva. Por otra

parte, sabemos que la enfermedad tuberculosa, en general, es más frecuente

en pacientes con linfocitos CD4+ por debajo de 400/µl.


En el caso de las artritis, las articulaciones del esqueleto axial son las más

afectadas, y la rodilla, como articulación periférica, la más frecuentemente

involucrada.

Al igual que en la población general no infectada por VIH, las infecciones

pueden producirse por diferentes mecanismos:

• Diseminación hematógena: en el contexto de bacteriemia o funguemia.

• Por contigüidad: a partir de infecciones en tejidos vecinos. Las

infecciones de tejidos blandos, frecuentemente relacionadas con el uso

de drogas por vía parenteral, pueden provocar infecciones

osteoarticulares. La infección por VIH es un factor de riesgo para el

desarrollo de enfermedad periodontal necrosante; a partir de este

proceso pueden producirse infecciones óseas. Igualmente, pueden

verse osteomielitis a partir de otitis externa maligna.

• Postquirúrgicas: hemos asistido a un caso de infección osteoarticular, a

nivel acetabular, tras cirugía por necrosis avascular de la cadera

(comunicación personal). Se ha comunicado que, en al menos algunos

tipos de intervención, existe más riesgo de infección ósea en la

población infectada por VIH en relación con la población general.

2.3 ETIOLOGIA

Son numerosos los agentes que pueden provocar infecciones osteoarticulares.

La mayoría de ellos corresponden a bacterias, pero los hongos también pueden

ser causantes de infecciones óseas. Excepcionalmente, protozoos como las

amebas han sido implicados.

La mayoría de los casos de infecciones osteoarticulares se relacionan con el

comportamiento de riesgo, y específicamente, con el uso de drogas por vía

parenteral (UDVP). Staphylococcus aureus es el agente más frecuentemente


implicado. Generalmente aparecen en el contexto de una bacteriemia, aunque

pueden ser por contigüidad. No hay que olvidar que Staphylococcus aureus es

el microorganismo que causa con mayor frecuencia bacteriemias en los

pacientes VIH positivos UDVP. Un gran número de microorganismos se han

descrito como causantes de osteomielitis y/o artritis siguiendo los mecanismos

patogénicos implicados. En ese sentido las diseminaciones hematógenas

juegan un papel fundamental. Las bacteriemias por Streptococcus

pneumoniae son más frecuentes en la población VIH positiva, y de hecho, la

presencia de una bacteriemia por este coco en pacientes sin otros factores de

riesgo obliga a descartar infección por VIH. Streptococcus spp (Streptococcus

viridans y de los grupos A, B y G) y bacilos gramnegativos, como Serratia,

pueden ser causa de este tipo de complicaciones. Las infecciones por

Pseudomonas aeruginosa se relacionan con el UDVP, aunque, con

independencia del comportamiento de riesgo, las infecciones por este

gramnegativo son más frecuentes en pacientes VIH positivos severamente

inmunodeprimidos.

Nocardia, Treponema pallidum, Salmonella, Mycobacterium, Bartonella,

Campylobacter y otros, incluyendo hongos, se han comunicado junto a los

anteriormente citados; algunos de ellos se desarrollan más adelante.

En general, considerando la patogenia de las infecciones osteoarticulares, y la

inmunodepresión que puede generar el VIH, la lista de microorganismos

capaces de provocar estas complicaciones es más amplia que la mencionada

en el texto y previsiblemente seguirá incrementándose. Potencialmente,

cualquier microorganismo capaz de provocar infecciones de partes blandas o

diseminación hematógena puede ser protagonista de una infección

osteoarticular.


Salmonella spp

Las bacteriemias recurrentes por Salmonella no typhi se incluyen en la

categoría C de la clasificación del CDC por estadios; esto es expresión, no solo

de una frecuencia elevada, sino también de su relación con la inmunodepresión

generada por el VIH. Con la aparición del TAR su frecuencia ha disminuido. Al

igual que otros gérmenes, pueden observarse focos osteoarticulares en el

contexto de bacteriemias. Así hemos asistido a una condritis por Salmonella

enteritidis en un paciente con un cuadro subagudo de varias semanas de

evolución, donde la bacteria fue aislada en hemocultivos y en el cartílago costal

afectado. El paciente presentaba un cuadro de fiebre irregular, episodios

intermitentes de diarrea y una tumoración a nivel condroesternal.

Micobacterias

Mycobacterium tuberculosis es la bacteria más frecuentemente encontrada en

relación con la propia infección VIH (debe considerarse que en valor absoluto,

al considerar las conductas de riesgo, Staphylococcus aureus es la más

frecuente). La enfermedad tuberculosa es altamente prevalente entre los

pacientes infectados por VIH. Puede aparecer con cualquier recuento de CD4+.

Con recuentos bajos de linfocitos CD4+, las manifestaciones difieren en

comparación con la enfermedad tuberculosa en personas VIH negativas; así,

por un lado, las formas habituales, como las pulmonares son más agresivas y

presentan patrones radiológicos diferentes, y por otro lado, las formas

extrapulmonares son más frecuentes. No obstante, las manifestaciones

osteoarticulares, en general, no son comunes. Mycobacterium tuberculosis

puede afectar a la columna vertebral o provocar infecciones osteoarticulares

periféricas. El 13 % de los casos de tuberculosis musculoesquelética, de 220

reportados en Los Angeles entre 1990 y 1995, se produjeron en pacientes VIH

positivos. Antes de la época TAR, se comunicó que el 25 % de las tuberculosis


vertebrales se producían en pacientes infectados por VIH. En la afectación del

esqueleto axial debe considerarse la posibilidad de otros microorganismos.

Weinstein M.A. ha comunicado una prevalencia de esta localización de 23,2

casos por 10.000 pacientes VIH positivos ingresados, frente a 7,1 casos por

10.000 pacientes VIH negativos. Este autor, comunica 17 casos, 6 de los

cuales correspondían a tuberculosis (6/17: 35,2 %). Weinstein M.A.

responsabiliza a Mycobacterium tuberculosis de un tercio de las infecciones del

esqueleto axial. Es probable, que en nuestro medio, este porcentaje sea

superior. Los 6 pacientes con tuberculosis presentaban un recuento de

linfocitos CD4+ menor en comparación con los otros 11 casos, con significación

estadística (p=0.005). En el Hospital Universitario de La Princesa de Madrid,

entre 1980 y 1989, asistimos a 30 casos de espondilodiscitis, en los que 5

correspondieron a pacientes infectados por VIH (16,6 %). Este porcentaje

puede ser engañoso, ya que en la primera parte de la década estudiada no se

había producido en nuestro medio la “explosión” de la infección por VIH. El

único caso provocado por Cándida se observó en uno de los 5 pacientes VIH+

UDVP. Por tanto, en las infecciones de columna deben considerarse otros

microorganismos, además de Mycobacterium tuberculosis.

Junto a infecciones por Mycobacterium tuberculosis, se han descrito por otras

como, Mycobacterium avium-intracellulare, kansasii, ulcerans, szulgai,

marinum, xenopi, haemophilum o fortuitum. Las manifestaciones

osteoarticulares con micobacterias atípicas suelen observarse en casos de

enfermedad avanzada con recuentos de linfocitos CD4+ inferiores a 100

células/µl.

Angiomatosis bacilar

La angiomatosis bacilar es una enfermedad infecciosa provocada por

Bartonella henselae y Bartonella quintana que puede observarse en pacientes


severamente inmunodeprimidos con un bajo recuento de linfocitos CD4+. Se

incluye en la categoría B de la clasificación del CDC. Generalmente las

lesiones se localizan en la piel, pero puede provocarse afectación visceral. La

lesión ósea es infrecuente. La afectación hepática y esplénica es denominada

peliosis bacilar. La infección ósea por Bartonella provoca lesiones dolorosas

osteolíticas. La radiología muestra habitualmente lesiones líticas bien

delimitadas que captan tecnecio en los estudios gammagráficos. En otras

ocasiones se observan lesiones corticales destructivas con reacción de

periostio y de tejidos blandos adyacentes. Los huesos largos, como la tibia o el

radio, son los más frecuentemente implicados, aunque también se ha reportado

afectación costal y vertebral.

Hongos

Cryptococcus neoformans y, sobre todo, Cándida albicans pueden ser

responsables de infecciones osteoarticulares. Las infecciones por Cándida se

relacionan, generalmente, con el UDVP. De hecho la candidiasis diseminada

con endoftalmitis, costocondritis y forunculosis del cuero cabelludo es un

cuadro típico asociado al uso intravenoso de heroína. Otras manifestaciones

corresponden a espondilitis o a artritis periféricas en el contexto de

candidemias. No parece que exista una relación entre VIH e infección ósea por

Cándida; la asociación es dependiente del comportamiento de riesgo.

Cryptococcus, infrecuentemente, provoca infecciones óseas tras una

funguemia. La afectación ósea se observa en pacientes con recuentos de

linfocitos CD4+ muy bajos (<100/µl).

2.4 CLINICA, DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO

Las manifestaciones clínicas suelen ser similares a las observadas en los

pacientes VIH negativos. Así, por ejemplo los síntomas de la tuberculosis son


superponibles entre pacientes positivos y negativos al VIH. No obstante, según

el microorganismo y el grado de inmunodepresión podemos ver formas

inusuales de presentación. Por ejemplo, en algunos casos, las localizaciones

de las lesiones, la evolución de las mismas y el contexto clínico general en el

que se presentan puede ser diferente, como hemos señalado en el caso de la

condritis por Salmonella enteritidis. Se ha descrito afectación ósea como

primera manifestación de sífilis secundaria. Este caso obliga a incluir a la lúes

en el diagnóstico diferencial de las lesiones óseas. En el caso de las

micobacteriosis atípicas, no hay que olvidar que suelen producirse en pacientes

muy inmunodeprimidos, por lo que su presentación clínica puede ser muy

polimorfa. Se pueden observar lesiones únicas o múltiples, con/sin afectación

de otros órganos del paciente, incluyendo úlceras cutáneas. Con

Mycobacterium tuberculosis, se ha observado que las lesiones de osteomielitis

pueden ser múltiples entre los pacientes VIH positivos.

El diagnóstico de las artritis y osteomielitis en la población infectada por el VIH

no difiere en relación con el resto de la población. Es importante informar al

Laboratorio de Microbiología que la/s muestra/s procede/n de un paciente

infectado por VIH. Se deben realizar pruebas rutinarias (hemograma,

bioquímica), recuento de linfocitos CD4+, técnicas microbiológicas adecuadas

(tinciones, cultivos, cultivos específicos, detección de antígenos bacterianos,

técnicas de amplificación) en muestras procedentes del foco infeccioso, o en

muestras de otra procedencia (hemocultivos, cultivos específicos en Thayer-

Martin en muestras faríngeas, genitales o rectales, en casos de sospecha de

Neisseria gonorrheae), y por último las técnicas de imagen (radiología

convencional, TAC, resonancia magnética y gammagrafías con tecnecio, galio

y/o leucocitos marcados con indio). Por último, puede ser necesario material de

biopsia para establecer el diagnostico etiológico; esto es especialmente


aplicable a manifestaciones clínicas inusuales, a pacientes severamente

inmunodeprimidos y a procesos tratados empíricamente sin respuesta clínica.

En la sospecha diagnóstica no debemos olvidar el síndrome de reconstitución

inmune. En esta situación se pueden observar lesiones por gérmenes

emparentados con la inmunodepresión, en el contexto de reconstitución

inmune.

En el caso de la angiomatosis bacilar, la biopsia de la lesión celulítica que

frecuentemente acompaña a las lesiones osteolíticas puede ser suficiente,

pero, sin embargo en algunos pacientes es necesario hacer una biopsia abierta

del hueso. Las características histopatológicas, las tinciones específicas

(Whartin-Starry) y los cultivos permiten el diagnóstico.

Igualmente, el tratamiento, en general es similar al realizado en pacientes VIH

negativos. Habitualmente, los fármacos a emplear son los mismos, y las

indicaciones quirúrgicas similares.


3. PATOLOGIA TUMORAL

Las enfermedades tumorales que pueden encontrarse en los pacientes

infectados por VIH pueden clasificarse, según su origen, en:

a) Tumores óseos primarios

b) Tumores óseos metastásicos

a. Originados en tumores más frecuentes en pacientes VIH

positivos, como, por ejemplo, cáncer de pulmón.

b. Originados en tumores que se presentan con una frecuencia

similar a la de la población generla.

c) Tumores asociados/relacionados con la infección por VIH

a. Linfomas no Hodgkin

b. Sarcoma de Kaposi

3.1 TUMORES OSEOS PRIMARIOS

El dolor es el síntoma más común y suele referirse al área afectada. La

evaluación radiológica junto con las características clínicas y la biopsia

constituyen los ejes del diagnóstico. La radiología simple en el caso de tumor

óseo primitivo es de gran utilidad para describir la lesión. Otras técnicas

radiológicas son la TC que es mas sensible para definir calcificaciones,

reacciones periósticas y adelgazamiento cortical. La RNM es superior cuando

se trata de analizar la extensión a los tejidos blandos, así como la afectación

intramedular. Por último es necesario para completar el diagnostico realizar una

biopsia, así como un estudio de extensión.

No se ha detectado un incremento en la incidencia de tumores óseos primarios

en la población VIH positiva en relación con la población general.


3.2 TUMORES ASOCIADOS A INFECCION POR EL VIH

Linfomas

Fundamentalmente linfomas de células B variedad células grandes (LNHBCG)

(70%) y linfoma de Burkitt (LB) (20%). Existen subtipos histológicos

característicamente asociados a infección por el VIH como es el caso del

linfoma plasmablástico. En pacientes con infección VIH, el LNH sistémico se

presenta en el 60-70% en estadios avanzados y con frecuente afección

extraganglionar. La afectación musculoequelética es poco frecuente, el 3-4%

de las manifestaciones extranodales. Al revisar la literatura solo se encuentran

comunicaciones de casos aislados. El linfoma óseo primitivo es aún menos

frecuente. Se han descrito tumores óseos primitivos con lesiones líticas en

esternón, en vértebras D8 y D10 y en hueso iliaco izquierdo. La afectación

ósea secundaria, es decir formando parte de la afectación general por LNH, es

mas frecuente. Las localizaciones más comunes son las extremidades

inferiores, aunque también se han descrito en la calota craneal, columna,

esternón, costillas, pelvis etc, con frecuencia asociado a masa necrótica de

partes blandas.

El inicio clínico suele consistir en dolor a nivel de la estructura afectada. Se han

descrito casos de debut como meningitis por afectación vertebral y epidural, o

paraparesia o radiculopatia por infiltración de la médula espinal o de cefalea

por afectación de la calota craneal con destrucción ósea y masa epidural.

Desde el punto de vista radiológico las exploraciones diagnósticas más

habituales son la radiografía simple, la TC y la RNM. El linfoma a nivel óseo se

presenta como lesiones osteolíticas con destrucción cortical, esclerosis de

bordes espiculados, reacción perióstica, con frecuente asociación de partes

blandas.


La apariencia radiológica puede no ser fácilmente distinguible de la de una

infección siendo la histología imprescindible. Con frecuencia el diagnóstico

viene dado por la infiltración linfomatosa de la medula ósea o de otras

estructuras como adenopatías, partes blandas etc, siendo raro tener que

recurrir a la biopsia escisional o percutánea ósea.

En 1997, Delecleue et al comunicaron una serie de 16 linfomas, 15 de los

cuales se daban en pacientes con infección por el VIH, de localización en

cavidad oral especialmente encía y paladar; eran linfomas de células B

variedad células grandes (LNHBCG) con un alto índice proliferativo y unas

características inmunohistoquimicas peculiares, no mostraban reactividad

frente a marcadores mesenquimales ni epiteliales, tampoco a marcadores

linfoides usuales (CD20, CD3, CD79 alfa, CD43 , CD30) y tenían positividad

para antigenos de células plasmáticas y cadenas ligeras de inmunoglobulinas.

Las células expresaban virus de Epstein Barr. Se trata del linfoma

plasmablástico, variedad histológica asociada casi exclusivamente al VIH.

