raccomandazioni cliniche per i principali tumori...

Raccomandazioni cliniche per i principali tumori solidi:tumori della mammella, del polmone, del colon-retto,

della prostata e ginecologici

Luglio 2005

Raccomandazioni cliniche per i principali tumori solidi:tumori della mammella, del polmone, del colon-retto, della prostata e ginecologici

Direzione ITTGianni Amunni Direttore Operativo Lucio Luzzatto Direttore Scientifico

Luigi Biancalani Medico di Medicina Generale Maurizio Cantore Referente Scientifico Polo Oncologico Pisano (Area Vasta Nord-Ovest)Luigi Cataliotti Referente Scientifico Polo Oncologico Fiorentino (Area Vasta Centro)Luca Cionini Coordinatore Polo Oncologico Pisano (Area Vasta Nord-Ovest)Sergio Crispino Coordinatore Polo Oncologico Senese (Area Vasta Sud-Est)Luisa Fioretto Coordinatore Polo Oncologico Fiorentino (Area Vasta Centro)Michele Maio Referente Scientifico Polo Oncologico Senese (Area Vasta Sud-Est)Marco Rosselli Del Turco Direttore Istituto Scientifico per la Prevenzione Oncologica (CSPO)Alberto Zanobini Direzione Generale del Diritto alla Salute Regione Toscana

Coordinatori dei Gruppi di LavoroCarcinoma mammarioVito Distante, Angelo Di LeoCarcinoma polmonareAndrea Lopes PegnaCarcinoma del colon-rettoFrancesco Di Costanzo Carcinoma prostaticoAndrea Chiavacci Tumori ginecologiciAngiolo Gadducci

Coordinamento editorialeBarbara Mengoni CSPO

Progetto grafico, editingSergio Landi, Beatrice Paolacci Scientific Press

Hanno collaborato alla realizzazione del volume:Daniela Chiaramonte Regione ToscanaSilvia Sciammacca Regione ToscanaRita Valle Consorzio Area Vasta Centro

ISBN 88-86233-34-5

I capitoli in formato pdf sono disponibili allÕinterno del sito www.salute.toscana.it

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INDICE

Presentazione Enrico Rossi pag. 7

Introduzione Gianni Amunni È 8

Introduzione Lucio Luzzatto È 9

Capitolo 1: Epidemiologia È 11

1.1 Introduzione È 12

1.2 Andamenti temporali È 12

1.3 Sopravvivenza È 13

1.4 Tabelle e grafici È 14

Capitolo 2: Raccomandazioni cliniche per il carcinoma mammario È 33


2.2 Diagnosi È 372.2.1 Screening È 372.2.2 Diagnostica per immagini e strumentale È 392.2.3 Anatomia patologica È 432.2.4 Stadiazione È 48

2.3 Terapia È 482.3.1 Terapia chirurgica È 482.3.2 Radioterapia È 532.3.3 Terapia medica È 582.3.4 Conservazione della fertilit� È 61

2.4 Follow-up e riabilitazione È 612.4.1 Chirurgia conservativa È 612.4.2 Mastectomia È 622.4.3 Riabilitazione È 62

2.5 Bibliografia di riferimento È 65

2.6 Appendice È 662.6.1 Algoritmi diagnostici È 662.6.2 Algoritmi terapeutici È 672.6.3 Classificazione in stadi È 742.6.4 Protocollo riabilitativo È 742.6.5 Scheda di valutazione È 752.6.6 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni È 77

Capitolo 3: Raccomandazioni cliniche per il carcinoma polmonare È 79


3.2 Diagnosi È 803.2.1 Diagnosi precoce È 803.2.2 Fasi diagnostiche e di stadiazione È 813.2.3 Funzionalit� respiratoria: livelli decisionali per la resezione polmonare È 813.2.4 Anatomia patologica È 82

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INDICE

3.3 Terapia È 833.3.1 Scelte terapeutiche per stadio È 833.3.2 Terapia per condizioni cliniche particolari È 853.3.3 Terapia del carcinoma a piccole cellule (SCLC) È 863.3.4 Trattamenti palliativi È 86

