raviresistentsuse probleem onkoloogias vahur valvere, md, phd onkoloogia õppetool kliinilise...
TRANSCRIPT
![Page 1: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/1.jpg)
RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM
ONKOLOOGIAS
VAHUR VALVERE, MD, PhD
Onkoloogia õppetool
Kliinilise Meditsiini Instituut
![Page 2: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/2.jpg)
VÄHIRAVI EESMÄRGID
• Tervistumine• Eluea pikendamine(“kroonilise
haiguse” mõiste) • Elukvaliteedi parandamine
• Vahetu raviefekti suurendamine• Haigusevaba perioodi pikendamine
![Page 3: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/3.jpg)
ONKOSPETSIIFILISE VÄHIRAVI MEETODID
• Kirurgiline ravi• Kiiritusravi• Süsteemravi• - Tsütostaatiline ravi• - Hormoonravi• - Bioloogiline ravi• Immuunravi• Geeniteraapia
![Page 4: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/4.jpg)
RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM
![Page 5: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/5.jpg)
RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM
• Ravimresistentsus• - Kasvajate süsteemravi
• - Kasvajate immunteraapia• - Kasvajate geeniteraapia
• Resistentsus kiiritusravi suhtes
![Page 6: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/6.jpg)
MIS ON RAVIMRESISTENTSUS?
• Progressioon ravile?
• Retsidiiv peale ravi? Millal?
• Kasvajale omane?
• Omandatud?
• Farmakoloogiline?
• Pöörduv? Pöördumatu?
![Page 7: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/7.jpg)
RAVIMRESISTENTSUSE JAOTUS
• “Intrinsic”- sisemine ehk kasvajale omane resistentsus
• “Acquired”- omandatud resistentsus• --------------------------------------------------------------• “Caveat”- hoiatusresistentsus?• - Metastaatiline vähk on üldjuhul resistentne
ravile(“Intrinsic” or “Acquired”)
![Page 8: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/8.jpg)
RAVIMRESISTENTSUSE PÕHJUSED
• Farmakoloogilised põhjused(häired ravimi farmakokineetikas ja/või farmakodünaamikas (ravim või tema aktiivne metaboliit ei jõua üldse või mittepiisavas doosis sihtmärgini või muutused sihtmärgis endas)
• Sihtmärgiga mitteseotud põhjused(“post-target” mechanisms)
![Page 9: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/9.jpg)
TSÜTOSTAATIKUMIDE METABOLISM
(Cyclophosphamide)
TSÜTOSTAATIKUMIDE METABOLISM
(Cyclophosphamide)
CYCLOPHOSPHAMIDECYCLOPHOSPHAMIDE
4-OH CYCLOPHOSPHAMIDE4-OH CYCLOPHOSPHAMIDE
ALDOPHOSPHAMIDEALDOPHOSPHAMIDE
PHOSPHORAMIDEPHOSPHORAMIDE
MUSTARDMUSTARD
4-KETOCYCLOPHOSPHAMIDE4-KETOCYCLOPHOSPHAMIDE
CARBOXYPHOSPHAMIDECARBOXYPHOSPHAMIDE
ACROLEINACROLEIN
HEPATICHEPATICCYTOCHROMESCYTOCHROMES
P 450P 450ACTIVATIONACTIVATION
CYTOTOXICITYCYTOTOXICITYTOXICITYTOXICITY
INACTIVATIONINACTIVATION
ALDEHYDEALDEHYDE
DEHYDROGENASEDEHYDROGENASE
![Page 10: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/10.jpg)