Posteriormente han sido mas los casos comunicados, con distintas

localizaciones sistémicas y ganglionares, pero con afectación ósea

predominante. El diagnostico diferencial debe de hacerse con otros tipos de

linfoma como el LB que con frecuencia se localiza en cavidad oral con

afectación de paladar y senos paranasales, masa de partes blandas y

afectación ósea osteolitica. El diagnostico necesariamente es histológico.

El tratamiento para las lesiones óseas linfomatosas es el empleado para el

linfoma en general. Para el LNHBCG, incluyendo el linfoma plasmablástico, se

utiliza quimioterapia tipo CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vinblastina,

prednisona) o tipo EPOCH (etoposido, adriamicina, vinblastina y prednisona).

En casos de positividad para CD20 y con estado inmunitario preservado puede

añadirse rituximab. Pautas intensivas tipo CODOX-M / IVAC para el LB.


Siempre debe emplearse TAR. Una información más amplia se desarrolla en el

tema específico de tumores asociados a la infección por VIH.

La radioterapia puede emplearse para lesiones concretas o asociada a la

quimioterapia. Los linfomas en general son tumores quimio y radiosensibles.

Rara vez las lesiones óseas como tal deben ser intervenidas quirúrgicamente,

salvo complicaciones como las fracturas.

Sarcoma de Kaposi

El SK es una neoplasia multifocal, policlonal que afecta a células endoteliales.

Es la neoplasia más frecuentemente asociada a infección por el VIH. La

afectación ósea es rara y usualmente ocurre como invasión desde el tejido

cutáneo o mucoso adyacente. Las localizaciones óseas más frecuentes son

pelvis, columna, costillas. La lesión primitiva ósea sin afectación cutánea

mucosa es muy rara y solamente se han comunicado casos anecdóticos. El

diagnóstico de SK cutáneo es clínico y se confirma por histología mediante

biopsia.

Radiológicamente en la placa simple la lesión ósea puede aparecer como

reacción perióstica con erosión cortical, o como lesión osteolitica. La formación

ósea con mínimos cambios osteoblásticos es rara. Estas lesiones se han

relacionado con la producción y liberación por las células de SK de interleucina

1 y 6, las cuales pueden estimular la reabsorción ósea por incremento de la

actividad osteoclástica.

La TC identifica con mayor claridad lesiones osteolíticas óseas con posible

formación de hueso circundante. La RNM puede identificar con mayor facilidad

lesiones medulares y de partes blandas. El diagnóstico diferencial es fácil de

hacer cuando las lesiones óseas forman parte de un cuadro generalizado con

afectación cutánea. En lo pocos casos en que se presente como una lesión


ósea aislada es necesario diferenciarla de infecciones, linfomas u otros

tumores mediante diagnostico histológico.

Los estudios de medicina nuclear como la combinación de talio 201 y galio 67

pueden ser de utilidad. En el SK es característica la captación de talio por las

lesiones y la ausencia de captación de galio.

El tratamiento de las lesiones óseas es el general del SK. El TAR puede lograr

la remisión parcial o completa del tumor en una proporción elevada de

pacientes con SK diseminado cutáneo incluso sin tratamiento específico

antitumoral. La respuesta al tratamiento se ha relacionado con la recuperación

del sistema inmunológico. En ocasiones por falta de respuesta, por agresividad

local del tumor, o por complicaciones del mismo se precisa tratamiento

específico para el tumor. La FDA ha aprobado el uso de doxorrubicina,

daunorrubina y paclitaxel. Las antraciclinas liposómicas (daunorrubicina: 40

mg/m2 cada 2 semanas y doxorrubicina: 20 mg/m2 cada 3 semanas) se toleran

bien y tienen una actividad antitumoral igual o superior a la de la quimioterapia

convencional tipo ABV (adriamicina, bleomicina y vincristina). Al igual que en el

caso de los linfomas, una información más amplia se desarrolla en el tema

específico de tumores asociados a la infección por VIH.

Para lesiones locales, la radioterapia tiene la ventaja de su rapidez de acción y

escasas recidivas, siendo su principal inconveniente la posibilidad de provocar

como efecto secundario una radiodermitis aguda.

4. OSTEOPENIA Y OSTEOPOROSIS

4.1 INCIDENCIA. FACTORES ETIOPATOGENICOS

Con la osteopenia/osteoporosis en los pacientes VIH positivos ha ocurrido algo

similar a lo acontecido con otros problemas que en el inicio de la epidemia


fueron considerados poco importantes. El conocido descenso de la

morbimortalidad en la enfermedad VIH a partir de la introducción de la TAR

permitió un aumento en la supervivencia. Por otra parte, el uso de los fármacos

antirretrovirales nos ha permitido conocer potenciales efectos adversos a largo

plazo. La unión de estos dos factores (supervivencia y exposición prolongada a

fármacos) ha conducido a un escenario en el que aparecen nuevos

“problemas” tales como lipodistrofia, trastornos metabólicos, cardiopatía

isquémica y otros procesos vasculares, así como alteraciones óseas no

infecciosas, fundamentalmente osteopenia/osteoporosis. De hecho,

actualmente, los denominados eventos no-sida han cobrado una relevancia

importante en la morbimortalidad de la población VIH positiva.

El contenido óseo mineral cambia a lo largo de la vida. La masa ósea aumenta

desde el momento del nacimiento, alcanzando un pico máximo alrededor de los

35 años de edad para mantenerse constante hasta la cuarta década, a partir de

la cual disminuye a un ritmo aproximado de un 0.5-1% anual. La técnica de

referencia para estimar la densidad mineral ósea (DMO) es la densitometría

ósea radiológica de doble energía (DEXA) que de forma no invasiva

proporciona información sobre la DMO en diferentes localizaciones del

esqueleto, siendo las más importantes el cuello del fémur y la columna lumbar.

La osteopenia y la osteoporosis se definen según criterios estandarizados por

la OMS. La interpretación de los resultados de la DEXA se basa en las escalas

T y Z expresadas en desviaciones estándar. La escala T expresa la relación

entre el valor medido y el valor medio del pico de masa ósea de la población a

los 30 años. La escala Z establece una relación basada en el valor medido y el

valor medio de una población considerada equivalente en términos de edad,

sexo y raza. La escala T es la seleccionada por la OMS para definir la

osteoporosis. Una DMO expresada como una puntuación T menor o igual a 1


desviación estándar se considera en rango normal. Los valores entre -1 y -2,5

se clasifican como osteopenia, y se habla de osteoporosis cuando los valores

obtenidos superan 2,5 desviaciones estándar por debajo del valor medio del

pico de masa ósea.

Epidemiología de la osteoporosis en enfermos VIH

Prevalencia de osteopenia/osteoporosis en enfermos VIH.

1. Era pre-TAR.

Los datos son escasos.

- Densidad mineral ósea:

En un estudio publicado en el año 1997, con 45 pacientes infectados por VIH,

todos varones y de edad media de 36 años, comparados con un número similar

de casos-testigo, y con un seguimiento de 15 meses, se apreció una reducción

escasa (3 %) en la DMO de la columna lumbar, sin hallar pérdida en la DMO

total ni en la cadera. Dos estudios anteriores, con menor número de casos (22

y 16) y menor edad media (28 y 29 años), no hallaron diferencias en la DMO en

relación con testigos ajustados por edad y sexo.

- Recambio óseo:

La información sobre los marcadores de resorción ósea y osteogénesis son

aún más pobres. Dos trabajos señalaron niveles bajos de osteocalcina en

comparación con la población no infectada, sugiriendo menor formación ósea.


2. Era TAR.

Las primeras publicaciones aparecieron hacia el año 2000. Los primeros datos

apuntaban a que existía una mayor prevalencia de pérdida de masa ósea en

los pacientes VIH positivos en comparación con la población general.

En una primera publicación de Tebas P. et al (AIDS, 2000), realizada sobre una

serie de 122 pacientes, se señaló que el 50% de los tratados con inhibidores de

la proteasa (IP) cumplían criterios de osteopenia o de osteoporosis siguiendo

los criterios de la OMS, frente a 23% de los enfermos no tratados con IP y el

29% de los seronegativos estudiados. Este estudio puso de relieve que los IP

podían ser causa de disminución en la densidad mineral ósea; sin embargo,

numerosos estudios posteriores han puesto de manifiesto la enorme

complejidad en la patogénesis de la osteopenia/osteoporosis observada en la

población VIH positiva.

Con independencia de la etiopatogénesis, que abordaremos en el siguiente

epígrafe, numerosos trabajos han confirmado una elevada prevalencia de

descenso de la DMO en los enfermos infectados por el VIH, con porcentajes

que oscilan ampliamente debido a la heterogeneidad de los pacientes incluidos

en los diferentes estudios. Así, los valores descritos para la disminución de la

DMO oscilan entre el 39 y el 76 %.

En el caso de la osteopenia los resultados oscilan entre el 33 y el 65%, y para

la osteoporosis, entre el 6 y el 16%. Estos amplios rangos en los porcentajes

obedecen, como se ha comentado, a la diferencia existente entre los pacientes

incluidos en los diferentes estudios.

En un meta-análisis de 12 estudios transversales, publicado por Brown TT

(AIDS, 2006), con un total de 884 pacientes, el porcentaje de pacientes con

disminución de densidad mineral ósea fue del 67%, de los que el 15%

presentaban osteoporosis. La prevalencia de osteoporosis fue tres veces


mayor entre los pacientes infectados por VIH que en controles apareados por

edad y sexo.

Existen dos grupos especiales que merecen ser mencionados: los niños y las

mujeres. Arpadi SM et al (JAIDS, 2002) encontraron que el contenido mineral

óseo en niños con infección por VIH era menor en comparación con niños no

infectados. En estudios transversales pediátricos se ha comunicado una

prevalencia de osteopenia entre 24 y 70%, con variabilidad en la proporción de

osteoporosis. En un estudio transversal de 50 niños seguidos en el Hospital

Doce de Octubre de Madrid, con una exposición media a TAR de 54 meses, se

observó una disminución de la densidad mineral ósea en el 40%, de los cuales

el 10% se situaba en el rango de osteoporosis.

Dolan SE et al (AIDS, 2004), en un estudio que comparó la DMO en mujeres

VIH positivas y en no infectadas, con una edad media de 42 años, encontró

osteopenia en 54% del primer grupo frente a 30% en el grupo testigo, y 10 %

de osteoporosis en infectadas frente a 5 % en las inmunocompetentes. En otro

trabajo realizado exclusivamente con mujeres postmenopáusicas la prevalencia

de osteoporosis en columna lumbar fue del 42 % en las infectadas por el VIH y

del 23% en las inmunocompetentes.

En nuestra experiencia (J Verdejo, J Sanz. Congreso SEISIDA España 2008)

en un estudio de corte transversal realizado a 88 pacientes atendidos

consecutivamente en una consulta monográfica (Hospital Universitario de la

Princesa. Madrid) encontramos osteopenia/osteoporosis en el 69.31% de los

casos. El 80% de los pacientes eran varones y la mediana de edad fue de 45

años. La media de infección por VIH fue de 96 meses, la cifra media nadir de

linfocitos CD4+ fue de 198 células/µl, el tiempo medio de exposición a

antirretrovirales fue de 92 meses. El 43,3% de los pacientes presentaban

lipodistrofia. Encontramos osteopenia en el 54,54% de los pacientes y


osteoporosis en el 14,77%, es decir, osteopenia u osteoporosis en el 69,31%.

Estudiamos la relación entre diversas variables y los resultados obtenidos en la

densitometría, encontrando diferencias estadísticamente significativas con la

edad, el recuento de linfocitos CD4 nadir y el tabaquismo.

Etiopatogenia de la osteopenia/osteoporosis

La disminución de la DMO, y el desarrollo de osteopenia y osteoporosis

obedece, probablemente, a un origen multifactorial donde encontramos

factores de riesgo clásico para la población general junto a factores de riesgo

relacionados, directa o indirectamente, con la infección VIH (estado inflamatorio

crónico debido a la infección retroviral, el uso de fármacos antirretrovirales y

situaciones que coexisten frecuentemente entre la población VIH positiva,

como el uso de metadona o la coinfección por VHC).

Factores de riesgo generales asociados con osteopenia/osteoporosis

Existen numerosos factores asociados con la disminución de la DMO en los

enfermos VIH positivos, superponibles a los considerados en la población

general. Podemos citar consumo de alcohol, sedentarismo, tabaquismo, etc.

Factores de riesgo relacionados directa o indirectamente con la infección

por VIH, potencialmente relacionados con el desarrollo de

osteopenia/osteoporosis

Desde que se puso de manifiesto la relación entre la infección por VIH y el

descenso de la DMO se han considerado multitud de potenciales factores que

podrían estar implicados, de forma multifactorial.

En esta relación (VIH & ↓ DMO) se han propuesto:


1) Factores relacionados con la propia infección VIH. La infección por VIH

genera un ‘estado inflamatorio’ crónico que favorece la pérdida de masa ósea y

que desarrollaremos más adelante. Por otra parte, se ha comunicado la

existencia de una relación entre el grado disminución de DMO y el grado de

evolución de la enfermedad. Así, la duración de la infección por VIH, el nivel

elevado de carga viral, la cifra nadir de linfocitos CD4+, especialmente por

debajo de 200/µl, y la existencia de criterios diagnósticos de sida, se

relacionarían con una mayor pérdida de DMO.

2) Tratamiento antirretroviral. Se ha observado que la DMO disminuye en los

pacientes naives que inician TAR. Se han detectado efectos de los fármacos

antirretrovirales sobre los osteoblastos, los osteoclastos, la vitamina D, el

metabolismo fosfocálcico a nivel renal e intestinal y la PTH. Dichos efectos se

exponen más esquemáticamente en la Tabla I. Por otra parte, Andrew Carr et

al (AIDS, 2000) asociaron los niveles elevados de ácido láctico, secundario al

uso de los análogos de nucleósidos estavudina y didanosina con la osteopenia.

3) Alteraciones en la distribución de la grasa. Aunque se ha sugerido que la

lipodistrofia podría relacionarse con la DMO no existen evidencias claras. En el

trabajo de Andrew Carr et al (AIDS, 2000), citado previamente, se encontró,

mediante análisis univariante, que en los pacientes con

osteopenia/osteoporosis la masa grasa total y periférica era menor y que

presentaban con más frecuencia lipoatrofia (pero no acúmulo central de grasa);

sin embargo, en el análisis multivariable, los únicos parámetros asociados de

forma independiente con osteopenia u osteoporosis fueron unos niveles de

lactato elevados y un peso corporal más bajo antes de iniciar el TAR.


4) Factores que coexisten frecuentemente en la población VIH positiva: uso

prolongado de opioides o metadona, coinfección con VHC. Se ha comunicado

que el mecanismo por el que el VIH induce osteopenia sería diferente al

mecanismo del VHC. Algunos factores inductores de hipovitaminosis D en la

población general podrían ser más marcados en la población VIH positiva,

como es el caso del déficit nutricional. La relación entre los niveles de vitamina

D y el índice de masa corporal es controvertida, así como la relación entre el

recuento de linfócitos CD4+ y los niveles de vitamina D. Aunque la

hipovitaminosis D es frecuente en la población VIH positiva, numerosos

estudios han demostrado que también es extremadamente frecuente en la

población general. Pinzone MR et al (European Review for Medical and

Phamarcolgical Sciences, 2013; 17: 1218-1232) han revisado recientemente la

hipovitaminosis D en la población VIH positiva.

Aunque existen numerosas publicaciones que relacionan la infección por VIH

con la disminución mineral ósea, la OMS, hasta la fecha, no se ha incluido al

VIH en el “score” de evaluación del riesgo de fractura (FRAX), aunque algunos

autores han sugerido que debería incluirse como una ‘causa secundaria’ al

igual que la diabetes o el hipogonadismo (Revisar: TT Brown et al.

Recommendations for Evaluation and Managament of Bone Disease in HIV.

Clin Infect Dis 2015).


