T.C. TRAKYA NVERSTES FEN FAKLTES KMYA BLM

RADKALK HALKA KAPANMA REAKSYONLARI VE 3-METL-2-(3-YODOBTLOKS)-SKLOHEKS-2-EN-1-ON BLENN SENTEZ VE SAFLATIRILMASI

ORGANK KMYA ANABLM DALI BTRME DEV

DANIMAN: YRD.DO.DR.MESUT BOZ

HAZIRLAYAN: SEDAT SEMH BATRK

EDRNE-2010

NDEKLERGiri 1.Diosfenoller 2.Serbest Radikallere Bak 2.1 Serbest Radikaller 2.2 Serbest Radikallerin Tipleri 2.3 Serbest Radikallerin Reaksiyonlar 2.4 Radikal Katlma Reaksiyonlarndaki Ynelim 2.5 Radikal Katlmalardaki Reaktivite 2.6 Radikallerin Reaksiyon Modelleri 2.6.1 -ayrlma reaksiyonu 2.6.2 Halka kapanma reaksiyonu 2.6.3 6- veya 7-yeli gei hali vastasyla hidrojen kaymas 2.7 Radikallerin Oluumu 2.7.1 Peroksitler veya azo bileiklerin termolizi 2.7.2 Karboksilik asitlerin dekarboksilasyonu 2.7.3 Karbonil gruplarn fotokimyasal reaksiyonu 2.7.4 Oksidatif durumlar 2.7.5 Redktif durumlar 3.Kk Hacimli Halkalarda Moleklii Radikalik Halka Kapanma Reaksiyonlar 3.1 sp3 Karbon Merkezli Radikaller Araclyla Olefinik Gruplarn ve Asetilenik Gruplarn Halka Kapanma Reaksiyonlar 3.1.1 5 ve 6 yeli halkalarn oluumu 3.1.2 4 yeli halkann oluumu 3.1.3 3 yeli halkann oluumu 3.2 sp2 Karbon Merkezli Radikaller Araclyla Olefinik Gruplar ve Aromatik Gruplardaki Halka Kapanma Reaksiyonlar 3.2.1 5 ve 6 yeli halkalarn oluumu 3.2.2 Halka kapanmalarda kullanl metodlar 3.3 sp Karbon Merkezli Radikallerin Oluumu 3.4 sp3 veya sp2 Karbon Merkezli Radikallerin Halka Kapanma Reaksiyonlarnda Karbonil Gruplarnn Rol 4. Radikalik Halka Kapanma Reaksiyonlarnn Sentetik nemi 5. -Haloalkil Eterlerin Radikalik Halka Kapanmas 6. Deneysel Ksm 6.1 3-iyodo-1-btanoln eldesi 6.2 2-(3-iyodobtoksi)-3-metilsikloheks-2-en-1-on eldesi 6.3 2-(3-bromobtoksi)-3-metilsikloheks-2-en-1-on eldesi 7. Kaynaklar Sayfa No 1 2 6 6 6 7 8 8 9 9 10 10 11 11 11 12 12 12 13 13 13 17 19 19 19 20 22 22 23 30 31 31 35 40 42

GR

Serbest radikal trlerin yllardr pek ok kimyasal reaksiyonda ara hal olduu bilinmektedir. Fakat pek ok kimyasal sentezde seicilik salanmad iin bu ara hallerin kullanm balangta snrl olarak kalmtr. Daha sonra radikalik reaksiyonlarn doasn anlamaya ynelik olarak, radikalik reaksiyonlarda blge seicilik ve stereo seicilik konusunda aydnlatc almalar yaplm, gelimeler organik sentezlerde radikalik reaksiyonlarn nemli lde kullanlr olmasna sebep olmutur. 1980lerden bu yana organik sentezlerde serbest radikal reaksiyonlara ilgi gn getike artm ve u an radikal reaksiyonlar sentetik almalarn bir paras olarak yerini almtr. Son yllarda yksek verimle yryen, iyi tasarlanm radikal reaksiyonlar

gerekletirilmitir. devimizde radikalik halka kapanma reaksiyonlarnn son yllarda sentetik organik kimyada kullanmn aratrdk. Daha sonra radikalik halka kapanma reaksiyonlarnn uygulanabilecei bir balang maddesi olan diosfenol -haloalkil eter elde etmeye altk. Bu amala ncelikle bir haloalkil eter olan 2-(3-iyodobtoksi)-3-metilsikloheks-2-en-1-onu sentezlemek iin gerekli bir balang maddesi olan 3-iyodo-1-btanol sentezlemeye altk. Daha sonra 3-iyodo-1-btanol ile 6 yeli bir diosfenol olan 3-metil-1,2-siklohekzandionun reaksiyonuyla 2-(3-iyodobtoksi)-3metilsikloheks-2-en-1-onu sentezlemeye altk.