XELODA TOIMEMEHHANISM
Intestine Liver
Xeloda®
5'-DFCR
5'-DFUR
CyD
5'-DFCR
5'-DFUR
5-FU
CyD
CE
CE = carboxylesterase; 5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidineCyD = cytidine deaminase; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine
Tumour >> healthy tissue
Thymidinephosphorylase
![Page 11: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/11.jpg)
FARMAKOLOOGILISE RESISTENTSUSE MEHHANISMID
• Suurenenud ravimi väljavool rakust(PgP, MRP)• Vähenenud ravimi sissevool rakku(*RFC--MTX)• Ravimi inaktivatsioon tsütoplasmas (*GSH--DDP,DOX,
alküleerivad ühendid) • Sihtmärgi geeni amplifikatsioon(*DHFR--MTX,*TS--FU)• Sihtmärgi mutatsioon (tubuliin, topoisomeraas II-
antratsükliinid)
• -------------------------------------------------------- • *RFC- reduced folate carrier
• *GSH- gamma-glutamylcysteinylglycine• *DHFR- dihydrofolate reductase• *TS- thymidylate synthase
![Page 12: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/12.jpg)
MDR1/Pgp-1
![Page 13: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/13.jpg)
![Page 14: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/14.jpg)
FARMAKOLOOGILISE RESISTENTSUSE MEHHANISMID
• Suurenenud ravimi väljavool rakust(PgP, MRP)• Vähenenud ravimi sissevool rakku(*RFC--MTX)• Ravimi inaktivatsioon tsütoplasmas (*GSH--DDP,DOX,
alküleerivad ühendid) • Sihtmärgi geeni amplifikatsioon(*DHFR--MTX,*TS--FU)• Sihtmärgi mutatsioon (tubuliin, topoisomeraas II-
antratsükliinid)
• -------------------------------------------------------- • *RFC- reduced folate carrier
• *GSH- gamma-glutamylcysteinylglycine• *DHFR- dihydrofolate reductase• *TS- thymidylate synthase
![Page 15: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/15.jpg)
FARMAKOLOOGILISE RESISTENTSUSE MEHHANISMID
• Suurenenud ravimi väljavool rakust(PgP, MRP)• Vähenenud ravimi sissevool rakku(*RFC--MTX)• Ravimi inaktivatsioon tsütoplasmas (*GSH--DDP,DOX,
alküleerivad ühendid) • Sihtmärgi geeni amplifikatsioon(*DHFR--MTX,*TS--FU)• Sihtmärgi mutatsioon (tubuliin, topoisomeraas II-
antratsükliinid)
• -------------------------------------------------------- • *RFC- reduced folate carrier
• *GSH- gamma-glutamylcysteinylglycine• *DHFR- dihydrofolate reductase• *TS- thymidylate synthase
![Page 16: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/16.jpg)
Phase III Trial Comparing AC-T with AC-TH and with TCHin the Adjuvant Treatment of
HER2 positive Early Breast Cancer Patients: First Interim Efficacy Analysis
Study sponsored by Sanofi-AventisSupport from Genentech
Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Pawlicki M, Chan A, Smylie M, Liu M,
Falkson C, Pinter T, Fornander T, Shiftan T, Valero V, Von Minckwitz G, Mackey J, Tabah-Fisch I, Buyse M,
Lindsay MA, Riva A, Bee V, Pegram M, Press M, Crown J, on behalf of the BCIRG 006 Investigators.
