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Bloqueadores Neuromusculares en el Paciente Crítico

Dr. Ricardo Bustamante Bozzo – Hospital de Urgencia Asistencia Pública – Santiago. Chile.

32º CONGRESO ARGENTINO DE ANESTESIOLOGIA - MENDOZA 2003

Durante los años sesenta, 20 años después de su introducción en clínica, recién comenzó a usarse d-tubocurarina en las unidades de cuidado intensivo (UCIs), debido probablemente al aumento del uso de ventilación mecánica y la identificación del Síndrome de Distress Respiratorio del Adulto (SDRA). Tras la aparición del pancuronio, fue durante mucho tiempo la droga más utilizada, administrada según necesidad en bolos intermitentes. A mediado de los ochenta se hizo más frecuente el uso de vecuronio y atracurio, ahora con la posibilidad de ser usados en infusión, manteniendo así la relajación durante largos períodos, minimizando los efectos hemodinámicos y las fluctuaciones de la relajación muscular derivadas de los rápidos cambios de concentración de droga que ocurren con la administración intermitente. En Estados Unidos la droga más utilizada ha sido el vecuronio, probablemente por su carencia de efectos cardiovasculares hemodinámicos o autonómicos1. En el Reino Unido en cambio la droga más usada ha sido el atracurio, probablemente priorizando su atractivo metabolismo, independiente del hígado y el riñón, por sobre sus evidentes efectos hemodinámicas, derivados de la liberación de histamina y el probable efecto neurotóxico de su principal metabolito, el laudanosino.2 La aparición de serios estudios prospectivos al comienzo de los noventa, que sugieren que hasta el 70% de los pacientes críticos podían tener debilidad muscular después de una prolongada administración de vecuronio y pancuronio, ha hecho limitar sus indicaciones y disminuir al mínimo indispensable los períodos y la profundidad del bloqueo.3,4 Indicaciones El uso de bloqueadores neuromusculares (BNM) en el paciente crítico ha sido siempre una controversia, pero a pesar de todo, sigue siendo una práctica habitual, utilizada entre el 1% y el 20% de los pacientes adultos hospitalizados en las UCIs y un poco más en los pacientes pediátricos.5,6 (Tabla I). La principal indicación por la que se ha usado BNM en los pacientes críticos ha sido para facilitar el manejo de la ventilación mecánica: desde facilitar la intubación endotraqueal, hasta permitir una mejor tolerancia al respirador, al PEEP y a las altas presiones de la vía aérea que pueden alcanzarse en el SDRA. El uso de BNM en la intubación endotraqueal puede ser un arma de doble filo si no se cuenta con un personal adiestrado y la infraestructura necesaria para resucitación e intubación difícil. En pacientes con algún tipo de dificultad para la intubación (obesidad, columna inestable, trauma de cara o cuello), donde pareciera que está más indicado su uso, puede resultar en una obstrucción completa de la vía aérea superior.




TABLA I Indicaciones de los BNM en el paciente crítico.

Facilitación del Manejo de la Ventilación Mecánica: (89%) • Intubación endotraqueal

• Adaptación del paciente al respirador

Hiperventilación en Casos de Aumento de Presión Intracraneana: (35%)

Disminución del Consumo de Oxígeno: (25%) • Abolición te temblor y fasciculaciones

• Disminución del trabajo respiratorio

Agitación a Pesar de una Buena Sedación): (23%)

Facilitación de Algunas Técnicas Terapéuticas o Diagnosticas: (15% • Aspiración de secreciones de la vía aérea

• Broncoscopía, Gastroscopía, Tomografía, Resonancia Nuclear Magnética, etc.

Transporte de los Pacientes: • A otros servicios

• A otras instituciones

Miscelaneos: • Tétanos

• Estado epiléptico

• Síndrome neuroléptico maligno

• Intoxicación por estricnina y metacualona

Los porcentajes se refieren a las frecuencias obtenidas en una encuesta realizada por Klessing, Geiger et al.1 El uso de BNM para facilitar la ventilación mecánica sigue siendo una controversia. Aunque probablemente no es el uso de BNM el método más eficaz para facilitar la ventilación mecánica, el hecho es que por muchos años se ha usado estas drogas en pacientes hospitalizados en UCIs. Algunos modelos de ventilación como la ventilación controlada por volumen, con tiempos inspiratorios prolongados, con relación inspiración / espiración invertida o con altos niveles de PEEP, son desagradables y pueden algunas veces ser activamente rechazadas por los pacientes, contrayendo activamente los músculos espiratorios. Otros modelos como la ventilación mandatoria intermitente, la ventilación asistida o la ventilación controlada por presión son mejor tolerados. En la mayoría de los casos una adecuada sedación es suficiente para mantener una adecuada adaptación. El desarrollo de nuevas técnicas de ventilación y de drogas más dirigidas a la sedación y la analgesia en vez de a la relajación muscular, ha permitido adaptar cada vez mejor el respirador al paciente y no el paciente a la máquina.




En pacientes neuroquirúrgicos críticos, puede necesitarse el uso de BNM para prevenir el aumento de presión intracraneana inducida por la actividad, en traumatismo encéfalo-craneano, o para facilitar la hiperventilación e hipocapnea, que en muchos casos es inconfortable. La parálisis completa de la musculatura respiratoria puede reducir hasta un 20% el consumo de oxígeno, al abolir el temblor y las fasciculaciones, y reducir el trabajo respiratorio, lo que puede ser beneficios en pacientes con una oxigenación muy marginal. Sin embargo, hay poca evidencia que el bloqueo neuromuscular sea superior a la sedación profunda y ventilación mecánica.7 Los estudios relacionados con el beneficio que pudieran tener los BNM sobre la distensibilidad pulmonar, la ventilación y la oxigenación del paciente son escasos y no muy concluyentes. Sin embargo hay reportes aislados que sugieren que la sedación y relajación muscular mejoran la oxigenación en pacientes con SDRA. Parece ser que los pacientes que más se benefician, serían aquellos que a pesar de una adecuada sedación, mantienen una gran actividad espontánea de su musculatura respiratoria.8,9 El uso de BNM facilita también la realización de algunos procedimientos terapéuticos y diagnósticos, como la aspiración de secreciones de la vía aérea y la realización de exámenes que requieren la colaboración de un paciente que no está en condiciones de hacerlo, como la broncoscopía, gastroscopía, tomografía computarizada y resonancia nuclear magnética. El transporte al lugar donde deben efectuarse estos u otros procedimientos también puede ser más seguro usando BNM y un ventilador portátil o resucitador manual. Entre las indicaciones misceláneas, sumamente específicas, puede mencionarse el tétanos, el estado epiléptico, el síndrome neuroléptico maligno y las intoxicaciones por estricnina y metacualona, en las que la contracción muscular es de por sí peligrosa. Independientemente de cual sea la indicación del uso de BNM en el paciente crítico y de qué fármaco sea usado para tal efecto, la administración debe ser limitada a un máximo de 48 horas. No se ha demostrado aún un efecto beneficioso de los BNMND en ninguna de las indicaciones para las cuales han sido utilizados en las UCIs.10 Complicaciones Además de las complicaciones inmediatas específicas de cada BNM (liberación de histamina, efecto vagolítico, etc.), los pacientes críticos de las UCIs que reciben BNM están expuestos a otro tipo de complicaciones a más largo plazo: la parálisis con inadecuada analgesia o sedación, los efectos derivados de la acumulación de BNM o alguno de sus metabolitos (3-desacetil metabolitos y laudanosino), y la parálisis prolongada por miopatía o neuropatía. El bloqueo prolongado después de la discontinuación de BNMND puede dividirse en términos generales en dos causas: una prolongación del bloqueo de relativamente corta duración de base farmacocinética, y un