Vitamina D

El organismo obtiene vitamina D a través de la ingesta y por conversión del 7-

dehidrocolesterol en vitamina D en la piel por efecto de la luz solar. La

vitamina D sufre un primer paso metabólico a nivel hepático, por acción de la

25α-hidroxilasa, para convertirse en la 25-hidroxivitamina D (25-OHD). La 25-

hidroxivitamina D (25-OHD) es convertida en su forma activa, la 1,25-

dihidroxivitamina D (1,25-OH2D), por acción de la 1α-hidroxilasa. La 1α-

hidroxilasa está predominantemente expresada en el riñón, aunque es

conocido que también se encuentra presente en tejidos y células

extrarrenales.

La 24α-hidroxilasa es responsable de la conversión de la 25-hidroxivitamina D

y de la 1,25-dihdroxivitamina D en sus metabolitos inactivos, denominados

24,25-OH2D y 1,24,25-OH3D.

El papel del propio VIH:

El primer estudio que puso de manifiesto que la propia infección por VIH podía

estar implicada en la disminución de la densidad mineral ósea fue el GS 903

(Gallant JE et al, JAMA 2004). En este ensayo aleatorizado, que incluyó a 600

pacientes infectados por VIH y sin historia de tratamiento antirretroviral previo

para comparar la eficacia de tenofovir/lamivudina/efavirenz frente a

estavudina/lamivudina/efavirenz, se evaluó la densidad mineral ósea antes de

iniciar tratamiento. Se encontró una prevalencia basal de osteopenia en el

primer grupo (tenofovir) de 23 % y de 28 % en el segundo (estavudina),

significativamente mayor que la encontrada en el conjunto de los EEUU,

demostrando que la propia infección VIH tiene un papel importante en la

osteopenia/osteoporosis de los enfermos VIH.


Tal y como se ha visto en el capítulo sobre ‘Historia natural’, la infección

crónica por VIH genera un estado de hiperactivación crónica del sistema

inmune con producción elevada de citocinas y quimiocinas proinflamatorias,

activación policlonal de células B y aumento de células T con fenotipo de

activación. Este estado crónico de inflamación induciría una disminución en la

densidad mineral ósea como se ha propuesto por analogía con lo que ocurre

en otras situaciones asociadas con osteoporosis, como la artritis reumatoide,

en la que existe una activación crónica de citocinas. Existe una relación

entre el sistema inmune y el tejido óseo a través de células y citocinas; este

sistema de relación ha sido bautizado como ‘immuno-skeletal interface’.

Se sabe que la actividad osteoclástica se ve aumentada de manera directa con

la actividad del factor de necrosis tumoral α (TNFα), y que en los enfermos VIH

positivos se encuentran niveles elevados de TNFα. Sabemos que el TNFα

tiene un efecto inhibidor de los osteoblastos, tiene un efecto sinérgico con

RANKL y estimula su producción. RANKL es el ligando, presente, en la

superficie de los osteoblastos, que se une al receptor activador del factor

nuclear κβ (RANK) presente en la superficie de los osteoclastos. La unión de

RANKL (presente en la superficie de los osteoblastos) con RANK (presente en

la superficie de los osteoclastos) estimula a los osteoclastos y, por tanto, la

destrucción ósea. En la infección crónica por VIH existe un aumento de TNFα,

y éste, inhibiendo a los osteoblastos e incrementando la unión RANKL-RANK

favorece la osteoclastogénesis. Por otra parte, la síntesis de osteoprotegerina

(OPG) por parte de los linfocitos B está disminuida en la infección por VIH. La

OPG actúa como un falso señuelo evitando la unión la RANKL-RANK; por

tanto, la disminución de la OPG favorece la osteoclastogénesis. En definitiva

existe un aumento de la relación RANKL/OPG que induce destrucción ósea.

Por otra parte, la IL6, aumentada en la infección crónica por VIH, estimula la


producción de RANKL y, por tanto, la osteoclastogénesis. Es probable que

además del TNFα y de la IL6 estén implicadas otras citocinas inflamatorias. Es

posible la implicación de una reciente citocina obtenida de linfocitos T activados

denominada ‘secreted osteoclastogenic factor of activated T cells’ (SOFAT) con

actividad osteoclástica (Rifas L y Weitzmann MN, Arthitis Rheumat 2009).

Por otra parte la ‘inflamación crónica’ presente en la infección por VIH

favorecería la hipovitaminosis D. Los niveles elevados de TNFα disminuyen la

conversión de 25-hidroxivitamina D en 1,25-dihidroxivitamina D. El déficit de

vitamina D, con independencia de su etiopatogenia, estimula la producción de

parathormona (PTH) con su correspondiente efecto osteoclástico.

El daño existente en la mucosa intestinal en los pacientes infectados por VIH

repercute en los niveles de LPS. Es bien conocido que LPS estimula la

osteoclastogénesis a través de RANKL, IL1 y TNFα.

Por último, se ha observado que ciertas proteínas del VIH pueden tener

influencia sobre la actividad de los osteoblastos y osteoclastos. La gp120 y la

proteína Vpr (viral protein of regulation) estimulan la actividad osteoclástica a

través de la activación de la expresión de RANKL en células mononucleares

sanguíneas. La gp120 y p-55-gag estimulan la apoptosis de los osteoblastos,

existiendo evidencias de que p-55-gag es capaz de inhibir la transformación de

las células mesenquimatosas en osteoblastos funcionantes.

la vista de todos estos datos parece existir una clara relación entre la propia

infección por VIH y el descenso de la densidad mineral ósea. Por otra parte, la

severidad de la enfermedad por VIH se ha correlacionado con la disminución

de la densidad mineral ósea en numerosos estudios: estadio de la infección

VIH según los criterios de clasificación del CDC de 1993, niveles de carga viral,

duración de la infección por VIH. En este sentido, hemos encontrado una

relación entre la cifra nadir de linfocitos CD4+ y la osteoporosis (J Verdejo,


Congreso SEISIDA España 2008). Igualmente, se ha observado un menor

depósito de calcio en cultivos de osteoblastos incubados con sueros de

pacientes con CV elevada (>100.000 c/ml) en comparación con sueros de

pacientes con CV menor (120-4000 c/ml).

Evidencias procedentes de estudios experimentales y clínicos sobre los

efectos del VIH y el estado proinflamatorio sobre el metabolismo óseo

• Algunas citocinas proinflamatorias, aumentadas en la infección crónica

por VIH, como el TNFα, IL6 o SOFAT, tienen un efecto inhibidor de los

osteoblastos y un efecto sinérgico con RANKL a la vez que estimulan

su producción. Se ha encontrado relación entre los niveles de carga

viral y las concentraciones de factor de necrosis tumoral y de

marcadores de reabsorción ósea.

• La síntesis de osteoprotegerina (OPG) por parte de los linfocitos B está

disminuida en la infección por VIH favoreciéndose la osteoclastogénesis

(en la infección crónica por VIH existe un aumento de la relación

RANKL/OPG que induce destrucción ósea).

• La ‘inflamación crónica’ presente en la infección por VIH favorece la

hipovitaminosis D.

• El daño existente en la mucosa intestinal en los pacientes infectados

por VIH incrementa los niveles de LPS estimulándose la

osteoclastogénesis a través de RANKL, IL1 y TNFα

• Ciertas proteínas del VIH pueden modular la función de los osteoblastos

y afectar a la osteoclastogénesis. La gp120 y la proteína Vpr (viral

protein of regulation) activan la expresión de RANKL en células

mononucleares sanguíneas.


• Menor depósito de calcio en cultivos de osteoblastos incubados con

sueros de pacientes con CV elevada (>100.000 c/ml) en comparación

con sueros de pacientes con CV menor (120-4000 c/ml).

El papel del tratamiento antirretroviral:

Desde que Tebas P et al relacionaron a los inhibidores de la proteasa con la

disminución de la DMO se han publicado numerosos trabajos relacionando el

TAR con la densidad mineral; sin embargo, los datos obtenidos, en muchas

ocasiones, han resultado contradictorios y la relación TAR & DMO continúa

siendo un amplio campo de discusión, debate y especulación. Gran parte de la

dificultad encontrada a la hora de relacionar fármacos antirretrovirales y

densidad ósea obedece a que los criterios de selección de pacientes en los

diferentes trabajos difieren entre sí, así como los criterios de valoración

(porcentaje de disminución de masa ósea, desarrollo de

osteopenia/osteoporosis, incidencia de fracturas), el tiempo de seguimiento de

los pacientes tras el inicio del TAR, el tamaño de las muestras y las pautas de

tratamiento empleadas. Dado el gran nivel de heterogeneidad en las diferentes

publicaciones resulta difícil establecer aseveraciones y conclusiones no sujetas

a debate. En cualquier caso, parece claro que el TAR induce desmineralización

como demuestran los estudios epidemiológicos y numerosos ensayos clínicos

hechos hasta la fecha. Por otra parte el análisis de la DMO en una amplia

muestra de pacientes del estudio SMART, un ensayo aleatorizado en que se

comparaba una pauta continua de TAR frente a una pauta intermitente,

refuerza esta hipótesis. En este estudio se demostró que la pérdida de masa

ósea era mayor en los pacientes que recibían TAR continuo que en los

asignados a TAR intermitente. En el grupo de TAR continuo se produjeron más

fracturas que en el grupo de TAR intermitente. A pesar de las controversias en


relación al TAR y la DMO parece existir cierto consenso en las siguientes

consideraciones:

• La DMO disminuye entre un 2-6 % tras el inicio del TAR, pero después

de un período variable, en torno a dos años, tiende a mantenerse

estable o con pocas variaciones. De hecho, la realización de

densitometrías repetidas para control de la evolución de la DMO debe

ser individualizada y no protocolizada en todos los pacientes bajo TAR

(Bolland MJ et al. J Clin Endocrin Metab, 2011)

• Existen diferencias entre los distintos fármacos antirretrovirales en lo que

se refiere al efecto de los mismos sobre la DMO.

• El descenso de la DMO por el efecto de determinados fármacos

antirretrovirales obedece, probablemente, a distintos mecanismos no

siempre claramente establecidos (Tabla I).

• La estabilización en la pérdida de masa ósea que se observa tras 1-2

años de TAR podría obedecer al efecto beneficioso de la terapia sobre la

activación crónica del sistema inmune, causante, al menos en parte, del

déficit de DMO.

Recientemente se ha comunicado la existencia de una correlación entre el

estado de la enfermedad VIH y el descenso de la DMO tras iniciar TAR. Grant

PM et al (Clinical Infectious Diseases, 2013) han puesto de manifiesto que los

pacientes que inician TAR con menores recuentos de linfocitos CD4+ y con

mayores niveles de carga viral VIH sufren una mayor disminución de DMO.

Ofotokun I et al han propuesto a la ‘reconstitución inmune tras el inicio de TAR’,

como un elemento inductor de pérdida de masa ósea. En un estudio

longitudinal constataron una estrecha correlación entre la cinética precoz de


recuperación de linfocitos CD4+ y las concentraciones plasmáticas de

telopéptido-C, RANKL y TNF-α.

Inhibidores de proteasa (IP)

Los primeros estudios se centraron en gran medida en tratar de dilucidar la

posible influencia del TAR y de sus componentes en la pérdida de masa ósea.

Así, el ya comentado estudio de Tebas P, encontró diferencias en la DMO

lumbar entre los tratados con inhibidores de proteasa (IP) y los que no los

recibían. Esta aparente asociación entre el uso de IP y el descenso de DMO

señalada fue inicialmente refutada por un estudio longitudinal en el que se

incluyeron 183 varones sin encontrarse cambios en los tratados con nelfinavir,

además de encontrarse que el valor medio del “Z score” aumentó 0,31 por año

en los que tomaron indinavir. Publicaciones posteriores parecen establecer

que inhibidores de proteasa clásicos podrían disminuir la actividad

osteoblástica (indinavir, ritonavir), incrementar la osteoclástica (saquinavir,

nelfinavir, indinavir, ritonavir) y disminuir la actividad enzimática que permite

obtener la forma activa de la vitamina D (los IP han mostrado una reducción de

la 1α-hidroxilación y de la 25α-hidroxilación en cultivos de hepatocitos y

monocitos). La disminución in vivo de la conversión de 25-OHD en 1,25-OH2D

podría explicar que algunos autores hayan encontrado niveles elevados de 25-

OHD junto a niveles bajos de 1,25-OH2D en pacientes tratados con IP. A pesar

de estas evidencias que relacionan IP con osteoblastos, osteoclastos y

vitamina D, existen datos clínicos contradictorios a partir de diferentes trabajos

publicados en la literatura médica.

En el estudio ACTG A 5005s se aleatorizaron pacientes naive para recibir un

back-bone constituido por AZT/3TC o D4T/DDI junto con nelfinavir y/o

efavirenz. Tras un seguimiento de 96 semanas se constató un descenso de la


DMO del 2,25%, pero no hubo diferencias entre los brazos de nelfinavir y los de

efavirenz, por lo que resulta difícil interpretar el papel jugado por el nelfinavir en

la pérdida de masa ósea. En el estudio Abbott 613 se midieron los cambios de

DMO durante dos años en pacientes que fueron aleatorizados a

AZT/3TC/Efavirenz o a AZT/3TC/Lopinavir(ritonavir) en forma de inducción-

mantenimiento durante 24-48 semanas, y posteriormente monoterapia con

LPV/r; es decir:

- Brazo A: AZT 3TC Efavirenz durante 96 semanas

- Brazo B: AZT 3TC LPV/r durante 24-48 semanas, seguido de

monoterapia con lopinavir (ritonavir) durante 48-72 semanas.

Se observó que a las 96 semanas se producía una desmineralización similar en

las dos ramas (2,3% en el brazo A y 2,5% en el brazo B). Lo importante,

centrándonos en los IPs, es que los pacientes del brazo B continuaron

perdiendo masa ósea durante el período de tratamiento en monoterapia con

lopinavir/ritonavir.

Los estudios en los que los IP han sido sustituidos para evaluar cambios en la

DMO han arrojado resultados poco concluyentes. En el ACTG 5125, un total de

62 pacientes fueron aleatorizados a cambiar de una pauta basada en IP a una

pauta basada en no nucleósidos (pauta libre de IP) o a una pauta de efavirenz

con lopinavir potenciado (pauta con IP). Después de una mediana de

seguimiento de 104 semanas no se observaron cambios significativos en la

DMO entre los diferentes grupos. En otro estudio de Tebas P. et al (AIDS Res

Hum Retroviruses 2004; 20: 589-594), no comparativo, en el que se analizaron

los cambios en la DMO durante 12 meses en pacientes que habían cambiado

una pauta basada en IP a nevirapina no se observaron cambios significativos

de la mineralización ósea.


Con respecto a los últimos IP incorporados al arsenal terapéutico, atazanavir y

darunavir, los datos disponibles relativos a su poder osteopenizante son, al

menos, tan poco clarificadores como los relativos a los clásicos IP ya

mencionados (indinavir, nelfinavir, saquinavir). Con los datos actuales

disponibles, atazanavir y darunavir no constituyen, en la práctica clínica,

fármacos de riesgo en lo referente a la DMO.

En un subestudio del ACTG5202 (A5224s) (McComsey GA, J Infect Dis 2011)

se observó que los pacientes asignados al brazo de atazanavir, en

comparación con los asignados al brazo de efavirenz, presentaron una mayor

pérdida de DMO en columna, aunque no en cadera. Sin embargo, otros

estudios no han consolidado este hallazgo. Recientemente, Mundy LM et al

(AIDS, 2012), han comunicado un mayor riesgo de fracturas debido al

darunavir; sin embargo, el número de pacientes incluido fue excesivamente

pequeño lo que dificulta la interpretación de esta información. Por otro, lado se

trató de un estudio caso-control realizado con pacientes que sufrieron fracturas

no patológicas y en el que no se aporta información de DMO. En este estudio,

tenofovir no se identificó como fármaco relacionado con fracturas no

traumáticas, siendo, sin embargo, el fármaco antirretroviral que,

probablemente, más se correlaciona con disminución de la DMO. En el estudio

NEAT la DMO disminuyó de forma más importante en el brazo de darunavir

potenciado asociado con tenofovir/emtricitabina que en el brazo de darunavir

potenciado asociado a raltegravir.

