Lucentis. Cinco años de experiencia: de los ensayos clínicos a la práctica clínicaIntroducción

Ranibizumab frente a bevacizumab. Consideraciones farmacológicas

Nuevas pautas de tratamiento y seguimiento en pacientes con degeneración macular asociada a la edad exudativa

Aportaciones en el tratamiento de formas atípicas de degeneración macular asociada a la enfermedad

Ensayos clínicos en el tratamiento del edema macular diabético

De la evidencia científica a la práctica clínica: pautas de tratamiento del edema macular diabético

BRAVO y CRUISE: ranibizumab en el tratamiento del edema macular secundario a oclusión de la vena de la retina

De la evidencia científica a la práctica clínica: pautas de tratamiento del edema macular secundario a oclusión venosa retiniana

Vol. 87 Octubre 2012 Extraordinario 1

Contenido

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Ranibizumab frente a bevacizumab. Consideraciones farmacológicas

J.R. Azanza Pereaa,c,* y A. García Layanab,c

aServicio de Farmacología Clínica, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España bDepartamento de Oftalmología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España cSociedad Española de Retina y Vítreo (SERV)

Palabras clave:

Terapia anti-VEGF

Ranibizumab

Bevacizumab

Farmacocinética

Seguridad

*Autor para correspondencia.Correo electrónico: jrazanza@unav.es (J.R. Azanza Perea).

R E S U M E N

Bevacizumab es capaz de atravesar las barreras oculares en la administración intravítrea

y generar concentraciones plasmáticas que producen un efecto inhibidor del factor de cre-

cimiento endotelial vascular (VEGF) en el plasma, con lo que no pueden descartarse efec-

tos sistémicos. El hecho de que se trate de una inmunoglobulina G (IgG) completa explica

este fenómeno a través de la participación de receptores FcRn, cuya fijación, al igual que

la de cualquier otra IgG, implica su internalización, el traslado a la membrana celular, y la

externalización al espacio extracelular y a la sangre. Este proceso ocurre en cualquier tejido

que disponga de células que expresen este tipo de receptor, entre los que se encuentra el

ojo. Además, la ausencia de una formulación específica para la administración intravítrea

supone la manipulación de la formulación i.v., que conlleva la generación de agregados de

tamaño elevado, riesgo potencial de problemas con la esterilidad de la solución y de reduc-

ción del efecto farmacológico.

Ranibizumab no es una IgG completa, sino sólo una fracción variable de ésta dotada de

actividad anti-VEGF. La ausencia en su estructura de fracción constante implica la imposi-

bilidad de fijación al receptor FcRn y, con ello, la ausencia de proceso de transporte hasta la

sangre. Por consiguiente, su biodisponibilidad sistémica tras la administración intravítrea

es nula, lo que evita efectos en otros territorios del cuerpo humano distintos al ojo. Además,

la formulación está preparada de forma específica para la administración intraocular, lo

que evita problemas derivados de la manipulación.

La experiencia acumulada con estos fármacos permite trasladar las diferencias existentes

en la farmacología a la práctica cotidiana, en referencia a la eficacia y tolerabilidad de estos

fármacos.

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Introducción

Los anticuerpos monoclonales dirigidos a estructuras cuya alteración funcional participa en la génesis de enfermedades representan, en la actualidad, una opción terapéutica de gran importancia. Algunas enfermedades del ojo, tan graves como la degeneración macular o el edema macular de la diabetes, son ejemplos de la utilidad de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Actualmente hay 2 anticuerpos que presentan este mecanismo de acción: bevacizumab (BVC), desarrollado como opción en el tratamiento de algunos tumores sólidos, y ranibi-zumab (RNB), desarrollado específicamente para el tratamien-to de enfermedades oculares. Ambos participan de la efica-cia que les confiere su mecanismo de acción, pero presentan algunas diferencias asociadas a las características propias de su estructura, cuyo conocimiento resulta de gran interés a la hora de realizar la elección del fármaco.