3.4 Follow-up È 87


3.6 Appendice È 893.6.1 Classificazione isto-patologica È 893.6.2 Grading istologico È 903.6.3 Staging patologico del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) È 913.6.4 Classificazione in stadi È 913.6.5 Stadiazione del carcinoma a piccole cellule (SCLC) È 923.6.6 Algoritmo diagnostico e di stadiazione È 923.6.7 Algoritmi terapeutici È 943.6.8 Algoritmo decisionale nella resezione polmonare È 1023.6.9 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo diagnostico e di stadiazione È 1043.6.10 Livelli di evidenza negli algoritmi terapeutici È 1073.6.11 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo per la terapia del carcinoma a piccole cellule (SCLC) È 1153.6.12 Algoritmo follow-up È 1163.6.13 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni È 116

Capitolo 4: Raccomandazioni cliniche per il carcinoma del colon-retto È 117


4.2 Diagnosi È 1184.2.1 Strategie di screening nella popolazione a rischio generico per CCR È 1184.2.2 Protocolli di sorveglianza nella popolazione a rischio aumentato per CCR È 1204.2.3 Anatomia patologica È 1204.2.4 Fattori biomolecolari, prognostici e predittivi È 1234.2.5 Esami di diagnosi e stadiazione È 124

4.3 Terapia È 1274.3.1 Chirurgia: considerazioni generali È 1274.3.2 Trattamento integrato del carcinoma del colon È 1284.3.3 Trattamento integrato delle neoplasie del retto È 1294.3.4 Trattamento integrato della malattia avanzata colorettale È 1314.3.5 Trattamento integrato delle neoplasie epiteliali del canale anale È 1334.3.6 Trattamento integrato multidisciplinare delle metastasi È 1344.3.7 Trattamento integrato delle recidive del carcinoma del retto È 135

4.4 Follow-up e riabilitazione È 1364.4.1 Premesse È 1364.4.2 Indicazioni per il follow-up clinico strumentale dei pazienti con carcinoma del colon e del retto È 1364.4.3 Riabilitazione del paziente operato per patologia colorettale È 136


4.6 Appendice È 1404.6.1 Classificazione anatomo-patologica È 1404.6.2 Classificazione in stadi È 1414.6.3 Modello organizzativo dello screening del carcinoma colorettale nella Regione Toscana È 1444.6.4 Interventi di diagnosi precoce e raccomandazioni per soggetti a rischio aumentato per CCR È 1454.6.5 Follow-up È 1464.6.6 Norme dietetiche nei pazienti ileostomizzati È 1464.6.7 Algoritmo per il programma di riabilitazione multimodale per incontinenza fecale È 1474.6.8 Algoritmo comunicazione con il paziente È 1474.6.9 Algoritmo diagnostico È 1484.6.10 Algoritmo terapeutico È 1484.6.11 Algoritmo valutazione pre-trattamento È 149

INDICE

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4.6.12 Algoritmo anatomia patologica È 1494.6.13 Algoritmo chemioterapia adiuvante È 1504.6.14 Algoritmo radioterapia È 1504.6.15 Algoritmo follow-up È 1514.6.16 Algoritmo trattamento del tumore avanzato È 1514.6.17 Trattamento delle metastasi epatiche È 1514.6.18 Ruolo del medico di medicina generale (MMG) È 1524.6.19 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni È 154

Capitolo 5: Raccomandazioni cliniche per il carcinoma prostatico È 155


5.2 Diagnosi È 1565.2.1 Screening È 1565.2.2 Diagnostica di laboratorio È 1575.2.3 Diagnostica per immagini e strumentale È 1605.2.4 Procedure bioptiche È 1615.2.5 Anatomia patologica È 162

5.3 Terapia È 1635.3.1 Chirurgia È 1635.3.2 Radioterapia È 1665.3.3 Terapia medica È 1735.3.4 Trattamenti palliativi È 175

5.4 Follow-up e riabilitazione È 1805.4.1 Follow-up È 1805.4.2 Riabilitazione È 181


5.6 Appendice È 1835.6.1 Classificazione anatomo-patologica È 1835.6.2 Classificazione in stadi È 1835.6.3 Algoritmo diagnostico È 1845.6.4 Algoritmo terapeutico È 1855.6.5 Algoritmo follow-up È 1855.6.6 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni È 186