-1-

1.DOSFENOLLERBe ve alt yeli halkal 1,2-diketonlar hem doal rn kimyasnda, hem de sentetik organik kimyada nemli yere sahip olup diosfenoller olarak bilinirler. Sulu sodyumbikarbonat zeltisindeki znrlkleri dnda fenollerin tm karakteristik davranlarn vermektedirler. Bu yzden Diosfenol ismi enolize olabilen siklik 1,2-diketonlar iin genel bir terim halini almtr. Diosfenol fonksiyonel grup dizisi daha karmak yapl doal bileiklerde de bulunabilir. Aada bunlarn rnekleri gsterilmektedir. Bruceantin kanser tedavisinde tmr inhibitr olarak kullanlr. Cedrolon, ve -pipitzol, Cucurbitacin E , 4-hidroksil-17-metil-19nortestosteron diosfenolik bileiklerin rnekleridir(ekil 1.1).[1]

OH OHO

O CO2CH3 ORO

Bruceantin (6)

O

R= Ph Bruceantarin (7) OH

OH H

O

O

Bruceantinol (8)

ekil 1.1

-2-

H

O O O HO O Cedrelone (9)

O

OH O OH OH OAc

O Cucurbitacin E (10)

O OH

O OH

O O

pipitzol (11)

pipitzol (12)

-3-

HO

O

OH

4-Hidroksi-17-metil-19-nortestosteron (13)

Bu ailenin en basit yelerinden biri, kahve aroma bileeni olarak bilinen 3-metil-1,2siklohekzandiondur(ekil 1.2). Bu tr molekllerin mono-enol ve di-keto ekilleri arasndaki denge ekil 1.3te gsterilmitir. 5,6 yeli 1,2 diketonlar neredeyse sadece -hidroksi-,doymam keton eklinde bulunurlar. Bununla birlikte halka hacmi artp daha esnek olduunda diketon eklinin miktar artar. Halka hacmi altdan yediye arttnda O-H absorpsiyon kzltesi iddetinin keskince azalmas ve halkann 10 yeli olduunda tamamen kaybolmas bu durumu kantlar. Kk halkalarda enolizasyon en fazladr, bu durum iki karbonil grubunun arasndaki uygun olmayan dipol etkileiminin sonucudur. -hidroksi-,-doymam ketonda karbonil ve ift ba arasndaki konjugasyon halkadaki mono-enol eklini destekler. ekil 1.3 deki R grubu alkil olduunda, bu diosfenoln enolizasyonu yalnzca ok substitue enol verir. Bu da iki karbonilden hangisinin kolay enolize olacan belirler.[2]

ekil 1.2

-4-

ekil 1.3

Utaka ve arkadalar mentonun baz katalizli brominasyon yoluyla -diosfenolun sentezi iin bir yntem rapor etmilerdir. Fakat bu makale yazarlar -diosfenolun kristalinin izolasyonunu ve saflatrlmasn dikkate alp inandrc kant salamamtr. Schneider ve Viljoenin -diosfenol sentezi ounlukla Utaka ve arkadalarnn metodunu izler, fakat apak bir ekilde gelitirilmitir. Mentonun kontroll brominasyonu bir ara rn zerinden dk scaklkta yrtlmtr. Bu ara rn byk olaslkla stabil olmayan beyaz bir kat olan ,-dibromomentondur. Hemen alkalin hidrolizi olur ve daha sonrada kromatografi ve fraksiyonlu kristalizasyon ile saflatrlr. Bu da % 63 kristalize rn olarak saf -diosfenol(enolize olmu) salar. Buna ramen ana rn diosfenol ve -diosfenolun bir karmdr(ekil 1.4).[3]

-diosfenol ekil 1.4

-5-

2.SERBEST RADKALLERE BAKI2.1 Serbest Radikaller Genellikle molekller ba elektron ifti ve paylalmayan elektron ifti tarlar. Her ba yapan yada ba yapmayan elektron iftinin zt spinlere sahip (+1/2 ve -1/2) iki elektronu vardr. Pauli dlama ilkesine gre; bir atomda hibir zaman 4 kuantum says da ayn olan iki elektron bulunmaz yada baka bir deyile bir orbitalde yalnzca iki elektron bulunabilir ve bu elektronlar zt spinlere sahip olmaldrlar. Bir elememi elektronu olan molekle serbest radikal denir ve paramanyetik zellie sahiptir.[4] Bir metil anyon, metil katyon ve metil radikal ekil 2.1de verilmitir. Metil radikal fazlasyla stabil olmayan ve reaktif bir trdr. nk karbonun zerindeki radikal oktet kuralna (elementlerin bileik meydana getirirken, son yrngelerindeki elektron saylarn, soy gazlarnkine benzer klmak iin, sekize tamamlamas) gre dolmamtr. Metil katyondaki karbon atomu sp2 hibritlemitir, gen dzlemseldir ve ba as 120 dir. Metil anyondaki karbon atomu sp3 hibritlemitir, tetrahedraldr ve ba as 109,5 dir. Metil radikaldeki karbon atomu ise metil katyon ve metil anyon arasndaki ara yapy kullanr ve piramidal inversiyon oluturur(ekil 2.1). [4]

ekil 2.1

2.2 Serbest Radikallerin Tipleri Bir ok organik radikal tamamen kararl deildir ve ok reaktiftir. Radikallerin iki eidi ntral ve ykl radikaller; ntral radikal, katyon radikal, anyon radikal olarak ekilde gsterilmitir. Bununla birlikte radikallerin iki tipi vardr bunlar radikaller ve radikallerdir(ekil 2.2).[4]

