radiologisches institut / gyn. radiologie university breast cancer center franken radiologische...

Radiologisches Institut / Gyn. Radiologie

UniversityBreast Cancer CenterFranken

Radiologische Mammadiagnostik oder Genetik oder Beides?

Universitätsklinikum ErlangenUniversitäts-Brustzentrum FrankenRadiologisches Institut der FAU Erlangen-NürnbergDirektor: Prof. Dr. med. M. UderGynäkologische Radiologie

R. Schulz-Wendtland

http://www.designtagebuch.de/wp-content/uploads/2011/04/friedrich-alexander-universitaet-logo.gif


Leitlinien:

SSt t aann d aar d d i sii e ru ng z z uu r r V V e e rr – –

rri i n n g g ee rruu n n gg

de r v aar i ab i l it ät.

Aktualisierung; Beginn: 09.11.2015


www.senologie.org

http://www.senologie.org/


Komplementäre Mammadiagnostik

Tastbefund (Selbst-, Fremduntersuchung)

Mammographie (digital)

Mammasonographie (digital)

Magnetresonanztomographie (digital)


Breast Cancer Res Treat 2005; 94: 17 - 23


Mammadiagnostik

Komplementäre Mammmadiagnostik

Hybrid- / Fusionstechnik

mikroskopische / molekulare Bildgebung

molekulare / genetische Bildgebung


Mammadiagnostik



Der Fusionsdetektor16/09/2015


3D

Emory University, Philadelphia, USAUniversität Erlangen, Deutschland, 2010 / 15


?


Mammadiagnostik



E. Payr (Leipzig) 1927


Kalziumphosphat (Hydroxylapatit)

Kalziumoxalat (Weddelit)

Dark field imaging in a series of surgery specimens of breast cancer patients (BD14)

Peter A. Fasching (1), Jens Rieger (2), Florian Bayer (2), Florian Horn (2), Georg Pelzer (2), Thilo Michel (2), Andre Ritter (2), Thomas Weber (2), Julius Emons (1), Michael Uder (3), Evelyn Wenkel (3), David Wachter (4), Iris Polifka (4), Claudia Rauh (1), Felix Heindl (1), Marcus Radicke (5), Arndt Hartmann (4), Matthias W. Beckmann (1), Rüdiger Schulz-Wendtland (3), Gisela Anton (2)

1) Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander-University Erlangen- Nuremberg, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Erlangen, Germany2) Erlangen Centre for Astroparticle Physics (ECAP), Friedrich-Alexander-University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany3) Institute for Diagnostic Radiology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander-University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany4) Institute of Pathology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander-University Erlangen-Nuremberg, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Erlangen, Germany5) Siemens AG; Healthcare Sector; Clinical Products Division, X-Ray Products; H CP XP R&D TEC PI, Erlangen, Germany


ECAP: vertikaler Talbot-Lau Interferometer mit 25 keV Energie

Mikroskopische Gitteraufnahmen: Institut für Mikrostrukturtechnik, IMT, KIT

Gitter-Schacht-

Verhältnis, IMT, KIT


Messung

Phasenkontrast Mastektomiepräparat mit invasivem Mammakarzinom cT3 cN0

Mammakarzinom

Talbot-Laue-Interferometer

50 µm

2 cm

~ 2 µm Gitterkonstante BMBF-Förderkennzeichen01EZ0923, 01EZ0924, 01EZ0925


Dunkelfeldradiographie

G. Anton, 2011


Interferometrische Röntgenbildgebung

Absorptionskontrast

Absorptionskontrast

Dunkelfeldkontrast

Phasenkontrast

eine Information

drei Informationen

Ziel: Mikrokalk-Häufung bis Durchmesser ~ 20 µm zu identifizieren


Messergebnisse

Absorptionskontrast

Phasenkontrast

Dunkelfeldkontrast

Mammakarzinom

Im Absorptionskontrast unsichtbares Signal

Klares Indiz für die Darstellunggranularer Strukturen!