![Page 17: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/17.jpg)
The HER2 AlterationThe HER2 Alteration
IHC
Southern
Northern
Western
Slamon et al. Science 1987,1989
![Page 18: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/18.jpg)
4 x AC60/600 mg/m2
4 x Docetaxel100 mg/m2
6 x Docetaxel and Carboplatin75 mg/m2 AUC 6
1 Year Trastuzumab
N=3,222
1 Year Trastuzumab
ACT
ACTH
TCH
Her2+(Central FISH)
N+or high risk N-
4 x AC60/600 mg/m2
4 x Docetaxel100 mg/m2
Slamon D., SABCS 2005
BCIRG 006
Stratified by Nodes and Hormonal Receptor Status
![Page 19: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/19.jpg)
Disease Free Survival%
Dis
ea
se F
ree
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 4 5
Year from randomization
77%
86%
80%
73%
84%
80%86%
93%
91%
Patients Events
1073 147 AC->T
1074 77 AC->TH
1075 98 TCH
HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P<0.0001
HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002
![Page 20: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/20.jpg)
HER2Core region
Normal Amplified Deletion
Example 1
Example 2
Example 3
Example 4
Example 5
Example 6
Example 7
HER2
Mapping the HER2 Amplicon
TOP2A
TOPO II region
![Page 21: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/21.jpg)
HER2 and TOPO II in BCIRG 0062120 of 3222 patients analyzed
HER2Core region
17 q 12 17 q 21.1 17 q 21.2
1285 pts (60%)
N=2120
91 pts (4%)
Topo IINonCo-Amplified
Normal Amplified Deletion
TOPO II region
744 pts (35%)Co-Amplified
![Page 22: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/22.jpg)
DFS Topo II Co-Amplified vs Non Co-Amplified
All Patients
Patients Events Topo II
744 57 Co-Amplified1376 191 Non Co-amplified
% D
isease Free
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 4 5Year from randomization
Logrank P<0.001
Co-Amplified
Non Co-amplified
![Page 23: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/23.jpg)
DFS Co-Amplified Topo II by Arm
% D
ise
ase
Fre
e
Months
0.5
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Patients Events Treatment
227 23 AC->T
265 13 AC->TH252 21 TCH
Logrank P= 0.24
TCH
AC->TH
AC->T
![Page 24: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/24.jpg)
RAVIMRESISTENTSUSE SIHTMÄRGIGA MITTESEONDUVAD PÕHJUSED
![Page 25: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/25.jpg)
RAVIMRESISTENTSUSE SIHTMÄRGIGA MITTESEOTUD PÕHJUSED
• DNA reparatsiooni kiirenemine(*AGT, *NER)• “Loss of mismatch repair”• Apoptoosimehhanismi häired(P53 ja BCL2
mutatsioonid)• -----------------------------------------------------------• *AGT- alkyltransferase
• *NER- nucleotide excision repair
![Page 26: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/26.jpg)
RESISTENTSUSMEHHANISMID
![Page 27: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/27.jpg)
RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM KIIRITUSRAVIS
![Page 28: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/29.jpg)
RADIOIMMUUNOTERAAPIA
Properties
90Yttrium 90Y-ibritumomabtiuxetan (Zevalin)
131Iodine 131I-tositumomab
(Bexxar)
Half-life 64 hours 192 hours
Energy emitter Beta (2.3 MeV) Gamma (0.36 MeV)Beta (0.6 MeV)
Path length 90 5 mm 90 0.8 mm
Urinary excretion
Minimal 7%in 7 days
Extensive / variable 46–90%
in 2 days
Dosing Based on weight and platelet
count
Clearance based dosing using whole
body dosimetry
Administration Outpatient Inpatients or restrictions to protect family /
public
90Y131I
![Page 30: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/30.jpg)
RESISTENTSUS HORMOONRAVI JA BIOLOOGILISE RAVI SUHTES
![Page 31: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/31.jpg)
SOBIVUS RINNAVÄHI HORMOONRAVIKS
Hormonal receptor status (ER/PgR by IHC)
ER+ ER–
50% response to anti-oestrogen therapy
NO BENEFIT fromanti-oestrogen therapy
![Page 32: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/32.jpg)
SOBIVUS RAVIKS TRASTUZUMAB’ga
HER2 status(determined by IHC, FISH or CISH)
FISH+ FISH–