bloqueo más persistente, con debilidad y atrofia muscular de base neuromuscular. Este último grupo ha dado origen a una serie de síndromes que no está claro si constituye diferentes manifestaciones de una causa común subyacente (los efectos de la denervación crónica del músculo), o son distintos procesos patológicos con causas multifactoriales. Su incidencia es muy variable en los reportes realizados por distintas instituciones: es del orden del 5% del total, un 20% en los pacientes que recibieron BNM por más de 6 días,11 15 a 40% en pacientes que simultáneamente reciben altas dosis de esteroides,12,13 y casi el 50% en las mujeres con insuficiencia renal que reciben vecuronio por períodos largos.3 Un estudio prospectivo demostró una incidencia de debilidad muscular en 7 de 10 pacientes estudiados (70%): 2 de ellos desarrollaron un bloqueo prolongado de base farmacocinética, que se resolvió en 28 a 72 horas y 5 desarrollaron un bloqueo prolongado de base neuromuscular, con polineuropatía. El primer grupo estuvo relacionado con menores dosis y tiempo de administración de BNMND que el segundo: 528 mg. de vecuronio durante 3,8 días versus 1.352mg durante 7,2 días de promedio. Un grupo control en que no se usó BNM durante la ventilación mecánica, no desarrolló debilidad muscular.4 Los factores de riesgo de un bloqueo prolongado son: el uso de vecuronio en pacientes de sexo femenino con insuficiencia renal, el uso concomitante de altas dosis de corticoesteroides, el uso de altas dosis de BNMND por períodos prolongados, la acidosis metabólica, la hipermagnesemia y el aumento de la tolerancia.3,14

Inadecuada analgesia o sedación No todos los pacientes que reciben BNM simultáneamente reciben sedación o analgesia, y muchas veces si se hace, no se usan las dosis apropiadas. Esto ocurre porque muchos médicos o enfermeras que indican BNM, no están familiarizados con su farmacología. Hay estudios que demuestran que el 50 a 70% de las enfermeras que trabajan en UCIs creían que el pancuronio era un ansiolítico y el 5 a 10% que era un analgésico, y otros en que el diazepam era considerado un analgésico por el 40 a 80%.15 El objetivo de la terapia durante la ventilación mecánica debe ser proveer una adecuada analgesia, sedación y ocasionalmente parálisis. En los raros casos en que no es posible aliviar el malestar de los pacientes, puede ser satisfactoria la amnesia. La sedación y parálisis debe usarse para el confort y bienestar del paciente y no del personal de la unidad. Los pacientes que no están paralizados deben estar sedados, pero lo suficientemente alertas para comunicar sus necesidades. Los que están paralizados deben estar sedados hasta la inconciencia. El terror de las descripciones de pacientes relajados sin sedación es indescriptible.16,17 La mejor forma de lograr estos objetivos es el uso de una sedación-analgesia o sedación-analgesia-parálisis balanceada, utilizando la menor cantidad de droga, logrando el mejor balance entre el confort del paciente y los numerosos efectos adversos de las drogas.18 Sin embargo, incluso observadores experimentados pueden tener dificultad en reconocer un paciente con bloqueo neuromuscular que tiene insuficiente sedación.19 Hay que estar atento a posibles cambios fisiológicos que ocurren indirectamente, como hipertensión, taquicardia, diaforesis y lagrimeo.




La sedación profunda requiere de una mayor vigilancia del paciente, dejándolos más expuestos a extubaciones inadvertidas, desperfectos del ventilador, desconexiones de líneas venosas y arteriales, úlceras corneales, etc. Si a esto se agrega parálisis muscular, la falta de actividad muscular normal los deja más propensos a la trombosis venosa profunda y atrofia muscular, y puede interferir en el diagnóstico de cuadros intercurrentes (abdomen agudo, hematoma subdural, angina, convulsiones, etc.). Las drogas usadas en sedación-analgesia-parálisis son numerosas y no serán analizadas: analgésicos narcóticos, antiinflamatorios no esteroidales, benzodiacepínicos, barbitúricos, anestésicos endovenosos, fenotiazinas y BNMND. Las drogas más utilizadas en la actualidad son el midazolam y el propofol. La selección del BNM adecuado en circunstancias de un paciente crítico, y su forma de administración será analizada más adelante. Efectos derivados de la acumulación de BNMND o sus metabolitos: 1. 3-Desacetil Metabolitos Tanto el vecuronio como el pancuronio son metabolizados principalmente en el hígado, donde sufren una hidrólisis por desacetilación y originan tres metabolitos diferentes: el 3-desacetilvecuronio o 3-desacetilpancuronio, el 17-desacetilvecuronio o 17-desacetilpancuronio y el 3,17-bisdesacetilvecuronio o 3,17 bisdesacetilpancuronio. El hígado es el principal órgano de eliminación de los desacetilmetabolitos en animales de experimentación (Figura 1).20 El 3-desacetilvecuronio y el 3-desacetilpancuronio pueden sufrir acumulación durante períodos prolongados de administración de vecuronio y pancuronio, y son los responsables de algunos episodios de parálisis prolongada que ocurren después de infusiones de varios días de duración, o incluso después de algunas dosis de repetición, especialmente en pacientes críticos y en mujeres con mayor o menor grado de insuficiencia renal. Se ha encontrado concentraciones importantes de estos metabolitos hasta cuatro días de discontinuada una infusión, en pacientes con insuficiencia renal.3,21 No se ha encontrado vestigios de 3-hidroximetabolitos del rocuronio. Raramente de ha detectado pequeñas concentraciones de 17-desacetilrocuronio en el plasma o la orina, sin embargo este metabolito tiene sólo 1/20 de la actividad bloqueadora neuromuscular del rocuronio y no contribuye significativamente en su farmacodinamia.22 El pipecuronio también produce 3-desacetil metabolitos, y aunque no existan reportes, parece de buen criterio evitar su uso por períodos prolongados en pacientes con insuficiencia renal. No hay reportes de prolongación del bloqueo en pacientes críticos con insuficiencia renal en los que se ha usado atracurio y cisatracurio. Los metabolitos derivados de estas drogas, no tienen efecto bloqueador neuromuscular, sin embargo dan origen a otro tipo de problemas.




FIGURA 1 Metabolismo del Vecuronio.

2. Laudanosino El atracurio tiene al menos tres vías importantes de eliminación: la eliminación a través de los órganos, en la cual el hígado probablemente tiene la mayor participación, da cuenta de un 60% de su eliminación23; el 40% restante se realiza por hidrólisis éster en mayor proporción, y por eliminación de Hofmann en menor proporción.24 Los productos de la eliminación de Hofmann son el laudanosino y un monoacrilato cuaternario. (Figura 2). El laudanosino es una amina terciaria que no tiene efecto bloqueador neuromuscular, pero que atraviesa la barrera hemato-encefálica y en altas dosis puede tener efectos cardiovasculares y convulsivantes en animales de experimentación.25 El monoacrilato cuaternario, que en altas dosis puede ser reactivo y tóxico, no tiene actividad farmacológica en las dosis usadas en el hombre. Los productos de la hidrólisis éster son un ácido y un alcohol cuaternario, que pudieran también presentar efectos cardiovasculares (ganglioplégicos) o de bloqueo neuromuscular, pero tienen menos de la décima parte de la potencia del atracurio y están sujetos también a eliminación de Hofmann.26 Sin duda la característica más favorable del atracurio es que su metabolismo no produce metabolitos activos, o si lo hace, son de muy baja potencia o tienen esencialmente el mismo perfil de eliminación que la droga madre.




FIGURA 2 Vías de Metabolización del Atracurio

Eliminación de Hofmann (izquierda), que da origen a laudanosino y monoacrilato cuaternario. Hidrólisis éster (derecha), que da origen a

un alcohol y un ácido cuaternarios.