Histologischer Schnitt

wird im histologischen Schnittals Mikrokalk-Häufung O ~ 20 µm identifiziert


Markierung der Läsionen


Präparation des Gewebes

Picture: Prof. Schulz-Wendtland


Präparation des Gewebes - Großflächenschnitte



• Bis zu 120 Schnitte pro markierter Läsion


Zusätzliche Läsion in der Dunkelfeldabsorption (DFA) BD14_0050_1930_R

Präparateradiogramm (PR)

42

Dunkelfeldradiographie (DFA)


Zusätzliche Läsionen in der DFA BD14_0050_1930_R

Präparateradiogramm (PR) Dunkelfeldradiographie (DFA)

43


Zusätzliche Läsionen in der DFA BD14_0050_1930_R

PR DFA PathologieHerd 1 nicht als Läsion

gewertetsichtbar high-grade DCIS,

Nekrosen, Mikrokalk

Herd 2 sichtbar sichtbar inv. dukt. MC

Herd 3 sichtbar sichtbar inv. dukt. MC

Herd 4 sichtbar sichtbar Inv. dukt. MC

Insgesamt 3 Tumorherde (größter Durchmesser 1,9 cm)

mit

4,4 cm high-grade DCIS (Herd 1)


Ziel: Definition eines Algorithmus zur Steigerung der Sensitivität

Läsion, sichtbar In der Mammographie

ja

nein

Assessment durch Mammographie

Assessment durch Dunkelfeldbildgebung,

wenn sichtbar

Identifikation von 4

zusätzlichenMammakarzinomen

bei n = 28


Panorama Imaging

Ultraschall B Mode

THI und Compounding, -/+ Kompression

THI und Compounding

Power Doppler

Split screen; Elastographie

3D Tomographie - C Ebene

3D Multiplanar Rendering

BI-RADS™ 4: V.a. Papilloma - B3

Regressiv veränderte Papillome mit linearen hypervaskularisierten Narbensträngen

MRT 3 Tesla

Spektroskopie

http://radiology.rsnajnls.org/content/vol239/issue3/images/large/r06jn01g03b.jpeg

Radiologisches Institut / Gyn. RadiologieKi-67 MRT: Anreicherungsquantifikation

Pharmakokinetik

Voraussage Survival

hoch aggressiv

niedrig aggressiv

Dietzel et al. 2013, Li et al. 2013, Baltzer et al. 2012, Tofts 2010

Mammakarzinom


OBJECTIVES: This study aimed to assess the diagnostic performance of integrated positron emission tomography (PET)/magnetic resonance imaging (MRI) of the breast for lesion detection and local tumor staging of patients with primary breast cancer in comparison to PET/computed tomography (CT) and MRI.MATERIALS AND METHODS: The study was approved by the local institutional review board. Forty-nine patients with biopsy-proven invasive breast cancer were prospectively enrolled in our study. All patients underwent a PET/CT, and subsequently, a contrast-enhanced PET/MRI of the breast after written informed consent was obtained before each examination. Two radiologists independently evaluated the corresponding data sets (PET/CT, PET/MRI, and MRI) and were instructed to identify primary tumors lesions as well as multifocal/multicentric and bilateral disease. Furthermore, the occurrence of lymph node metastases was assessed, and the T-stage for each patient was determined. Histopathological verification of the local tumor extent and the axillary lymph node status was available for 30 of 49 and 48 of 49 patients, respectively. For the remaining patients, a consensus characterization was performed for the determination of the T-stage and nodal status, taking into account the results of clinical staging, PET/CT, and PET/MRI examinations. Statistical analysis was performed to test for differences in diagnostic performance between the different imaging procedures. P values less than 0.05 were considered to be statistically significant.RESULTS: Positron emission tomography/MRI and MRI correctly identified 47 (96%) of the 49 patients with primary breast cancer, whereas PET/CT enabled detection of 46 (94%) of 49 breast cancer patients and missed a synchronous carcinoma in the contralateral breast in 1 patient. In a lesion-by-lesion analysis, no significant differences could be obtained between the 3 imaging procedures for the identification of primary breast cancer lesions (P > 0.05). Positron emission tomography/MRI and MRI allowed for a correct identification of multifocal/multicentric disease in 3 additional patients if compared with PET/CT. For the definition of the correct T-stage, PET/MRI and MRI showed identical results and were correct in significantly more cases than PET/CT (PET/MRI and MRI, 82%; PET/CT, 68%; P < 0.05). Furthermore, the calculated sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value, and diagnostic accuracy for the detection of nodal positive patients (n = 18) were 78%, 94%, 88%, 88%, and 88% for PET/CT; 67%, 87%, 75%, 82%, and 80% for MRI; and 78%, 90%, 82%, 88%, and 86% for PET/MRI, respectively. Differences between the imaging modalities were not statistically significant (P > 0.05).CONCLUSIONS: Integrated PET/MRI does not provide diagnostic advantages for local tumor staging of breast cancer patients in comparison to MRI alone. Positron emission tomography/MRI and MRI enable an improved determination of the local tumor extent in comparison to PET/CT, whereas all 3 imaging modalities offer a comparable diagnostic performance for the identification of axillary disease.