-6-

ekil 2.2

2.3 Serbest Radikallerin Reaksiyonlar Polar reaksiyondaki heterolitik ba ayrlmas ve heterolitik ba oluumu ile radikal reaksiyondaki homolitik ba ayrlmas ve homolitik ba oluumu ekil 2.3teki gibidir. Tipik radikal reaksiyonlardan yerdeitirme ve katlma reaksiyonlar ve radikal zincir reaksiyonu yolu ile klorlanma reaksiyonu da admlaryla birlikte gsterilmitir(ekil 2.3).[4]

-7-

ekil 2.3 2.4 Radikal Katlma Reaksiyonlarndaki Ynelim Polar bir reaksiyon ile radikal bir reaksiyonun yry ekil 2.4de verilmitir.

ekil 2.4 Polar reaksiyonda bir alkene Markovnikov kuralna(hidrojen halojenrlerin alkenlere katlrken H n hidrojen atomunun fazla olan karbona balanmasdr) gre HBr katlmas gsterilmitir. Radikal reaksiyonunda ise ncelikle bromr radikali olumutur. Sonrasnda daha kararl radikali verecek ekilde reaksiyon vermitir. Radikallerin kararll kkten bye doru u ekildedir.[4]+

2.5 Radikal Katlmalardaki Reaktivite Polar reaksiyonlarda negatif ykl nkleofilik trler ve pozitif ykl elektrofilik trler vardr. Radikal trler ise genellikle ntraldir. Bununla birlikte ntral trler; nkleofilik radikal trler ve elektrofilik radikal trler olarak iki ekle blnebilir. Bu elektrofilik karakterler radikal trlerin spin enerji seviyesinden gelir. Tersiyer btil radikalin elektron younluu ksmen 3 metil grubun

-8-

indktif etkisinden dolay artar ve SOMOdaki spin enerji seviyesi ykselir. Tersiyer btil radikal olefinler ile muamele edildiinde nkleofilik radikal gibi davranr. Akrilonitril veya etil akrilat gibi -yetersiz olefinler, etil vinil eter gibi -ar olefinlerden ok daha reaktifdirler(ekil 2.5- a ve b). ki ester grubun rezonans etkisinden dolay dietil malonil radikalin elektron younluu azalr. Bylece dietil malonil radikal stabilize olur ve SOMOdaki spin enerji seviyesi der. Bu yzden dietil malonil radikal, olefinler ile muamele edildiinde elektrofilik radikal gibi davranr. Dietil malonil radikal ile reaksiyonunda -ar olefinler, -yetersiz olefinlerden ok daha reaktifdirler(ekil 2.5- c ve d).[4]

ekil 2.5

2.6 Radikallerin Reaksiyon Modelleri 2.6.1 -ayrlma reaksiyonu Bir asiloksil radikalin dekarboksilasyonu ok tipik bir -ayrlma reaksiyonudur(ekil 2.6.1- a ). Burada -ayrlma reaksiyonun itici gc, kararl CO2 gaznn oluumudur. Alkoksil radikaller zellikle tersiyer alkoksil radikaller, alkil radikaller ve kararl ketonlar veren bir -ayrlma reaksiyonu verirler(ekil 2.6.1- b ). Genellikle alkil radikallerde -ayrlma reaksiyonu olumaz bununla birlikte siklopropilmetil radikal ve siklobtilmetil radikal gibi gergin halkaya sahip radikaller, kolaylkla -ayrlma reaksiyonuna girerler(ekil 2.6.1- c ).[4]

-9-

ekil 2.6.1 2.6.2 Halka kapanma reaksiyonu Bir serbest radikalin bir oklu baa moleklii katlmas halka oluumuna yol aar. Halka kapanma reaksiyonlarnn doasnn anlalmas hususunda en ok zerinde durulan 5-hekzen-1-il radikalinin halka kapanmasdr. Siklopentilmetil ve sikloheksil radikali oluturacak ekilde iki farkl yolu takip eder(ekil 2.6.2).

ekil 2.6.2 2.6.3 6- veya 7-yeli gei hali vastasyla hidrojen kaymas Bir karbon radikalini oluturan 6- yeli (1,5-H kaymas) veya 7- yeli dnm durumu (1,6-H kaymas) araclyla 5- yada 6- pozisyonundaki bir inert hidrojen atomu, bir oksijen yada azot merkezli radikal tarafndan koparlr(ekil 2.6.3). Bu reaksiyonun itici gc ise gl N-H veya O-H ba oluumudur.[4]

ekil 2.6.3

- 10 -

2.7 Radikallerin Oluumu 2.7.1 Peroksitler veya azo bileiklerin termolizi Oksijen ve karbon merkezli radikallerin oluumu iin peroksitler veya azo bileiklerin termolizi iyi bilinen bir yntemdir. rnek olarak toluenin CCl4 ierisindeki zeltisinin, benzil bromr vermek zere N-bromosksinimit(NBS) ile muamelesi bir peroksitin termolizi ile balatlr(ekil 2.7.1).[4]

