hemofili bireyselleştirilmiş yakla şımın - tphd.org.tr · hipotetik olarak; 36 saat yarı
TRANSCRIPT
Hemofili Tedavisinde Bireyselleştirilmiş Yaklaşımın
Önemi
Dr. Can BALKANEge Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Hematoloji B.D.
Prophylaxis is the "gold standard therapy" inpatients with severe hemophilia
WFH, 1994
Bir profilaksi rejimini oluşturmak farklı yollarla yapılabilir
Expert Rev. Hematol. 8(2), 237‐246 (2015)
Standart protokol:Kilo bazlı dozlama
Fenotipe bağlı doz ayarlaması:Kanama paternine göre doz ayarlama
Bireyselleştirilmiş yaklaşım:Tüm hasta bilgilerini içinde barındıran dozlama
1
3
2
Standart profilaksinin amacı:
FVIII infusion
İnfusion of thenext FVIII doseFV
III level(%)
Time ‐ hours
Profilaksi kanama sayısını azaltır
Manco‐Johnson MJ, et al. N Engl J Med 2007; 357:535–544 Manco‐Johnson MJ, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 1119–27
Tran DQ, Haemophilia Report 2014; 1(1): 6‐10
JOINT OUTCOME STUDY
SONUÇ:• FVIII ile yapılan profilaksi eklem kanamalarını ve artropati
gelişimini azaltır / önler
• MRI ile– Epizodik grup profilaksi grubuna göre
6.1 kat artmış risk
• Radyografi ile
5.2 kat artmış risk
Manco‐Johnson M, et al. N Engl J Med 2007; 357:535‐544
Soru.1: Çalışmakta olduğunuz klinikte profilaksi yaklaşımınız aşağıdakilerden hangisine daha yakındır?
A. Klasik yüksek‐doz İsveç Modeli
B. Orta‐doz Hollanda Modeli
C. Tailored Profilaksi – Kanada Modeli
D. Farmakokinetik esaslı profilaksi modeli
Profilaksinin yaygınlaşması önündeki en önemli bariyer
“Yüksek maliyet”
Profilaksi pahalı bir tedavi yöntemidir
Manco‐Johnson MJ, et al. N Engl J Med 2007; 357:535–544
HEMOFİLİ ve MALİYET
Avrupa’da 1 hemofili hastası için;• Yıllık ort. medikal maliyet 117.000 Euro• Yaşam boyu ort. medikal maliyet 7.8 milyon Euro
• Fiziksel problem varlığı % 75
• Anksiyete Erişkinde % 43 Yakınlarında % 54
Kodra Y, et al. Blood Transfus 2014; 12(3): 567‐75 Henrard S et al. Orphanet J Rare Dis 2014; 9(39): 1‐9
• Profilaksi hastaları 6.000 IU/kg/yıl• Epizodik hastalar 2.500 IU/kg/yıl
• 1 IU rFVIII 1 $• 50 kg hasta maliyeti 300.000 $/yıl
Blanchette VS, et al. Haemophilia 2003; 9: 19‐26
PROFİLAKSİ ve MALİYET
• Profilaksi rejimi alan ağır hemofiliklerde• Kanama atağı başına 8.132 – 17.675 $ kazanç
Saxena K, et al. J Blood Med 2013; 4: 49‐56Lippert B, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2005; 16(7): 477‐485
Maliyet analizi
• Bir tedavinin maliyetini değerlendirirken hangi noktaları ele alacağız?
• Maliyet etkililik?• Kazanılan yaşam yılı?
– Hayatta=1– Hayatta değil=0
1=1?
13 AdBoard Master_Sept 14, 2010
KANAMA
Cerrahi gereksinimi
Faktör aktivitesi
Faktöre ulaşılabilirlik
İnhibitör varlığı
Farmakokinetik özellikler
Psiko‐sosyal sorunlar
Artropati düzeyi
Tedaviye uyum
Fiziksel aktivite
Genetik mutasyon
«Her hemofili olgusu farklı hastalık özelliklerine ve
farklı risk faktörlerine sahiptir»
Soru.2: Size göre hemofiliklerin tedaviye uyumunu etkileyen en önemli faktör hangisidir?