Brown TT et al (J Infect Dis, 2015) han publicado que usando

tenofovir/emtricitabina como back-bone y tras 96 semanas de tratamiento,

atazanavir y darunavir provocan una reducción similar de la DMO en columna y

cadera, pero significativamente mayor que la que se observa con raltegravir

(estudio comparando: a) tenofovir/emtricitabina con atazanavir potenciado; b)


tenofovir/emtricitabina con darunavir potenciado; c) tenofovir/emtricitabina con

raltegravir). Consecuentemente, raltegravir muestra un mejor perfil que los IP.

Probablemente, en las combinaciones triples de fármacos antirretrovirales

usadas, los análogos de nucleósidos jueguen un papel más importante en la

disminución de la DMO. Mondi A et al (J Antimicrob Chemother, 2015) han

publicado que la simplificación de un régimen triple de TAR basado en

atazanavir potenciado a un régimen de lamivudina con atazanavir potenciado

mejora la DMO tras 144 semanas de seguimiento, lo que sugiere que el/los

nucleósidos retirados en la simplificación jugaban un mayor papel en la DMO

que el atazanavir.

Foca E et al (BMC Infectious Diseases, 2012) ha relacionado el uso de

atazanavir con un incremento de cross-laps (marcador de resorción ósea) sin

poder establecer el mecanismo de este aumento. Este dato sería consecuente

con los resultados obtenidos en el estudio A5224a previamente citado. Sandra

J et al (Aging Cell, 2013) han implicado, in vitro, al lopinavir y al atazanavir en el

desarrollo de los osteoblastos.

La exposición ‘in vitro’ de una línea celular de osteoblastos-like a tipranavir,

atazanavir, saquinavir e indinavir ha mostrado que el cociente OPG/RANKL no

se afecta negativamente, salvo con exposición a altas concentraciones de

tipranavir.

Recapitulación

Los IPs pueden inducir o favorecer la disminución de la DMO por diferentes

mecanismos no siempre reproducibles y que, probablemente, pueden

superponerse entre sí actuando de forma multifactorial. A pesar de este efecto

deletéreo sobre la DMO no parece que tengan significado en su uso clínico. Es

probable que su papel en la disminución de la DMO sea inferior al rol que


desempeñan factores clásicamente asociados a la osteopenia, así como otros

factores osteopenizantes relacionados de forma directa o indirecta con la

infección VIH. Aun así, son fármacos que deben evitarse o ser sustituidos en

situaciones específicas que desarrollaremos en el epígrafe de manejo

terapéutico.

Inhibidores de la transcriptasa análogos de nucleósidos/nucleótidos

[ITIAN(t)]

En el antes citado estudio GS 903, al final del periodo de seguimiento de 144

semanas, la DMO en la columna lumbar disminuyó en 2,2% en el brazo de

tenofovir frente a 1% en el de estavudina. La prevalencia global de

osteoporosis y de osteopenia aumentó ligeramente durante el estudio, siendo

también notable un cambio absoluto de la normalidad a la osteopenia del 13 %

en el brazo de tenofovir frente a un 8 % en el caso de la estavudina. Este

descenso de la DMO tras el comienzo del TAR tuvo tendencia a estabilizarse

con el tiempo. En este trabajo se constató que el tenofovir provoca una

disminución de la DMO mayor que la que puedan provocar otros inhibidores de

la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos. En la tabla I se

exponen los mecanismos argumentados para justificar este efecto.

Los estudios ASSERT y STEAL compararon ABC/3TC/EFV vs TDF/FTC/EFV

hallando más pérdida de masa ósea en el brazo de TDF. Existen otros estudios

que confirman los mayores efectos deletéreos del tenofovir sobre la DMO en

relación con otros inhibidores de transcriptasa inversa tales como zidovudina,

estavudina o abacavir. De hecho, se han publicado diversos estudios en los

que el tenofovir ha sido sustituido por abacavir mostrándose un incremento de

la DMO después del cambio, aunque los resultados no han sido lo

suficientemente importantes, lo que asociado a la insuficiente información


sobre esta estrategia de sustitución, no existen actualmente recomendaciones

que aconsejen cambiar tenofovir por abacavir de forma sistemática. No

obstante, debe valorarse en situaciones específicas que se citarán más

adelante. Por otra parte, en un análisis retrospectivo de la cohorte US Veterans

(AIDS, 2012) incluyendo 56.000 varones infectados, se identificaron 941

pacientes con fracturas osteoporóticas, encontrando solamente la exposición al

tenofovir como único fármaco antirretroviral implicado en dichas fracturas.

En los estudios previamente mencionados ACTG A5005s y Abbott 613 se

observaron disminuciones de la DMO con pautas de TAR que incluían

zidovudina/lamivudina y estavudina/didanosina. La interpretación del papel

jugado por estos fármacos en estos puede ser difícil de evaluar ya que se

asociaron a inhibidores de proteasa y/o efavirenz que probablemente

contribuyen a la pérdida de masa ósea. No obstante, y aunque se incluyeron

pocos pacientes, en el estudio MEDICLAS se puso de manifiesto que los ITIAN

se asocian con disminución de la DMO. En este estudio se compararon dos

ramas:

- Rama A con ITIAN: AZT/3TC + LPVr

- Rama B sin ITIAN: Nevirapina + LPVr

En este estudio la desmineralización fue mayor en la rama A que incluía ITIAN.

Los ITIAN podrían tener efecto sobre la actividad de los osteoclastos.

La valoración del poder osteopenizante de cada fármaco antirretroviral por

separado resulta difícil debido a que se usan en combinación y a que la propia

restauración inmune puede jugar un papel en la pérdida de densidad ósea. No

obstante, parece que el efecto del tenofovir no es discutible, y de hecho,

individuos sanos sometidos a profilaxis pre-exposición con tenofovir

experimentan disminución de densidad ósea.


Se ha desarrollado tenofovir alafenamida (TAF), profármaco del tenofovir, que

alcanza concentraciones intracelulares elevadas, mientras que las plasmáticas,

que se relacionan con la toxicidad ósea, son inferiores a las del tenofovir. Dos

ensayos clínicos en pacientes naive y uno en pretratados han demostrado que

la disminución de densidad ósea es menor con TAF que con tenofovir.

Inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos

Se ha señalado una menor masa ósea en pacientes tratados con efavirenz. Se

ha mostrado que efavirenz disminuye la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D

(1,25-OH2D) y que, paralelamente, incremente la actividad de la 24α-

hidroxilasa favoreciendo la degradación de las formas activas de la vitamina D.

Conesa-Botella A et al (AIDS Research and Therapy 2010; 7:40) han

relacionado los regímenes basados en efavirenz o nevirapina con descenso de

vitamina D.

Gupta SK et al (JAIDS, 2013;64:279-283) no han observado cambios en los

niveles de vitamina D en pacientes tratados con

tenofovir/emtricitabina/efavirenz sometidos a un cambio terapéutico consistente

en suspender efavirenz y sustituirlo por raltegravir; no obstante, este estudio

incluyó un pequeño número de pacientes que fueron seguidos durante

solamente 24 semanas.

Esposito V et al (J Cell Biochem 2015 Mar 23. doi: 10.1002/jcb.25169) han

mostrado in vitro que etravirina facilita la diferenciación ósea.

Recapitulación

Los tratamientos antirretrovirales actuales se realizan con combinaciones de

fármacos antirretrovirales, lo que dificulta individualizar el papel que cada uno

de ellos juega en la pérdida de masa ósea. Podemos aceptar sin riesgo a


equivocarnos que el TAR, en general, provoca disminución de la DMO y que

esta es mayor en los primeros 12-24 meses. Con respecto al papel de los

diferentes fármacos parece que los IP, los ITIAN(t) y los ITINAN están

implicados. Probablemente los ITIAN(t) son los que juegan un papel más

importante, especialmente el tenofovir. En la Tabla I se exponen los

mecanismos que podrían estar implicados. No existen datos suficientes que

nos aclaren el papel de otros antirretrovirales en la evolución de la densidad

mineral ósea, pero la información disponible no apunta a que tengan una

importancia relevante (maraviroc, enfuvirtide, inhibidores de integrasa), al

menos, desde un punto de vista clínico.

Tabla I. Potenciales efectos de los fármacos antirretrovirales

• ↓ Actividad de los osteoblastos

• ↑ Actividad de los osteoclastos

• Inhibición de la 1α-hidroxilasa

• Inhibición de la 25-hidroxilasa

• Pérdida renal de fosfato

• Disminución de la absorción intestinal de fosfato

• Elevación de los niveles de PTH

• Disminución de la actividad de la 1α-hidroxilasa a nivel renal

• Conversión de la forma activa de la vitamina D en sus metabolitos inactivos por efecto

de la 24α-hidroxilasa

• Reconstitución inmune


Significado clínico

La consecuencia de la densidad mineral ósea disminuida es la fragilidad ósea

que puede inducir o facilitar la aparición de fracturas. En un primer

metaanálisis, presentado en la 41th Interscience Conference on Antimicrobials

Agents and Chemotherapy (ICAAC) en 2001, de 13 ensayos clínicos que

incluyeron aproximadamente 10.000 pacientes sin TAR previo, con una media

de seguimiento de 48 semanas, la incidencia de fracturas fue del 2,1%, una

cifra comparable a la observada en la población sin infección VIH. Sin

embargo, en este estudio el período de seguimiento fue corto como para

detectar las consecuencias a largo plazo de la disminución de la DMO

observada en la población VIH positiva. Con posterioridad se han publicado

trabajos que han puesto de manifiesto un mayor riesgo de sufrir fracturas en la

población VIH positiva. Triant V et al (J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3499-

3504) comunicó una mayor prevalencia de fracturas en pacientes con infección

VIH (2,87 vs 1,77 pacientes con fracturas por 100 personas). Según una

reciente revisión de Ofotokum I et al el riesgo de sufrir fracturas en la población

infectada por VIH es 2-4 veces mayor que en la población general (Ofotokum I

et al. HIV: Inflammation and Bone. Curr HIV/AIDS Rep 2012; 9: 16-25). Estos

datos han sido recientemente reforzados por Güerri-Fernández R et al (Journal

of Bone and Mineral Research 2013; 28. 1259-1263) a partir de la información

procedente del registro de enfermedades observadas en la población de

Cataluña.


4.2 MANEJO TERAPEUTICO DE LA OSTEOPENIA

Principios generales.

Considerando que se ha descrito un mayor riesgo de fracturas en pacientes

infectados por VIH y que la edad media de los pacientes está aumentando

debido a la eficacia del TAR, se precisa una actitud activa para valorar y

cuantificar el problema e iniciar las pautas de actuación adecuadas en casa

caso.

Según el Documento de Consenso sobre Alteraciones Osteoarticulares en la

Infección por VIH elaborado por GESIDA y la SPNS de España, antes de iniciar

terapia farmacológica en pacientes VIH positivos con osteoporosis deben

tenerse en cuenta los siguientes aspectos (considerar que estas

recomendaciones se publicaron en 2010):

• La pérdida de DMO puede ser provocada o favorecida por otras

comorbilidades, por lo que antes de iniciar tratamiento deben

descartarse patologías asociadas a osteopenia/osteoporosis.

• La experiencia del tratamiento farmacológico de la osteoporosis se limita

en la mayoría de los casos a mujeres posmenopáusicas y a pacientes

tras tratamientos con corticoides. La experiencia del tratamiento

farmacológico en varones es escasa y controvertida, limitándose en

general a un pequeño número de publicaciones.

• En pacientes VIH positivos con criterios diagnósticos de osteoporosis y

edad inferior a 50 años debemos incidir en las medidas no

farmacológicas y el aporte de calcio y vitamina D. Debe valorarse la

retirada de aquellos fármacos antirretrovirales que se asocien a

disminución de DMO. Algunos autores recomiendan repetir la DEXA


anualmente para valorar la eficacia de estas medidas antes de iniciar

tratamiento farmacológico.

• El uso de bifosfonatos se ha asociado a osteonecrosis mandibular. Esta

asociación aumenta en pacientes con neoplasias y con maniobras

quirúrgicas odontológicas previas, y quizás por la propia infección VIH.

Por tanto, antes de prescribir bifosfonatos, debe realizarse una

exploración odontológica y retrasar el tratamiento, al menos seis meses,

sí fuera necesaria una intervención odontológica.

En cualquier caso deben tomarse medidas para prevenir la disminución de la

DMO, actuando sobre los factores modificables, como el estilo de vida o el

tabaquismo, y sobre los factores potencialmente modificables, tales, como

ciertas enfermedades endocrinológicas, uso de corticoides y otros fármacos, y

quizás sobre el uso de ciertos antirretrovirales.

El Osteo Renal Exchange Program (OREP) (TT Brown et al. Clinical Infectious

Diseases 2015; 60. 1245-1251) recomiendan valorar el riesgo de fractura

mediante la escala FRAX en todos los varones infectados por VIH con edad

entre 40 y 49 años y en las mujeres premenopáusicas con una edad igual o

superior a 40 años. Las últimas recomendaciones de 2016 de GESIDA

(Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica)

establecen que, a pesar de las limitaciones, FRAX es una herramienta sencilla

por lo que su uso estaría recomendado en todos los pacientes por la mayoría

de los expertos sugiriendo que la infección por VIH fuera considerada una

causa de osteoporosis secundaria para optimizar el cálculo del FRAX. Se

considera que el riesgo de fractura es alto cuando es superior al 3% para


fractura de cadera y del 10% para fractura mayor (vértebra, antebrazo,

húmero).

En lo relativo a la realización de un estudio densitométrico, GA McComsey et al

(Clinical Infectious Diseases 2010) recomendaron la realización de una

densitometría en todas las mujeres postmenopáusicas y en todos los varones

con edad igual o superior a 50 años infectados por VIH. Esta misma

recomendación ha sido abalada por un reciente Documento de Consenso

publicado en 2014 (Esteban Martínez et al. Enferm Infecc y Microbiol Clin

2014; 32: 250-258); en este mismo documento se recomienda la realización de

una densitometría en edades más jóvenes en casos de pacientes con

antecedentes de fracturas y/o presencia de varios factores de riesgo para el

desarrollo de osteoporosis. La realización densitometría en varones mayores

de 50 y mujeres menopáusicas está, igualmente, recomendada por la Sociedad

Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA, Aberg JA et al, Clin Infect Dis

2014; 58:1) y por el OREP (TT Brown, 2015). Los pacientes con riesgo

intermedio o elevado según la escala FRAX deben ser sometidos, igualmente,

a un estudio densitométrico (OREP, TT Brown, 2015).

El último documento de GESIDA de 2016 establece la realización de una DEXA

en las siguientes situaciones:

• Varones con edad ≥ 50 años

• Mujeres post-menopáusicas

• Varones con edad ≥ 40 años con riesgo de fractura elevado (FRAX)

• Adultos de cualquier edad con factores de riesgo mayores para

presentar fractura (corticoides, historia de fragilidad, elevado riesgo de

caídas)


Según los documentos de E Martínez et al y TT Brown et al, la densitometría

debería repetirse cada uno o dos años cuando existe osteoporosis. En los

casos en que exista una moderada osteopenia (T-score -1.01 a -1.99) la

repetición podría diferirse y realizarse cada 5 años. En los pacientes con DMO

normal, una nueva densitometría podría diferirse 5-10. La repetición debe

considerarse ante la aparición de fracturas o tras la aparición de nuevos

factores osteopenizantes. Estas mismas recomendaciones son las que se

incluyen el último documento de GESIDA de 2016.

El cribado universal de los niveles de vitamina D estaría indicado según

Esteban Martínez et al. (Enferm Infecc y Microbiol Clin 2014; 32: 250-258). Sin

embargo en el último documento de GESIDA consideran que es controvertido y

que su determinación debería reservarse para pacientes con baja densidad

mineral ósea o alteraciones tubulares, Los marcadores de remodelado óseo

solo están indicados para evaluar la respuesta al tratamiento.