Con una dosis de intubación de atracurio en bolo, a los 2 minutos se detectan niveles de laudanosino de 150 a 350 µg/L en pacientes normales27; los nefrópatas y cirróticos alcanzan niveles significativamente más altos y los cirróticos niveles más bajos, pero luego suben significativamente hasta los 90 minutos, en que comienza el progresivo descenso. La principal vía de eliminación del laudanosino es el riñón y el hígado. La vida media de eliminación del laudanosino es de 234 minutos, once veces mayor que el compuesto primario, por lo que debe tenerse precaución en uso prolongado en infusión.




En pacientes críticos con infusión de atracurio, se ha encontrado concentraciones plasmáticas de hasta 5.000 µg/L de laudanosino, sin evidencia de excitación del SNC o depresión cardiovascular, incluso después de varios días de administración en pacientes con falla orgánica múltiple.28,29 Sin embargo, se ha demostrado cambios electroencefalográficos en gatos con concentraciones plasmáticas de laudanosino 10 veces mayores a éstas y se ha reproducido convulsiones en ratas y perros con concentraciones plasmáticas de laudanosino casi 4 veces éstas.30,31 Se ha reportado convulsiones en pacientes en UCIs que han recibido atracurio. Sin embargo, también se ha descrito convulsiones en pacientes que han recibido otros BNM, pues se trata de sujetos que tienen una o más condiciones médicas que predisponen a la aparición de este tipo de complicaciones (traumatismo encéfalo-craneano, encefalopatía hipóxica, edema cerebral, etc.) Todos los eventuales efectos tóxicos que pudieran deberse al uso prolongado de atracurio, pueden ser explicados por las condiciones clínicas de los pacientes críticos.32 A pesar de todo, no puede descartarse completamente que nunca puedan subir los niveles plasmáticos de laudanosino en cantidad suficiente como para ocasionar convulsiones. Desde el punto de vista teórico es posible imaginar que grandes dosis de atracurio administradas en pacientes con daño hepático y renal por varios días, y quizá ante la presencia de hipoxia cerebral (que desciende el umbral convulsivante), pudieran precipitar o potenciar signos de irritación cerebral.33 Aunque ningún estudio ha reportado en la práctica esta situación, existen razonables argumentos para que el atracurio no sea utilizado por períodos largos en pacientes críticos con insuficiencia hepática, en quiénes el aclaramiento de laudanosino está aumentado.34 Además, la existencia actual del cisatracurio, que produce niveles de laudanosino un tercio de los producidos por el atracurio, hace recomendable no usar el atracurio en infusión por largos períodos. El cisatracurio a diferencia del atracurio, tiene sólo dos vías de eliminación. La eliminación de Hofmann contribuye con el 77% y la eliminación a través de los órganos da cuenta del restante 23%.35 El aclaramiento renal corresponde al 16,4% del total y es la vía de eliminación más importante después de la degradación de Hofmann. No se ha detectado metabolitos del cisatracurio que sugieran que sufre una hidrólisis éster como el atracurio. Las concentraciones máximas de laudanosino después de la administración endovenosa de 0,1 mg./Kg. de cisatracurio oscilan entre 16 a 38 µg/L, en tanto que después de 0,3 a 0,6 mg./Kg. de atracurio oscilan entre 140 y 350 µg/L. Después de una infusión continua, las concentraciones máximas de laudanosino son alrededor de un tercio de las obtenidas con dosis equivalentes de atracurio.36 Estas menores concentraciones de laudanosino producidas por el cisatracurio tanto al ser administrado en bolo como en infusión, se deben a su mayor potencia (3 a 4 veces), lo que permite el uso de menores dosis y la consecuente menor producción de metabolitos.




Síndromes miopáticos o neuropáticos Los pacientes críticos que reciben BNM pueden desarrollar un conjunto de cuadros caracterizados como miopatías, neuropatías o una mezcla de ambas, de difícil diagnóstico diferencial. De los pacientes hospitalizados en una UCI que requirieron ser estudiados con electromiografía, el 28% tenían un trastorno neuromuscular al ingreso (especialmente el síndrome de Guillain-Barre, una miopatía o una enfermedad de la motoneurona), y el resto desarrolló una debilidad muscular en la UCI. Dos tercios de ellos (42%) desarrollan una miopatía aguda concordante con el síndrome de miopatía aguda del cuidado intensivo y un tercio (13%) una polineuropatía aguda axonal motora (fundamentalmente la polineuropatía del paciente crítico).37 1. Síndrome de Miopatía Aguda del Cuidado Intensivo. Desde 1977 se ha descrito una miopatía que ha tenido varias denominaciones, pero cuyo nombre más aceptado en la actualidad es Síndrome de Miopatía Aguda del Cuidado Intensivo (AMICS – Acute Miopathy of Intensive Care Sindrome).38 Se trata de un cuadro relacionado con el uso intravenoso de altas dosis de corticoesteroides usados en el tratamiento de diferentes enfermedades (transplante de órganos, asma bronquial, etc.), asociados generalmente a relativamente bajas dosis de BNMND. Unos pocos casos se relacionan con la administración exclusiva de BNMND o corticoesteroides. Particularmente numerosos son los reportes que implican a pacientes con asma bronquial, que permanecen cuadraplégicos por varios días o semanas después de tratamientos de una insuficiencia respiratoria aguda con esteroides y BNMND en forma simultánea.39 De hecho la miopatía fue sistemáticamente documentada por primera vez en pacientes tratados por estado asmático, pero también ocurre en pacientes con otro tipo de patología respiratoria, sepsis y quemados.40 La incidencia de miopatía en asmáticos que requieren ventilación mecánica es de un 15 a un 40%.12,13 Después de la suspensión de los BNM, los pacientes presentan dificultades para ser desconectados de la ventilación mecánica y una debilidad muscular fláccida difusa tanto distal como proximal en las extremidades, con débiles esfuerzos espontáneos respiratorios, que sugieren compromiso del diafragma. Los músculos de las extremidades parecen atróficos, y los reflejos tendinosos profundos están reducidos o ausentes. A diferencia de los pacientes que desarrollan neuropatía, éstos mantienen la sensación periférica normal. Tienen un precoz aumento de los niveles de CK, que si no se analiza a tiempo puede no ser detectado, la electromiografía es característica de una miopatía necrotizante y la biopsia muscular demuestra una pérdida de los filamentos gruesos en un 80% de los casos, especialmente cuando la muestra se toma 2 semanas o más después de la exposición a los corticoesteroides. Afortunadamente la enfermedad es reversible, pero puede tener una gran morbilidad y una lenta recuperación, que puede tardar varios meses. Estudios realizados en animales de experimentación sugieren que la AMICS es causada por un efecto de los corticoesteroides, que es amplificado por la denervación farmacológica, por lo que la miopatía debería ocurrir independientemente del BNM utilizado.41,42,43 Esto se contradecía con el hecho de que primitivamente se




