ENZIMIKAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA

Predavač: Prof. dr Slavica Erić

FARMACEUTSKA HEMIJA 1

Enzimi kao ciljna mesta dejstva lekova

A···B (kompleks reaktanata) A···E···B (kompleks enzima i reaktanata)

E1 (energija aktivacije bez učešća enzima) E2 (energija aktivacije uz učešće enzima)

-enzimi učestvuju u hemijskoj reakciji ali pri tome ostaju nepromenjeni

-bez enzima, reakcija bi bila suviše spora ili se ne bi dogodila

-smanjuju energiju aktivacije (energiju prelaznog stanja)

Energija aktivacije

Na koji način enzimi smanjuju energiju aktivacije?

●obezbeñuju mesto ili okruženje reakcije, a time i verovatnoću dešavanja reakcije●obezbeñuju da se reaktanti nañu na istom mestu

●obezbeñuju odgovarajuću orjentaciju reaktanata

●oslabljuju veze u supstratu i time olakšavaju reakciju

●mogu da učestvuju u mehanizmu reakcije

● proces enzimske katalize je reverzibilan

Aminokiseline aktivnog mesta

Uloga rezidua aminokiselina u aktivnom mestu:

-uključene u vezivanje supstrata za aktivno mesto

-uključene u mehanizam reakcije

aktivno mesto

aktivno mesto enzima:

-mali deo enzima blizu površine enzima-precizna geometrijska struktura (3D oblik)

Vezivanje supstrata za aktivno mesto enzima

Sile uključene u interakcije enzima i supstrata:

VAN DER WAALS-OVE SILE

DIPOL-DIPOL VEZE

VODONIČNE VEZE

JONSKE VEZE

JON-DIPOL VEZE

• jake intermolekulske veze (20-40 kJ mol-1) izmeñu suprotno naelektrisanih grupa

• jačina jonskih interakcija je obrnuto proporcionalna rastojanju izmeñu dve naelektrisane grupe

• jače interakcije se dešavaju u hidrofobnom okruženju

CCILJNOMESTO

NH3+

O

O-

R

EElektrostatilektrostatiččke ili jonske vezeke ili jonske veze

H2C

O-

O-

O

O

H3+N

Asparaginska kiselina

Vezivno mesto

Lokalizovanidipolni momenat

Dipolni momenat

RC

R

O

δ+δ+δ+δ+

δδδδ−−−−

Vezivno mesto

R

CR O

Dipol-dipol interakcije

Vezivno mesto

Lokalizovanidipolni momenat

Dipolni momenat

RC

R

O

δ+δ+δ+δ+

δδδδ−−−−

Vezivno mesto

R

CR O

- javljaju se kad naelektrisanje na jednom molekulu indukuje dipol na drugom - primer: izmeñu kvaternernog amonijum jona i aromatičnog prstena

Vezivno mesto

RR N RR33

++++++++

δδδδδδδδ−−−−−−−−

δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+

IIndukovanendukovane dipoldipol interakcijeinterakcije

H2C

+H3NO-

O

Fenilalanin

-slabije od elektrostatičkih interakcija, jače od Van der Waals-ovih interakcija

-vodonične veze se dešavaju izmeñu vodonika koji ima manjak elektrona i heteroatoma (N ili O) obogaćenih elektronima

-vodonik je donor vodonične veze, heteroatom je akceptor vodonične veze

VodoniVodoniččne vezene veze

X H .......... Y

DONOR H-VEZE AKCEPTOR H-VEZE

CILJNOMESTO

R

δ- δ+ δ-

Interakcije sa supstratom: model ključa i brave

1890, Emil Fischer: model ključa i brave

-biološki ključevi imaju jedinstvenestereohemijske osobine koje su neophodneza njihovu funkciju

1958 (Daniel Koshland) – indukovani model ključa i brave:

-u procesu prepoznavanja i ligand i enzim (ili receptor) se adaptiraju uzmale konformacione promene dok se ne postigne najbolje uklapanje(fitovanje)