Capitolo 6: Raccomandazioni cliniche per il carcinoma ovarico È 187


6.2 Diagnosi È 1886.2.1 Screening È 1886.2.2 Anatomia patologica È 1896.2.3 Iter diagnostico È 1896.2.4 Stadiazione È 189

6.3 Terapia È 1906.3.1 Terapia integrata È 1906.3.2 Trattamento delle recidive È 1936.3.3 Trattamento palliativo È 194

6.4 Follow-up È 194


6.6 Appendice È 1966.6.1 Classificazione isto-patologica È 1966.6.2 Classificazione in stadi È 1966.6.3 Algoritmi terapeutici È 1976.6.4 Algoritmo diagnostico È 199

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INDICE

6.6.5 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico È 1996.6.6 Algoritmo follow-up È 2006.6.7 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni È 200

Capitolo 7: Raccomandazioni cliniche per il carcinoma endometriale È 201


7.2 Diagnosi È 2027.2.1 Screening È 2027.2.2 Anatomia patologica È 2027.2.3. Iter diagnostico È 2037.2.4. Stadiazione È 203

7.3 Terapia È 2047.3.1 Terapia integrata È 2047.3.2 Trattamento delle recidive È 207



7.6 Appendice È 2097.6.1 Classificazione istologica È 2097.6.2 Classificazione in stadi È 2097.6.3 Algoritmi terapeutici È 2107.6.4 Algoritmo diagnostico È 2117.6.5 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico tumori Tipo I È 2127.6.6 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico tumori Tipo II È 2127.6.7 Algoritmo follow-up È 2137.6.8 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni È 214

Capitolo 8: Raccomandazioni cliniche per il carcinoma cervicale È 215


8.2 Diagnosi È 2168.2.1 Screening È 2168.2.2 Diagnosi clinica È 2188.2.3 Anatomia Patologica È 218

8.3 Terapia È 2188.3.1 Terapia integrata È 2188.3.2 Terapia delle complicanze È 2218.3.3 Trattamento delle recidive È 221



8.6 Appendice È 2248.6.1 Classificazione istologica È 2248.6.2 Classificazione in stadi È 2258.6.3 Algoritmi terapeutici È 2258.6.4 Algoritmo diagnostico È 2278.6.5 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico È 2278.6.6 Algoritmo follow-up È 2288.6.7 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni È 230

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PRESENTAZIONE

La Regione Toscana ha fatto nel campo dellÕoncologia una scelta forte ed innovativa. Invece di concentrare in unÕunica struttura fisica parte delle strutture oncologiche, ha deciso di valorizzare le re-lazioni dellÕintera rete territoriale individuando come Istituto Toscano Tumori lÕinsieme dei servizi diffusi nelterritorio.Si tratta di unÕoperazione complessa che riunisce in un unico sistema di governo non solo la prevenzione, la dia-gnosi e la cura, ma anche la medicina ospedaliera e quella territoriale, recependo i contributi sia del Servizio Sa-nitario Regionale che delle Universit�.LÕobiettivo di questa operazione � quello di intercettare la domanda di assistenza oncologica in tutto il territorioe di offrire al paziente accessi diffusi da cui attivare percorsi di cura il pi� omogenei possibile in cui siano garan-titi la multidisciplinariet�, lÕappropriatezza, lÕattenzione allÕinnovazione.Sar� compito dellÕIstituto Toscano Tumori porsi nei confronti dellÕutenza toscana o extraregionale come lo sno-do organizzativo che consente risposte di base di qualit� e valorizza al tempo stesso lÕinnovazione e lÕalta spe-cializzazione inserendole nei diritti degli utenti.LÕazione della Regione Toscana non � solo nellÕorganizzazione dei percorsi assistenziali, ma lega ad essi un si-gnificativo investimento nel settore della ricerca, che collochi il nostro modello nella comunit� scientifica inter-nazionale e che dia impulso al valore aggiunto per la clinica del trasferimento nellÕofferta assistenziale dellÕin-novazione che si genera negli studi di base.La pubblicazione di queste ÒRaccomandazioni cliniche per i principali tumori solidiÓ rappresenta un importan-te traguardo per i tanti professionisti che costituiscono lÕIstituto Toscano Tumori.Questo volume � la testimonianza di un lavoro ampio ed articolato ed � lÕaffermazione di una volont� di opera-re allÕinterno dellÕIstituto secondo protocolli diagnostici e terapeutici condivisi.Con questo documento si rafforza il senso di appartenenza degli operatori al sistema oncologico toscano e si of-fre ai cittadini uno strumento con cui crescere nella direzione del diritto ad avere cure adeguate e senza diffe-renze di censo o di residenza.Questo volume costituisce un riferimento preciso su quelli che il sistema dellÕoncologia toscana considera ad og-gi gli standards ottimali in campo diagnostico e terapeutico e, per il suo alto livello di condivisione, rappresentauna base su cui il governo regionale pu� e deve riferirsi negli interventi di programmazione sanitaria.