Estructura y farmacodinamia

BVC y RNB tienen un origen murino y son derivados del mis-mo anticuerpo monoclonal, Fab (Fab-12). No obstante, BVC es una inmunoglobulina completa tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) obtenida por vía recombinante, mientras que RNB es un fragmento, fracción variable, del anticuerpo humanizado. Por consiguiente, el tamaño de BVC es semejante al de cualquier IgG (149 kDa), mientras que el de RNB es muy inferior, 48,39 kDa. Esta diferencia resulta crucial para explicar el distinto comportamiento farmacológico de ambas moléculas.

La afinidad de RNB sobre el VEGF es mucho mayor que la de BVC, tal y como muestran los valores de la constante de disociación, Kd 19,8 pM, frente a 433 pM1. La actividad inhibi-toria de BVC (IC50) es de 22 ng/ml y los efectos farmacológicos comienzan a presentarse con concentraciones próximas a 10 ng/ml

2. La IC50 de RNB es de 0,27-0,48 nmol/l y es necesaria una concentración de 11-27 ng/ml de RNB para inhibir la acti-vidad biológica del 50% de VEGF-A3. La afinidad de RNB frente a 3 formas biológicamente activas de VEGF-A, 165, 121 y 110, es elevada; Kd ≤ 192 pM, mientras que la IC50 oscila entre 0,4 y 1,2 nmol4.

Farmacocinética

Bevacizumab

Se han realizado numerosos estudios con la finalidad de eva-luar la farmacocinética de este fármaco tras la administra-ción por vía intravítrea. En uno de ellos se determinaron las concentraciones de BVC en humor acuoso y vítreo (tras enu-cleación) y suero en conejos, 1, 3, 8, 15 y 29 días después de la administración de 1,25 mg, desde las que se estimaron los parámetros farmacocinéticos que se describen en la tabla 15.

Como datos más relevantes, señalar que las concentracio-nes alcanzadas en humor vítreo resultaron superiores a 10 μg/ml hasta el día 30 postadministración. La concentración máxi-ma (Cmax) en el humor acuoso alcanzó un valor 37,7 μg/ml 3 días después de la administración y se determinó la presen-cia del fármaco en el plasma con una Cmax de 3,3 μg/ml, que se alcanzó a los 8 días. Tras 29 días, el fármaco estaba presen-

Ranibizumab versus bevacizumab. Pharmacological considerations

A B S T R A C T

Bevacizumab is able to cross ocular barriers when administered through the intravitreal

route and to generate plasma concentrations with an inhibitory effect on plasma vascular

endothelial growth factor (VEGF). Consequently, systemic effects cannot be ruled out. The fact

that bevacizumab is a full-length IgG explains this phenomenon through the participation

of FcRn receptors, whose binding–like that of all IgGs–implies their internalization, transfer

to the cell membrane, and externalization to the intracellular space and blood. This process

occurs in all tissues with cells expressing this type of receptor, such as the eye. Moreover,

because of the absence of a specific formulation for intravitreal administration, an

intravenous formulation must be manipulated, generating large-sized aggregates, leading

to potential problems of the solution’s sterility and reducing the pharmacological effect.

Ranibizumab is not a full-length IgG but is rather a variable IgG fraction with anti-VEGF

activity. Because of the absence of a constant fraction in its structure, this drug cannot bind

to the FcRn receptor and, as a result, cannot be transported to the blood. Consequently,

its systemic bioavailability after intravitreal administration is nil, thus avoiding effects in

parts of the body other than the eye. Moreover, the formulation is specifically prepared for

intraocular administration, avoiding problems due to manipulation. The experience gained

with these drugs allows the differences in their efficacy and tolerability to be transferred to

daily practice

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Keywords:

Anti-VEGF therapy

Ranibizumab

Bevacizumab

Pharmacokinetic

Safety

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te todavía en el plasma, con una concentración de 1 μg/ml. La semivida de eliminación fue de 4,8 y 6,8 días en humor acuoso y plasma, respectivamente. Un hallazgo especialmente rele-vante fue la presencia de BVC en concentraciones en el ojo no tratado llegando a cuantificarse valores máximos de 30 y 10 ng/ml en el humor acuoso y en el vítreo, respectivamente, a los 7 y 30 días.