reportó sólo como complicación de los BNM de estructura esteroide (pancuronio y vecuronio), pero posteriormente también aparecieron reportes con bencilisoquinolinas (atracurio y cisatracurio), de modo que el cuadro parece no estar relacionado con la estructura molecular del BNM utilizado.44,45 Sin embargo, la diferencia de reportes de bloqueo prolongado entre vecuronio y atracurio es abrumadora: no está claro si esto se debe al menor uso de atracurio en administraciones prolongadas o a una disminución de la propensión de este agente a producir esta complicación. En su prevención, se recomienda el monitoreo diario de las concentraciones de CK en pacientes críticos que reciben BNMND y altas dosis de esteroides. Los niveles de CK suben precozmente y permiten un diagnóstico oportuno. Tanto las dosis de esteroides como de BNM deben ser mantenidas al mínimo, y si se produce un aumento de la CK, debe suspenderse la administración de BNM.14 2. Síndrome de Polineuropatía del Paciente Crítico. Se ha descrito un síndrome de neuropatía motora sin miopatía, que se correlaciona directamente con la presencia de sepsis y falla orgánica múltiple: el Síndrome de Polineuropatía del Paciente Crítico (CIPS–Critical Illnes Polyneuropathy Síndrome).46,47 Aunque sus signos son equívocos, tiene una incidencia sorprendentemente alta de al menos un 50% en pacientes que han estado sépticos por más de dos semanas.48 El cuadro puede estar relacionado o no con el uso de vecuronio y pancuronio por largos períodos, y su incidencia aumenta con el aumento de la dosis y duración de la administración de estos BNM.4,49 Su causa precisa es desconocida, aunque se supone que se trata de un defecto fundamental, aún impreciso, que causa disfunción de todos los órganos y sistemas. Clínicamente se traduce en un retardo de la desconexión a la ventilación mecánica, debilidad de las extremidades y disminución o ausencia de los reflejos tendinosos. El diagnóstico es electrofisiológico: el 70% de los pacientes tienen evidencia de degeneración axonal de las fibras motoras y sensitivas. El primer signo de mejoría es la recuperación de fuerza en las extremidades, y luego más objetivamente la reaparición de los reflejos tendinosos. La recuperación ocurre primero en las extremidades superiores y en la porción proximal de las inferiores, luego en la musculatura respiratoria y finalmente en la parte distal de las extremidades inferiores Los pacientes que sobreviven a la sepsis y falla multiorgánica, se recuperan de la polineuropatía entre 3 y 6 meses después de salir de las UCI’s. Cualquiera sea la complicación derivada del uso prolongado de BNMND, uno de los factores más importantes que contribuye como factor etiológico es su sobredosis absoluta o relativa: los pacientes que desarrollan una parálisis prolongada reciben significativamente más bloqueadores que aquellos que no desarrollan esta condición.4 El factor principal que determina si un paciente crítico permanece conectado a ventilación mecánica después de suspender los BNM está siempre más relacionado con la enfermedad pulmonar subyacente que con la administración previa de BNM.




Monitorización Si la monitorización de la relajación muscular no es rutinaria en la sala de operaciones, su uso en las unidades intensivas es casi una anécdota. Esto ocurre principalmente por la gran disparidad del uso de BNM en las distintas unidades, la diferente formación de los médicos intensivistas y la diferente forma de administración de estas drogas. Los intensivistas formados en el área de la medicina interna, sencillamente desconocen la farmacocinética y la farmacodinámica de los BNM y la existencia de los estimuladores de nervio periférico, o creen que se pueden manejarse sin ellos. En el espectro opuesto, en los países escandinavos, donde las unidades intensivas son manejadas por residentes formados en el área anestesiológica, la monitorización es casi rutinaria. Sin embargo, en una encuesta realizada entre anestesiólogos certificados como intensivistas en Estados Unidos se demuestra que sólo en un tercio de los pacientes se usa estimuladores de nervio periférico (34%), en más de la mitad se realiza sólo una monitorización clínica (55%), y en un 11% no se usa ningún tipo de monitorización.1 El uso de estimuladores de nervio periférico en forma permanente es la técnica que aporta el mejor parámetro de intensidad del bloqueo, pero en la práctica constituyen una excepción en las unidades intensivas. Lo más habitual, si es que ocurre, es la vigilancia de la relajación sólo cuando se necesitan dosis de repetición, y sólo por índices clínicos muy generales, como movimiento de extremidades, rechazo del tubo endotraqueal o cambios de configuración de la curva de capnografía. Hay evidencia suficiente para afirmar que con la monitorización hay una disminución de la cantidad de BNM utilizados, una disminución de los costos y una disminución de la incidencia de bloqueo prolongado, pero no está claro si la monitorización con estimulador de nervio periférico es más eficiente en producir estos resultados que la monitorización clínica.50,51 Cualquiera sea el método utilizado, el objetivo debe ser el mismo: administrar la menor cantidad de BNM para producir el efecto deseado. Monitorización clínica Existe un gran margen de seguridad en cuanto al número de receptores colinérgicos de la placa motora que deben ser bloqueados para producir relajación muscular. Debe haber una ocupación de un 75 a 80% de los receptores para causar cierto grado de debilidad muscular, y 90 a 95% para producir relajación muscular completa. Además hay algunos grupos musculares más sensibles que otros al bloqueo, en orden decreciente: los más sensibles son los músculos del ojo, cabeza y cuello; luego los músculos del abdomen y las extremidades, sin diferencia entre las superiores e inferiores; más resistentes son los músculos intercostales y de la cara, y lejos el más resistente es el diafragma. La recuperación de la fuerza muscular ocurre generalmente en orden inverso. El diafragma es uno de los músculos más resistentes a la relajación. Requiere un 90% o más de receptores ocupados para producir parálisis y tiene un comportamiento muy particular: se relaja más rápidamente que el aductor del pulgar, se recupera más rápidamente que el aductor del pulgar y necesita una mayor dosis para igual profundidad de relajación. Esto ocurre tanto con bloqueadores despolarizantes como no




despolarizantes. No puede asumirse que esta diferencia en la transmisión neuromuscular que ocurre entre el diafragma y los músculos periféricos sea igualmente afectada en el paciente crítico, por la escasez de información. Es probable que los cambios hemodinámicos, metabólicos y bioquímicos que ocurren en este tipo de pacientes durante largos períodos tengan una influencia variable en los diferentes grupos musculares.52 Estos hechos hacen que puedan utilizarse algunos signos clínicos para evaluar el grado del bloqueo neuromuscular, entre los que destaca la capacidad para abrir la boca, para abrir los ojos, para sacar la lengua, para empuñar la mano, y probablemente el más fino de todos, la capacidad para levantar la cabeza durante 5 segundos. Este test clínico, muy fácil de realizar, es un índice clínico de reversión del bloqueo mucho más confiable que otros que parecieran ser más específicos como la fuerza inspiratoria negativa y la capacidad vital. Estimulación de nervio periférico Otro efecto derivado de la diferente sensibilidad muscular es que la ausencia de respuesta a la estimulación de un nervio de una extremidad (ulnar o tibial posterior), no excluye movimientos del diafragma como el hipo o la tos. Por el contrario, la ausencia de respuesta a la estimulación de un nervio de la cara (orbicular del ojo), normalmente se correlaciona con la parálisis del diafragma (musculatura respiratoria.53 Se estima que lo mismo ocurre en el paciente crítico sometido a ventilación mecánica, por lo que se recomienda este sitio para estimulación rutinaria.54 A pesar de este hecho, el nervio periférico más frecuentemente usado para evaluar la relajación sigue siendo el nervio ulnar, con observación de la respuesta del aductor del pulgar. Aunque el comportamiento de estos factores es bastante desconocido en el paciente crítico, la monitorización ideal sigue siendo el uso de estimuladores de nervio periférico, capaces de desarrollar una corriente estable, independientemente de la impedancia de los electrodos. La intensidad de corriente necesaria para alcanzar el estímulo supramáximo en el nervio cubital con electrodos de superficie es de unos 60 mA en la sala de operaciones, pero puede subir hasta 100 mA en los pacientes críticos.55 El edema de los tejidos inevitablemente reduce la intensidad de la corriente que llega al nervio estimulado; este efecto puede reducirse en muchos casos aplicando un cierto grado de presión continua durante un par de minutos sobre el sitio de estimulación, para desplazar temporalmente la acumulación de líquidos (Figura 2). Además, es recomendable disminuir al máximo la impedancia de la piel, cambiando los electrodos cada 12 a 24 horas y limpiando la piel subyacente. En algunos pacientes muy edematosos u obesos, con extremidades muy frías, puede ser necesario usar agujas subcutáneas como electrodos, para llegar más cerca del nervio estimulado.




FIGURA 3 Respuesta aceleromiográfica al tren de cuatro estímulos registrada en el aductor del pulgar antes (izquierda) y

después (derecha) de realizar una compresión sostenida sobre los electrodos de estimulación.