ekil 2.7.1 2.7.2 Karboksilik asitlerin dekarboksilasyonu Karboksilik asitlerin dekarboksilasyonuna rnek olarak, Barton radikal dekarboksilasyonu verilebilir. Bu reaksiyonun itici gc balang Barton esterinin zayf N-O bann krlmas ve olduka kararl CO2 moleklnn oluumundan kaynaklanr(ekil 2.7.2).[4]

ekil 2.7.2

- 11 -

2.7.3 Karbonil gruplarnn fotokimyasal reaksiyonu Benzofenonun nlanmas ile retilen benzofenon biradikali, izopropanolun -pozisyonundan bir hidrojen atomu ayrr ve ,-difenil--hidroksimetil radikali oluur. Daha sonrada bunlar birleerek benzopinakolu oluturur(ekil 2.7.3).[4]

ekil 2.7.3

2.7.4 Oksidatif durumlar Mn3+, Cu2+ ve Fe3+ gibi tek elektron alc oksidantlar, karbon merkezli radikal reten substratlardan bir hidrojen ayrr(ekil 2.7.4).

ekil 2.7.4

2.7.5 Redktif durumlar Fe2+, Cu+, Ti3+ ve Sm2+ gibi tek elektron vericiler, karbon merkezli radikali oluturan substratlara bir elektron verir(ekil 2.7.5).

ekil 2.7.5

- 12 -

3.KK HACML HALKALARDA MOLEKL RADKALK HALKA KAPANMA REAKSYONLARI3.1 sp3 Karbon Merkezli Radikaller Araclyla Olefinik Gruplarn ve Asetilenik Gruplarn Halka Kapanma Reaksiyonlar 3.1.1 5 ve 6 yeli halkalarn oluumu Bir radikal reaksiyon araclyla 5 ve 6 yeli halkalarn oluumu organik sentez iin ok nemlidir. Bunun iin en karakteristik sistem, Bu3SnH/AIBN ile organik halojenrlerin veya selenrlerin reaksiyonudur. Fakat, son dnemlerde daha az toksik sistemler gelimitir. Bu halka kapanma reaksiyonu Baldwinin kuralna dayanr. 5-ekzo yap ve 6-ekzo yap en karakteristik ve popler halka kapanma biimleridir.[4] 1-bromo-5-hekzenin srasyla Bu3SnH ve (Me3Si)3SiH ile reaksiyonu ve bu reaksiyondaki rnlerin oranlar ekil 3.1.1de verilmitir.

ekil 3.1.1 Burada ana rn olan metilsiklopentan 5-ekzo kapanma rndr ve kinetik kontroll yola dayanr. (Me3Si)3SiHdaki Si-H(79 kcal/mol)nin ba dissosiasyon enerjisi, Bu3SnHdaki Sn-H(74 kcal/mol)dan daha gldr ve bundan dolay (Me3Si)3SiHnn Bu3SnHe gre halka kapanma rn daha fazladr.[4]

ekil 3.1.2- 13 -

6-bromo-2,6-dimetilheptenin Bu3SnH/AIBN ile reaksiyonu ekil 3.1.2de gsterilmitir. Buradaki sonulara gre 5-ekzo rnn ve 6-endo rnn oranlar, scakln ve Bu3SnH konsantrasyonunun her ikisine de baldr. 40 Cde Bu3SnHdeki konsantrasyon d ile direkt indirgenme rn azalrken 5-ekzo ve 6-endo rn artmtr. Ayn durum 100 Cde de gzlenmitir. Burada halka kapanmalarda, direkt indirgenmeden daha ok aktivasyon enerjisi gerekir ve yksek scaklkta termodinamik kontroll rnlerin oluumlar tercih edilir.[4] Halka kapanmalardaki cis-, trans- oran zerinde yan zincir alkil grubun etkisi vardr. Buna rnek olarak; bir metil grubunun etkileri verilebilir. 2-metil, 3-metil ve 4-metil 5-hekzen-1-il radikallerinin halka kapanmas ekil 3.1.3te verilmitir. 2-metil-5-hekzen-1-il radikalin ana halka kapanma rn bir trans izomerdir, 3-metil-5-hekzen-1-il radikalin bir cis izomer iken 4-metil-5hekzen-1-il radikalin ise yine bir trans izomerdir.[4]

ekil 3.1.3 Bu halka kapanma reaksiyonlarndaki 5-ekzolarn hz sabitleri srasyla 2.4 105 s-1, 7.0 105 s-1,7.5 105 s-1 dir. 5-hekzen-1-il radikalin 2,2-, 3,3- ve 4,4- konumlarndaki dimetil gruplar varlnda, hz sabitleri halka kapanma iin aa yukar 10 kez artar ve yaklak 1 106 s-1 olur. Bu halka kapanma reaksiyonlar SOMO-LUMO etkileimi araclyla ilerler.[4] Bir radikal yol araclyla 5 yeli siklik bileiklerin sentezi iin, 5-ekzo katlma en stratejik metottur. rnek olarak ekil 3.1.4teki reaksiyonlar gsterilebilir.