Eligible for Trastuzumab
No benefit from Trastuzumab
IHC+ IHC–
![Page 33: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/33.jpg)
RAVIMRESISTENTSUSEST ÜLESAAMINE• Ravimi või raviskeemi vahetus
• Kõrgdoosi kemoteraapia koos kasvufaktoritega või tüvirakkude/luuüdi transplantatsiooniga
• Erinevate süsteemravi meetodite kombineerimine(KT+angioneesi blokaatorid)
• Vähi tüvirakkudele suunatud ravi• ----------------------------------------------------------------• Ca-kanali blokaatorite kasutamine (Verapamiil +
tsütostaatikum)• DNA reparatsiooni inhibiitorite kasutamine
(benzüülguaniin + tsütostaatikum)• GSH sünteesi blokaatorite kasutamine
(butioonsulfoksiim + tsütostaatikum)
![Page 34: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/34.jpg)
HEMOPOEETILISED FAKTORID JAKÕRGDOOSI KEMOTERAAPIA
![Page 35: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/36.jpg)
![Page 37: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/39.jpg)
TSÜTOSTAATIKUMID + ANGIOGENEESIBLOKAATORID
![Page 40: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/40.jpg)
ANGIOGENEES KUI TUUMORI KASVU OLULINE MÄRKLAUD
Angiogenesis is necessary for the spread and growth of tumour cells
Small tumour
Genetic mutationscause cell tobecomecancerous
Chemical signalGrowingcapillaries
NutrientsCancercellsmigrate
Growing tumour
![Page 41: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/41.jpg)
PACLITAXEL + BEVACIZUMAB(Ravivastus)
Paclitaxel
Paclitaxel + bevacizumab
316 330
28.2%
14.2%
p<0.0001
All patients
Overa
ll re
sponse
rate
40
30
20
10
0
![Page 42: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/42.jpg)
Months
OS P
roport
ion
0 10 20 40
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
PACLITAXEL + BEVACIZUMAB(Üldine elulemus)
Hazard ratio = 0.674 (0.495–0.917)Log rank test p=0.01
30
Paclitaxel + bevacizumab
Paclitaxel
![Page 43: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/43.jpg)
VÄHI TÜVIRAKKUDELE SUUNATUDRAVI
![Page 44: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/44.jpg)
Korkaya H, et al. BioDrugs. 2007;21:299-310.
VÄHI TÜVIRAKKUDELE SUUNATUD RAVI(Rinnavähi näide)
Normal stem cellCSCDead CSCDifferentiated cellDead cell
Conventional
therapies
Following
chemotherapy
Conventionaltherapies
Conventionaltherapies
CSC targetedtherapiesDifferentiation
induction
Tumorregrowth
Eliminationof tumor
Differentiationof CSCs
Eliminationof tumor
Eliminationof CSCs
Tumor shrinkage
![Page 45: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/45.jpg)
SCSelf renewal
Progenitor cellsER+
Myoepithelial cells
Ductal epithelial cells
Alveolar epithelial cells
Differentiation
SCSCSC
Early progenitor cells
Cancer stem cell
Cancer stem cell
Mutations,deregulation of pathways
PTEN
HER2PI3-K/Akt
p53Notch, Hedgehog Bmi-1
Wnt/-catenin
RINNANÄÄRME TÜVIRAKKUDE MALIIGNE TRANSFORMATSIOON
![Page 46: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/46.jpg)
Korkaya H, et al. BioDrugs. 2007;21:299-310.
VÄHI TÜVIRAKKUDELE SUUNATUD RAVI(Rinnavähi näide)
Normal stem cellCSCDead CSCDifferentiated cellDead cell
Conventional
therapies
Following
chemotherapy
Conventionaltherapies
Conventionaltherapies
CSC targetedtherapiesDifferentiation
induction
Tumorregrowth
Eliminationof tumor
Differentiationof CSCs
Eliminationof tumor
Eliminationof CSCs
Tumor shrinkage
![Page 47: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/47.jpg)
KAS MURPHY SEADUS KEHTIB KA RAVIMRESISTENTSUSE KORRAL?
![Page 48: RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM ONKOLOOGIAS VAHUR VALVERE, MD, PhD Onkoloogia õppetool Kliinilise Meditsiini Instituut](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081420/56649e7d5503460f94b7f377/html5/thumbnails/48.jpg)
RESISTENTSUSEMEHHANISMI ÄRAKASUTAMISE VÕIMALUS GEENTERAAPIAS
• P53 geeni viimine vähirakkudesse, et tõsta nende tundlikkust DNA-le suunatud vähiravimite suhtes
• MDR1 geeni viimine hematopoeetilistesse rakkudesse, et kaitsta neid kõrgdoosi tsütostaatikumide eest