Modelos de estimulación En UCIs tienen aplicación sólo tres modelos de estimulación: tren de cuatro estímulos (TOF), conteo post-tetánico (PTC) y estimulación en doble ráfaga (DBS).56 La respuesta evocada a la estimulación nerviosa puede ser evaluada visualmente, táctilmente, con mecanomiografía, con electromiografía y con aceleromiografía. En el trabajo diario, la evaluación táctil es preferible a la visual, y las evaluaciones con aparato se justifican sólo en investigación. Cualquiera sea el sistema utilizado, debe recordarse que la estimulación nerviosa es dolorosa y el paciente debe estar con analgesia y sedación suficientes. El TOF es el modelo de estimulación más conveniente para ser usado rutinariamente en las UCIs. Es el menos doloroso de los modelos utilizados, requiriendo sólo de una sedación superficial, y no tiene una gran influencia sobre el grado de bloqueo como la estimulación tetánica, por lo que puede realizarse cada 12 segundos. El grado de relajación puede ser determinado directamente a partir del número de respuestas, o de la diferencia de intensidad entre la primera y la cuarta, sin necesidad de un valor control: cuando hay 3 respuestas detectables el bloqueo es de 60-85%; cuando hay una respuesta, el bloqueo es de 90-95%. La American Society of Critical Care Physicians’ Executive Summary, recomienda mantener a los pacientes con una respuesta al TOF cuando se requiere relajación muscular durante la ventilación mecánica,57 sin embargo muchos modelos de ventilación pueden ser efectuados sólo con la supresión de las dos últimas respuestas al TOF. Comparando dos profundidades de bloqueo en pacientes críticos en ventilación mecánica, se ha demostrado que un bloqueo intermedio en el orbicular del ojo (2/4 respuestas al TOF), tiene efectos similares sobre los parámetros respiratorios que un bloqueo profundo (0/4 respuestas al TOF), permitiendo una disminución del total de dosis administrada y acortamiento de la recuperación de la fuerza muscular después de suspendida una infusión de cisatracurio.58 Cuando no hay respuesta al TOF, el bloqueo es tan intenso, que debe ser evaluado con PTC. Cuando están presentes las cuatro respuestas, pero cuesta definir la diferencia entre la primera y la cuarta respuesta, puede tratarse de un bloqueo superficial, que debe ser evaluado con DBS.




En un bloqueo muy profundo no hay respuesta al PTC. Esto ocurre habitualmente cuando se ha hecho una sobredosificación innecesaria de BNMND o está indicada una relajación profunda. Independientemente de la droga que se utilice para asegurar una parálisis del diafragma y evitar así el rechazo y la tos que ocurren durante la aspiración traqueobronquial, no debe haber respuestas al PTC.59 Con los BND de duración intermedia, la primera respuesta al TOF, generalmente reaparece cuando hay 8 a 12 respuestas al PTC. Esta forma de estimulación altera la medición del bloqueo, y debe ser realizada como máximo cada 5-6 minutos. En la fase de recuperación, sin un sistema de registro, incluso para observadores experimentados puede ser difícil discriminar pequeñas diferencias entre la primera y la cuarta respuesta al TOF. Con el TOF se puede determinar clínicamente que hay declinación si la relación T4/T1 es menor que 0,4, en tanto que con el DBS se puede aumentar la sensibilidad a 0,6, lo que ya es muy cercano a 0,75, la cifra que determina compatibilidad con signos clínicos de plena recuperación. La ausencia de una diferencia detectable entre la primera y segunda respuesta del DBS, excluye la existencia de un bloqueo neuromuscular clínicamente relevante en un paciente que pretende ser desconectado de un ventilador. Elección del Bloqueador Neuromuscular No es llegar y extrapolar la experiencia con BNM en la sala de operaciones a las unidades intensivas. Mientras hay cientos de estudios sobre BNM realizados en el contexto de la anestesia y la cirugía, pocos se han realizado en el paciente crítico. Existe una serie de variables que hacen que ambas situaciones no sean en absoluto comparables. Desafortunadamente, la mayoría de las recomendaciones, incluyendo las dosis DE95 y las dosis de infusión, están basadas en la farmacocinética y farmacodinámica estudiada en períodos cortos para procedimientos quirúrgicos, o de investigación animal. Dos situaciones clínicas son las más habituales en las que se usan BNM en el paciente crítico: la intubación endotraqueal y la facilitación del manejo de la ventilación mecánica. En el primer caso la elección debe hacerse entre la succinilcolina y el rocuronio, y en el segundo caso entre los otros BNMND de duración intermedia. El mivacurio, a pesar de su atractivo metabolismo, no tiene indicación en el mantenimiento de un bloqueo de muy larga duración. Los BNM de larga duración como el pancuronio, pipecuronio y doxacurio, tienen mucha dependencia de los órganos para su eliminación y sufren mucha acumulación en el paciente crítico. El pancuronio, aunque por su antigüedad y su bajo costo ha sido ampliamente usado en las unidades intensivas, tiene efecto vagolítico y simpaticomimético, que podrían ser inconvenientes en muchas pacientes críticos, y se ha reportado muchos casos de trastornos neuromusculares secundarios a su uso por largos períodos, especialmente si se asocia a terapia con esteroides.60 Se ha usado también pipecuronio, pero la experiencia con este BNM por períodos prolongados es mucho menor y los propios fabricantes recomiendan específicamente que esta droga no sea utilizada en el ámbito de las UCI’s. En la actualidad los BNMND de duración intermedia son lejos los más utilizados en el paciente crítico para mantener la relajación por períodos largos. El criterio más frecuente utilizado para la selección entre




atracurio/cisatracurio y vecuronio es el perfil farmacocinético versus los efectos hemodinámicos. Si se toman en cuenta estos dos elementos, el atracurio inclina la balanza hacia las ventajas metabólicas, el vecuronio hacia la ausencia de efectos hemodinámicos y el cisatracurio equilibra la balanza, pues tiene ambas características. En segundo lugar debe tenerse en cuenta el costo y la familiaridad de su uso. En estos dos aspectos, aunque secundarios, probablemente el atracurio es la droga más barata y de mayor disponibilidad. Sin embargo, la frecuencia de uso, la elección de la droga y el método de administración, varían considerablemente en distintos hospitales y países. La farmacocinética y farmacodinámica de los bloqueadores neuromusculares en el paciente crítico están afectadas por interacciones de drogas y una variedad de condiciones médicas diferentes. Algunas de estas condiciones, habituales en pacientes críticos, interfieren con el efecto de ciertos BNM, contraindicando unos o haciendo variar las dosis de otros. Entre ellas debe destacarse las quemaduras graves, el edema, las variaciones de la temperatura, la hipertensión intracraneana, las alteraciones hidroelectrolíticas, el desequilibrio ácido-básico, la inmovilización prolongada, la malnutrición y la sepsis. La insuficiencia renal y hepática, e incluso la falla multiorgánica son comunes en este grupo de pacientes, y es esperable un empeoramiento del aclaramiento plasmático de los BNM que dependen del riñón y el hígado para su eliminación. Interacciones Algunas drogas pueden potenciar en diferentes grados el efecto de los BNM o interferir en su reversión.61 Es el caso de ciertos antibióticos aminoglucósidos (en orden de potencia: neomicina, estreptomicina, gentamicina, dihidroestreptomicina, kanamicina), polimixinas y colistina, lincosaminas (lincomicina y clindamicina) y tetraciclinas; ansiolíticos (benzodiacepinas y clorpromazina); hipnóticos (tiopental, propofol, ketamina, etomidato); analgésicos narcóticos (morfina, fentanil, etc.); antirreumáticos (penicilamina, cloroquina); antiarrítmicos y antihipertensivos (quinidina, procainamida, beta bloqueadores, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores ganglionares); drogas vasoactivas (agonistas β2, agonistas α2, nitroglicerina), corticoesteroides a altas dosis, así como algunos elementos como el litio y el magnesio. Otras drogas reducen o antagonizan en mayor o menor grado el efecto de los BNM. Es el caso de ciertos anticonvulsivantes (fenitoína, carbamacepina, ácido valproico), corticoesteroides a bajas dosis, testosterona, metilxantinas (aminofilina, teofilina, teobromina), así como algunos elementos como el potasio y el calcio, y obviamente los anticolinesterásicos (neostigmina, edrofonio, piridostigmina). Quemados Desde la primeras 24 horas hasta el séptimo a décimo día después de una quemadura grave, se desaconseja el uso de succinilcolina, pues se ha reportado hiperkalemias de hasta 13 mEq/L, y varios paros cardíacos.62,63 En estos pacientes se ha descrito un marcado aumento de la densidad de los receptores extrasinápticos, que resulta en una hipersensibilidad a la succinilcolina y una resistencia a los BNMND. Se necesita una dosis mayor de BNMND para producir la misma intensidad de bloqueo; esta resistencia es proporcional a la superficie quemada y puede durar hasta 18 meses después de la quemadura.64 La única excepción parece ser el mivacurio, que tiene un comportamiento similar al paciente no quemado.65