Indukovano fitovanje

SS Phe

SerO

H

Asp

CO2Indukovanofitovanje

SSPhe

SerO

H

Asp

CO2

-rastojanje veza nije optimalno za mаksimalno vezivanje

-menjaju se i supstrat i enzim

-optimizovane intermolekulske dužine veza

-osetljive veze u supstratu su napregnute i lakše se mogu raskinuti

Interakcije pirogrožñane kiseline

van der WaalsH-Veze

Jonske veze

H3CC

C

O

O

O

OH

H3N

H-veze

Jonskeveze

Moguće interakcije vdw-interakcije

H3CC

C

O

O

O

-na osnovu strukture supstrata može se predvideti tip mogućih interakcija sa aktivnim mestom

Interakcija pirogrožñane kiseline i LDH

-interakcija sa supstratom, oslabljene π veze, olakšana reakcija

Indukovano fitovanje: vezivanje pirogrožñane kiseline

Kiselo-bazna kataliza

� kiselo-baznu hidrolizu obezbeñuje aminokiselina histidin:

� histidin predstavlja ‘banku’ protona (može da šalje i da prima protone)

� kataliza se može odvijati bez inicijalnog učešća vode

NNH

+H

-H NNH

Hnejonizovani oblik (bazni katalizator, prima protone)

jonizovani oblik (kiseli katalizator, izvor protona)

-direktno učešće AK u mehanizmu reakcije

Nukleofilne grupe

-aminokiseline serin i cistein se često nalaze na aktivnim mestima

-formiraju se intermedijeri sa supstratom koji omogućavaju alternativni put reakcije

H3N CO2

OH

H

LL--SerineSerine

H3N CO2

SH

H

LL--CysteineCysteine

-direktno učešće u mehanizmu reakcije

Hidroliza peptidnih veza himotripsinom

-voda nije potrebna u početnom stepenu reakcije (histidin je donor i akceptor protona)

-voda učestvuje u hidrolizi estra

-učešće serina i histidina u mehanizmu hidrolize:

Tipovi inhibicija enzima

Nespecifična inhibicija

Denaturacija

INHIBICIJA ENZIMA

Specifična inhibicija

Ireverzibilna inhibicija Reverzibilna

inhibicija

Kiseline i baze Temperatura

Alkohol Teški metali

Redukujući agensi

Nekompetitivna inhibicija Alosterna inhibicija Povratna sprega

Kompetitivna inhibicija

Reverzibilna inhibicija enzima

-inhibitor se reverzibilno vezuje za enzim

-dužina inhibicije zavisi od koncentracije i jačine vezivanja inhibitora za enzim

-nakon izvesnog vremena, enzim se oslobaña iz kompleksa sa inhibitorom

Kompetitivna inhibicija

� kompetitivni inhibitori:-takmiče se sa supstratom za isto aktivno mesto-hemijska struktura inhibitora slična je strukturi supstrata- mogu se istisnuti povećanjem koncentracije prirodnog supstrata

Kompetitivna inhibicija enzima:

veća koncentracija inhibitora

veća koncentracija supstrata

Primer kompetitivne inhibicije enzima

oksidacija etilen glikola:

blokada u višku alkohola:

Nekompetitivna inhibicija enzima:

Nekompetitivna (alosterna) inhibicija enzima

-alosterni inhibitori se vezuju za različit deo enzima (ne takmiče se za isto aktivno mesto sa supstratom)

-inhibitori enzima nemaju strukturne sličnosti sa supstratom

-vezivanjem inhibitora menja se oblik enzima, može doći do promene aktivnog mesta što onemogućava vezivanje supstrata

-povećanje koncentracije supstrata nema uticaja na inhibiciju enzima, ali vezivanje inhibitora može biti reverzibilno

Alosterno vezivno mesto

Inhibicija povratnom spregomAlosterna vezivna mesta su važna za kontrolu enzimske aktivnostiInhibicija povratnom spregom:-proizvod na kraju lanca hemijske reakcije inhibira reakciju na početku-finalni proizvod inhibira reakciju vezivanjem za alosterno vezivno mesto: proizvod je strukturno izmenjen u odnosu na supstrat

-vezivanje proizvoda ne zavisi od koncentracije supstrata

-inhibitori uglavnom imaju strukturu sličnu finalnom proizvodu

P’’’P’’P’

Biosynthetic pathway

Feedback controlInhibition

PPSS

(open)ENZYMEEnzim

Inhibicija Povratna sprega

Kontrola enzima

Primer alosternog inhibitora

-alosterni inhibitor koji se uključuje u mehanizam povratne sprege-lek ima strukturu sličnu finalnom proizvodu, a ne supstratu