- 14 -

ekil 3.1.4

Furan trevinin direkt olarak hazrlan ekil 3.1.5te, kullanlan reaktifler ile birlikte gsterilmitir.

ekil 3.1.5

- 15 -

Ksantat esterin halka kapanma reaksiyonu ile lakton oluumu ekil 3.1.6da gsterilmektedir.

ekil 3.1.6 Alkaloidlerin hazrlanmas ok nemlidir nk alkaloidler birok biyolojik aktiviteye sahiptirler. ekil 3.1.7de tiyofenoksilaktamn halka kapanmas gsterilmektedir.

ekil 3.1.7

-haloasetamidler ve ,,-trihaloasetamidler elektrofilik karaktere sahiptirler ve tek elektron transfer reaktifleri araclyla kolaylkla indirgenebilirler. rnek olarak ekil 3.1.8deki ,,trikloroasetamidin reaksiyonu verilebilir.[4]

- 16 -

ekil 3.1.8 3.1.2 4 yeli halkann oluumu Genellikle polar reaksiyon metotlar ile 4 yeli halka yaps oluturmak zordur. Dolaysyla ounlukla olefinlerin fotosiklokatlma reaksiyonlar araclyla, 4 yeli halka bileikleri hazrlanr. Radikalik katlma ile 4 yeli halka oluumunda 4-ekzo katlma zordur. nk halka gergindir. Bu yzden 4 yeli halkal bileiklerin hazrlanmasnda 4-ekzo katlma kullanl deildir. Radikal halka kapanmalarda SOMO-LUMO veya SOMO-HOMO etkileimi arttnda ve radikal halka kapanma ekli 4-ekzo katlma lehine stabilize edildiinde 4 yeli halkann oluumu iin faydal bir yntem oluturulabilir(ekil 3.1.9).[4]

ekil 3.1.9

Siklobtanol gsterilmitir.

trevinin

formil

,-doymam

esterden

hazrlanmas

ekil

3.1.10da

- 17 -

ekil 3.1.10 Trihaloenamidin halka kapanma reaksiyonu ekil 3.1.11de gsterilmitir. Burada bakr(1) bileii ve TMEDA(tetrametiletilendiamin) kullanlmtr.

- 18 -

3.1.3 3 yeli halkann oluumu Serbest radikaller vastasyla 3 yeli halka bileiklerinin hazrlanmas snrldr. rnek olarak ekil 3.1.12deki reaksiyonlar verilebilir.

ekil 3.1.12 3.2 sp2 Karbon Merkezli Radikaller Araclyla Olefinik Gruplar ve Aromatik Gruplardaki Halka Kapanma Reaksiyonlar 3.2.1 5 ve 6 yeli halkalarn oluumu Aril halojenrler veya vinil halojenrler ile Bu3SnH/AIBNin muamelesiyle sp2 karbon merkezli radikalleri oluturan radikalleri, sp3 karbon merkezli radikalleri oluturan radikallerinden ok daha reaktiflerdir. sp2(C)-H ve sp2(C)-sp3(C) balar, sp3(C)-H ve sp3(C)-sp3(C) balarndan daha yksek reaktiviteye sahiptir ve sp2 karbon merkezli radikal gl ba dissosiasyon enerjilerini yanstr. rnek olarak etann C-C ba dissosiasyon enerjisi 88 kcal/mol iken toluendeki sp2(C)-CH3 ba 102 kcal/moldr. sp2 karbon merkezli radikaller 5-ekzo ve 6-ekzo halka kapanmalar iin kullanlr.[4] sp2 karbon merkezli radikal ok reaktifdir. Bu yzden zayf reaktiviteli olefinik gruplarla bile reaksiyon verirler. Trisiklik isoindolinon oluumu ekil 3.2.1deki gibidir.

ekil 3.2.1

- 19 -

Pentasiklik asridinin hazrlanmas ekil 3.2.2de gsterilmitir.

ekil 3.2.2 ekil 3.2.3te srasyla alkenil ioditten siklik ekzo-dien eldesi ve 5 yeli siklik enaminin eldesi reaktifleriyle birlikte gsterilmitir.

ekil 3.2.3

3.2.2 Halka kapanmalarda kullanl metodlar Vinilik radikain olutuu zel bir radikal reaksiyonu ve halka kapanmas ekil 3.2.4te gsterilmitir. Sonraki aamada ayrlmasyla o-hidroksistilben iskeleti retilmitir. Bu reaksiyonda fenilvinil grubun 1,4-g ortaya kmtr.[4] Balangta oluan sp2 karbon merkezli radikalin 1,5 yerdeitirmesi yoluyla yeni bir radikal olumu ve bu yeni radikal aklene katlarak pirrolidin-2-onlar sentezlenmitir(ekil 3.2.5).

- 20 -

ekil 3.2.4

- 21 -

3.3 sp Karbon Merkezli Radikallerin Oluumu Alkinil radikaller yksek enerjili ve ok reaktif trlerdir. Bununla birlikte sp hibritlemi karbon zerinde radikal oluumu olduka zordur. C(sp)-H bann gl ba dissosiasyon enerjisine sahip oluu alkinil radikalin kararszlna yansr. C(sp)-H bann dissosiasyon enerjisi yaklak olarak 130 kcal/moldr ve alkenin C(sp2)-H bann dissosiasyon enerjisinden hemen hemen 20 kcal/mol daha yksektir.[4] 3.4 sp3 veya sp2 Karbon Merkezli Radikallerin Halka Kapanma Reaksiyonlarnda Karbonil Gruplarnn Rol eker benziliden grubundan tretilmi sabit bisiklik yap zerinde oluturulan radikalin 6-ekzo katlmas karbonil grubu ile siklohekziloksi radikalin oluumu salanmtr(ekil 3.4.1). ekil 3.4.2de ise bir formil grup olefinik grup zerindeki radikal halka kapanmay tercih etmitir.[4]