En otro estudio, se administraron 25 mg/50 μl vía intravítrea de BVC en uno de los ojos de 3 macacos6, comprobándose que 1 día después de la administración la concentración de VEGF en el vítreo se había situado por debajo del límite de cuanti-ficación, 31 pcg/ml, en todos los ojos tratados. La concentra-ción se mantuvo por debajo del límite de cuantificación has-ta la sexta semana, en la que se volvieron a detectar valores próximos a los basales. En este estudio también se comprobó la presencia del fármaco en el plasma, con concentraciones máximas de 1.430 ± 186 ng/ml detectadas 1 semana después de la administración. Transcurridas 4 semanas de la adminis-tración, las concentraciones plasmáticas seguían mantenién-dose por encima de 100 ng/ml, valores que continuaron detec-tándose a lo largo de la semana 6. La concentración 8 semanas después de la inyección fue de 67,1 ± 24,3 ng/ml, lo que supo-ne una cifra 187 veces superior que la presente en ese mismo momento en el ojo tratado. La semivida de eliminación de BVC en el vítreo fue de 2,8 ± 0,6 días, mientras que en el suero fue muy superior, 12,3 ± 2,6 días. El área bajo la curva (AUC) en el humor acuoso fue de 55.680 ± 2.336 μg/ml/h y en el suero de 526,2 ± 17,1 μg/ml/h.

Las concentraciones plasmáticas alcanzadas por BVC tras la administración intravítrea son similares a las presentes cuando BVC se administra por vía intravenosa (i.v.) a dosis de 0,1 y 0,3 mg/kg7; es decir, unas 15 veces inferiores a los 5 mg/kg descritos en la ficha técnica como dosis a utilizar para con-seguir efectos sistémicos en el tratamiento de tumores.

En un estudio realizado en 30 pacientes sometidos a cirugía de catarata que previamente (entre 1 y 53 días) habían sido tratados con BVC a dosis de 1,5 mg intravítrea para el trata-miento de edema macular8, se pudo comprobar que la Cmax de BVC en el humor acuoso en el día 1 alcanzaba un valor máxi-mo de 33,3 μg/ml (16,6-42,5 μg/ml). En el día 53, la concentra-ción se situaba en valores próximos a 1 μg/ml, estimándose una semivida de eliminación de 9,82 días.

La administración de BVC por vía intravítrea a dosis de 1,25 mg en pacientes sometidos a vitrectomía para el tratamiento de su retinopatía diabética proliferativa produjo una reduc-ción notable del VEGF en el humor acuoso, que pasó de valo-res medios de 326 ± 125 pg/ml (rango: 146-676 pg/ml) antes de

la inyección del fármaco, a menos de 31 pg/ml (p < 0,001) en todos los ojos9.

Se han determinado las concentraciones de BVC y de VEGF en humor vítreo de 11 ojos de 11 pacientes que pre-sentaban neovascularización coroidal, a los que se administró 1,25 mg/50 μl del fármaco y tras ello fueron sometidos a vitrec-tomía entre 1 y 101 días después de la administración10. La Cmax en el vítreo alcanzada 6,7 días después de la adminis-tración osciló entre 2,63 ng/ml y 165 μg/ml, determinándose una semivida de eliminación de 6,7 días. Las concentraciones de VEGF-A fueron muy reducidas, 0,2 y 33,9 pg/ml, mostrando una correlación negativa con la concentración de BVC.

En otro estudio, en el que se incluyeron 11 pacientes dia-béticos y 30 no diabéticos tratados con 1,25 mg de BVC en uno de sus ojos11, se constató que la concentración plasmática de VEGF experimentaba una reducción significativa desde 114 pg/ml del valor basal a 9,7 pg/ml a las 24 h de la administración. El día 7 continuaba en valores muy reducidos, 11,7 pg/ml, y así continuaba en el día 30, 25,9 pg/ml.

Todos los estudios expuestos relativos a la administración de BVC por vía intravítrea parecen insistir en una cuestión de gran interés: este fármaco es capaz de difundir desde el ojo a la sangre y, con ello, estar presente en el plasma del pacien-te. Así lo señala su presencia en plasma y en el ojo no tra-tado en concentraciones cuantificables, y como consecuencia la reducción de las concentraciones de VEGF presente en el mismo día de la administración y mantenida a lo largo de 4- 6 semanas después.