● inhibira enzime uključene u sintezu purina, blokira sintezu DNK● tretman leukemije

N

NN

N

SH

H

6-merkaptopurin

Ireverzibilna inhibicija enzima

Ireverzibilni inhibitori:-inhibitor se nepovratno vezuje za enzim-inaktivatori enzima-stvaraju jake veze sa enzimom-permanentno blokiraju katalitičku aktivnost enzima-povećana koncentracija supstrata ne dovodi do deblokiranja enzima-struktura inhibitora je uglavnom slična strukturi supstrata

Ireverzibilna inhibicija: aspirin

Aspirin

Salicilnakiselina

PGH2 sintaza

PGH2 sintazainhibirana

Inhibitori izoenzima

Monoaminooksidaza (MAO) učestvuju u metabolizmu neurotransmitera: dopamina, noradrenalina i serotonina-MAO A - selektivan za noradrenalin i serotonin-MAO B – selektivan za dopamin-selektivno dejstvo inhibitora MAO: MAO A (hlorgilin) i MAO B (selegilin)

Hlorgilin inhibitor MAO A: antidepresiv

Selegilininhibitor MAO B: antiparkinsonik

noradrenalinserotonin dopamin

Kofaktori

� dodatne neproteinske supstance potrebne da bi se odigrala reakcija� metalni joni (cink) ili male organske molekule koje se zovu koenzimi (NAD+,

piridoksal fosfat)� vezuju se jonskim vezama i drugim nekovalentnim interakcijama� kovalentno vezani koenzimi nazivaju se prostetičke grupe� koenzimi su nastali iz rastvorljivih vitamina, predstavljaju sekundarni

supstrat koji podleže reakciji

� lekovi mogu da se vezuju za deo aktivnog mesta enzima za koji se vezuje koenzim –indirektna inhibicija enzima

kofaktor

Primena enzimskih inhibitora u medicini

Inhibitori enzima protiv mikroorganizama

-uništavanje enzima koji su važni za funkcije ćelije mikoroorganizama (uništavanje ćelija ili sprečavanje njihovog rasta)-izabrani enzim ne treba da bude prisutan u humanom organizmu, ili enzimi u mikroorganizmima i domaćinu moraju da se razlikuju-Primer: sulfonamidi, penicilini, cefalosporini

Inhibitori enzima protiv virusa

-Virus herpesa, HIV-a-Primer: aciklovir, zidovudin

Inhibitori enzima u organizmu

Inibitori enzima u organizmu

Ciljni enzim Terapija LekCiklooksigenazaAngiotenzin konvertujući enzim (ACE) HMG-CoA reduktazeMonoamino oksidazeMonoaminooksidaze AMonoaminooksidaze BDihidrofolat reduktazeTimidilat sintazeFosfodiesterazeKsantin oksidazeHIV proteazeKatehol O metiltransferazeH+/K+ ATPaze protonske pumpeAcetilholinesteraze

Karboanhidraze5 lipoksigenaze

Anti inflamatoriAntihipertenziviSnižavanje nivoa holesterolaAntidepresiviAntidepresiviTretman Parkinsonove bolestiAntikanceriAntikanceriSeksualna disfunkcijaTretman goutTerapija SIDETretman Parkinsonove b.Terapija ulceraTer. Miastenie gravis, glaukoma i Alchajmerove bolestiDiureticiAntiastmatici

AspirinKaptopril i enalaprilSimvastatinDesipraminHlorgilinSelegilinMetotreksat5 fluorouracilVijagraAlopurinolU75785Ro41 0960OmeprazolOrganofosfati

AcetazolamidZileutin

RECEPTORIKAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA

Predavač: Prof. dr Slavica Erić

FARMACEUTSKA HEMIJA 1

Kako se prenose informacije u organizmu?