Edema Algunas investigaciones han puesto énfasis en los cambios farmacocinéticos de los BNM en el terreno de los pacientes críticos. El aumento del volumen de distribución en el edema, hace que exista un gran reservorio de droga acumulado en el líquido extracelular, de modo que la recuperación de la relajación así como su instalación se hacen más lentas. Alteraciones hidroelectrolíticas y desequilibrios ácido-básico No se dispone de muchos datos recientes sobre los efectos de las alteraciones hidroelectrolíticas en el bloqueo neuromuscular y su antagonismo. Sin embargo, en términos generales se acepta que la hipokalemia aumenta el bloqueo neuromuscular producido por los BNMND y disminuye la capacidad de la neostigmina para antagonizar el bloqueo, y la hiperkalemia se traduce en una disminución de la sensibilidad a los BNMND. Este efecto puede estar presente incluso dentro del rango clínico de variación del potasio, de modo que con variaciones de 3,5 mEq/L a 5 mEq/L, pudiera esperarse modificaciones de hasta 1/3 en los requerimientos de relajante. El desequilibrio ácido-básico interfiere en la relajación muscular por varios mecanismos: alteraciones de la unión a proteínas plasmáticas, cambios en la distribución de los electrolitos y liberación de acetilcolina. Los efectos sobre la relajación muscular no son tan categóricos, y a veces contradictorios, pero los efectos sobre el antagonismo son más evidentes. Tanto la acidosis respiratoria como la alcalosis metabólica disminuyen el efecto antagonista de los agentes anticolinesterásicos. Es imposible antagonizar un bloqueo neuromuscular no despolarizante en situaciones en que existe acidosis respiratoria significativa (PaCO2 > 50 mmHg.). Los opiáceos, que deprimen el centro respiratorio, aumentan la probabilidad de esta complicación. Se produce de este modo un círculo vicioso, en el que la depresión respiratoria produce más acidosis y relajación, y a su vez más depresión respiratoria. La acidosis metabólica en cambio no se ha comprobado que impida la reversión con anticolinesterásicos, y paradojalmente la alcalosis metabólica dificulta el antagonismo con neostigmina de algunos BNMND. Puesto que hay tantos factores involucrados y resultados a veces contradictorios, lo más adecuado aunque parezca obvio, es mantener un estado ácido-básico normal durante la administración de BNM. La Tabla II resume los efectos de las alteraciones hidroelectrolíticas y ácido-básicas sobre los BNM y su antagonismo. Variaciones de temperatura La hipotermia puede alterar el metabolismo y la excreción de los BNM. El aclaramiento plasmático puede estar disminuido hasta en un 60% en hipotermias de 28 a 29°C, y la vida media de eliminación puede estar aumentada en un 60%. Los requerimientos de todos los BNMND están comprobadamente disminuidos. En algunos casos la prolongación se debe a la disminución de la velocidad de la excreción biliar y urinaria, en




otros a un descenso del metabolismo, y específicamente en el caso del atracurio, a una disminución de la velocidad en que ocurre la degradación de Hofmann. La hipertermia favorece la más rápida metabolización a través de la eliminación de Hofmann en el caso del atracurio y cisatracurio.

TABLA II Resumen de los efectos de las alteraciones hidroelectrolíticas y ácido-básicas sobre el efecto de los

BNMND y su antagonismo.

Trastorno Succinilcolina BNMND Antagonistas Hipokalemia ------ Potencia el bloqueo Retarda el antagonismo Hiperkalemia

------ Antagoniza el bloqueo ------

Acidosis Metabólica ------ Antagoniza el bloqueo ------ Acidosis Respiratoria Antagoniza el bloqueo Potencia el bloqueo Retarda el antagonismo Alcalosis Metabólica ------ ------ Retarda el antagonismo Alcalosis Respiratoria Potencia el bloqueo ------ ------

Hipertensión intracraneana En los pacientes neuroquirúrgicos y neurovasculares, debe evitarse los BNMND que modifican la presión arterial. En términos generales, los relajantes más liberadores de histamina y que producen más hipotensión, tienen un mayor potencial de elevar la presión intracraneana. El efecto simpaticomimético del pancuronio también debe ser evitado. El vecuronio y el cisatracurio como BNMND de duración intermedia, y el pipecuronio y doxacurio como relajantes de larga duración son los que menos interfieren con la presión intracraneana. El control de la presión intracraneana con sedación y relajación muscular es importante en la aspiración traqueobronqueal de los pacientes neuroquirúrgicos en ventilación mecánica. Aunque los resultados son contradictorios, la succinilcolina puede producir aumento de la presión intracraneana, por lo que parece prudente no usarla en pacientes que ya tienen hipertensión intracraneana o en los que dicho aumento pueda producir daños (tumores, edema cerebral, etc.). En estos casos es preferible realizar un bloqueo profundo con un BNMND. Se ha usado un bolo de vecuronio de 0,12 mg./Kg., o atracurio en dosis de 0,4 mg./Kg., asociado a midazolam y sufentanil, lográndose prevenir la hipertensión endocraneana producida con otras técnicas en que no se usó BNM.66 Insuficiencia renal Todos los BNM son filtrados por el glomérulo, y por tratarse de compuestos altamente ionizados, pasan a través de los túbulos sin sufrir una reabsorción o secreción tubular significativa. En la insuficiencia renal, la disminución de la filtración glomerular es el mecanismo principal por el cual aumenta la vida media de eliminación de los relajantes musculares, y por lo tanto lo que explica la prolongación del bloqueo.




El aumento del líquido extracelular y la disminución de los niveles de albúmina, que son comunes en este tipo de enfermos, también podrían contribuir en el aumento de la vida media pues ambos factores producen un aumento del volumen de distribución. Sin embargo el aumento del LEC se controla perfectamente con la remoción de líquidos que ocurre durante la diálisis, y los relajantes musculares tienen una baja unión a proteínas plasmáticas, y preferentemente a las globulinas. En términos generales, los BNM musculares que dependen menos del riñón para su eliminación, como aquellos hidrolizados por la pseudocolinesterasa (la succinilcolina y en menor medida el mivacurio), o por eliminación de Hofmann (atracurio y cisatracurio) o por hidrólisis éster (atracurio), tienen mejor indicación de ser usados en pacientes con insuficiencia renal que aquéllos que dependen exclusivamente de la eliminación renal como la d-tubocurarina, el pancuronio, el pipecuronio y el doxacurio. Los BNM que dependen del riñón en forma intermedia (vecuronio y rocuronio), pueden usarse en una dosis, pero debe tenerse presente que sufren una pequeña acumulación con dosis subsecuentes o al ser usados en infusión. Los BNM de larga duración son muy dependientes de la función renal (pancuronio, pipecuronio y doxacurio), por lo que casi duplican su vida media y en lo posible debe evitarse su uso; si no hay alternativas, deben ser dosificados con precaución y con monitorización permanente. La Tabla III clasifica a los RM según su dependencia de la eliminación renal, de modo que los que más dependen están menos indicados y viceversa.