El tratamiento de la osteopenia/osteoporosis incluye cambios en el ‘estilo de

vida’ (medidas higiénico dietéticas), valoración del tratamiento antirretroviral

que esté recibiendo el paciente o que se la vaya a prescribir por vez primera

(pacientes naive), y uso específico de bifosfonatos para el tratamiento de la

disminución de la DMO. En general, las medidas indicadas para la población

infectada por VIH no difieren de las indicadas para la población no infectada

(Weinberg M et al, UpToDate, Oct 17, 2014).

GESIDA (Recomendaciones 2016) considera que el tratamiento farmacológico

debe plantearse en hombres de ≥ 50 años y en mujeres postmenopáusicas con

fractura vertebral o de cadera, así como, en los mismos colectivos, sí tienen

osteoporosis densitométrica (t-score lumbar o de cadera < -2.5), o t-score de


entre -1 y -2.5 y un índice FRAX > 10% para fracturas osteoporóticas mayores

o > 3% para fractura de cadera.

Medidas higiénico-dietéticas

La revisión del estilo de vida es obligada en los pacientes que cumplen criterios

de osteopenia u osteoporosis. Deben aconsejarse enérgicamente los

siguientes cambios en el estilo de vida en los casos oportunos:

- La incorporación de ejercicio en aquellos casos que refieran sedentarismo.

- Abandonar el hábito tabáquico.

- Reducir el consumo de alcohol.

Está recomendada la determinación de los niveles de vitamina D (E Martínez et

al, 2014) en todos los pacientes infectados por VIH, considerando niveles

suficientes aquellos superiores a 30 ng/ml y déficit cuando los niveles son

inferiores a 20 ng/ml. La European AIDS Clinical Society (EACS, 2014)

considera insuficiencia con niveles por debajo de 20 ng/ml y deficiencia con

valores por debajo de 10 mg ng/ml.

Se recomienda una ingesta rica en calcio (1.000-1.500 mg al día) y en vitamina

D (800-1.000 UI al día). El escaso contenido de vitamina D en los alimentos

hace necesaria la suplementación en la mayoría de los casos. En relación al

aporte de calcio, es preferible aumentar la ingesta dietética. En los casos en los

que no se alcancen las cantidades recomendadas será necesario un aporte

suplementario. Se recomienda usar suplementos de vitamina D en pacientes

con niveles por debajo de 20 ng/ml; la EACS recomienda dosis entre 800 y

2.000 UI/día (los pacientes en tratamiento con efavirenz pueden precisar las

dosis más elevadas de 2.000 UI/día).

El objetivo es conseguir niveles suficientes de vitamina D; considerando el

impacto sobre la absorción intestinal de calcio, la calidad ósea y la reducción


de las concentraciones de PTH los niveles mínimos deseables de vitamina D

serían de 30 ng/ml (E. Martínez et al), aunque existe debate en relación al

punto de corte de déficit (20 o 30 ng/ml)

Cambios en el tratamiento antirretroviral

No existen datos clínicos concluyentes que indiquen la necesidad de evitar o

sustituir el tenofovir de forma sistemática. Sin embargo, debe valorarse la

sustitución del mismo considerando los resultados obtenidos en estudios de

sustitución. Diversos estudios en los que tenofovir es cambiado a abacavir o a

raltegravir, o en los que los que los esquemas incluyendo ITIAN(t) son

cambiados a esquemas libres de ITIAN(t), han puesto de manifiesto

elevaciones de la DMO. Aunque se desconoce a largo plazo la eficacia de esta

estrategia, parece razonable considerarla en pacientes con osteopenia u

osteoporosis (Documento de consenso de GeSIDA/Plan Nacional sobre el Sida

respecto al tratamiento antirretroviral en adultos con infección por el virus de la

inmunodeficiencia humana. Actualización enero 2015).

Los IP potenciados pueden ser cambiados a raltegravir considerando, que al

igual que tenofovir, forman parte de los fármacos más asociados con la

disminución de la DMO.

El algoritmo propuesto por TT Brown et al (OREP, 2015) establece:

En el manejo de pacientes con riesgo de fractura*: (1) Deben estudiarse

causas secundarias de osteoporosis; (2) Deben optimizarse los aportes de

calcio y vitamina D; (3) Deben modificarse los factores osteopenizantes

evitables (por ejemplo, tabaco y alcohol); (4) Deben ser valorados para seguir

tratamiento con bifosfonatos.


Las recomendaciones del OREP relativas al tratamiento antirretroviral en estos

pacientes con riesgo de fractura* incluyen:

a) Pacientes naive:

• Evitar tenofovir en primera línea usando alternativas como abacavir

o raltegravir

• Evitar regímenes basados en IP usando raltegravir

b) Pacientes experienced (en tratamiento):

• Cambiar tenofovir por abacavir o raltegravir

• Cambiar regímenes basados en IP por raltegravir

*Pacientes con riesgo de fractura:

• Antecedentes de fracturas por fragilidad

• Pacientes con osteoporosis en la densitometría

• Pacientes con osteopenia en la densitometría junto con riesgo elevado

de fractura osteoporótica según la escala FRAX

• Riesgo elevado de fractura por FRAX (mayor del 20%) en ausencia de

estudio densitométrico

Como se ha comentado previamente TAF (tenofovir alafenamida) es una nueva

formulación de TDF con su misma eficacia pero con menos efectos adversos a

nivel renal y óseo. Existen datos de un ensayo en los que se objetiva que el

cambio de TDF/FTC/EVG/COBI, TDF/FTC/EFV o TDF/FTC/ATVr a

TAF/FTC/EVG/COBI es seguro virológicamente y se asocia a mejoría de la

DMO. En las directrices de GESIDA de 2016 se admiten, dependiendo de la

magnitud de la pérdida de DMO y de la existencia o no de otros factores

causales, las siguientes recomendaciones de cambio:


TAR Actual TAR nuevo

TDF ABC o TAF

TDF/FTC/EFV TAF/FTC/EVG/COBI

TDF/FTC/ATVr TAF/FTC/EVG/COBI

ABC/3TC/ATVr

TDF/FTC/EVG/COBI TAF/FTC/EVG/COBI

Tratamiento farmacológico

En esta población en particular es importante considerar la necesidad de un

tratamiento que, a la vez que eficaz, presente una fácil posología para no

comprometer el cumplimiento de la terapia antirretroviral, y no presente

interacciones con los antirretrovirales.

El ácido alendrónico, o alendronato, es un bifosfato nitrogenado que se une a la

superficie del hueso e inhibe la reabsorción ósea por parte de los osteoclastos.

El alendronato oral ha demostrado incrementar de forma sustancial la masa

ósea reduciendo el riesgo de fracturas vertebrales y femorales. En el campo

de la infección por el VIH los resultados son claros y comparables a los

observados en pacientes VIH negativos. Un estudio, llevado a cabo por

Negredo E, fue diseñado para evaluar la eficacia y tolerabilidad del alendronato

en el manejo de la osteoporosis asociada a pacientes con infección por el VIH

en tratamiento antirretroviral estable. Los candidatos fueron pacientes con

infección por el VIH que recibían triple terapia con TAR durante más de un año

y con criterios de osteoporosis según la definición de la OMS (t-score < -2.5 en

la columna lumbar, cadera y/o trocánter), diagnosticada por densitometría. Los


sujetos con otras posibles causas de osteoporosis secundaria fueron excluidos.

Los pacientes fueron randomizados a recibir: alendronato (70 mg una vez por

semana) más una intervención dietética, consistente en asegurar una ingesta

mínima de 1.200 mg de calcio al día (grupo de alendronato), o a recibir

solamente la intervención dietética (grupo control). Se incluyó a un total de 26

pacientes (12 randomizados a alendronato y 14 controles). El seguimiento fue

de 96 semanas, con visitas cada 24 semanas, determinándose en todas ellas

una densitometría ósea para evaluar el t-score en columna lumbar (L2-L4),

trocánter, cuello femoral, cadera y fémur total. Los resultados mostraron un

aumento significativo de la DMO en los pacientes en tratamiento con

alendronato con respecto a la rama control, con un descenso del porcentaje de

pacientes con criterios de osteoporosis del 100% al 73% a las 48 semanas

(p=0,042) y al 27% (p=0.001) a la semana 96. Las cifras de pacientes que

cumplían criterios de osteoporosis en el grupo control fueron del 100% en las

visitas basal y a la semana 48, y del 96% a la semana 96 (p=0,299). Las

diferencias entre ambos grupos fueron significativas a las semanas 48

(p=0,042) y 96 (p=0,002). Durante los dos años de seguimiento todos los

pacientes presentaron una excelente tolerancia al alendronato.

Estudios de Guaraldi et al (HIV Clin Trials, 2004), Mondy et al (JAIDS 2005) y

McComsey et al (AIDS 2007) han dado resultados similares a los obtenidos por

Negredo E.

La experiencia con zoledronato en la población VIH positiva es más limitada.

Bolland et al (J Clin Endocrinol Metab 2007) seleccionaron 43 varones en TAR

y con T-score <-0.5. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 4 mg de

zoledronato frente a placebo. A todos se les aportó un suplemento de calcio y

de vitamina D. A los dos años se observó una ganancia significativa de la DMO

a nivel de columna lumbar (8,9% y 3,8% respectivamente). Huang et al ha


presentado datos eficaces del zoledronato frente a placebo en un estudio con

un menor número de pacientes (AIDS, 2009).

En conclusión, el uso de alendronato semanal o zolendronato anual se han

asociado a incrementos significativos de la densidad mineral ósea hasta la

semana 48 junto a un perfil de tolerancia aceptable. El uso prolongado (>3-5

años) de estos fármacos se ha asociado con complicaciones graves, aunque

infrecuentes, como la osteonecrosis mandibular y las fracturas atípicas

femorales subtrocantéreas. Por tanto, se recomienda revisar la indicación de

estos fármacos por períodos más prolongados reevaluando el balance

beneficio-riesgo. Tras la interrupción debe plantearse reiniciar el tratamiento sí

el t-score cae por debajo de -2.5 o se añaden/aparecen nuevos factores

osteopenizantes.

Aunque la determinación de marcadores de remodelado no se recomienda de

forma rutinaria, podría ser útil en pacientes que inicien tratamiento para la

osteoporosis para evaluar la respuesta a este (E Martinez et al, 2014). Los

marcadores más validados son la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina

(Bone Specific Alkaline Phosphatase, BSAP) y el propétido amino-terminal de

procolágeno tipo 1 (P1NP) como marcadores de formación, y el telopéptido

carboxi-terminal del colágeno tipo 1 (CTX) como marcador de resorción.

Los datos de los estudios realizados en pacientes con infección por el VIH

avalan la utilización de bifosfonatos por su eficacia, buena tolerancia, carga

adicional farmacológica mínima y falta de interacción con los antirretrovirales.

E. Martinez et al (Enf Infecc Microbiol Clin 2014) y GESIDA (2016)

recomiendan tratamiento con alendronato o zoledronato en los siguientes

casos:


• Osteoporosis densitométrica en varones mayores de 50 años y mujeres

posmenopáusicas (esta posibilidad debe valorarse igualmente en

pacientes más jóvenes si presentan valores extremos de baja DMO)

• Antecedentes de fractura por fragilidad después de los 50 años.

• Puntuación en la escala FRAX superior a 3% para fractura de cadera o

mayor del 10% para fracturas osteoporóticas mayores.

Existen otros fármacos para el tratamiento de la osteoporosis, aunque se

experiencia en pacientes VIH positivos es anecdótica (raloxifeno,

denosumab,etc.).

ANEXO

OSTEOMALACIA (OREP, TT Brown et al)

La osteomalacia se ha asociado raramente con tenofovir o efavirenz debido,

respectivamente, a trastornos en la homeostasis del fósforo y a alteraciones

en el metabolismo de la vitamina D.

Debe sospecharse osteomalacia en pacientes con baja DMO asociada a

hipofosfatemia o a un déficit severo de vitamina D (<10 ng/ml), junto con

incremento de PTH y fosfatasa alcalina. En estos casos debe evitarse el uso

de los fármacos implicados.


5. OSTEONECROSIS EN LA INFECCIÓN VIH

La osteonecrosis, también conocida como necrosis isquémica, osteocondritis

disecante o necrosis avascular, se describió por primera vez en los años 60. Se

define como la muerte de hueso in situ debido a la falta de sangre arterial. La

necrosis avascular o NAV (muerte del tejido debido a la ausencia o reducción

del riego sanguíneo) es un término que se utiliza a menudo como sinónimo de

osteonecrosis, aunque la NAV puede afectar a cualquier tejido del cuerpo. La

NAV afecta al hueso subcondral, situado directamente por debajo de las

superficies articulares del hueso. La NAV se da con más frecuencia en la

cabeza del fémur. A diferencia de casi todas las demás zonas óseas, la cabeza

femoral anterior sólo recibe riego sanguíneo por un canal; si se obstruye esta

rama vascular es muy probable que se produzca la muerte ósea. La NAV

aparece también en la cabeza humeral, en el extremo inferior del fémur, y con

menos frecuencia, en los huesos de las manos y pies.

El primer caso de osteonecrosis de cadera en un paciente con infección por

VIH se publicó en 1990. Se ha observado una incidencia creciente de

osteonecrosis y fracturas patológicas, sobre todo desde la generalización del

TAR. Esto hizo que inicialmente se atribuyera un papel importante en su

desarrollo al tratamiento antirretroviral, pero los distintos estudios de casos y

controles realizados descartan por el momento esta hipótesis.

Epidemiología:

No se conoce la incidencia real. Se han publicado varios estudios en los que se

comunican incidencias anuales que van de 0,08 a 1,33%. La incidencia sigue

aumentando; esto se ha puesto de manifiesto en un estudio en que la

incidencia anual pasó de 0,36 por mil pacientes en 1993 a 5,73 por mil

pacientes en 2000. Miller KD et al (Ann Intern Med 2002; 137:17-25), en un


estudio sobre 339 pacientes VIH positivos asintomáticos, encontró en un 4,4%

imágenes de osteonecrosis mediante RMN en comparación con un 0% de un

grupo control VIH negativo.

Factores de riesgo:

Existen varios estudios que muestran que en algunas personas infectadas por

VIH con osteonecrosis se dan un conjunto de factores de riesgo previamente

asociados a la NAV. Por ello, algunos investigadores han llegado a la

conclusión preliminar de que la patogénesis de la NAV en personas con la

enfermedad por el VIH es multifactorial y no es consecuencia de un solo factor

aislado, como el uso de medicamentos antirretrovirales. También puede ser

cierto que la enfermedad por el VIH en sí misma desempeñe un papel

secundario en aquellas personas con factores de riesgo conocidos.

Recientemente, en un meta-análisis, Permpalung N et al han relacionado la

exposición de IP con el riesgo desarrollar osteonecrosis (Int J Antimicrob

Agents, 2014).

Los factores de riesgo generales de desarrollo de osteonecrosis aparecen en la

siguiente tabla.


Tabla.- Factores de riesgo

Hemoglobinopatías

Enfermedad de Gaucher

Hiperlipemia

Alcoholismo, tabaco, uso de nicotina

en terapias de sustitución

Pancreatitis

Pentamidina

Corticoides y acetato de megestrol

Embarazo

Hipercoagulabilidad (déficit de

proteína S)

Lupus eritematoso sistémico, artritis

reumatoide y vasculitis

Situación de hipercoagulabilidad (ac

anticardiolipina y antifosfolipídico)

Hiperuricemia y gota

Radioterapia y quimioterapia

Osteoporosis/osteopenia por

microfracturas, osteomielitis

En los pacientes VIH se asume que los factores de riesgo de aparición de

osteonecrosis son los mismos que en la población general.

Miller KD et al, en el estudio previamente citado de 2002, encontró asociación

en los casos de osteonecrosis con: tratamiento con corticoides, hiperlipidemia,

uso de testosterona, ejercicios de culturismo y niveles detectables de

anticuerpos anticardiolipina.

Etiopatogenia:

La muerte del hueso obedece a un compromiso vascular. Este compromiso se

desarrolla a menudo en respuesta a oclusión vascular (como en la enfermedad

tromboembólica) pero puede aparecer también siguiendo a un daño físico de la

pared vascular (como en daño por irradiación o traumatismo).