Positron Emission Tomography/Magnetic Resonance Imaging for Local Tumor Staging in Patients With Primary Breast Cancer: A Comparison With Positron Emission Tomography/Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging.Grueneisen J, Nagarajah J, Buchbender C, Hoffmann O, Schaarschmidt BM, Poeppel T, Forsting M, Quick HH, Umutlu L, Kinner S

Invest Radiol. 2015 Aug;50(8):505-13. doi: 10.1097/RLI.0000000000000197.

https://de.wikipedia.org/wiki/Vereinigte_Staaten


CONCLUSIONS: Integrated PET/MRI does not provide diagnostic advantages for local tumor staging of breast cancer patients in comparison to MRI alone. Positron emission tomography/MRI and MRI enable an improved determination of the local tumor extent in comparison to PET/CT,

whereas all 3 imaging modalities offer a comparable diagnostic performance for the identification of axillary disease.


3 Tesla 7 Tesla

MC FA


1H MRS (3D CSI, TR 750, TE 145, 3 Mittelungen)

Molekulare BildgebungQuantitativer chemisch-metabolischer Fingerabdruck


Molekulare Bildgebung

• Verspricht: spezifische Diagnose

Glukosestoffwechsel (FDG-PET) Biochemie (MRS) Vaskularisation (DCE) Mikroanatomie (DWI, DTI) Hypoxie (FMISO-PET) Rezeptorexpression (PET)

• Unklar: Redundanzen, klinische Bedeutung

Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging of Breast Tumors at 3 and 7 T: A Comparison.Gruber, S., Pinker, K., Baltzer, P., Helbich, T. et al. Invest Radiol. 49: 354 – 362 (2014)

Improved differentiation of benign and malignant breast tumors with multiparametric 18fluorodeoxyglucose positron tomography magnetic resonance imaging.Pinker, K., Baltzer, P., Gruber, S., Helbich, T. et al.Clin Cancer Res. 20: 3540 – 3549 (2014)


Mammadiagnostik



Problem: The Dense Breast


UniversityBreast Cancer CenterFranken

David Geffen School of MedicineDep. Hem/OncHead: Dennis Slamon, MD, PhDUCLAUCLA

Veränderung der mammographischen Dichte und deren Assoziation mit anderen Risikofaktoren für das Mammakarzinom

Peter A. Fasching1, 4, Christian R. Loehberg1, Katharina Heusinger1, Sebastian M. Jud1, Lothar Haeberle1, Alexander Hein1, Claudia Rauh1, Mayada R. Bani1, Michael P. Lux1, Michael G. Schrauder1, Cosima Helbig2, Roland Grolik2, Boris Adamietz3, Matthias W. Beckmann1, Ruediger Schulz-Wendtland3