Enrico RossiAssessore al Diritto alla Salute

Regione Toscana

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INTRODUZIONE

LÕIstituto Toscano Tumori si pone lÕobiettivo di garantire ai cittadini che accedono alle sue strutture qualit� dif-fusa nelle prestazioni, omogeneit� nei trattamenti, appropriatezza nei percorsi assistenziali.LÕIstituto a rete deve essere infatti in grado di garantire, in maniera gratuita, ad ogni utente la cura adeguata in-dipendentemente dalla sua residenza o dalla sede attraverso cui accede ai servizi.In pratica ogni paziente deve essere trattato secondo standards consolidati e al tempo stesso avere lÕopportunit�,quando se ne presenti effettivamente lÕindicazione, di accedere allÕalta specializzazione, alla tecnologia pesante,allÕinnovazione in campo diagnostico e terapeutico.Questo obiettivo di garantire omogeneit� nella qualit� e nellÕappropriatezza richiede una forte valorizzazionedella rete dei servizi che passa attraverso la collaborazione tra le diverse Aziende Sanitarie e lÕalto livello di con-divisione delle scelte cliniche da parte degli operatori.Queste ÒRaccomandazioni cliniche per i principali tumori solidiÓ rappresentano uno strumento fondamentaleper rendere visibile ed operativa la possibilit� di avere comportamenti omogenei in tutta la rete dei servizi on-cologici della Toscana.Alla realizzazione di questo volume hanno contribuito oltre 400 operatori provenienti da tutte le zone della no-stra regione, appartenenti a diverse categorie professionali o settori specialistici, che per mesi hanno discusso elavorato per costruire e condividere le principali indicazioni nellÕapproccio ai tumori del colon, della mammella,della prostata, del polmone e ginecologici.Per ciascuna di queste neoplasie � stato analizzato lÕintero percorso clinico, dalla prevenzione al follow-up o allafase avanzata di malattia, individuando non solo il ruolo strategico della chirurgia, della chemioterapia e dellaradioterapia, ma anche i contributi di settori collaterali, ma non meno importanti, quali quello, ad esempio, del-la riabilitazione o della chirurgia ricostruttiva.Analogamente, in campo diagnostico si � cercato di definire le indagini irrinunciabili e individuare le precise in-dicazioni alle tecniche pi� sofisticate cercando di perseguire obiettivi di appropriatezza anche per le procedureinnovative spesso ancora oggetto di valutazione nellÕambito della comunit� scientifica.Questo volume costituisce sicuramente una base di partenza che necessiter� di un continuo impegno di aggior-namento al punto che riteniamo che i diversi gruppi di lavoro che ne hanno curato la realizzazione debbanomantenere la loro operativit�, valutando costantemente le criticit� nellÕapplicazione e, soprattutto, le nuove ac-quisizioni da inserire.Un impegno prioritario per lÕIstituto Toscano Tumori sar� quello non solo di favorire la diffusione di questostrumento, ma anche e soprattutto quello di promuoverne lÕadesione da parte dellÕintero sistema della oncolo-gia toscana, adottando adeguate procedure di monitoraggio.LÕIstituto Toscano Tumori ripone grandi aspettative in questo lavoro che ritiene una tappa fondamentale delproprio percorso di consolidamento, soprattutto per le garanzie che queste ÒRaccomandazioni cliniche per iprincipali tumori solidiÓ offrono al cittadino, allÕoperatore e al Sistema Sanitario Regionale.Il cittadino sapr� che, pur accedendo nella propria Azienda Sanitaria di residenza, � comunque inserito in unprogramma di diagnosi e cura di qualit� e uguale in ogni parte del territorio regionale.LÕoperatore si sentir� parte di una comunit� che cerca di ragionare con gli stessi principi ed attua, con il contri-buto di tutti, scelte condivise.Il Sistema Sanitario Regionale avr� un prezioso riferimento, non solo nella ricerca dellÕappropriatezza, ma anchenella programmazione degli investimenti in campo oncologico.