� receptori imaju ulogu prenosioca poruka� većina receptora se nalazi u ćelijskoj

membrani� receptori primaju poruke od transmitera koji

se oslobañaju iz drugih ćelija� prenošenje informacija od transmitera do

receptora dovodi do ćelijskog odgovora� različiti receptori su specifični za različite

transmitere� svaka ćelija sadrži različite receptore

nervni završetak → neurotransmiter → receptor → ćelijski odgovor

Hemijski transmiteri

Hemijski transmiteri:

Neurotransmiteri: -hemijske supstance osloboñene iz nerva, prolaze kroz nervne sinapse i vezuju se za receptor druge ćelije (mišića ili nerva); -kratkotrajan efekat, koji služi za prenošenje informacija izmeñu ćelija

Hormoni: -hemijske supstance osloboñene iz ćelija ili žlezda koje prolaze odreñeno rastojanje da bi se vezale za receptore ciljnih ćelija u organizmu

Hemijski transmiteri prenose informaciju a da ne podležu reakcijama

receptor

nerv

jedroćelija

ćelija

nerv

Transmiteri

Razlikuju se po strukturi i kompleksnosti:

� monoamini (acetilholin, noradrenalin, dopamin, serotonin)� aminokiseline (GABA, glutaminska kiselina, glicin)� kalcijumov jon� lipidi (prostaglandini)� purini (adenozin, ATP)� neuropeptidi (endorfini i enkefalini)� peptidni hormoni (angiotenzin, bradikinin)� enzimi (trombin)

Transmiteri

acetilholin R=H noradrenalinR=CH3 adrenalin

dopamin serotonin

glutaminska kiselina

γγγγ-aminobuterna kiselina glicin

Struktura i funkcija receptora

□ nervna ćelija oslobaña specifičan transmiter koji se vezuje za specifičan receptor□ ciljna ćelija može da sadrži više tipova receptora koji intereaguju sa različitim neurotransmiterima□ ćelija prima poruku i nizom hemijskih reakcija proizvodi odgovarajući biološki efekat

□ nervna ćelija oslobaña specifičan transmiter koji se vezuje za specifičan receptor□ ciljna ćelija može da sadrži više tipova receptora koji intereaguju sa različitim neurotransmiterima□ ćelija prima poruku i nizom hemijskih reakcija proizvodi odgovarajući biološki efekat

Nerv 1

Nerv 2Hormon

Krvotok

Neurotransmiteri

Aktivno mesto receptora

ENZYME

mesto vezivanjamesto vezivanja

� aktivna mesta receptora prepoznaje odgovarajući transmiter

� aktivno mesto receptora je odgovarajućeg trodimenzionalnog oblika (analogno enzimima)

� kada se transmiter veže za receptor, dolazi do indukovanog fitovanja i promene oblika receptora i na taj način se prenosi signal kroz ćeliju

� transmiteri ne ulaze u ćeliju i ne podležu hemijskim reakcijama (različito od supstrata za enzime)

Afinitet vezivanja za receptor

□ jačina veza izmeñu receptora i liganda odreñuje afinitet liganda

Kovalentne veze

Jonske veze

Vodonične veze

Hidrofobne veze

Van der Waalsoveveze

Jačina veza

KiAfinitet

vezivanja za receptor

Kako se prenosi poruka do receptora?

-vezivanjem transmitera za receptor dolazi do promene oblika receptora:

TTTT

EERR RR

TT

EERR

prenoprenoššenje signalaenje signala

Interakcije vezivanja treba da budu u ravnoteži:

□ dovoljno jake da bi se transmiter zadržao dok se ne prenese informacija

□ dovoljno slabe da bi transmiter mogao da ode sa mesta vezivanja

Familije receptora

A. Receptori jonskih kanala

B. G protein receptori

C. Receptori vezani za kinaze

D. Faktori transkripcije

Jonski kanali

� kompleksi proteina koji prolaze kroz ćelijsku membranu i sastoje se iz nekoliko proteinskih subjedinica

� hidrofilni sa unutrašnje strane što omogućava prolazak jona� kontrola otvaranja jonskih kanala: receptori primaju signale preko

transmitera

Hydrophilictunnel

Cellmembrane

Hidrofilni tunel

membrana

aktivacija receptora: promena akcionog potencijala ili vezivanje liganada

Prenos signala: Mehanizam kontrole jonskih kanala

-receptor je sastavni deo jonskog kanala (proteinska subjedinica)

-kanal će biti otvoren ili zatvoren u zavisnosti da li je receptor aktiviran (transmiter ili promena transmembranskog električnog potencijala)

-ligand-zavisni jonski kanali i jonski kanali zavisni od membranskog potencijala

Jonski kanal(zatvoren)