El VIH se ha asociado a diferentes procesos inmunitarios entre los que se

encuentran las vasculitis. Se ha estimado la presencia de anticuerpos

anticardiolipina en un 50-86% de los pacientes, anticuerpos que se han


relacionado con osteonecrosis como factor de riesgo independiente y que

favorecen no sólo la disrupción endotelial sino la agregación plaquetaria y la

trombosis vascular. No está claro el papel del TAR.

Clínica y exploración física:

En población general aparece en personas menores de 40 años, varones (8:1).

La zona afectada con más frecuencia es la cabeza femoral, aunque no es rara

la afectación de la cabeza humeral, el cóndilo femoral, la tibia proximal y los

huesos pequeños. La alteración suele ser bilateral, sobre todo si afecta a la

cadera. Lo mismo sucede en los pacientes VIH positivos. Se han comunicado

casos de presentación multifocal.

Aunque su presentación puede ser aguda, lo habitual es que sea insidiosa con

un periodo variable de tiempo desde su aparición hasta su fase sintomática. La

clínica suele ser dolor de carácter mecánico e impotencia funcional progresiva

a nivel de la articulación afectada. El dolor puede ser fijo ó irradiarse.

La exploración física suele ser anodina. En alguna ocasión puede aparecer

dolor a la palpación ó a la movilización de la articulación, pero no es habitual.

Diagnóstico:

Se llega al diagnóstico de confirmación con técnicas de imagen: Rx, TAC, RMN

y/o gammagrafía ósea. La sensibilidad de estas técnicas es alta, aunque

variable. En Rx posteroanterior y lateral se observa a nivel de la articulación

esclerosis con geodas, licencia subcondral, colapso óseo y degeneración

articular secundaria. Las alteraciones objetivadas son variables en función de la

gravedad de la situación:

• Estadio 0: Rx normal

• Estadio I: Rx normal pero TAC ó RMN alterados


• Estadio II: Aparición de geodas y esclerosis subcondral

• Estadio III: Alteración subcondral sin aplanamiento

• Estadio IV: Alteración subcondral con aplanamiento de las cabezas

femorales

• Estadio V: Estrechamiento/pinzamiento de la articulación o cambios

acetabulares

• Estadio VI: Cambios compatibles con avanzada enfermedad

degenerativa articular.

Estos estadios se subdividen en función del porcentaje de articulación (cabeza

femoral) afecta en: A: <15%, B 15-30% y C>30%.

Es una técnica bastante fiable, barata y sencilla de realizar, por este motivo es

la técnica diagnóstica inicial de elección.

La correlación entre los hallazgos observados en la Rx y el TAC óseo es muy

buena. Los hallazgos son casi idénticos. El TAC nos permite distinguir mejor

los cambios observados en la articulación sobre todo a nivel subcondral. La

RMN es la mejor técnica de imagen para detectar la osteonecrosis, sobre todo

en estadios precoces. En este caso se observan alteraciones de señal que

identifican alteraciones de vascularización ósea. Otra prueba diagnóstica es la

gammagrafía ósea.

En la valoración inicial de un paciente con sospecha de osteonecrosis es

fundamental iniciar el estudio con la Rx que es la prueba más sencilla, sensible

y barata, no sólo de la articulación que se sospecha afecta, sino también de la

contralateral, dada la frecuencia de la bilateralidad. La secuencia posterior de

las pruebas a realizar depende de la intensidad de la sospecha de

osteonecrosis, y los resultados de las pruebas ya realizadas.


Tratamiento:

El tratamiento va a depender de lo avanzada que esté la enfermedad. En los

casos leves se realiza seguimiento y tratamiento sintomático; en los más

avanzados se precisa cirugía. En la mayoría de los casos se requiere una

intervención quirúrgica. Al no estar relacionada claramente con el tratamiento

antirretroviral no hay que cambiarlo. Lo más importante es tratar las situaciones

predisponentes: evitar el abuso de alcohol, corregir las hiperlipemias y controlar

la administración de corticoides y anabolizantes. El tratamiento no difiere del

empleado en pacientes VIH negativos.

6. OTRAS ALTERACIONES OSTEOARTICULARES

Tal y como se ha expuesto en el cuadro inicial del capítulo las manifestaciones

reumatológicas, osteoarticulares y musculares asociadas a la infección por el

VIH de forma directa o indirecta son numerosas.

ALTERACIONES REUMATOLÓGICAS, OSTEOARTICULARES Y MUSCULARES

RELACIONADAS Y ASOCIADAS CON EL VIH

• Trastornos asociados directamente con la infección por el VIH

o Espondiloartropatías

Artritis reactiva, síndrome de Reiter,


Espondiloartropatía indiferenciada

o Artritis asociada a la infección por VIH

o Artralgias asociadas a la infección por VIH

Artralgias

Artralgias en primoinfección


o Trastornos musculares

Mialgia

Fibromialgia


Polimiositis


Piomiositis

Rabdomiolisis


Miositis osificante

Disminución de masa muscular

Dermatomiositis

Miosistis por cuerpos de inclusión

o Síndrome de linfocitosis infiltrativa difusa

o Vasculitis

Panarteritis nodosa

Arteritis de células gigantes

Vasculitis por hipersensibilidad

Granulomatosis de Wegener

Púrpura de Schönlein-Henoch

Enfermedad de Behçet Enfermedad de Kawasaki

Vasculitis necrotizante focal

Angitis aislada del sistema nervioso central

Vasculitis asociadas a virus hepatotropos y a fármacos

Otras

o Condiciones reumatológicas diversas

Osteonecrosis

Osteopenia/osteoporosis


Síndrome de lupus-like

Síndrome de Sweet

Policondritis recividante

Enfermedad de Still del adulto

Osificación heterotrópica

Esclerodermia

• Anomalías serológicas y analíticas

• Trastornos asociados a la inmunodeficiencia y/o comportamiento de riesgo y/o comorbilidades

o Tumores

o Artritis séptica

o Osteomielitis

o Piomiositis

o Infecciones de partes blandas

• Trastornos asociados al tratamiento antirretroviral, otros fármacos y uso de drogas

o Miopatía

o Rabdomiolisis


o Osteonecrosis

o Osteopenia/osteoporosis

o Lipomatosis parotídea

o Vasculitis

o Gota. Hiperuricemia.

o Capsulitis adhesiva

• Trastornos que mejoran o remiten con la infección por el VIH

• Manifestaciones articulares por VHB y VHC

• Otras alteraciones

TRASTORNOS ASOCIADOS DIRECTAMENTE CON LA INFECCIÓN POR

EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

ESPONDILOARTROPATIAS

Las espondiloartropatías constituyen un conjunto de alteraciones

interrelacionadas aunque muy heterogéneas. Las enfermedades incluidas en

este grupo se enumeran a continuación:

• Espondilitis anquilosante

• Artritis reactiva (síndrome de Reiter)

• Artritis psoriásica

• Artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de

Crohn y colitis ulcerosa) (artritis enteropática)

• Espondiloartropatía juvenil

• Espondiloartropatía indiferenciadas

Comparten características clínicas, patogénicas, radiológicas, de

predisposición genética y de respuesta terapéutica.

De este grupo, las relacionadas con la infección por VIH son la artritis reactiva,

la artritis psoriásica y las espondiloartropatías indiferenciadas.


Artritis reactiva relacionada con el VIH (síndrome de Reiter)

Se ha postulado que es entre 100-200 veces más frecuente en los

pacientes infectados por el VIH que en el resto de la población.

Inicialmente se creyó que era secundario a un mayor riesgo de

infecciones de transmisión sexual pero la asociación directa con el VIH

parece clara. Amplias series prospectivas han demostrado gran aumento

de las artritis reactivas desde 1989 con seropositividad para el VIH hasta

en el 84% de los pacientes que las sufrían. Parece ser más frecuente en

los pacientes con enfermedad por VIH avanzada aunque puede ser

también la primera manifestación de la infección por el VIH (artritis

reactiva como presentación de la infección por el VIH).

En general suele tener un curso más grave que en los no infectados por

el VIH. Es una oligopoliartritis periférica, asimétrica, seronegativa, de

miembros inferiores que puede tener un curso crónico o recurrente y que

se suele acompañar de entesitis (dactilitis o “dedos en salchicha”, fascitis

plantar y tendinitis de Aquiles y otros tendones). Esta puede ser muy

incapacitante y aparecer de forma aislada; se ha llegado a describir el

“pie de SIDA” (“AIDS foot”) causado por entesopatía que provoca talalgia

importante y marcha antiálgica.

La afectación mucocutánea es frecuente, en forma de queratodermia

blenorrágica, balanitis circinada y lesiones tipo psoriasis. Es frecuente la

uretritis-cervicitis y menos la afectación ocular y del esqueleto axial. El

cuadro puede presentarse sin la tríada característica.

La prevalencia de una serie de más de 4.000 pacientes norteamericanos

fue de 0.36% con claro predominio de hombres (94%), blancos (56%) y

con buena situación inmune (406 CD4/mm3). El 60% se presentó con

poliartritis, afectación de rodillas en 41% y dactilitis en el 47%. Fue


frecuente el dolor lumbar (41%) y la clínica urológica (59%) y hasta una

cuarta parte de los pacientes tuvo afectación mucocutánea y ocular

(uveítis y conjuntivitis). Es destacable que mientras el 80% de los

pacientes blancos tienen el HLA B-27 positivo, este es muy raro en los

pacientes negros. Se han aislado los gérmenes gastrointestinales y

urinarios habituales en esta patología pero también otros menos

frecuentes como hongos o MAC.

La radiología puede ser indistinguible de la artritis psoriásica y la

espondiloartropatía indiferenciada: hinchazón de partes blandas,

erosiones marginales, derrame articular, estrechamiento del espacio

interarticular, proliferación ósea, osteocondritis, subluxación.

El tratamiento es muy similar al realizado en pacientes VIH negativos. Se

basa en AINE; la indometacina está especialmente indicada. Con

frecuencia es necesario combinar los AINE con otros fármacos. La

sulfasalazina es eficaz a dosis de 1,5-2 gramos/día. El metotrexate

puede ser útil en casos de síndrome de Reiter o artritis psoriásica

vigilando estrechamente el recuento de linfocitos CD4+ y el estado

clínico del paciente. La hidroxicloroquina y el etretinato pueden ser

eficaces. Se ha utilizado Infliximab, Los pacientes deben recibir

tratamiento antirretroviral.


Igual que la psoriasis y la artritis reactiva, la artritis psoriásica parece

más frecuente en las fases avanzadas de la enfermedad VIH. Los

primeros casos se comunicaron de manera muy precoz en 1985. Se ha

estimado que ocurre hasta 10-40 veces más que en individuos no

infectados por el VIH. Suele ser una poliartritis asimétrica de


extremidades inferiores, erosiva y progresiva con afectación cutánea

(mezcla de “en gotas” y “en placas”) normalmente extensa sobre todo si

el paciente no toma TAR. Puede haber entesopatía hasta en la mitad de

los pacientes (en particular del tendón de Aquiles, tendones tibiales y

fascia plantar) y dactilitis. Se ha descrito un síndrome que asocia

psoriasis, síndrome de Reiter, entesopatía, dactilitis y onicodistrofia

(“PARS”). Se detecta HLA-B27 hasta en una cuarta parte de los

pacientes. Las alteraciones radiológicas más comunes son hinchazón de

partes blandas, osteolisis, erosiones marginales y deformidades.

El TAR mejora la psoriasis y la artritis asociada al VIH. La fototerapia

puede mejorar las lesiones cutáneas, pero también favorecer la

replicación viral. Las sales de oro, la ciclosporina y el etretinato pueden

ser eficaces. También puede ser útil el metotrexate utilizándose con

precaución.

Espondiloartropatías indiferenciadas

Se definen como todos los cuadros que cumplen los criterios del Grupo

Europeo (ESSG) y/o de Amor B. et al, pero no los criterios diagnósticos

de ninguna de las otras entidades del grupo [(A) Espondilitis

anquilosante; (B) Artritis reactiva (síndrome de Reiter); (C) Artritis

psoriásica; (D) Artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal

(enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) (artritis enteropática); (E)

Espondiloartropatía juvenil].


Criterios del Grupo Europeo para el estudio de las

espondiloartropatías (ESSG)

Criterios mayores

• Raquialgia inflamatoria, o

• Sinovitis asimétrica de extremidades inferiores

Criterios menores. Y uno o más de los siguientes criterios menores

• Historia familiar positiva

• Psoriasis

• Enfermedad inflamatoria intestinal

• Uretritis, cervicitis o diarrea aguda (1 mes antes de la artritis)

• Dolores alternantes en nalgas

• Entesopatía

• Sacroileítis

Sensibilidad del 78.8% para espondiloartropatía indiferenciada

Criterios de Amor B et al (Rev Rheum 1990; 57:85-89)

Síntomas clínicos

Lumbalgia o dorsalgia nocturna o rigidez matutina de columna

lumbar o dorsal 1

Oligoartritis asimétrica 2

Dolor en nalgas o dolor alternantes en nalgas 1 o 2

Dactilitis 2

Entesitis 2

Iritis 1

Uretritis o cervicitis no gonocócica instaurada 1 mes antes del

desarrollo de la artritis 1


Diarrea aguda instaurada 1 mes antes del desarrollo de la

artritis 1

Psoriasis, balanitis o enfermedad inflamatoria intestinal 2

Hallazgos radiológicos

Sacroileítis (bilateral grado 2 o unilateral grado 3)

Estudio genético

Presencia de HLAB27 o historia familiar de espondilitis

anquilosante, psoriasis, artritis reactiva, uveítis o enfermedad

inflamatoria intestinal

2

Respuesta al tratamiento

Clara mejoría 48 h después de la toma de AINE o

empeoramiento del dolor tras su interrupción 2

Se diagnostica espondiloartropatía sí la suma es mayor o igual a 6 puntos

La espondiloartropatía indiferenciada se presenta con oligoartritis y/o

sacroileítis. Puede haber estigmas de artritis reactiva (entesitis, dactilitis)

o psoriásica (cambios ungueales) en los casos de presentación

incompleta. Su prevalencia estimada en nuestro medio varía entre el 2-

11%. En la serie de Mody se encontró una prevalencia de 0.27% siendo

las manifestaciones reumatológicas más frecuentes (20% cada una) la

tendinitis de Aquiles, dactilitis, dolor lumbar, fascitis plantar y síntomas

en EESS (muñeca y hombro).

El tratamiento es sintomático (AINE, corticoides intralesionales cuando

estén indicados). La sulfasalazina y la hidroxicloroquina pueden ser

útiles en pacientes con una enfermedad más extensa.


ARTRITIS ASOCIADA A LA INFECCIÓN POR VIH

Artritis relacionada con el VIH

Las primeras publicaciones de artritis seronegativa asociadas al VIH se

realizaron en 1988. Las frecuencias de presentación comunicadas han

sido variables (desde <0,1% hasta 12%). Es más frecuente en África

Central.

Es una oligoartritis subaguda asimétrica de extremidades inferiores que

se autolimita en un máximo de 6 semanas en la gran mayoría de los

casos (en algunos puede progresar a destrucción articular en un proceso

de distribución y evolución reumatoide) y que se puede producir en

cualquier momento de la infección por VIH aunque algún autor la ha

descrito como más frecuente en la fase tardía. Suele haber intenso dolor

e incapacidad.

No hay asociación con HLA ni otros parámetros autoinmunes (FR, ANA),

ni presencia de entesopatía ni afectación mucocutánea. El líquido

sinovial suele ser no inflamatorio o moderadamente inflamatorio con

pocas células y cultivo negativo. La biopsia sinovial muestra sinovitis

crónica de mediana intensidad con infiltrado mononuclear. La radiología

no suele ser patológica y cuando presenta alteraciones son osteopenia

difusa y/o derrame articular y/o erosiones. La asociación directa con el

VIH está en discusión pues a pesar del hallazgo en líquido sinovial de

partículas virales, Ag p24, DNA viral e inclusiones tubuloreticulares, no

ha sido posible el cultivo del virus.

El tratamiento incluye antiinflamatorios no esteroideos (AINE), y en

casos graves corticoides.