1 University Breast Center Franconia, Department of Obstetrics and Gynecology, Erlangen University Hospital, Universitaetsstrasse 21–23, 91054 Erlangen, Germany2 Medizinisches Zentrum für Informations- und Kommunikationstechnik, Erlangen University Hospital, Krankenhausstraße 12, 91054 Erlangen, Germany3 Institute for Diagnostic Radiology, University Hospital Erlangen, Erlangen University Hospital, Universitaetsstrasse 21-23, 91054 Erlangen, Germany4 University of California at Los Angeles, David Geffen School of Medicine, Department of Medicine, Division of Hematology and Oncology, Los Angeles, USA

1. Wissenschaftspreis der DGS, 01. - 03.07.2010

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Familienanamnese•Erstlininenverwandte erkrankt RR 2,4•Mutter vor dem 50. LJ. erkrankt RR 2,41•Schwester vor dem 50. LJ. erkrankt RR 3,18•zwei Erstlinienverwandte erkrankt RR 2,93•drei oder > Erstlinienverw. erkrankt RR 3,90

Anamnese von Brustveränderungen•Atypische duktale Hyperplasie RR 4,3•Lobuläres Carcinoma in situ RR 6,9

Hormonelle Reproduktive Anamnese•Erster Geburt 35 LJ. vs. 20 LJ. RR 1,32•Menarche 11 LJ. vs. 13 LJ. RR 1,2•Menopause 54 LJ. vs. 50 LJ. RR 1,31•Infertilitätsanamnese RR 2-5

weitere RisikofaktorenFrauen aus Nordamerika, -europa RR 2-5•weiße Hautfarbe RR 1,5•Talkexposition RR 1-2,5•hoher sozioökonomischer Standard RR 1,5-3•Lebensalter (älter) RR 3 •Ernährung (tierische Fette, Galaktose) RR 1,5-2

weitere Risikofaktoren•Hormonersatztherapie RR 1,1-4,61•Orale Kontrazeptiva RR 1,2?

•Mammographische Dichte (MD) RR 4,8

•Genetische Faktoren RR 0,3-3,2

Relative MCa - Erkrankungsrisiken (RR)Fasching et al. Geburtsh Frauenheilk 2011


Verteilung der Mammographischen Dichte

<10%

10-25%

25-50%

50-75%

75-100%


Modifikation des Lebenszeitrisikos durch für Mammographische Dichte


16%

3%

Modifikation des Lebenszeitrisikos durch die Mammographische Dichte


Mammographische Dichte - The Erlangen ExperienceHeusinger, Fasching, Beckmann, Schulz-Wendtland et al. Anti Cancer Research 2010

(51.489)


10 Jahre nach der Veröffentlichung des menschlichen Genoms (2001):

Forderung nach Vorhersage der Art und der Sinn einer Therapie im klinischen Alltag


Fasching et al. Geburtsh Frauenheilk 2011

Genetische Faktoren der Frau / Patientin

Hohes Risiko

Niedriges Risiko


Über 450, unabhängige, teilweise für die

Brustbiologie modifizierte Merkmalsberechnungenpro Mammogramm


Bestimmung der Percent Dense Breast mit MADENA Version X

Radiologisches Institut / Gyn. Radiologie Mammographiemerkmale

Patie

ntin

nen

Zwei Wege Cluster Analyse der Mammographiemerkmale und den Patientinnen


Genexpression1) Analyse der Expression von

allen ca. 24.000 Genen

2) Algorithmus, so dass möglichst ähnliche Karzinome nebeneinander sortiert sind

3) Eine Spalte ist eine Patientineine Reihe ist ein Gen

4) Rot ist Überexpression. Grün ist Unterexpression

5) Haben die Molekularen Gruppen eine klinische Relevanz?

Patientinnen-Gruppen mit ähnlichen

ExpressionsmusternFasching et al. 2012


Spitzencluster BD04

UniversityBreast Cancer CenterFranken (UCC)

siemens

MeVis

CCC


StudienstrukturBildgebung Realität Prädiktion des Risikos

Radiologie Pathologie Gyn/Epidem

Karzinomfälle

Benigne Befunde

Gesunde Vergleichspersonen ohne Befunde

präinvaive Läsionen

Prädiktion Risiko durch Bildanalyse der Darstellung von Brustdrüse und Parenchym

•Mammografie•Elastografie•ABVS•3D Shape•Tomosynthese•MRI

•Genetische Analyse•Epidemiologische Variablen

Mammographie

Elastographie

Tomosynthese

MRI

ABVS

DiagnostischeGenauigkeit•Sensitivität•Spezifität


Herausforderung

Verknüpfung der

klinischen, bildgebenden, pathologischen

und molekularen Daten

von verschiedenen Läsionen in der Brust.