TABLA III Clasificación de los BNM de acuerdo a su dependencia de eliminación renal.

60-90% 20-30% MENOS DE 20% Pancuronio Pipecuronio Doxacurio d-tubocurarina

Vecuronio Rocuronio

Succinilcolina Mivacurio Atracurio Cisatracurio

La succinilcolina es hidrolizada en forma muy eficaz por la pseudocolinesterasa. Por causas que se desconocen, en la insuficiencia renal, y especialmente después de una diálisis, algunos pacientes presentan una reducción moderada de la actividad de esta enzima, pero que no es suficiente para producir un aumento significativo de la duración del bloqueo. Sin embargo aunque su eliminación es independiente de la función renal, es poco apropiada para utilización prolongada y la hiperkalemia secundaria a su administración puede constituir un inconveniente en este grupo de pacientes. Tras la administración de succinilcolina, la despolarización produce contracción muscular y liberación de potasio. Comúnmente los niveles de potasio aumentan de 0,5 a 1 mEq/L, lo que explica los casos reportados de arritmias cardíacas, incluyendo asistolia, en pacientes con insuficiencia renal e hiperkalemia preexistente.67,68 El riesgo de hiperkalemia tras la administración de succinilcolina en situaciones de hipovolemia y acidosis metabólica se ha confirmado en animales69, y se ha reportado también en seres humanos70; se ha recomendado en estos casos la hiperventilación y la administración previa de bicarbonato,




pero actualmente parece más racional reemplazar la succinilcolina por rocuronio.71 Los pacientes que tienen aumentado el número de receptores de acetilcolina secundariamente a la hipersensibilidad por denervación que ocurre en las enfermedades neuromusculares como la Miastenia Gravis o el síndrome de Guillain-Barre, también son especialmente propensos a este tipo de complicación y tienen una especial sensibilidad a la succinilcolina. El mivacurio también tiene un alto grado de metabolización, siendo hidrolizado también por la pseudocolinesterasa como la succinilcolina, pero en forma mucho menos eficaz. En este caso, el grupo de pacientes con disminución de la actividad enzimática tiene un aumento de la vida media de eliminación que se traduce en un aumento de la duración del bloqueo del mivacurio en hasta un 50%. Es así que aunque también su eliminación es independiente de la función renal su utilización es discutible, pues la actividad de la pseudocolinesterasa puede estar disminuida por muchas causas. Si se usa, la dosis debe ser conservadora y el efecto cuidadosamente monitorizado. El atracurio, sufre hidrólisis del enlace éster y degradación de Hofmann; el cisatracurio sólo degradación de Hofmann. Aunque el 60% de la eliminación del atracurio y el 23% de la del cisatracurio es órgano dependiente, el aclaramiento renal se ha estimado en sólo un 10% para el atracurio y un 16,4% para el cisatracurio. Ambos relajantes tienen un aclaramiento y una vida media de eliminación semejantes en pacientes sanos y con insuficiencia renal avanzada y por lo tanto una idéntica duración del bloqueo, incluso con varias dosis de repetición, o al ser administrados en infusión. Los metabolitos resultantes de ambas vías metabólicas no tienen efecto relajante muscular. Los niveles de laudanosino que se alcanzan en insuficientes renales tras la administración de atracurio son significativamente mayores que en los pacientes sanos, sin embargo no alcanzan los niveles que han demostrado ser tóxicos en animales de experimentación.72 Los niveles que se alcanzan en insuficientes renales con cisatracurio, son un tercio de los que se alcanzan con atracurio, lo que le brinda una seguridad agregada. Todos estos argumentos hacen del atracurio y el cisatracurio una excelente elección en este grupo de pacientes. El cisatracurio tiene el valor agregado de no liberar histamina, por lo que tiene una gran estabilidad hemodinámica, y producir la tercera parte de laudanosino que el atracurio, un metabolito potencialmente peligroso. El vecuronio y el rocuronio tienen un importante grado de eliminación hepática por secreción biliar y metabolización. La eliminación renal juega un papel secundario de un 20 a 30% para el vecuronio y un 33% para el rocuronio. La administración de una dosis única no se traduce clínicamente en un aumento de la duración de acción, aunque el aclaramiento puede estar disminuido en el caso del vecuronio (3,1 vs. 5,3 ml./Kg. en pacientes sanos), y la vida media de eliminación puede estar aumentada en ambos casos (83,1 vs. 52,6 minutos en pacientes sanos para el vecuronio). Sin embargo, al usarse dosis repetidas o administrarse en forma de infusión pueden acumularse y provocar un bloqueo prolongado.




Insuficiencia hepática Desde el punto de vista teórico hay varios mecanismos por lo cuales la patología hepática pudiera alterar la eliminación de los BNM. El proceso de desacetilación que sufren el pancuronio, el vecuronio y el rocuronio se presume que ocurre en el hígado porque un porcentaje importante de estas drogas se encuentran en el hígado y en la bilis ya sea como droga original o su 3-desacetil metabolito. Por otra parte, en los pacientes con patología hepática el aumento de la concentración plasmática de sales biliares puede reducir la captación hepática de los BNM aminoesteroides, lo que pudiera explicar la disminución del aclaramiento reportada en algunas publicaciones. En los pacientes con patología hepática severa está disminuida la actividad de la colinesterasa, probablemente por una disminución de la síntesis de la enzima. Finalmente, la insuficiencia hepática crónica, se acompaña de diversos grados de disfunción renal, que en su manifestación más extrema constituye el síndrome hepatorrenal. En términos generales, los BNM que dependen en menor proporción del hígado para su eliminación (atracurio, cisatracurio), o los que se metabolizan por colinesterasas plasmáticas, en que la función hepática puede estar muy empeorada y no hay repercusión farmacodinámica (succinilcolina, mivacurio), o los que pueden eliminarse satisfactoriamente si hay buena función renal (d-tubocurarina, pancuronio, pipecuronio, doxacurio), tienen mejor indicación de ser usados en pacientes con insuficiencia hepática que aquellos que dependen mayoritariamente del hígado para su eliminación (vecuronio, rocuronio). Con relación a la succinilcolina, sólo en el fallo hepático fulminante puede haber niveles suficientemente bajos de pseudocolinesterasa como para que el efecto se prolongue significativamente. Con relación al mivacurio, no existen diferencias en el inicio de acción en pacientes cirróticos, pero la duración del bloqueo puede hasta triplicarse. Se creía que esto ocurría debido al déficit de pseudocolinesterasa de estos pacientes, pero no se ha encontrado relación entre la actividad de la pseudocolinesterasa y la duración del bloqueo. El vecuronio y el rocuronio se metabolizan esencialmente en el hígado, sin embargo la captación hepática del fármaco es tan veloz, que las concentraciones plasmáticas descienden rápidamente, por lo que el término del bloqueo se produce más por la redistribución del fármaco que por el metabolismo. Más de un 50% de estos relajantes son excretados por la bilis en las 6 primeras horas después de su administración. Así, en los pacientes con cirrosis o colestasis, el vecuronio y el rocuronio tienen una vida media de eliminación aumentada. La respuesta de los pacientes cirróticos al vecuronio es bastante concordante en las diferentes publicaciones y depende de la dosis utilizada. Hasta una dosis de 0,1 mg./Kg. no produce un aumento de la duración de acción. A dosis de 0,2 mg./Kg. la duración de acción clínica aumenta significativamente de 67 a 95 minutos y el índice de recuperación 25%-75% se duplica en los en el cirróticos. Estos resultados se explican porque a dosis menores, la distribución es el principal factor responsable de la duración de acción, en cambio con dosis mayores la eliminación comienza a tener proporcional importancia.