Poliartritis aguda simétrica

De etiología desconocida aunque aparentemente exclusiva de los

pacientes con VIH, esta entidad afecta a las articulaciones de las manos

y puede ser difícil de diferenciar de la artritis reumatoide, incluso su

tratamiento más eficaz parecen ser las sales de oro. El FR negativo, su

curso más agudo y la presencia de crecimiento óseo significativo la

diferencian de esta.

ARTRALGIAS ASOCIADAS A LA INFECCIÓN POR VIH

Primoinfección por VIH

Entre los signos y síntomas que incluye el síndrome retroviral agudo se

encuentran las artralgias, de forma similar a lo que puede ocurrir en

otras viriasis agudas. Suelen ser poliartralgias de grandes articulaciones

que se resuelven entre 1 y 4 semanas y no dejan secuelas. Su

patogenia podría ser la activación de células CD8+ y “natural killer” así

como la liberación de interleucinas, interferón gamma y factor de

necrosis tumoral (TNF) alfa secundarias a la infección.

Artralgias

Es la manifestación articular más frecuente junto con las

espondiloartropatías, llegando a presentarse hasta en el 46% de los

pacientes. Su etiopatogenia es desconocida, sin estar claro que sean

secundarias a inmunocomplejos circulantes. Parece ser más frecuente

en estadios avanzados de la enfermedad. Suele ser intermitente, oligo-

poliarticular y afecta sobre todo a rodillas (también a hombros, codos,

tobillos y articulaciones metacarpofalángicas). En la mayoría de


pacientes no hay evolución a artropatía inflamatoria. El tratamiento es

con analgésicos como paracetamol o tramadol.


Se ha comunicado hasta en el 10% de los pacientes infectados por el

VIH; también parece más frecuente en fases avanzadas. Se caracteriza

por dolor osteoarticular agudo y recortado (máximo 24 horas) que se

autolimita pero que suele requerir asistencia médica por su intensidad.

No hay signos de sinovitis ni inflamación articular a la exploración y

afecta sobre todo a rodillas, hombros y codos. La radiología suele ser

inespecífica y con frecuencia se encuentra osteopenia periarticular. El

tratamiento es sintomático.

SINDROME DE LINFOCITOSIS INFILTRATIVA DIFUSA (DILS)

Aunque en los primeros años de la infección por VIH se describió un ‘síndrome

de Sjögren-like’, el DILS como se conoce en la actualidad es una entidad bien

definida y documentada desde hace más de 10 años, que podría considerarse

como un término más amplio incluyendo tanto síndrome seco como

manifestaciones sistémicas. Comparte con el síndrome de Sjögren algunas

características y es específico de la infección por VIH.

Se caracteriza por hiperplasia indolora de las glándulas salivares, sobre todo

parótida (a veces se afectan las glándulas lacrimales), linfocitosis periférica

CD8, síntomas secos (60%) y manifestaciones extraglandulares. Estas

incluyen las musculo-esqueléticas y artritis periférica aunque la más importante

es la neumonitis intersticial linfocitaria (25-50%). También puede provocar

neuropatía periférica, meningitis aséptica, acidosis tubular renal, polimiositis,

hepatitis linfocítica y linfoma. Su prevalencia es de 3-7.8% y parece que los

afroamericanos la presentan con mayor frecuencia. En comparación con el


síndrome de Sjögren clásico, el DILS es más frecuente en hombres, se asocia

a diferentes HLA (alelos DRB1) y con mucha menor frecuencia se encuentran

FR, ANA o anti Ro/La.

En el síndrome de Sjögren la infiltración inflamatoria es por linfocitos CD4 y la

tumefacción parotídea y los síntomas extraglandulares son raros. Su curso

suele ser benigno y se ha postulado que retrasa la progresión a sida.

Se aconseja descartar coinfección con VHC pues también puede provocar de

síndrome seco, generalmente con síntomas más severos.

VASCULITIS

Como con otros muchos agentes infecciosos (bacterias, hongos, micobacterias,

espiroquetas y virus: parvovirus B19, hepatitis), la coexistencia de vasculitis e

infección por el VIH se ha descrito en algunos casos. En general, en mayor o

menor grado, se puede producir afectación del sistema osteoarticular como se

ha señalado, pero raramente será la manifestación primordial. La inflamación

vascular parece ser multifactorial directamente relacionada con las alteraciones

inmunitarias que provoca el VIH así como por la exposición a otros agentes

infecciosos y/o drogas que suele conllevar.

• Poliarteritis nodosa: puede presentar artralgias normalmente sin

sinovitis. Es la vasculitis asociada al VIH que se ha comunicado con más

frecuencia.

• Arteritis de células gigantes / síntomas de polimialgia reumática.

• Vasculitis por hipersensibilidad: artralgias y artritis de las grandes

articulaciones cercanas a las zonas de púrpura cutánea con radiografías

normales.


• Granulomatosis de Wegener: poliartralgias simétricas hasta en el 70%

de los pacientes en la población general, artritis de grandes

articulaciones que puede parecer reumatoidea.

• Púrpura de Schönlein-Henoch: artralgias/artritis.

• Síndrome de Behçet: mono-oligoartritis no erosiva de grandes

articulaciones hasta en la mitad de los pacientes seronegativos.

• Enfermedad de Kawasaki: mono-oligoartritis de grandes articulaciones

hasta en un tercio de los pacientes en la población general

• Vasculitis necrotizante focal: se ha descrito un tipo de vasculitis

necrotizante focal rápidamente progresiva que afecta a la aorta y

grandes vasos, con formación de aneurismas y riesgo de ruptura, en

pacientes africanos con infección por el VIH.

• Angitis aislada del sistema nervioso central: caracterizada por signos y

síntomas de las funciones superiores, así como focalidad neurológica.

• Vasculitis asociadas a virus hepatotropos y a fármacos.

CONDICIONES REUMATOLÓGICAS DIVERSAS

Osteonecrosis y osteopenia/osteoporosis

Revisados en sus epígrafes correspondientes


Incluye periostitis crónica de los huesos, acropaquias (‘clubbing’),

artralgias y sinovitis. La mayoría de pacientes con VIH que lo presentan

lo hacen en el contexto de infección pulmonar aguda (Pneumocystis

jirovecii, tuberculosis) o crónica. Las acropaquias o dedos en palillo de


tambor (“clubbing”) también han sido descritos de forma aislada en

relación con el VIH.

Síndrome lupus-like

Diversas manifestaciones clínicas, de laboratorio y serológicas, propias

del lupus eritematosos, son frecuentes en pacientes infectados por el

VIH. Así, se han descrito casos de nefropatía en pacientes VIH positivos

con hallazgos renales anatomopatológicos característicos del lupus.

Síndrome de Sweet

Se ha descrito asociado a infección por el VIH

Otros procesos

Se han descrito otras asociaciones entre diversas condiciones

reumatológicas y la infección por el VIH

• Policondritis recidivante

• Enfermedad de Still del adulto

• Osificación heterotrópica

• Esclerodermia

ANOMALIAS ANALITICAS Y SEROLOGICAS

La hipergammaglobulinemia es especialmente frecuente. Dependiendo de las

áreas geográficas y del período de estudio el porcentaje de pacientes con esta

alteración es variable. En la era preTAR se llegó a publicar que se presentaba

hasta en el 45% de los pacientes. La hipocomplementemia es rara.

Se ha comunicado hiperuricemia con mayor frecuencia que en la población

general, aunque, al menos en parte, un porcentaje de casos podrían ser

secundarios a patología tumoral y a un elevado recambio celular. Se han


descrito prevalencias de hasta un 35-45%. En una serie se encontró

hiperuricemia en 41% de pacientes infectados por el VIH vs en 5% de los

controles; aunque no se mencionó la relación con mayor posibilidad de gota,

los autores sí comentaron que las alteraciones úricas fueron marcadores de

procesos tumorales. Debido a la relación, al menos en parte, con

antirretrovirales que apenas se usan hoy día, los porcentajes actuales de

hiperuricemia son menores del 40%.

Los pacientes infectados por el VIH presentan autoanticuerpos con mayor

frecuencia que la población general.

El factor reumatoide y los ANA a títulos bajos se ha comunicado hasta en el

17% de los pacientes, aunque esta cifra tan elevada no ha podido ser

reproducida en todos los estudios. Los anticuerpos de tipo IgG anticardiolipina

pueden ser positivos hasta en el 20-30% de los pacientes y en porcentajes

mucho mayores cuando la enfermedad es avanzada. También se han

detectado de tipo IgM. Se ha publicado positividad antes diversos ENA, así

como anticuerpos antifosfolípido.

Los ANCA, tanto los cANCA como los pANCA, son positivos en porcentajes

variables dependiendo de la técnica empleada (ELISA o IDI).

Se han descrito anticuerpos contra los linfocitos circulantes en más del 50% de

pacientes. Estos anticuerpos podrían contribuir a la alteración funcional de los

linfocitos CD4 y en fases avanzadas a la depleción de linfocitos CD8.

Se ha comunicado una reacción contra la mieloperoxidasa y la elastasa de los

neutrófilos sin estigmas de vasculitis.

Se han observado estados de hipercoagulabilidad (trombofilia) debido a un

descenso de proteínas anticoagulantes:


• Déficit de ATIII

• Déficit de Proteína C

• Déficit de Proteína S

Ya se ha mencionado la posible presencia de anticuerpos antifosfolípido en

pacientes infectados por el VIH.

En general, y en relación con los autoanticuerpos, se observan discrepancias

entre diferentes estudios lo que podría deberse a la heterogeneidad entre

pacientes y el uso de diferentes técnicas. Los títulos de autoanticuerpos suelen

ser más elevados en fases avanzadas de la enfermedad. Se ha sugerido que

su existencia sería por reacciones cruzadas con antígenos virales.

TRASTORNOS ASOCIADOS A LA INMUNODEFICIENCIA Y/O

COMPORTAMIENTO DE RIESGO Y/O COMORBILIDADES

TUMORES, OSTEOMIELITIS, ARTRITIS

Han sido revisados en sus epígrafes correspondientes.

PIOMIOSITIS

La presencia en sangre de microorganismos (bacteremia, funguemia, etc) en

pacientes inmunodeprimidos puede originar focos de infección en tejidos

musculares. Aunque no es una complicación frecuente, se relaciona con el

área geográfica; así, por ejemplo, en zonas de elevada prevalencia de

tuberculosis los cuadros de miositis por Mycobacterium tuberculosis no son

infrecuentes. Se han descrito infecciones musculares por otros gérmenes

oportunistas.


No obstante, en pacientes usuarios de drogas por vía parenteral, los episodios

de celulitis, infecciones de partes blandas y piomiositis son frecuentes.

Staphylococcus aureus es el germen más frecuentemente implicado.

TRASTORNOS ASOCIADOS AL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL,

OTROS FÁRMACOS Y USO DE DROGAS

MIOPATÍA

Un año después de la introducción de la zidovudina se publicaron casos de

miopatía difusa relacionada con su utilización. Se caracteriza por un comienzo

insidioso de mialgias, dolor a la palpación muscular y debilidad muscular

proximal. Existe elevación de la CPK. Aparece a los 11 meses (media) de

iniciado el tratamiento y suele ser dosis dependiente. Se asocia a disfunción

mitocondrial. Recuerda a la polimiositis asociada al VIH, aunque en la biopsia

los infiltrados inflamatorios son menos marcados o incluso ausentes en la

miopatía por zidovudina. Los hallazgos electromiográficos son similares a los

de la polimiositis. Las alteraciones mitocondriales originalmente atribuidas a la

zidovudina aparecen en todas las miopatías asociadas con el VIH, aunque son

más marcadas en los casos relacionados con el fármaco. Se ha sugerido que

la zidovudina sólo podría provocar alteración muscular sí existiese otra

miopatía de base. Al suspender la zidovudina mejoran los síntomas, la CPK se

normaliza en 4 semanas y la fuerza muscular se recupera en 8 semanas.

Este tipo de alteración se ha comunicado con otros inhibidores de transcriptasa

inversa análogos de nucleósidos.

Se ha usado, en ocasiones, el término de MIOSITIS TÓXICA para referir se a

estos casos.


RABDOMIOLISIS

Desarrollado en el epígrafe de alteraciones musculares.

LIPOMATOSIS PAROTÍDEA

Se ha asociado con el uso de inhibidores de la proteasa.

VASCULITIS ASOCIADAS A FÁRMACOS

La zidovudina y la didanosina se han asociado a cuadros de vasculitis cutánea.

GOTA E HIPERURICEMIA

Se han asociado con el uso de ritonavir. Didanosina y estavudina pueden

generar lesión mitocondrial con incremento en la producción de lactato

estimulando la reabsorción de uratos en el túbulo proximal.

CAPSULITIS ADHESIVA DEL HOMBRO (HOMBRO CONGELADO)

Relacionada con los inhibidores de proteasa, especialmente, indinavir. Existe

dolor e impotencia funcional. Típicamente, el inicio de los síntomas es insidioso

y ocurre, aproximadamente, entre 12 y 14 meses tras el inicio del tratamiento.

Las técnicas de imagen no suelen presentar alteraciones. Los síntomas suelen

resolverse a los 7 meses de iniciados a pesar de continuar con el tratamiento.

ENFERMEDADES REUMATICAS SISTEMICAS CUYA EVOLUCION PUEDE

AFECTARSE POR LA INFECCION VIH

• Lupus eritematoso sistémico

• Artritis reumatoide


LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

Desde la primera publicación en 1988 hasta 2002 se habían comunicado pocos

casos (n=29) de LES e infección por VIH, probablemente porque ambas

patologías pueden presentar síntomas (sobre todo reumatológicos) y

alteraciones analíticas similares así como autoanticuerpos, lo que puede

dificultar el diagnóstico diferencial. En un trabajo que revisó 26 pacientes, 13

debutaron con la infección por VIH y 13 con LES. Todos tuvieron ANA positivo

y la mayoría anti-DNAds. Sólo un paciente (el único con anticuerpos altamente

específicos de LES: anti-Sm y anti-ribosoma-P) tenía carga viral suprimida,

sugiriendo que sus síntomas reumatológicos y hallazgos de laboratorio se

podrían atribuir primariamente al LES. Posteriormente se han ido presentando

otros casos de forma aislada. Es importante saber que los pacientes con LES

pueden presentar una serología falsamente positiva para el VIH.

El hallazgo de autoanticuerpos en pacientes con VIH difiere según las series y

las técnicas de laboratorio utilizadas para detectarlos. Se ha descrito la

presencia de anticuerpos antinucleares y anticoagulante lúpico, anti DNA,

antiENA, antiB2glicoproteina etc, respecto a controles VIH negativos, aunque

parece que suelen estar a títulos bajos. Con técnicas de enzimoinmunoanálisis

la incidencia de autoanticuerpos parece ser baja. En general parece que

ambas enfermedades pueden interferir entre sí. Algunos pacientes con LES

presentan mejoría clínica secundaria a la inmunosupresión que conlleva la

infección por VIH y por tanto, cuando los CD4 aumentan con el TAR, las

manifestaciones de lupus pueden empeorar. La relación inversa es más

controvertida, antes del TAR se había propuesto que el LES “per se” +/- el

efecto inmunosupresor de algunos fármacos utilizados en su manejo, podía

acelerar el tiempo de progresión a sida pero parece que una correcta

supresión virológica evitaría esta tendencia.


La artropatía de Jaccoud es una artritis no erosiva deformante relacionada con

el LES y con la fiebre reumática crónica. Se han descrito pocos casos en la

literatura en pacientes infectados por el VIH, algunos de ellos presentando

características de artritis reactiva.

ARTRITIS REUMATOIDE (AR)

Se han descrito pocos casos en la literatura, muchos de ellos presentando

mejoría de los síntomas reumatológicos e incluso la negativización del FR tras

la infección por el VIH. Esto ha llevado a considerar que en la compleja

patogenia de la AR puedan estar implicados factores inmunológicos

compartidos con el VIH como los linfocitos CD4, citocinas e interleucinas y

correceptores como el CCR5.