Gianni Amunni Direttore Operativo

Istituto Toscano Tumori

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INTRODUZIONE

La missione dellÕITT � capire, curare e prevenire il cancro per tutti: vale a dire, nella nostra mente lÕimpegno nella ri-cerca � indissolubilmente legato alla realizzazione delle cure ottimali per tutti coloro che si trovano ad affronta-re questa malattia. I progressi dellÕoncologia nellÕultimo trentennio compongono un quadro variegato. Mentre di fronte ad alcunitumori siamo costretti a fare ancora, in molti casi, un atto di umilt� che deve stimolarci a nuovi approcci, per al-tri si sono raggiunti risultati dei quali possiamo, almeno rispetto al passato, andare fieri, con percentuali di gua-rigione definitiva superiori allÕ80%. Sono migliorate la diagnosi precoce e le terapie, ci sono stati anche spettaco-lari progressi nel comprendere le basi molecolari dei tumori, tuttavia, occorre ammettere che la ricerca di basesul cancro e lÕoncologia clinica hanno progredito in larga misura su binari paralleli. é ora urgente che questedue linee riescano invece a convergere, fino a fondersi una con lÕaltra.LÕelaborazione da parte dellÕITT di percorsi diagnostico-terapeutici ben precisi risponde proprio a queste esi-genze. Da un lato, per vari tipi di tumori i trattamenti che risultano ottimali richiedono sempre pi� spesso ap-procci combinati, che devono essere gestiti da gruppi di professionisti (disease management teams) ciascuno deiquali agisca di concerto. DallÕaltro, numerosi studi indicano che centri specializzati nel trattamento dei tumoriottengono alla resa dei conti migliori risultati clinici ed almeno in parte ci� avviene proprio grazie al funziona-mento di questi gruppi. Data la struttura a rete dellÕITT, lÕadozione di percorsi diagnostico-terapeutici unificati ha anche unÕaltra valen-za: quella di offrire un trattamento ottimale non solo ai pazienti curati in un particolare ospedale, ma a tutti i pa-zienti della Toscana. Se � legittimo sperare, come si � detto, che questo approccio migliori i risultati terapeutici,� certo che esso costituisce anche la base per intraprendere ricerche cliniche: ad esempio, lÕidentificazione digruppi relativamente omogenei di pazienti � quasi un pre-requisito per identificare fattori di rischio genetici enon genetici, o per stabilire correlazioni prognostiche che potranno infine orientare le opzioni terapeutiche di-sponibili nel modo pi� appropriato per il singolo paziente.é chiaro che questi percorsi, se rappresentano oggi lo stato dellÕarte, vanno adottati; per lo stesso motivo vannotenuti sempre sotto vigilanza perch� siano periodicamente aggiornati. Questa edizione delle ÒRaccomandazioni cliniche per i principali tumori solidiÓ, intanto, d� testimonianza di unlungo lavoro eseguito in condivisione di intenti e di competenze e questo le conferisce un valore aggiunto digrande importanza. Pertanto, sono contento di avere questa occasione per ringraziare tutti coloro che hannocontribuito: essi avevano ben presente la missione dellÕITT e i pazienti che lÕITT deve aiutare a vivere meglio.

Lucio LuzzattoDirettore Scientifico

Istituto Toscano Tumori

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CAPITOLO 1EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA DEI PRINCIPALI

TUMORI SOLIDI

A cura dell’Istituto Scientifico per la Prevenzione Oncologica (CSPO), Firenze

Hanno collaborato alla stesura e revisione:

Cognome e Nome Specialità Ente di AppartenenzaChellini Elisabetta Epidemiologia CSPO FirenzeCrocetti Emanuele Epidemiologia CSPO FirenzeMantellini Paola (Coordinatore) Epidemilogia CSPO FirenzePaci Eugenio Epidemiologia CSPO FirenzeSacchettini Claudio Statistica CSPO FirenzeSeniori Costantini Adele Epidemiologia CSPO Firenze