A. Damar yolu sorunu
B. Hastalığı reddetme olayı
C. Zaman kısıtlılığı
D. Yeterli miktarda faktöre ulaşamama
Petrini P, et al. Expert Rev Hematol 2015; 38(2):237‐246
Hemofili ve Bireyselleştirilmiş Tedavi
Global Hemostasis
Jointstatus
Activity
PK
Bleedingpatterns
• Faktör dozu/çukur faktör düzeyi• Hedef eklem varlığı• Fiziksel aktivite/yaşam tarzı• Hastanın yaşı• Tedaviye uyum• Farmakokinetik
– Yarı ömür– İn vivo toparlanma (IVR)
• Protrombotik zemin?• Ek hastalıklar?• …
Profilaksi yaparken yanıt aranan sorular…
• Kanama kliniğini etkileyen durumlar?
• Profilaksi kaç eklem kanamasına izin vermeli?
• Çukur faktör düzeyi kaç olmalı?
• Yarı‐ömür ne kadar dikkate alınmalı?
• Yaşın önemi var mı?
• Farmakokinetik bu işin neresinde?
• … … …
Soru.3:Bir yıllık periyotta gerçekleşecek kaç eklem kanaması klinik değerlendirme skorlarında bozulmaya yol açmaz?
A. 3
B. 4
C. 5
D. 7
Bir yılda kaç kanama eklemlerde hasara yol açmaz?
Gringeri A, et al. Haemophilia 2014; 20: 459–463
Kanada‐Tailored Primer Profilaksi modeli ile tedavi edilen ağır HA tanılı çocuklarda eklemlerin klinik ve MRI ile değerlendirilmesi
• 24 ağır HA median 1.6 yaş• Değerlendirme yaşı 8.8 yaş• İndeks eklemler Diz, Dirsek, Ayak bileği• MRI ile :
"Bleed free hemosiderin depozisyonu"
• Eklemlerin % 26– Ayak bileği % 63– Dirsek % 16– Diz % 12
Craft J, et al. J Thromb Haemost 2012; 10: 2494‐2502
Canadian‐TPP modeli, "MRI ile tespit edilebilen yapısal eklem değişiklikleri bakımından" hastaları tamamen korumamaktadır. Uzun dönem sonuçlar…
Bir Alman çalışmasında…
• 26 çocuk hastanın 5 ayak bileği ekleminde
– Yeterli dozda profilaksi almalarına
– Klinik olarak asemptomatik olmalarına
– İlgili eklemlerde kanama öyküsü olmamasına rağmen
• MRI ile saptanabilen
"erken morfolojik değişiklikler tespit edilmiştir"
Olivieri M, et al. Haemophilia 2012; 18: 369‐374
Hemartroz ve eklem hasarını göstermede USG’nin yeri
• HA ve HB tanılı 62 hastada• Toplam 83 eklem 50 Diz
12 Dirsek21 Ayak bileği
Sonuç:• Eklemdeki kemik ve kıkırdak değişikliklerin saptanmasında• Sinovit varlığını tanımlamada• Asemptomatik eklemlerde kanama varlığını göstermede• Pratik ve güvenilir bir yöntemdir
Melchiorre D, et al. Haemophilia 2011; 17: 112‐117
FVIII <%1 kaldığı süre arttıkça spontan kanama riski artıyor
Collins PW, et al. J Thromb Haemost 2009; 7: 413–20
Çukur faktör düzeyi kaç olmalı?
• Çukur faktör >%1 olduğu halde 4 yıllık izlemde %7 oranında hemartroz gelişen hasta var **
• Önerilen dozlarda profilaksi her bireyde kanamayı engelleyemiyor
*Ahnström J, et al. Haemophilia 2004; 10: 689–97**Manco‐Johnson MJ, et al. N Engl J Med 2007; 357:535–544
Hedef çukur faktör düzeyi her hemofilikte aynı mı olmalıdır?