Esta característica suscita un interrogante de gran interés: ¿cuál es el camino que utiliza BVC para llegar desde el humor vítreo a la circulación sistémica? La respuesta se encuentra en la estructura de este fármaco que, como se ha señalado, corresponde con la de una IgG, semejante, por tanto, a cual-quier otra inmunoglobulina del organismo. Por ello, mientras su cadena variable se dedica a reconocer y fijarse e inactivar al VEFG, la fracción constante, al igual que cualquier otra IgG humana nativa, se fija a 2 receptores celulares: Fc gamma y FcRn. La fijación al primero tiene lugar una vez que se ha pro-ducido la fijación de la fracción variable al antígeno y, como consecuencia de la misma, se producen cambios intracelula-res que conllevan la activación de la cascada inflamatoria y de la del complemento. Esta circunstancia explicaría algunos de los cuadros inflamatorios inespecíficos descritos tras la admi-nistración intravítrea de BVC. Al mismo tiempo, la fijación a este receptor conlleva la internalización de la inmunoglobuli-na, su traspaso al lisosoma y su destrucción por intervención de enzimas lisosomales.

t1/2 (días) tmax (días) Cmax % vítreo AUC0-∞ Biodisponibilidad (%) (μg/ml) Cmax (μg/ml * día) en referencia al humor vítreo

Vítreo 4,32 1 400 – 3.300 –Acuoso 4,88 3 37,7 9,4 295 8,9Plasma 6,86 8 3,33 0,8 54 1,6

AUC: área bajo la curva; Cmax: concentración máxima; tmax: tiempo de concentración máxima; t1/2: semivida.

Tabla 1 – Parámetros farmacocinéticos en plasma y humores acuoso y vítreo tras la administración intravítrea de 1,25 mg de bevacizumab

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La fijación de la fracción constante de cualquier IgG en el otro receptor FCRn, se sigue, además, de transporte intrace-lular a través del citoplasma hasta la membrana externa de la célula, que es seguido de la externalización de la IgG para su liberación en la matriz extracelular, desde donde pasará, a través de transcitosis, al espacio vascular. Éste es el meca-nismo de transporte más utilizado por las inmunoglobulinas para acceder a diferentes territorios del organismo. De hecho, este receptor debe su nombre FcRn a su descubrimiento inicial como mecanismo que justifica la presencia de algunas inmu-noglobulinas en el recién nacido.

Se ha demostrado la presencia de receptores FcRn en múl-tiples células del organismo: células dendríticas, hepatocitos, epitelio intestinal y, entre ellos, en múltiples tejidos del ojo como la práctica totalidad de células endoteliales de diversas localizaciones: cornea, cuerpo ciliar, conjuntiva, iris y reti-na12-14. Plantear la hipótesis de que BVC, como cualquier IgG, una vez presente en el ojo tras la administración intravítrea se fija a través de su fracción constante a los receptores FCRn y con ello es trasvasada a la sangre periférica, resulta lógico y es coherente con los hallazgos farmacocinéticos descritos.

La presencia de concentraciones plasmáticas elevadas y mantenidas, y superiores a las mínimas eficaces de BVC para inhibir la actividad de VEGF tras su administración intravítrea, supone un riesgo potencial de efectos sistémicos que, en el caso de la supuesta indicación en oftalmología, se convierten en efectos adversos.

Ranibizumab

En la tabla 2 se describen los parámetros farmacocinéticos obtenidos en un estudio realizado en monos, que recibieron por vía intravítrea y de forma bilateral RNB a dosis de 500 o de 2.000 μg por ojo (n = 6), o una dosis única i.v. de 1.000 o de 4.000 μg por animal (n = 4)15. Las concentraciones en humor vítreo fueron superiores a las de humor acuoso y retina. De hecho la biodisponibilidad de RNB en éstos fue 2 y 3,3 veces inferior, respectivamente. La semivida de eliminación más elevada se alcanzó en el humor vítreo (3,95 días) y el valor más reducido en retina (2,2 días) entre los monos tratados con 2.000 μg. La

concentración sérica fue muy reducida, rápido aclaramiento en el suero. Tras la administración i.v., la semivida terminal fue aproximadamente de 0,5 días.