Pathologische Diagnostik:Präparateverarbeitung und Diagnostik


Projektpartner1. Fraunhofer-Institut für Integrierte Schaltungen IIS, Erlangen,

2. Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg,

ER PRActin

Tissue sample analysis: immunohistochemistry, morphology, molecular biology

J.P. Janssens, L. Rotenberg, M. Sentis, K. Motmans, R. Schulz-WendtlandEur J Cancer Prevention 15: 471 - 473 (2006)


P. Cusumano, W.P. Polkowski, H. Liu, R. Schulz-Wendtland, J. JanssensEur J Cancer Prev 17: 323 - 330 (2008)


RISIKOLymphknoten

status (N

)

Tumortypisierung

Alter und Allgem

einzustand

Hormonrezeptorsta

tus (ER; PgR)

Tumorgrading (G)

HER2/neu-Status

Lymph-/Häm-Angiosis

(L; V)

Pathologische Diagnostik: Klass. HistologiePrognose- und Prädiktivfaktoren

Tumorgröße (T)

Residualtumor (R

)

Tumormarker (C

A15-3, CEA etc

.)

1982 1983

IH Actin; N micHE LK, Einzelzellen; N0 IH MIB1IH MIB1

IH ER; + IH Her-2/neu, -/+IH Her-2/neu, -/+Stanze HE IDC+DCIS

1989

(HE; IHC)


Prädiktive Testing aller bekannter Prädiktoren

Wer wird Brustkrebs bekommen? 10%


Prädiktive Testing aller bekannter Prädiktoren

5 vs. 85 (6%)

5 vs. 5 (50%)

Wer wird Brustkrebs bekommen? 10%


Multigenassay beim MammakarzinomTest Kategorie Indikation Technik Ergebnis

PAM50® Klassifikationstest, prognostischer Test

invasives Mammakarzinom

Nanostring nCounter (50 Gene)

intrinsischer Subtyp, Risikoscore

MammaTyper® Klassifikationstest invasives Mammakarzinom

qRT-PCR (4 Gene) intrinsischer Subtyp

MammaPrint® prognostische + prädiktiver Test

pT1-2, pN0, Alter < 61LJ

DNA Microarrays (70 Gene)

Risikokategorie (niedrig vs. hoch

Oncotype DX® prognostische + prädiktiver Test

ER positiv, pN0 qRT-PCR (16 Gene)

Risikoscore und -kategorie (niedrig vs. moderat v. hoch)

Endopredict® prognostischer Test ER positiv, HER2 negativ

qRT-PCR (8 Gene) Risikoscore und -kategorie (niedrig vs. hoch)

Genomic Grade Index®

prognostischer Test ER positiv, Grading 2

DNA Microarrays (97 Gene) oder qRT-PCR (4 Gene)

Risikokategorie (niedrig vs. hoch

IHC4® prognostischer Test ER positiv Immunhistochemie (4 Marker)

Risikoscore und -kategorie (niedrig vs. hoch)

Mammostrat® prognostischer Test ER positiv, pN0, Tamoxifen-Therapie

Immunhistochemie (5 Marker)

Risikokategorie (niedrig vs. moderat vs. hoch)


Pathway to successful Treatment ?!Examples of targeted anticancer therapies approved or in development

General target Specific target Agent or approach

Signal transduction Growth factor receptorsErbB1 (EGFR)ErbB2 (HER2)ErbB1 & ErbB2

IGFRRaf, KIT, FLT-3 (multiple) Ras

Erlotinib (Tarceva), Gefitinib (Iressa)Trastuzumab (Herceptin)Lapatinib (Tyverb)AMG479Sorafenib (Nexavar) Farnesyl transferase inhibitors