Çukur 3 ??
Çukur >%3 ?Pik %40‐50 ?
Çukur >%5 ?Pik %50‐70 ?
Kanamaları engellemek için hangi çukur değer?
29
Soru.4: Sizce sıfır kanama hedefi için olması gereken çukur FVIII değeri ne olmalıdır?
A. % 3
B. % 5
C. % 8
D. % 12
12%
Den Uijl, IEM et al. Haemophilia 2011; 17(6): 849‐53
Severe moderate mild hemophilian=182 n=73 n=122
Hiç kanama olmaması için sınır ne olmalı?
FVIII aktivitesi >12% üzerinde olan hastalarda eklem kanaması olmamaktadır.
Farmakokinetik değerlendirme
ISTH kılavuzuna göre;
• HA tanılı erişkinlerde
– 3 günlük wash‐out periyodu
– İlk örnek Faktör vermeden önce
– Faktör sonrası 10 örnek:
15’, 30’, 1. 3. 6. 12. 24. 28. 32. ve 48. h
• Küçük çocuklarda 10 yerine 5 kan örneği
• HB tanılı hastalarda
– Wash‐out periyodu 5 gün
– Kan örnekleri 72. saate kadar toplam 7 adet
50 IU/kg FVIII infüzyonu
Lee M, et al. Scientific and Standardization Committee / ISTH
0 6 12 18 24 30 36 42 48 saat
20
80
60
40
100
01
FVIII (%
)Populasyona ait PK eğrisi
Hastaya ait ölçümler
Hastaya ait öngörülen PK eğrisi
http://www.rxkinetics.com/pktutorial/
Bayesian yaklaşım
Bireysel PK özelliklere göre FVIII tedavisine yanıt
Björkman S, et al. 2012; 119 (2): 612‐8
Erişkin 100 Çocuk 52
Örnek 2035
Adapted from: Collins PW et al. Haemophilia. 2011;17:2‐10
Farmakokinetik esaslı profilaksi neden önemlidir ?
FVIII < 1%risk of bleed!
110 hours to trough level = 1%Half‐life = 15.4 hours
Adolescents/adults 10‐65 years old; 30 IU/kg of the same FVIII product
59 hours of uncertainty
~2.5 days
Time (hours)
51 hours to trough level = 1%Half‐life = 8.8 hours
FVIII
leve
l (%
)
51 1101%
0
PK özellikler yaş ile değişir mi ?
• 3 – 74 yaş ½ t F VIII 6 ‐ 25 h
• Yaş arttıkça FVIII klirensi azalırken, yarı‐ömür atmaktadır.
– Erişkinlere aynı çukur değerleri elde etmek için daha düşük dozlar
yeterli olmaktadır
– Gün‐aşırı profilakside;
• Çocuk 25 IU/kg
• Erişkin 12 IU/kg
Collins PW, et al. Haemophilia 2011; 17:2‐10Björkman S, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:989‐98
Broderick CR et al. JAMA 2012;308(14): 1452‐59
Monday Wednesdaytime
FVIII level (%)
60
50
40
30
20
10
Tuesday Thursday
1 1%
Gün içinde kanamaların görülme zamanları
Peak
Trough
Area under the curve
Monday FridayWednesday
Peak : max. level reached after FVIII infusion
Trough: important to prevent spontaneous bleeds
AUC: important to prevent all subclinical bleeds
Reduced bleeding risk zone: important to prevent activity and trauma‐related …
FVIII level ( %)
Collins PW: Plenary lecture "Personalized Prophylaxis" WFH Congress, July, 10 2012Berntorp E, et al. Lancet 2012; 379(9824): 1447‐56
Reduced bleeding risk zone
Sunday
Farmakokinetikte önemli olan tanımlar
12‐15%
FVIII < %1 geçen zaman
Artmış kanama riski
1%
1%
FVIII (%
)FV
III (%)
Ortalama yarılanma ömrü olan hasta (25 IU/kg günaşırı)
Kısa yarılanma ömrü olan hasta (25 IU/kg günaşırı)
Standart profilaksi herkes için uygun mudur?