ekil 3.4.1

ekil 3.4.2 Bir antikanser alkaloidi olan (+)-Catharanthinenin stereokontroll basamaklardan biri radikalik halka kapanma reaksiyonu ierir(ekil 3.4.3). sentezindeki

ekil 3.4.3

- 22 -

4.RADKALK HALKA KAPANMA REAKSYONLARININ SENTETK NEMBrandon Vittur 5-hekzenil radikalin halka kapanmasn ieren hesaplamalarnda rnlerin metilsiklopentan(%81), 1-hekzen(%17) ve siklohekzan(%2) eklinde olduunu grmtr. Bu da sonu olarak, bu reaksiyonun termodinamik kontrollden ziyade kinetik kontroll olduunu kantlamaktadr. Belli bir biimde radikal merkezin alkene katlmasnn stereoelektronik gereksinimi, rnn oranlarn ve reaksiyon orann belirleyen temel etmendir. nk metilsiklopentana benzeyen 5-hekzenil radikal halka kapanmalarn geometrisi, siklohekzana benzeyen 5-hekzenil radikal halka kapanmadan stereoelektronik gereksinimleri ok daha kolay karlar.(ekil 4.1)[5]

ekil 4.1

M.Osornio ve D.Miranda tetrasiklik ketonun retimine dayanarak ()--likorann formal sentezini aklamlardr(ekil 4.2). Tetrasiklik ketonlarn sentezindeki genel strateji yksek fonksiyonelize edilmi ara rnlerin yap hzlarna dayanr. Bir ksantat radikal halka kapanma ilemi, ya Friedel-Crafts tipi halka kapanma reaksiyonlar yada Dieckmann halka kapanma reaksiyonlar zerinden yrr.[6]

- 23 -

ekil 4.2 E. Lee -alkoksiakrilatlarn radikal halka kapanmalar araclyla okzasiklik sentezini incelemitir. Okzasiklik doal rnlerin iinde bulunan okzolan ve okzan birimlerini, alkoksiakrilatlar, -alkoksimetakrilatlar, ve -alkoksivinil ketonlarn radikal halka kapanma reaksiyonu araclyla hazrlamlardr(ekil 4.3).[7]

ekil 4.3

C. Zhou ve arkadalar olaand 6-endo halka kapanmalarda karboksilik-ENA ve zelti konformasyonlarn 600 MHz NMR ve ab initio hesaplar ile aklamlardr. 5-hekzenil veya 6heptenil radikal halka kapanmalar sadece ekzo form oluturmakta ve istenilmeyen ekzosiklik metil grubu vermektedir. C. Zhou ve arkadalar 5-hekzenil radikalin halka kapanmasnn blge seiciliinin ayarlanabilir olduunu gsterdiler ve 6-endo rn % 9 verimle elde etmilerdir(ekil 4.4).[8]

- 24 -

ekil 4.4 C.Burgos ve arkadalar Piridinyum N-2 piridilaminitten TTMSS ve AIBN kullanlarak elde edilen uygun substratlarn molekl ii radikal halka kapanmas ile, benzonapitiridin trevlerinin sentezini gerekletirebilmilerdir(ekil 4.5).[9]

ekil 4.5

- 25 -

Tara R. Rheault aldol eklindeki rnlere doru radikal stratejileri incelemitir. Radikal metodoloji kullanarak aldol eklindeki rnlerin sentezi iin farkl strateji tartlm ve ciddi ekilde deerlendirilmitir(ekil 4.6).[10]

ekil 4.6

Athelstan L. J.Beckwith ve Roshan T. A. Mayadunne radikallerin yksek diastereoseici halka kapanma reaksiyonlaryla 8-substitue berbinlerin sentezi iin uygun bir model bulmulardr. 6,7dimetoksiisokinolin ile asit klorrn reaksiyonundan elde edilen anahtar ara rnn tribtil stannan ile serbest radikal halka kapanmas hedeflenen rn verir (ekil 4.7).[11]

ekil 4.7

- 26 -

S. B. Jones ve arkadalar (+)-Minfiensinenin dokuz adm enantiyoseici toplam sentezi zerinde almlardr. (+)-Minfiensinenin sentezini dokuz admda tamamlamlardr ve ticari materyallerden %21 toplam verimle rn elde etmilerdir. Bu sentezin belirgin zellikleri, yeni bir basamak organokataliz ile merkez tetrasiklik pirroloindolin yap iskeletinin ina edilmesini ve bir 6-ekzo radikal halka kapanma ile son piperidinil halka sistemi oluturmasdr(ekil 4.8).[12]