ćelija

Vezivno mestoreceptora

Jonskikanal

Jonskikanal Ćelijska

membranaĆelijska

membrana

Indukovanofitovanje i

otvaranje kanala

Jonski kanal(otvoren)

ćelija

Ćelijskamembrana

transmiter

Jonski kanal

jonskikanal

Ćelijskamembrana

Cellmembrane

Five glycoprotein subunitstraversing cell membrane

Messenger

Cellmembrane

Receptor

Indukovano fitovanje

‘Gating’(ion channel

opens)

Bindingsite

Katjonski jonski kanali: za K+, Na+, Ca++ (nikotinski receptori), ekscitatorni

Anjonski jonski kanali: za Cl-, (GABA receptori), inhibitorni

5 glikoproteinskih jedinica koje prolaze ćelijsku membranu

Otvaranje kanala

membrana membrana

TransmiterVezivno mesto

Prenos signala: mehanizam kontrole jonskih kanalaprimer: nikotinski receptor

Prenos signala: aktiviranje enzima

deo receptora takoñe predstavlja i enzim

-spoljašnji deo proteina sadrži receptorsko aktivno mesto

-vezivanjem liganda i promenom oblika proteina otvara se aktivno mesto enzima i inicira hemijska reakcija

closed

messenger

inducedfit

active site open

closed

messengertransmiter

transmiter

zatvoreno aktivno mesto

otvoreno aktivno mesto zatvoreno

aktivno mesto

indukovano fitovanje

Prenos signala: aktivacija enzima

domen katalizeintracelularniprostor

domen vezivanja T

ekstracelularniprostorćelijska membrana

Receptori vezani za kinaze

-aktivacija enzima dok je transmiter vezan za receptor

-receptori vezani za tirozin kinazu

primeri:

-receptori za faktor rasta

-insulinski receptori

Prenos signala: aktivacija signalnih proteina

G-proteinsplit

inducedfit

closed open

-receptor se vezuje za transmiter i dolazi do indukovanog fitovanja-otvara se mesto vezivanja za G protein-G protein aktivira membranske enzime (vezuje se za alosterno mesto)-otvara se aktivno mesto enzima, kataliza reakcije unutar ćelije

zatvoreno otvoreno

razdvajanje G proteina

Indukovano fitovanje

Sekundarni transmiteri

� G protein receptori i adenilat ciklaza

-sekundarni transmiter: cAMP →→→→ aktivacija drugih enzima

� G protein receptori i fosfolipaza C

aktivacija fosfolipaze C → hidroliza PIP2 (fosfatidilinozitol difosfata):

DI (diacilglicerol) – hidrofoban, u membrani → PKC

IP3 (inozitol trifosfat) – hidrofilan, u citoplazmi → Ca2+→ jonski kanali → Ca2+ zavisne kinaze

Sekundarni transmiteri

cAMP

ATP

IP3

DA

Intracelularni receptori

-u citoplazmi i jedru ćelije

-regulacija transkripcije gena

-mesto vezivanja transmitera i mesto vezivanja DNK

primer: estrogeni receptor

-vezivanjem estrogena aktivira se transkripcija

-blokada estrogenog receptora, antikancerski lek (tamoksifen)

Agonisti i antagonisti

Ligandi (transmiteri) se vezuju za receptori "otključavaju" ćeliju koja nizom reakcija proizvodi biološki odgovor

Lekovi koji su komplementarni sa receptorom i simuliraju efekat prirodnih liganada nazivaju se AGONISTI

Lekovi koje se vezuju za iste receptore kao prirodni transmiteri, ali ne prouzrokuju isti odgovor nazivaju se ANTAGONISTI-antagonisti inhibiraju dejstvo prirodnih supstanci

Agonisti

� lekovi koji podražavaju dejstvo prirodnih transmitera

-AGONISTA mora da sadrži odreñene funkcionalne grupe

-funkcionalne grupe AGONISTE treba da budu u odgovarajućem položaju

-AGONISTA mora da bude odgovarajuće veličine da bi mogao da se veže za aktivno mesto

Enantioselektivnost potencijalnih agonista

-enantiomeri pokazuju različit afinitet vezivanja za receptor(distomeri i eutomeri)-mnogi farmaceutski agensi se sintetišu kao racemati, 50% leka bez aktivnosti -neaktivan enantiomer može da bude bez efekta ili da se veže za drugi receptori ispolji neželjeno dejstvo (talidomid)