En otro estudio se evaluaron 20 conejos a los que se inyectó 0,5 mg de RNB por vía intravítrea en uno de sus ojos16. La Cmax en humor vítreo fue de 162 μg/ml, y se alcanzó un día después de la administración. La semivida de eliminación fue de 2,84 días, aunque la concentración fue > 1 μg/ml durante 29 días. En el humor acuoso la Cmax fue de 17,9 μg/ml 3 días después de la administración y la semivida de eliminación fue de 2,84 días. La concentración sérica de RNB fue siempre inferior al límite de cuantificación de la técnica.

En un estudio en el que se administró por vía intravítrea a 27 conejos 625 μg/ojo de RNB marcado con 125I y cesio-2217 se determinó una semivida terminal en el compartimiento ocu-lar de 2,9 días, mientras que la exposición sistémica fue muy reducida, menos del 0,01%. Por otra parte, el depósito de mate-rial marcado y su análisis correspondiente demostraba que el fármaco es capaz de penetrar en todas las capas de la retina con rapidez.

De los datos disponibles se destaca que RNB no es capaz de alcanzar concentraciones activas en el plasma ni en el ojo contralateral al tratado. La explicación a esta diferencia en referencia a BVC se encuentra en la estructura, ya que es una fracción variable de una IgG y, por ello, carece de la otra frac-ción variable y tampoco dispone de fracción constante. Por ello, los mecanismos de eliminación ligados a los receptores FC gamma y FCRn no son activos puesto que se trata de recep-tores selectivos para fracciones constantes, que, tal y como se acaba de señalar, son inexistentes en la estructura de RNB. Por ello, este fármaco no es trasladado de forma significativa al espacio vascular, explicando con ello la escasa entidad de sus concentraciones plasmáticas.

Estabilidad de las formulaciones

Un estudio in vitro realizado con el objetivo de comprobar la estabilidad de las preparaciones de BVC 1,25 mg/0,05 ml o 2,5 mg/0,10 ml, típicas de la administración intravítrea, utili-

Vítreo Humor acuoso Retina

Grupo 1* Grupo 2* Grupo 1* Grupo 2* Grupo 1* Grupo 2*

Cmax (μg/ml) 169 612 116 478 78,6 227tmax (días) 0,25 1 0,25 1 0,25 1t½ (días) 2,63 3,95 2,54 2,63 2,60 2,28CL (ml/d) 0,671 0,517 — — — —Vc (ml) 2,55 2,95 — — — —MRT (días) 3,80 5,69 3,17 3,66 3,26 3,51AUC(0-t) (μg/ml días) 689 3.110 231 1.500 221 866AUC(0-∞) (μg/ml días) 727 3.300 242 1.560 236 909

AUC(0-∞): área bajo la curva entre cero-infinito; AUC(0-t): área bajo la curva (~ 10 días); CL: aclaramiento; Cmax: concentración máxima; MRT: tiem-po medio de residencia; t½: semivida de eliminación; tmax: tiempo de concentración máxima; Vc: volumen de distribución central. La concentración de ranibizumab en retina fue determinada como nanogramos por mililitro de tejido equivalente con microgramos mililitro. *Grupo 1: ranibizumab 500 μg/ojo; grupo 2: ranibizumab 2.000 μg/ojo.

Tabla 2 – Parámetros farmacocinéticos de ranibizumab

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zando la formulación para la administración i.v. realizada en 3 servicios de farmacia permitió comprobar que todas las jeringas preparadas contenían cantidades similares en peso de proteínas consistente en inmunoglobulinas, cadenas pesadas-ligeras. Sin embargo, 2 de los 3 preparados tenían una pérdida de actividad funcional de la inmunoglobulina en la solución y al menos una de ellas contenía una actividad 50% menor de IgG. Además, el número de partículas de tamaño elevado, agregadas, también era claramente superior. Los autores con-cluyeron avisando sobre los riesgos potenciales relacionados con los hallazgos18.