Angiogenesis andmetastasis

VEGFR2VEGFMatrix metalloproteinasesIntegrins

Sunitinib (Sutent) (Studie beendet)Bevacizumab (Avastin)AE-941Humanised LM609 mAb

Vaccines

Her2neu MUC-1, CEA, Sialyt-tn

dHer2-AS15

Cell cycle control Cyclin-dependent kinases mTOR

Flavopiridol Temsirolimus (CCI779)Everolimus (RAD001)/Tacrolimus (ProGraf)

Epigenetic Regulation Histone Deacetylase Inhibitors LBH589


Zusammenfassung






Zusammenfassung

Molekulare Risikoprädiktion und moderne Bildgebung arbeiten Hand in Hand.

Chance zur Entwicklung neuer diagnostischen Methoden mit Integration von a priori Wahrscheinlichkeiten und individuellem Patientinnenstatus.


Genetics

(Molecular)Imaging /Screening

Molecular Pathology /

Biology

Prevention /Intensive

Early Detection

Translational Imaging, Vancouver 10/15


FilmdatenDeutscher Titel Gattaca

Originaltitel Gattaca

Produktionsland USA

Originalsprache Englisch

Erscheinungsjahr 1997

Länge 101 Minuten

Altersfreigabe FSK 12

StabRegie Andrew Niccol

Drehbuch Andrew Niccol

ProduktionDanny DeVito,Michael Shamberg,Stacey Sher

Musik Michael Nyman

Kamera Sławomir Idziak

Schnitt Lisa Zeno Churgin

Besetzung•Ethan Hawke: Vincent Freeman•Uma Thurman: Irene Cassini•Jude Law: Jerome Eugene Morrow•Gore Vidal: Director Josef•Alan Arkin: Detective Hugo•Xander Berkeley: Dr. Lamar•Jayne Brook: Marie Freeman•William Lee Scott: jugendlicher Anton Freeman•Loren Dean: erwachsener Anton Freeman•Ernest Borgnine: Caesar•Tony Shalhoub: „German“ (Genom-Makler)•Elias Koteas: Antonio Freeman

Gattaca ist ein US-amerikanischer Science-Fiction-Film aus dem Jahr 1997.

https://de.wikipedia.org/wiki/Vereinigte_Staaten

https://de.wikipedia.org/wiki/Englische_Sprache

https://de.wikipedia.org/wiki/Filmjahr_1997

https://de.wikipedia.org/wiki/Altersfreigabe

https://de.wikipedia.org/wiki/Freiwillige_Selbstkontrolle_der_Filmwirtschaft

https://de.wikipedia.org/wiki/Filmstab

https://de.wikipedia.org/wiki/Filmregisseur

https://de.wikipedia.org/wiki/Andrew_Niccol

https://de.wikipedia.org/wiki/Drehbuch

https://de.wikipedia.org/wiki/Andrew_Niccol

https://de.wikipedia.org/wiki/Filmproduzent

https://de.wikipedia.org/wiki/Danny_DeVito

https://de.wikipedia.org/wiki/Michael_Shamberg

https://de.wikipedia.org/wiki/Stacey_Sher


Die technische Entwicklung ist so weit fortgeschritten, dass man das menschliche Erbgut wie ein Buch lesen und Veranlagungen für alle erdenklichen Krankheiten, geistige und physische Fähigkeiten, sowie die durchschnittliche Lebenserwartung daraus ermitteln kann.

In dieser Gesellschaft haben nur mittels Gentechnik künstlich ausgewählte Menschen die Möglichkeit eines beruflichen Fortkommens. Bei der Geburt des Protagonisten Vincent Freeman liest die Krankenschwester nach einem Bluttest vor, dass Vincent eine genetische Disposition für ein schwaches Herz und damit eine niedrige Lebenserwartung habe.


Faschingsumzug in Erlangen, 10.02.2013

radiologisches institut / gyn. radiologie university breast cancer center franken radiologische...

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