-asimetrična sinteza lekova

3 interakcije

2 interakcije

Antagonisti

AnAn

EERR

TT

AnAn

RR

□ antagonisti se vezuju reverzibilno za aktivno mesto

□ intermolekulske veze su uključene u vezivanje antagonista

□ nivo dejstva antagonista zavisi od jačine vezivanja antagonista iкоncentracije antagonista

□ dolazi do blokade vezivanja transmitera za receptorsko mesto

□ povećanjem koncentracije transmitera oslobaña se aktivno mesto

ANTAGONISTI: kompetitivni i nekompetitivni

reverzibilniantagonisti:

Antagonisti

� ligandi koji bi blokirali dejstvo transmitera

� uglavnom lekovi sličnog oblika kao transmiter, ali koji ne menjaju oblik receptora

� antagonistički efekat mogu da proizvode lekovi koji savršeno fitujusa receptorom tako da ne dolazi do konformacionih promena receptora

� neki antagonisti nemaju strukturne sličnosti sa agonistima, ali sadrže aromatične prstenove i funkcionalne grupe koje obezbeñuju vezivanje za receptor

Ireverzibini antagonisti

X

OH OH

X

O

□ antagonisti se ireverzibilno vezuju za aktivno mesto

□ stvaraju se kovalentne veze izmeñu antagoniste i receptora

□ dolazi do permanentne blokade vezivanja transmitera za aktivno mesto receptora

□ povećanje koncentracije transmitera ne utiče na vezivanje antagoniste

Kovalentnaveza

Alosterni antagonisti

□ antagonisti mogu da se vezuju za različiti deo receptora□ vezivanjem antagonista menja se oblik aktivnog mesta receptora tako da

je onemogućeno vezivanje transmitera□ tip nekompetitivnog antagonizma jer se antagonist i transmiter ne

takmiče za isto aktivno mesto

ACTIVE SITE(open)

ENZYMEReceptor

AlosternoAlosterno mesto mesto vezivanjavezivanja

Vezivno mestoVezivno mesto

Antagonist

(open)ENZYMEReceptor

Indukovanofitovanje

NeprepoznatljivoNeprepoznatljivovezivno mestovezivno mesto

Antagonisti: mehanizam kišobrana

Antagonist

Mesto vezivanja za antagonistu

Mesto vezivanja za transmiter

Receptor Receptor

Transmiter

□ antagonisti se reverzibilno vezuju u susedstvu aktivnog mesta receptora

□ antagonisti pokrivaju vezivno mesto za transmiter

□ blokira se aktivno mesto receptora za vezivanje transmitera

Parcijalni agonisti

□ lekovi koji se ne mogu definisati ni kao agonisti ni kao antagonisti

□ ligandi koji deluju kao agonisti ali ne ispoljavaju potpuni efekat ukoliko:

-konformacione promene receptora nisu potpune

-postoje dva različita regiona na mestu vezivanja za receptor, pri čemu jedan način vezivanja izaziva agonističko, dok drugi način vezivanja izaziva antagonističko dejstvo

□ ravnoteža agonističke i antagonističke aktivnosti zavisi od načina vezivanja liganda

Inverzni agonisti

� vezuju se za receptor i proizvode efekat suprotan od agoniste ili transmitera

� razlika od antagoniste: antagonista se vezuje za receptor, ali ne redukuje osnovnu aktivnost

� mogu da se vezuju za receptore koji ispoljavaju aktivnost i bez vezivanja transmitera (GABA receptori, dihidropiridinski receptori) i vrše prevenciju njihove aktivnosti

Senzibilizacija i desenzibilizacija

� DESENZIBILIZACIJA-receptor izložen dugotrajnom dejstvu leka (agoniste)

uzroci:-kompleks agonist-receptor može se potpuno ukloniti procesom endocitoze-redukovana sinteza receptora od strane ćelije-potrošeni sekundarni transmiteri

� SENZIBILIZACIJA-dugotrajno dejstvo leka (antagoniste)

uzroci:-ćelija sintetiše više receptora da bi se nadoknadili receptori koji su blokirani -prestanak administracije leka – transmiter se vezuje i za nove receptore