ekil 4.8 S. Maiti ve arkadalar poliolefinik vinil iyodrlerin basamakl radikal halka kapanmalar ve vinil radikallerin 5-ekzo ve 6-endo halka kapanmalarnn karlatrlmas zerine almlardr. Asiklik polienlerin burada belirtilen ardk halka kapanmalar, ayn reaksiyon boyunca bir radikal donr ve bir alcnn her ikisine de etkiyebilen bir vinilodid ksma sahiptir. Bu blge seicilik fazlasyla substratn yapsna baldr. yi hazrlanm substratlardan(1-iyodo-1,5,9,14-tetraen ve 1-iyodo1,5,10-trien) tek bir operasyonda basamak radikal halka kapanma araclyla trisiklo tetradekan ve trisiklo undekan elde edilmitir(ekil 4.9).[13]

ekil 4.9- 27 -

Che-Chien Chang, Yu-Hsien Kuo ve Yeun-Min Tsai Karbonhidrat-alkilsilanlarn trevlerinin sentezi ve onlarn molekl ii serbest radikal halka kapanma reaksiyonlar ile polioksijenat siklopentanlarn dzenlenmesini incelemilerdir. Alkilsilanlarn arabinoz, likoz ve ribozdan sentezi iin uygun bir yol gelitirilmitir. Korbonhidrat kalplarnn tm kiral merkezleri korunmutur ve sadece bu indirgen u alkilsilan fonksiyonel grubuna dnmtr. Bu kalplarn indirgen olmayan ular bromre dntrlmtr. Bu bromo alkilsilanlarn etkili molekl ii radikal halka kapanmalar polioksijenat siklopentanlar vermitir(ekil 4.10).[14]

ekil 4.10

Tyler Wilson yeterince yksek verimle N-heterosiklik bileiklerin sentezi iin imidoil radikalin radikal halka kapanma kimyasn kullanmtr. Hem kamptotesin ve mappisin ailelerinin trevlerinde, hemde (-)-aspidopitinin toplam sentezindeki uygulamalar baaryla sonulanmtr(ekil 4.11).[15]

ekil 4.11

- 28 -

G.Butora ve arkadalarnn gerekletirdii bir morfin iskeleti sentezinde anahtar admlar bromoetil benzenin enzimatik dihidroksilasyonu, vinil ve aril radikal halka kapanmalar, ve bir aldehitte C10-C11 ba oluumunun bir aziridinyum iyon yada bir asit katalizli Friedel-Crafts kapanmasdr(ekil 4.12).[16]

ekil 4.12

j.Ogamino ve arkadalar 6-(bromometil)dimetilsilil-1,2-doymam urasil nkleotidlerin halka kapanma reaksiyonlarndaki stereo ve regio seiciliini inceleyip 1--hidroksimetil nkleotid sentezlemilerdir ve burada reaksiyon eiliminin 5-ekzo lehine olduunu grmlerdir.[17]

ekil 4.13

- 29 -

5.-HALOALKL ETERLERN RADKALK HALKA KAPANMASIRadikallerin halka kapanmas araclyla diosfenol -haloalkil eterlerden okzapolisikloalkanonlar retilmitir ve arlkl olarak 6 yeli halka olumutur(ekil 5.1 ve 5.2). ekil 5.1 de arlkl olarak trans 6 yeli halka olumutur. ekil 5.2'de ise endo ara rndeki polarize dnm durumu oksijen tarafndan gl bir ekilde etkilenmiken, ekzo ara rnde daha az etkilenmitir. nk radikal merkez oksijen atomuna ekzoda bir atom daha uzaktr.[18]

ekil 5.1

ekil 5.2

- 30 -

6.DENEYSEL KISIM6.1 3-iyodo-1-btanoln eldesi

1,3-Btandiolden 0.81 gram(9 mmol) alnp 30 ml kloroformda zld ve bunun zerine azot atmosferinde magnetik olarak kartrlarak 5 gram(17.7 mmol) diiyodosilan eklendi. Karm oda scaklnda 75 dakika kartrld. Bu zeltiye 20 ml % 20lik Na2CO3 eklenerek 5 dakika kartrld. kez 20er ml eter ile ekstraksiyon yapld.Eter fazlar birletirilerek MgSO4 ile kurutuldu. Eter rotevaporatrde uzaklatrld. 1.3 gram beyaz-sar kristal halinde rn olutu. Oluan rnn IR, CS-MS ve NMR sonular alnd.[19] IR (cm-1): 3392, 2928, 1456, 1376, 1150, 982, 828, 723

- 31 -

- 32 -

- 33 -

- 34 -

6.2 2-(3-iyodobtoksi)-3-metilsikloheks-2-en-1-on eldesi

0.50 gram(4 mmol) 3-metil-1,2-siklohekzandion ve 0.66 gram(3.3 mmol) 3-iyodo-1-btanol ve 4-iyodo-2-btanoln karm alnp 50 ml toluende zld. zerine refluks dzenei kurularak 0.1 gram para toluen slfonik asit eklendi. Ya banyosunda 3 saat refluks scaklnda stld. Rotavaporatrde tolueni uuruldu. Bakiye eterle ekstrakte edildi. nce 50 mL su ile daha sonra 2 kez 50 mL % 1 lik NaOH zeltisi ile ekstrakte edildi. Eter faz MgSO4 ile kurutularak szld. Eter rotevaporatrde uuruldu. Hegzan:etil asetat(4:1) zeltisi ile TLCsi alnd. rnn 1H NMR, 13C NMR ve DEPT sonular alnd.