Por tanto la recuperación de CD4 secundaria al TAR puede provocar

empeoramiento o aparición de síntomas de artritis reumatoide.

MANIFESTACIONES ARTICULARES POR VHB Y VHC

Las coinfecciones VIH/VHB y VIH/VHC son frecuentes relacionándose,

especialmente, con el comportamiento de riesgo. Ambos agentes infecciosos

pueden provocan síntomas articulares durante la infección aguda y también

durante el proceso de hepatopatía crónica, siendo su etiopatogenia principal la

formación de inmunocomplejos.

VHB: en la fase aguda la afectación articular suele ser de inicio repentino

afectando simétricamente varias articulaciones (sobre todo hinchazón

fusiforme en las pequeñas articulaciones de la mano y las rodillas) y

remitiendo típicamente al aparecer la ictericia pudiendo precederla en varios


días. De forma menos frecuente la artritis puede ser migratoria. Durante la

fase de hepatopatía crónica los pacientes pueden presentar poliartralgias o

poliartritis recidivantes y se ha descrito también poliarteritis nodosa.

VHC: durante la infección aguda se puede producir un brote de poliartritis

que suele presentar distribución reumatoide con afectación de manos,

hombros, rodillas y tobillos e incluso FR positivo y aparición de

deformaciones (raramente erosiones articulares). También se pueden

encontrar otros patrones como artritis subaguda aislada sin evidencia de

hepatitis o monoartritis aguda o intermitente. Durante la fase de cronicidad,

la afectación articular es una de las más típicas dentro de las

manifestaciones extrahepáticas del VHC ya sea en forma de artralgias

(hasta un 20% de los pacientes); artritis (2-4%; típicamente oligoartritis no

erosiva intermitente de articulaciones de mediano tamaño), o en el contexto

de crioglobulinemia mixta esencial tipo II (CME). La CME es una

manifestación con un nivel claro de asociación al VHC y representa la

manifestación extrahepática más frecuente (hasta 40%). Dentro de su

clínica más destacada además de la astenia, púrpura palpable y afectación

renal se incluyen las alteraciones articulares en forma de artralgias y artritis

intermitente mono-oligoarticular no erosiva en articulaciones medianas o

grandes (16%).

El tratamiento de las manifestaciones articulares asociadas al VHC son los

AINES.

El VHC también se ha relacionado con la patogenia de la artritis psoriásica.

En una amplia serie que comparaba pacientes con infección crónica por el VHC

(VIH desconocido) con pacientes con otras hepatopatías crónicas (VHB,

alcohol), se encontró que los primeros presentaban significativamente más

síntomas musculoesqueléticos (hasta el 70%; sobre todo dolor de espalda,


rigidez matutina y artralgias) y fatiga (más de la mitad). No se halló relación

entre el dolor y la vía de adquisición del VHC, el nivel de transaminasas, la

severidad de hepatopatía en la biopsia ni el tratamiento con interferón.

OTRAS ALTERACIONES

• Se ha observado que hasta el 76% de los pacientes infectados por el

VIH y asintomáticos desde el punto de vista osteoarticular pueden

presentar una hipercaptación generalizada y simétrica de radionúclido

en las gammagrafías con tecnecio. No presenta significación clínica ni

suele ser necesario hacer diagnóstico diferencial y probablemente es

secundaria a hipercelularidad de la médula ósea.

• La disfunción hematopoyética que pueden tener algunos pacientes con

VIH en el contexto de infecciones o enfermedades crónicas, suele dar

una imagen de hipointensidad de la médula ósea en la fase T1 de la

RNM que se puede confundir con patología tumoral infiltrante. En

general es homogénea pero ocasionalmente puede ser moteada.

• Se ha descrito la presencia de distrofia simpática refleja

(algoneurodistrofia o causalgia) por afectación a nivel de sistema

nervioso central. Es una disfunción vasomotora que provoca dolor e

impotencia funcional sobre todo a nivel de hombro, cadera y rodilla así

como manifestaciones locales como edema, hiperhidrosis, tumefacción,

etc.

ERA TAR. SÍNDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE

La mayoría de las series de pacientes infectados por el VIH con afectación

reumatológica son previas a la aparición del TAR. El ‘aumento’ de la inmunidad


que sigue a la instauración del tratamiento antirretroviral ha puesto de

manifiesto que diversas entidades infecciosas o autoinmunes pueden

reactivarse o aparecer de novo (SRI: síndrome de reconstitución inmune).

Una revisión ha identificado 24 casos de síndromes reumatológicos que

aparecieron (n=19) o empeoraron (n=5) tras unos 9 meses tras el inicio de

TAR. En su mayoría fueron casos de sarcoidosis y con menor frecuencia de

artritis reumatoide, síndrome de Reiter y otras enfermedades autoinmunes. Los

autores realizaron un seguimiento prospectivo de 1989 a 2000 de la cohorte

longitudinal más larga publicada para valorar el impacto del TAR en la

presentación de las manifestaciones reumatológicas y encontraron un

descenso significativo de éstas con respecto a la era pre-TAR, con la única

excepción del síndrome de linfocitosis infiltrativa difusa que permaneció

estable. Previamente, en otro estudio se había detectado también esta

tendencia, aunque con un aumento de las afectaciones óseas sépticas y

malignas con respecto a las inflamatorias.

Otros autores sí han encontrado un descenso del síndrome de linfocitosis

infiltrativa difusa. Una serie de Estados Unidos con más de 8.000 pacientes no

reveló cambios en artritis o espondiloartropatía, pero sí una disminución de los

casos de artritis psoriásica y las manifestaciones cutáneas en los casos de

artritis reactiva fueron más leves.

7. ALTERACIONES MUSCULARES

Mialgia

Fibromialgia


Polimiositis


Piomiositis

Rabdomiolisis


Procesos vasculíticos musculares

Miopatía por miofibrillas en nemalina

Miositis osificante

Las alteraciones musculares incluyen un variado espectro de procesos. En una

serie de biopsias realizadas con anterioridad a 1996, sobre un total de 92

adultos, el hallazgo más frecuente fue la atrofia muscular (51 de 92 de casos).

En 8 casos se encontraron infiltrados inflamatorios y en 8 lesiones de necrosis.

La patología infecciosa solamente se observó en 3 casos (Cryptococcus y

Mycobacterium avium intracellulare). La patología infecciosa depende de la

endemicidad de ciertos microorganismos y de la vía de contagio del VIH; así,

en España, por ejemplo, las infecciones por Mycobacterium tuberculosis son

frecuentes y entre los usuarios de drogas por vía parenteral el germen más

comúnmente aislado es el Staphylococcus aureus.

Se han descrito elevaciones asintomáticas de creatínquinasa.

MIALGIAS

Los pacientes infectados por VIH pueden presentar mialgias en un porcentaje

que varía ampliamente de unas series con otras, aunque, en cualquier caso,

este síntoma era más frecuente antes de la aparición del TAR.

En la primoinfección puede producirse mioglobinuria y mialgias intensas lo que

sugiere un claro miotropismo por el VIH, al menos, en las fases iniciales.


FIBROMIALGIA

Es una afección crónica en la que predomina el dolor osteoarticular y muscular.

En comparación con la población general donde la fibromialgia tiene una

prevalencia de 1-3%, algunas series han encontrado que los pacientes con

infección por VIH tienen mayor predisposición a sufrir fibromialgia. A principios

de los 90, en una serie de 140 pacientes con síntomas musculoesqueléticos se

encontraron criterios de fibromialgia en el 11%. Esta se relacionó con

antecedentes de depresión y con mayor duración de la infección por VIH (en

comparación con pacientes con VIH sin fibromialgia) así como con mayor

frecuencia en sexo masculino y antecedentes de depresión (en comparación

con pacientes fibromiálgicos no infectados por el VIH).

En otra serie en la que se exploraron los puntos fibrosíticos típicos de la

fibromialgia en pacientes con el VIH, se encontró que 29% tenían positivos 10

de 14 puntos. El diagnóstico se asoció significativamente a mialgias y artralgias

pero no a la edad de los pacientes, ni tiempo de infección, ni estadio, ni

tratamiento con zidovudina. Recientemente se ha observado en una serie de

pacientes infectados por el VIH que presentaban manifestaciones

reumatológicas, que el 17% tenían criterios de fibromialgia. Otros datos de

interés son que un 2-16% de pacientes infectados con el VHC cumplirían

criterios de fibromialgia y que el 15% de pacientes con fibromialgia tienen

serología positiva para el VHC.

El tratamiento es el mismo que el indicado en los pacientes con fibromialgia sin

infección por el VIH


MIOPATÍA NECROTIZANTE NO INFLAMATORIA

Se ha descrito una miopatía no inflamatoria necrotizante de patogénesis

desconocida. Inicialmente se describió en el 42% de los pacientes con miopatía

e infección por el VIH.

Inicialmente se atribuyó al síndrome de caquexia asociada al VIH (caquexia-

VIH o wasting syndrome), pero posteriormente se describieron casos en

pacientes sin caquexia.

La mayoría de investigadores consideran una patogénesis mediada

inmunológicamente, aunque también parecen existir factores metabólicos y

nutricionales.

POLIMIOSITIS ASOCIADA AL VIH

Se trata de una miopatía frecuente asociada al VIH. Aparece precozmente en

el curso de la infección.

La afectación muscular es similar a la polimiositis observada en los pacientes

VIH negativos. Se presenta con un comienzo subagudo que se caracteriza por

debilidad, mialgias y pérdida de masa muscular. Las enzimas musculares

pueden estar elevadas, y el EMG muestra un patrón miopático.

Los hallazgos de las biopsias musculares son similares a los de la polimiositis

en pacientes VIH negativos: infiltrados inflamatorios intersticiales y miofibrillas

muriendo y regenerándose. En raras ocasiones hay vasculitis concomitante.

Tanto en los pacientes VIH positivos como negativos se encuentra predominio

de células T CD8+ y macrófagos rodeando a las células musculares sanas que

expresan en su superficie antígenos de clase I del CMH. Los infiltrados del

endomisio en los pacientes infectados por VIH se diferencian de los VIH

negativos únicamente en que tienen menos células CD4+.


La causa es desconocida sin estar claro el papel directo que pueda jugar el

propio VIH. Un estudio encontró ADN proviral del VIH sólo en los linfocitos que

rodeaban a las miofibrillas, pero no en las propias células musculares,

sugiriendo que la polimiositis no se debía a la infección muscular. Sin embargo,

en otro estudio se encontró ADN viral en los macrófagos y en los miocitos

llegándose a la conclusión contraria. Se han implicado factores nutricionales y

un estudio ha sugerido una asociación con déficit marcado de selenio.

PIOMIOSITIS

Se ha desarrollado en epígrafes anteriores

RABDOMIOLISIS

Se ha mencionado la posible asociación con el uso de inhibidores de proteasa,

especialmente, con el uso concomitante de estatinas debido a la acción sobre

el citocromo P450. Por este motivo algunas estatinas están contraindicadas.

La rabdomiolisis puede deberse al uso de drogas. Igualmente, puede

presentarse como complicación en la infección aguda por el VIH.

MIOPATÍAS SECUNDARIAS A FÁRMACOS

Se ha desarrollado en el epígrafe correspondiente.

PROCESOS VASCULÍTICOS MUSCULARES

Ya se ha comentado que pueden desarrollarse procesos de vasculitis; así se

ha visto vasculitis necrotizante similar a la panarteritis nodosa, vasculitis por

hipersensibilidad, microvasculitis.


MIOPATIA POR MIOFIBRILLAS EN NEMALINA

Enfermedad rara, congénita o adquirida, que puede presentarse como

complicación de enfermedades reumatológicas. Se ha descrito en pacientes

con infección por el VIH.

Se observa una alteración de las miofibrillas debido a disrupción de las bandas

Z. Se han encontrado cambios intrasarcoplásmicos marcados, incluyendo

pequeñas vacuolas citoplasmáticas, degeneración granular y cuerpos

nemalínicos o rod bodies.

MIOSITIS OSIFICANTE

Es una patología infrecuente de patogénesis desconocida que se ha reportado

en un pequeño número de pacientes infectados por el VIH.

DISMINUCIÓN DE MASA MUSCULAR

La disminución de masa muscular, frecuente en la población infectada por el

VIH, puede ser debida a caquexia o a sarcopenia.

La caquexia se caracteriza por pérdida grave de masa muscular (severe

wasting) debido a enfermedades consuntivas (cáncer, insuficiencia cardiaca

severa, enfermedad renal crónica o hepática avanzada, tuberculosis) con/sin

pérdida de tejido adiposo. Se asocia a inflamación, insulinorresistencia y

aumento de catabolismo proteica. Contribuye el encamamiento y la ingesta

insuficiente. Para poder hablar de caquexia se precisan tres fenómenos:

enfermedad crónica de base, pérdida de masa magra y estado inflamatorio

crónico. El estado de inflamación es característico observándose un disbalance

entre citocinas proinflamatorias y anti-inflamatorias.


El término sarcopenia fue acuñado por vez primera en 1989 para referirse a los

cambios corporales observados en la composición corporal que ocurrían con la

edad. Conlleva pérdida de masa muscular esquelética y pérdida de fuerza.

Aunque la sarcopenia se relacionó inicialmente con la edad avanzada, su

aparición puede deberse a otras situaciones distintas al envejecimiento, tales

como enfermedades inflamatorias crónicas (artritis reumatoide) e infecciones

(tuberculosis, VIH, etc.) apareciendo, por tanto, en cualquier segmento de

edad.

Las diferencias entre caquexia y sarcopenia se exponen en el siguiente cuadro:

ALTERACIÓN SARCOPENIA CAQUEXIA

Síntesis proteica ↑ ↑

Catabolismo proteico = ↑

Masa y función muscular ↓ ↓

Masa grasa ↑ = ↓

Gasto energético ↓ ↑

Inflamación = ↑

Insulinrresistencia ↑ ↑

Los pacientes infectados por el VIH pueden sufrir tanto caquexia como

sarcopenia.

El síndrome de emanciación (consunción) asociado al VIH (caquexia-VIH o

wasting syndrome) se define como una pérdida de peso ≥10% del peso inicial

asociada a diarrea y/o fiebre sin ninguna infección, tumor u otra condición que

lo justifique.


La sarcopenia en los pacientes infectados por el VIH es, probablemente, de

origen multifactorial: desnutrición, inflamación, disfunción neuromuscular y

mitocondrial y cambios hormonales. Se ha descrito que los individuos

Infectados por el VIH presentan más complicaciones asociadas a la edad (no al

VIH) que sujetos controles. Se ha descrito un aumento de la mortalidad en

pacientes infectados por VIH con menor masa muscular y aumento de la

adiposidad central.

González Pérez-Villar N. ha estudiado recientemente la prevalencia y los

factores asociados a la misma en pacientes infectados por el VIH. Las

características de la muestra de 321 pacientes se exponen a continuación.

• Varones: 84.5%

• Mediana de edad: 38 años

• Mediana de años con infección VIH: 4 años

• Pacientes en TAR: 174 (mediana 25 meses)

• Mediana de linfocitos CD4+: 454/µl

• Carga viral indetectable en el 51,4% de los casos

La prevalencia de sarcopenia ajustada a la talla fue de 23,1%. Su presencia se

asoció con hipovitaminosis D y con la cantidad total de grasa. Se puso de

manifiesto que los niveles plasmáticos de 25-OH-Vitamina D ejercen un factor

protector en el desarrollo de la sarcopenia. Por cada incremento en una unidad

de vitamina D disminuye la frecuencia de sarcopenia ajustada a la talla en un

72%. Una mayor cantidad de grasa corporal total es también un factor protector

de sarcopenia. Por cada mg que se incrementa la grasa total se reduce en un

7% la aparición de sarcopenia.


DERMATOMIOSITIS Y MIOSITIS POR CUERPOS DE INCLUSIÓN

Ambos procesos se observan infrecuentemente en la infección por VIH. La

dermatomiositis parece estar asociada a fenómenos de autoinmunidad. En el

caso de la miositis por cuerpos de inclusión los linfocitos CD8+ VIH-específicos

podrían reconocer antígenos en la superficie de las fibras musculares.


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