TOLERANCIJA i ZAVISNOST

Tipovi i podtipovi receptora

Receptori se identifikuju specifičnim neurotransmiterima ili hormonima koji ih aktiviraju

primer: dopaminergički receptor se aktivira vezivanjem dopaminaholinergički receptor - aktivacija acetilholinomadrenergički receptor - aktivacija adrenalinom i noradrenalinom

Tipovi i podtipovi receptora

-razlike u receptorima koji se aktiviraju jednakim transmiterima (podtipovireceptora, male razlike u sekvenci aminokiselina)

-npr. različiti podtipovi receptora dominiraju u različitim tkivima (adrenergički receptor u plućima se razlikuju od adrenergičkih receptora u srcu): alfa1a, alfa1b i alfa1d adrenergički receptori

Neželjeni efekti leka

-dejstvo na iste receptore u istim tkivimaprimer: varfarinDejstvo: antikoagulansNeželjeni efekat: hemoragija

-dejstvo na iste receptore u različitim tkivimaPrimer: digoksinDejstvo: digitalizacija srca, jonotropski efekatNeželjeni efekti: disbalans elektrolita u bubrezima

Neželjeni efekti leka

Efekti leka

-dejstvo na različite podtipove receptoraPrimer: lekovi koji deluju na adrenergičke receptoreDejstvo: terapija hiperplazije prostate (alfa1a receptori u prostati)Neželjeni efekat: hipotenzija

Prazosin: α1a Ciklazosin: α1b

Terapeutski indeks leka

SELEKTIVNOST LEKOVA - SPECIFIČNO dejstvo leka na odreñeni podtip receptora smanjuje neželjena dejstva leka

Terapeutski efekat/neželjeni efekatTerapeutski indeks leka (T.I.)

T.I. = Toksični ED50/Terapeutski ED50

Kd- afinitet vezivanja za receptor

ED – efektivna doza koja proizvodi maks. efekat

ED50 –doza koja proizvodi 1/2 maks. efekta (pD2)

IC50 – koncentracija koja proizvodi 50% inhibicije (antagonisti) (pA2)

Kancer dojkeKontracepcijaEstrogeni

AntiemeticiAntimigreniciStimulacija GI

5-HT1A, 5-HT1B5-HT1D...5-HT5B

5-HT1-5HT7Serotoninski

Antidoti morfinaAnalgeticiµ, κ, δ, ORL1Opioidni

Antialergici, antiemeticiAntiulkusni l.

VazodilatacijaH1 - H3Histaminski

AntidepresiviParkinsonovabolest

D1, D2, D3, D4, D5

Dopaminski

AntihipertenziviHiperlazijaprostate

AntihipertenziviAntiastmatici (β2)

α1a, α1b ,α1d

α2A α2C

β1 , β2, β3

Alfa (α1, α2)Beta (β)

Adrenergički

Neuromuskularniblokatori i relaks.Ulceri

Stimulacija GI

Glaukom

Nikotinski (4 podtipa)M1-M5

Nikotinski (N)

Muskarinski (M)

Holinergički

Primer terapije antagonista

Primer terapije agonista

PodtipTipReceptor

STRUKTURNI PROTEINI kao ciljna mesta dejstva leka

polimerizacija

depolimerizacija

tubulin mikrotubule

jedro vreteno

vinblastin

vinkristin

vindezin

-tubulin i mikrotubule značajne za ćelijsku deobu

-lekovi koji deluju na tubule značajni u terapiji kancera (blokada deobe ćelija)

-selektivnost

paklitaksel (taksol)

-inhibicija polimerizacije tubula-blokiranje deobe kancerskih celija

-inhibicija depolimerizacije tubula-blokiranje deobe kancerskih celija

PROTEINI NOSAČI kao ciljna mesta dejstva leka

Proteini nosači:

-prenose molekule kroz membranu: AK, šećere, nukleozide, jone, neurotransmitere

-različiti proteini nosači za različite molekule

-mogu biti obmanuti od strane lekova i stranih agenasa

N CH2

Cl

Cl

C

NH2

H

COOH

1. Transport leka preko proteina nosača

transport leka preko proteina nosača za fenilalanin, nakon toga lek deluje u ćeliji drugim mehanizmom

deo strukture odgovoran za transport leka u ćeliju

deo strukture odgovoran za aktivnost leka u ćelji

MELFALAN

2. povećanje koncentracije transmitera u sinapsi

Dejstvo leka preko proteina nosača

fluoksetinserotonin

protein nosač za preuzimanje serotonina iz sinapse

inhibitor proteina nosača za serotonin

biološki efekat: antidepresiv

fluoksetin

Dejstvo leka preko proteina nosača, neželjeni efekti preko proteina nosača

N

NH

NH2

HN

gvanetidin

kokain

a) blokada oslobañanja noradrenalina u sinapsu

a) blokada preuzimanja noradrenalina iz sinapse kao neželjeni efekat

protein nosač za oslobañanje NA u sinapsu protein nosač za

preuzimanje NA iz sinapse

noradrenalin

NUKLEINSKE KISELINE

KAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA

predavač: Prof. dr Slavica Erić

FARMACEUTSKA HEMIJA 1

Nukleozidi

deoksiadenozin (adenin) deoksigvanozin (gvanin)

deoksitimidin (timin) deoksicitidin (citozin)

Dezoksiriboza + baza (purinske i pirimidinske baze)

uracil: 5-demetil timin

Primarna struktura DNK

� Primarna struktura DNK: način vezivanja nukleozida u DNK

-nukleozidi se vezuju preko fosfatnih grupa

(5‘-hidroksilna grupa jedne nukleotidnejedinice i 3‘-hidroksilna grupa druge nukleotidne jedinice)

-jednostavna primarna struktura

Sekundarna struktura RNK i DNK

Adenin

Timin

Guanin

Citozin

-dva DNK lanca aranžirana u duplom heliksukonstantnog dijametra

Sparivanje nukleinskih baza izmeñu dva lanca:

adenin se vezuje samo sa timinom (dve vodonične veze) guanin se vezuje samo sa citozinom (tri vodonične veze)

-lanci su komplementarni (replikacija)

Stabilizacija heliksa:

-biciklična purinska baza je uvek vezana sa monocikličnom pirimidinskom bazom (konstantan dijametar)

-parovi baza jedni iznad drugih omogućavaju hidrofobne interakcije

-žlebovi

Lekovi koji deluju na DNK

InterkalatniInterkalatni agensiagensi

AlkilujuAlkilujuććii agensiagensi

deoksigvanozin

OOššteteććenja DNK lanaca enja DNK lanaca (slobodni radikali ...)

alkilacija

Lekovi koji deluju na DNK-indirektno

na sintezu DNK:

Inhibitori timidilat sintetaze Inhibitori timidilat sintetaze (inhibicija sinteze timina)

Inhibitori DHFR Inhibitori DHFR (inhibicija sinteze folata)

......

Timidilat sintetaza

FOLNA KISELINA

DNK

DIHIDROFOLAT REDUKTAZA

TIMIDILAT SINTETAZA

Lekovi koji deluju na DNK-indirektno

� InhibitoriInhibitori enzima koji uenzima koji uččestvuju u reparaciji DNK estvuju u reparaciji DNK (topoizomeraze, DNK giraze)(topoizomeraze, DNK giraze)

na reparaciju DNK:

Oštećen lanac DNK

Enzimi ukljanjaju oštećenu DNK

Reparacija DNK uz učešće enzima

Struktura RNK

� Primarna struktura RNK:� riboza umesto dezoksiriboze u DNK� uracil (5-demetil timin) umesto timina u DNK

� Sekundarna struktura RNK� sparivanje baza u okviru istog lanca: adenin - uracil, citozin - guanin, samo

na pojedinim delovima RNK lanca

� Tercijarna struktura RNK� mRNK (prenošenje koda za jedan protein iz DNK do mesta sinteze proteina;

odmotavanje lanca DNK - stvaranje mRNK - vezivanje za rRNK))

� rRNK (ribozomalna RNK, mesto sinteze proteina; -50s i 30s subjedinica ribozoma; -rRNK se vezuje za mRNK na jednom kraju, putuje do drugog kraja i prenosi poruku za sintezu po jedne AK proteina)

� tRNK (vezuje triplet kod sa mRNK na specifičnu aminokiselinu; različita tRNK za svaku aminokiselinu)

riboza uracil

Lekovi koji deluju na RNK

� Lekovi koji deluju na 30s i 50s podjediniceribozoma i inibiraju sintezu proteina

� Lekovi koji inhibiraju RNK polimerazu