En el caso del rocuronio los resultados obtenidos en diferentes estudios no son coincidentes en todos los aspectos. Así, se ha demostrado tanto un aumento significativo del tiempo de inicio de acción como un tiempo de inicio similar. El aumento del tiempo de inicio de acción en este tipo de pacientes, haría perder al rocuronio una de sus características más atrayentes. La duración clínica es normal y la duración total tiende a aumentar. El índice de recuperación 25%-75% se duplica, indicando acumulación, pero la reversión con neostigmina es igualmente efectiva. Entre los bloqueadores no despolarizantes de duración intermedia, lejos el atracurio y el cisatracurio constituyen la mejor elección, debido a las características especiales de su metabolismo. Sus características metabólicas hacen que las vidas medias del atracurio y del cisatracurio, y por ende el tiempo de inicio y duración de acción, no estén afectados en la insuficiencia hepática severa. Las concentraciones plasmáticas máximas de laudanosino que se alcanzan en pacientes con insuficiencia hepática tras la administración de cisatracurio, son similares a las de los pacientes sanos. En este sentido el cisatracurio tiene la misma ventaja sobre el atracurio que en la insuficiencia renal. La d-tubocurarina, el pancuronio, el pipecuronio y el doxacurio pueden ser usados en patología hepática si los riñones funcionan, porque tienen una vía alternativa de eliminación. La falla hepática tiene muy poco impacto sobre la farmacocinética del doxacurio. La insuficiencia hepática no altera la farmacocinética ni la farmacodinamia del pipecuronio, aunque el tiempo de inicio se prolonga. La Tabla VI resume los criterios de elección de los diferentes BNM en insuficiencia hepática y renal, de acuerdo a sus vías de eliminación.

TABLA VI Uso de relajantes en insuficiencia hepática y renal. Formas de administración y dosis.

Droga Vía de Eliminación Principal

Uso en Hepatopatía Uso en Nefropatía

SUCCINILCOLINA Hidrólisis SI: Aún si es muy severa SI MIVACURIO Hidrólisis

Hígado Discutible Discutible

ATRACURIO Eliminación de Hofmann Hidrólisis

SI SI

CISATRACURIO Eliminación de Hofmann SI SI VECURONIO Hígado

Riñón: vía alternativa NO SI: Pero sufre una pequeña

acumulación ROCURONIO Hígado

Riñón: vía alternativa NO SI: Pero sufre una pequeña

acumulación d-TUBOCURARINA Riñón

Hígado: vía alternativa SI: Si los riñones funcionan SI: Pero sufre acumulación

PANCURONIO Riñón Hígado: vía alternativa

SI: Si los riñones funcionan SI: Pero sufre acumulación

PIPECURONIO Riñón SI: Si los riñones funcionan NO DOXACURIO Riñón SI: Si los riñones funcionan NO




Los BNMND pueden ser administrados por períodos prolongados en bolos repetidos, en infusión continua, o en bolos seguido de infusión continua. En el transcurso de las dos últimas décadas, las costumbres han ido variando, desde la administración en bolo exclusiva, esperando la recuperación del bloqueo, hasta el uso de infusión continua exclusiva. La causa de este cambio es la generalización del uso de BNMND de duración intermedia. El uso de BNM es tan errático, que algunas unidades continúan la antigua práctica de usar bolos repetidos de BNM de larga duración, en lugar de infusión de BNM de vidas medias más cortas y de metabolismo independiente al de los órganos. En una encuesta de una proporción representativa de UCIs en Gran Bretaña, en la gran mayoría de las unidades se usaba infusión continua en forma primaria: 60,6 usaba exclusivamente infusión continua y el 23,9% usaba una dosis en bolo, seguida de infusión continua. Sin embargo, en el 13,8% continuaba administrándose los BNMND exclusivamente en bolos, y la decisión de la administración de un bolo era tomada por una enfermera en el 85% de los casos. Se recomienda administrar una dosis de carga correspondiente a la dosis de intubación, para luego iniciar una infusión con la mínima dosis recomendada. Luego la velocidad de infusión se ajusta de acuerdo a la monitorización del TOF; si aparecen 2 o más respuestas, la velocidad se aumenta aproximadamente un 10% y si aparece 1 o 0 respuesta se disminuye aproximadamente un 10%. La Tabla VII resume las dosis de los BNM más utilizados en el paciente crítico.14 La Tabla VIII resume algunos aspectos farmacodinámicos de los BNM más utilizados en el paciente crítico.14

TABLA VII Dosis de los BNM más utilizados en el paciente crítico.

Droga DE95

(mg./Kg.) Dosis Intubación

(mg./Kg.) Dosis Repetición

(mg./Kg.) Dosis Infusión (tg/Kg./min.)

Succinilcolina 0,20 1,0 - 1,5 No Usar No Usar

Rocuronio 0,30 0,6 - 1,0 0,15 9-12

Vecuronio 0,05 0,1 - 0,2 0,025 0,8-1,2

Atracurio 0,23 0,5 - 0,6 0,1 4-12

Cisatracurio 0,05 0,15 - 0,2 0,02 3,2*

* La dosis de infusión del cisatracurio es la única que ha sido determinada en el paciente crítico; en otras investigaciones se ha obtenido

valores entre 1 y 10 µg/Kg./min.




TABLA VIII Algunos aspectos farmacodinámicos de los BNM más usados en el paciente crítico.

Droga Inicio (min.)

Duración Clínica (min.)

Duración Total (min.)

Aplicación en paciente crítico

Succinilcolina 1 5-10 12-15 Intubación +++ Rocuronio 1,5 30-60 60-120 Intubación + Vecuronio 2,5 60-75 90-120 V.Mecánica + Atracurio 2,5 40-50 60-75 V.Mecánica ++ Cisatracurio 5 55-75 75-100 V.Mecánica +++

Las características de un BNM ideal para usar en el paciente crítico por períodos prolongados incluyen: una buena estabilidad cardiovascular (ausencia de liberación de histamina y efecto vagolítico), una rápida recuperación (no debe acumularse ni el fármaco ni sus metabolitos, que en lo posible no deben tener efecto bloqueador neuromuscular ni tóxico), su eliminación debe ser independiente de la función renal y hepática y debe poder ser administrada en forma de infusión. De los BNMND disponibles, el cisatracurio es probablemente la droga que más cumple con estos requisitos.73 Conclusiones Los BNM pueden usarse en forma segura en el paciente crítico, sin embargo para prevenir el desarrollo de debilidad muscular, las administraciones por período deben hacerse teniendo en cuenta las siguientes recomendaciones: • Limitar las indicaciones a los casos justificadamente necesarios.

• Realizar una sedación y analgesia adecuada siempre que se usen BNM.

• Disminuir los tiempos de administración, y en lo posible no usar BNM por más de 48 horas.

• Monitorizar el bloqueo con tren de 4 estímulos en el orbicular de los ojos.

• Disminuir las dosis manteniendo niveles medianos de relajación, con 2 de 4 respuestas al tren de cuatro estímulos.

• Realizar discontinuaciones periódicas de los BNM, permitiendo por lo menos una vez al día una recuperación espontánea.

• No administrar concomitantemente esteroides. Si es imprescindible, se recomienda el monitoreo diario de las concentraciones de CK y si aumenta, debe suspenderse la administración de BNM.

• El cisatracurio, por su metabolismo independiente de los órganos, ausencia de efectos hemodinámicos y mínima producción de laudanosino, es el BNMND que se acerca más al ideal para ser usado en el paciente crítico por largos períodos.




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