Eficacia de ranibizumab y bevacizumab

Los resultados a 2 años del Comparison of Age-related macu-lar degeneration Treatments Trial (CATT) sugieren que BVC tiene una eficacia no inferior a RNB respecto al parámetro del cambio en la agudeza visual19,20. El estudio IVAN está diseña-do para analizar los resultados a los 2 años y los datos inter-medios a los 12 meses respecto al cambio en agudeza visual. Por el momento no son concluyentes, por lo que habrá que esperar a los 24 meses de seguimiento20. El cambio en la agu-deza visual fue la variable principal analizada en ambos estu-dios, que fueron realizados de manera controlada y aleatoriza-da, incluyendo un importante número de pacientes. La pauta de inyecciones mensuales mostró mejores resultados que la inyección PRN (pro re nata). En otros parámetros estudiados RNB mostró mejores resultados que BVC. De esta manera, en los brazos PRN del CATT para obtener la misma eficacia que con RNB era necesario realizar un mayor número de inyeccio-nes19. Y esto fue así porque RNB se comporta mejor que BVC a la hora de mantener la mácula seca sin signos de exudación de fluido. De todas formas, a los 2 años de seguimiento el por-centaje de pacientes que seguían presentando líquido en la tomografía de coherencia óptica (OCT) era elevado con ambos tipo de fármacos y de pauta de administración (entre el 51% con RNB mensual y el 84,5% con BVC PRN)19, lo que demuestra claramente la naturaleza crónica de la enfermedad y la nece-sidad de una inhibición intraocular prolongada del VEGF en la mácula.

Si nos encontramos ante una enfermedad que va a precisar tratamiento durante años, queda la duda de si el mejor com-portamiento del RNB en algunos de los parámetros estudiados tendrá impacto en un escenario temporal más largo.

En cualquier caso, ambos fármacos han demostrado su efi-cacia en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) húmeda, mejorando notablemente los resul-tados que se obtenían con tratamientos anteriores como la fotocoagulación láser, la terapia fotodinámica o el pegaptanib sódico.

Seguridad de ranibizumab y bevacizumab

Sin embargo, no es en el apartado de la eficacia donde se han desatado las mayores controversias, sino en las posibles diferencias en el perfil de seguridad de ambos fármacos. El empleo de la terapia anti-VEGF sistémica con BVC en el trata-

miento oncológico se asoció desde muy pronto con un aumen-to de mortalidad debido a accidentes hemorrágicos, neutrope-nia y perforación en el tubo digestivo21. En concreto, el riesgo de accidente tromboembólico fue uno de los parámetros que parecía incrementarse con este tipo de tratamiento21.

Esto es especialmente importante en la población con DMAE, ya que esta enfermedad comparte muchos de los fac-tores de riesgo sistémicos de la aterosclerosis, como el tabaco, la obesidad, la hipertensión arterial y, sobre todo, la edad22. Pese a ello, estudios recientes sugieren que la mayor parte de los pacientes con DMAE no parece tener un aumento de episo-dios de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, una vez ajustados los datos en función de dichos factores de riesgo22.

Ha sido ampliamente comentado por la comunidad cientí-fica el dato de que los acontecimientos sistémicos graves fue-ron significativamente mayores en los pacientes tratados con BVC (24,1%) que con RNB (19,0%; p = 0,004) del estudio CATT19. Este aumento de casi el 30% de acontecimientos adversos con BVC no ha sido suficientemente explicado, ya que muchos de los acontecimientos no tenían aparentemente justifica-ción directa con los mecanismos de acción conocidos hasta la fecha para ambos fármacos. Quizás el aspecto más relacio-nado fueron los trastornos gastrointestinales ya que, como se comentó anteriormente, el BVC i.v. sí se asociaba con este tipo de problemas21. En el estudio CATT, las frecuencias de episo-dios tromboembólicos no presentaron diferencias relevantes entre ambos fármacos19. En cambio, en el estudio IVAN, los porcentajes de fallo cardíaco y episodios arteriotrombóti-cos, la principal variable de seguridad preestablecida, fueron mayores en el grupo de RNB a 1 año de seguimiento20. Como es bien conocido, el mayor problema consiste en que tanto el CATT como el IVAN no fueron diseñados de manera que per-mitiesen encontrar diferencias en la seguridad entre ambos fármacos, ya que no contaban con la potencia estadística sufi-ciente para ello. Por ejemplo, en el estudio CATT las muertes de causa vascular oscilaron entre el 2 y el 2,4% para RNB y BVC, respectivamente19. Asumiendo que teóricamente esas diferencias pudiesen llegar a ser de un 1% entre los 2 fármacos (p. ej., un 2 y un 3%), el número de pacientes que debería haber sido incluido en el estudio CATT para detectar esa diferencia de manera significativa debería haber superado los 10.000.