- 35 -

- 36 -

- 37 -

- 38 -

Sonular: IR spektrumunda 3392de O-H gerilmesi, 2928de CH gerilmesi, 1456da metilen, 1376da metil, 1150de C-O, 723de C-I ba grlmtr. GC ve 1H NMR spektrumundan rnn bir karm olduu aktr ve MS (EI)da GCden gelen iki fraksiyonunda mol ktlesinin 200 olduu grlmtr. Bu rnn 3-iyodo-1-btanol ve 4-iyodo-2-btanoln karm olduunu gstermektedir. rn karmnn diosfenol -haloalkil eter sentezlendikten sonra saflatrlabilecei dnlerek saflatrlmadan diosfenol -haloalkil eter sentezlemek zere diosfenolle reaksiyonu gerekletirildi. Diosfenol -haloalkil eter sentezlendikten sonra yan zincirinin (CH3CHICH2CH2O-) CH3 grubunun 1H NMR da dublet gzlenmesi gerekirken byle bir pik gzlenememitir. stelik 13C ve DEPT spektrumlarnda CH karbonu da gzlenememi, 5 CH2- karbonu olmas gerekirken 6 CH2karbonu , 2 CH3 karbonu olmas gerekirken 1 CH3 karbonu gzlenmi olmas sebebiyle rnn istenen rn olmad, muhtemelen bir izomerlemenin olutuu anlalmaktadr. Amalanan bileik 2-(3-iyodobtoksi)-3-metilsikloheks-2-en-1-onun sentezi iin baka bir ynteme 3-metil1,2-sikloheksandionun 1,3-dibromobtan ile nkleofilik yerdeitirme reaksiyonuna geilmitir.

- 39 -

6.3 2-(3-bromobtoksi)-3-metilsikloheks-2-en-1-on eldesi

0.63 g (5 mmol) 3-metil-1,2-siklohekzandion ve 1.08 g (5 mmol) 1,3-dibromobtan alnp 30 mL DMFte zld. zerine 0.21 g (5 mmol) LiOH.H2O eklendi. Refluks dzenei kurularak ya banyosunda 6 saat stld. Karm suya dklerek eterle iki defa ekstrakte edildi. Eter faz nce su ile daha sonra 2 kez 50 mL %1lik NaOH zeltisi ile ekstrakte edildi. MgSO4 ile kurutularak, szld. Eter rotevaporatrde uzaklatrld. Kalan bakiye kolon kromatografisi ile hegzan:etil asetat (5:1) karm kullanlarak saflatrld. rnn 1H NMR spektrumu alnd. NMR spektrumundan diosfenoln her iki ketondan da enolize olmas sonucu iki rn olutuu, 5.6-5.7 ppm deki vinilik hidrojen ve 3.7-4.5 ppm arasndaki oklu piklerden anlald.

Muhtemel rnler:

- 40 -

- 41 -

KAYNAKLAR1.Boz, M., 2005, Diosfenollerde Yeni Reaksiyonlar: A-)Diosfenol tiyokarbonatlarn Cl-,Br-,I- dndaki nkleofillerle yerdeitirme reaksiyonlar. B-)Dallanm diosfenol -haloalkileterlerde radikalik halka kapanma reaksiyonlar ve blge seiciliin incelenmesi. Doktora Tezi, Edirne 2. Schroeder, G. M. Department of Chemistry 3. Schneider, D. F.; Viljoen, M. S. Synthetic Commun. 2002, 32(8), 1285 4. Advanced Free Radical Reactions for Organic Synthesis 5. Vittur, B. Department of Chemistry 2007 6. Osornio, Y. M.;Miranda, L. D. Rev. Soc. Qum. Mx. 2004, 48, 288 7. Lee, E. Pure Appl. Chem., 2005, 77, 2073 8. Zhou, C.;Plashkevych, O.;Chattopadhyaya, J. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 4627 9. Nunez, A.;Sanchez, A.;Burgos, C.;Alvarez-Builla, J. Tetrahedron 2007, 63, 6774 10. Rheault, T. R. Department of Chemistry 11. Beckwith, A. L. J.;Mayadunne, R. T. A. ARKIVOC 2004, 80 12. Jones, S. B.;Simmons, B.;MacMillan, D. W. C. J. AM. CHEM. SOC. 13. Maiti, S.;Takasu, K.;Katsumata, A.;Kuroyanagi, J.;Ihara, M. ARKIVOC 2002, (vii) 197 14. Chang, C.;Kuo, Y.;Tsai, Y. Tetrahedron Letters 2009, 50, 3805 15. Wilson, T. SED Group Meeting 2005 16. Butora, G.;Hudlicky, T.;Fearnley, S. P.;Gum, A. G.;Stabile, M. R.;Abboud, K. Tetrahedron Letters 1996, 37, 8155 17. Ogamino, J.;Kumamoto, H.;Mizunuma, H.;Takeda, S.;Tanaka H. Nucleic Acids Research Supplement No. 1 3-4 18. Ponaras, A. A.;Zaim, . Tetrahedron Letters 2000, 41, 2279 19. Keinan, E.;Perez, D. J. Org. Chem. 1987, 52, 4846

- 42 -