Fischer K, et al. Haemophilia 2011; 17: 433‐8
Valentino LA, et al. PB 4.39‐1 poster ISTH ‐ 2013
All B
leed
Rat
e pe
r Yea
r
0
5
10
15
20
Average Peak [IU/dL]
20 40 60 80 100 120 140 160 180
1 ABR
"Düşük pik değerlerde kanama riski artmaktadır"
Profilakside pik düzeyler ile kanama riski arasındaki ilişki
Mon WedsTues Thurs Fri SunSat Mon
Mon WedsTues Thurs Fri SunSat Mon
Standart profilaksi modelleri ve kısıtlayıcı yönleri…
Collins PW, et al. Haemophilia 2011; 17:2‐10
2.750 – 11.000
FVIII level%
Profilaksi rejimleri ve farmakokinetik
Adapted from Collins PW, et al. Haemophilia 2012; 18(4): 131‐5
"düşük FVIII dozlarının hergün uygulanması"
"Haftada 3 gün" veya "gün‐aşırı" tedavi
Mon WedsTues Thurs Fri SunSat Mon
Mon WedsTues Thurs Fri SunSat Mon Tues
Her hafta aynı gün ya da farklı günlerde düşük seviyeler
Adapted from Collins PW, et al. Haemophilia 2012; 18(4): 131‐5
Gelecek: Uzun Etkili Faktör Konsantreleri
Hipotetik olarak; 36 saat yarı‐ömürlü EHL 6‐12 günde % 1
Klasik FVIII
EHL FVIII
• 1 – 6 yaş grubunda• 30 IU/kg FVIII verildikten sonra• Çukur değer < %1 olana dek geçen süre:• 43 ‐ 77 h (34 saat fark)
PK ve klinik araştırmalar
Björkman S, et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 730‐6
• Günaşırı 30 IU/kg FVIII alan çocuklarda• Ort. çukur değer 1.7 IU/dL• ½ t uzun olan grupta ise 4.7 IU/dL• ½ t kısa olan grup 1 haftalık sürenin 18 saatini 1 IU/dL↓ düzeylerinde
geçiriyor
Collins PW, et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 269‐75
Soru.5: %1 çukur değerin üzerinde kalmayı hedefleyen aşağıdaki profilaksi rejimlerinden hangisinde yıllık FVIII tüketimi en az olacaktır?
A. Günaşırı yüksek doz profilaksi
B. Haftada 3 gün orta doz profilaksi
C. 3 günde bir orta doz profilaksi
D. Her gün düşük doz profilaksi
Tedavi modeli ve yarı‐ömüre göre tüketilen FVIII miktarı
Collins PW, et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 269‐75
• 3 günde bir ile her gün yapılan tedavi kıyaslandığında 1 ‐ 1.5 IU/dL↑ kalabilmek için gereken ort. F VIII dozu 30 kat artmaktadır
• Yarı‐ömür kısaldıkça bu fark daha da artmaktadır• En önemli 2 nokta:
– FAKTÖR YARI‐ÖMRÜ– DOZ SIKLIĞI
• 21 ağır HA 6 aylık izlemde
• "Standart gün aşırı" profilaksi ile "her gün ‐ düşük doz" uygulaması…
• PK bazlı izlem sonuçlarına göre (48 h içinde 7 örnek ile)
Çukur değerler;
• Standart profilakside 0.9 IU / dL
– Tüketilen faktör 124.000 IU
• Her gün düşük dozda 2.2 IU /dL
– Tüketilen faktör 85.000 IU
PK‐profilaksi ve FVIII tüketimi
Carlsson M, et al. Haemophilia 1997; 3; 96‐101
« Bireyselleştirilmiş yaklaşım tedavi başarısını arttırır »
Expert Rev. Hematol. 8(2), 237‐246 (2015)
Teşekkürler …