Por tanto, es prácticamente imposible llevar a cabo un ensa-yo clínico que demuestre diferencias en la seguridad entre ambos fármacos, ya que el número de pacientes que debería ser incluido hace de ésta una tarea descomunal. Por ello puede ser útil recurrir a metaanálisis de las series publicadas con el fin de intentar detectar dichas diferencias.

En la literatura científica tenemos un ejemplo reciente en el caso de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, como el rofecoxib, comercializado como antiinflamatorio. Los estudios iniciales no demostraron un mayor riesgo de trombosis cardiovascular y el fármaco fue aprobado23. Pronto empezaron las sospechas sobre su seguridad y el fármaco fue retirado pese a tener unas ventas millonarias. Un metaanálisis llevado a cabo posterior-mente por Jüni et al24 confirmó que este fármaco producía un mayor riesgo de accidente tromboembólico.

Un metaanálisis de todos los tratamientos realizados con terapia antiangiogénica hasta 2008 no fue capaz de llegar a

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una conclusión definitiva, ya que los datos de BVC eran insu-ficientes debido a las serias limitaciones metodológicas que presentaban25. RNB, que teóricamente puede ser más segu-ro que BVC en función de los datos farmacocinéticos y los hallazgos del estudio CATT, parecía, pese a todo, asociarse a un aumento de efectos hemorrágicos25. En la publicación del estudio IVAN se realiza un metaanálisis conjunto de los datos del CATT e IVAN a 1 año sin encontrar diferencias en núme-ro de muertes y de episodios arteriotrombóticos entre ambos fármacos. El metaanálisis del número de acontecimientos adversos fue mayor en los tratados con BVC debido al peso del estudio CATT19,20.

Sin ofrecer el nivel de evidencia de un estudio sobre segu-ridad, o de un metaanálisis, Curtis et al realizaron un estudio retrospectivo de 146.942 casos tratados dentro del sistema Medicare americano. Sus hallazgos encontraron un riesgo de ictus y mortalidad más elevado con el empleo de BVC en el tra-tamiento de la DMAE26. Gower presentó en el congreso de ARVO de 2011 otro análisis de pacientes de Medicare que indicaba nuevamente un mayor riesgo de ictus hemorrágico y de mor-talidad con el empleo de BVC27. Carneiro, en una serie retros-pectiva de 378 pacientes, encontró nuevamente un aumento de accidentes tromboembólicos con el empleo de BVC frente a los pacientes tratados con RNB28. Se puede argumentar, con razón, que estos datos no suponen una prueba definitiva sobre la falta de seguridad del BVC intravítreo y que su nivel de evidencia no es todavía suficiente, pero también es cierto que el tema de la seguridad de ambos fármacos es un aspecto que despierta inquietud en un alto porcentaje de oftalmólogos. En la reunión anual de Retina Pamplona 2012, un 58% de los asistentes reco-nocía que les preocupaba el tema de la seguridad entre RNB y BVC, y a un 67% le parecía que el RNB podía ser algo más segu-ro (datos no publicados). En este sentido hay que recordar que el estudio IVAN encontró que los pacientes tratados con BVC presentaban una significativa mayor inhibición de los valores de VEGF sistémicos que los tratados con RNB20. Sin embargo, estos análisis se realizaron en suero, no en plasma, reconocien-do los autores que la liberación de VEGF presente en las plaque-tas puede haber contribuido a ofrecer unos datos confusos20. Hay que recordar que en el estudio IVAN este descenso de los valores sistémicos de VEGF con el BVC no se acompañó de un mayor porcentaje de episodios arteriotrombóticos, sino justa-mente lo contario20. Sin embargo, son necesarios más datos para establecer de una manera más rotunda el perfil de seguri-dad de ambos fármacos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

B I B L I O G R A F Í A

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