CSPO = Centro per lo Studio e la Prevenzione Oncologica – Firenze

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EPIDEMIOLOGIA

1.1 INTRODUZIONE

Dal 1984 sono attivati in Regione Toscana il Registro di Mortalità Regionale (RMR) ed il Registro Tumori Tosca-no (RTT). Il RMR annualmente fornisce i dati relativi alla mortalità regionale con relativi tassi standardizzati peretà e specifici per causa e sesso. Il RTT copre le province di Firenze e Prato e fornisce dati relativi a incidenza,sopravvivenza e prevalenza di patologia oncologica nella popolazione residente.È possibile quindi disporre dei tassi standardizzati di mortalità per causa oncologica per le 12 ASL toscane,mentre i tassi di incidenza sono calcolati solo nell’area coperta dal RTT. Il RTT è comunque in grado di produr-re le stime dei casi incidenti e prevalenti per singola ASL al fine di dare un ordine di grandezza alle problemati-che oncologiche utile alla pianificazione dei servizi secondo una metodologia che è descritta in maniera detta-gliata sul sito www.cspo.it. I dati riportati di seguito sono relativi alle seguenti patologie oncologiche: tumori della mammella, del polmone,del colon-retto, dell’utero, dell’ovaio e della prostata. Nelle pagine che seguono sono illustrate alcune tabelle generali relative ai casi prevalenti stimati nella Regione,ai casi incidenti stimati per singola ASL e ai tassi standardizzati di mortalità per singola ASL.Per ogni tipologia di tumore sono inoltre illustrati sotto forma di grafico i trends temporali dei tassi standardiz-zati di mortalità a livello regionale e dei tassi standardizzati di incidenza nell’area di copertura del RTT. A con-fronto sono inoltre presenti i grafici dei trends temporali dei tassi standardizzati di mortalità, di incidenza e lasopravvivenza relativa riferita ai dati dei Registri Tumori Italiani, elaborati dall’Associazione Italiana RegistriTumori (Pool AIRT), che nel complesso coprono circa 1/3 della popolazione italiana. Infine, alcuni dati sulla sopravvivenza relativa dei tumori della prostata, della mammella, del polmone e del co-lon-retto nell’area di RTT.

1.2 ANDAMENTI TEMPORALI

Il monitoraggio degli andamenti temporali è fondamentale per valutare l’effetto di cambiamenti nelle abitudinidi vita della popolazione residente, nella esposizione a fattori di rischio e nel verificare l’efficacia dei sistemi diprevenzione, diagnosi e cura.Relativamente all’incidenza, i dati desunti dal RTT e i dati del Pool AIRT confermano che i tassi grezzi di inci-denza aumentano più del doppio rispetto a quanto avviene per quelli standardizzati mentre per la mortalitàhanno addirittura un trend opposto. Ciò è dovuto all’effetto dell’invecchiamento della popolazione con quotesempre più rilevanti di soggetti anziani nella popolazione residente.La composizione per età ha un effetto particolarmente rilevante per la patologia neoplastica considerando che itassi di incidenza (ma anche di mortalità) sono dell’ordine di qualche decina di casi ogni 100.000 soggetti fino ai30 anni, di centinaia di casi per 100.000 oltre i 50 anni.I tassi grezzi indicano qual è il carico per le strutture sanitarie. Il trend in aumento indica una crescente richiestaai servizi diagnostici, terapeutici e assistenziali. I tassi grezzi rappresentano ciò che si osserva nella popolazione,ma in realtà un vero confronto temporale lo possiamo fare solo tramite i tassi standardizzati.L’aspetto più rilevante viene dall’osservazione dei dati standardizzati di mortalità, che indicano un trend in si-gnificativa riduzione che non è evidenziabile dall’esame dei tassi grezzi.Per quanto riguarda l’area coperta dal RTT l’incidenza risulta in aumento per il tumore della prostata e del co-lon-retto tra i maschi e per la mammella e il polmone tra le femmine, mentre una significativa riduzione si os-serva per il polmone tra i maschi. L’incidenza risulta sostanzialmente stabile per i tumori ginecologici (corpo ecervice uterina e ovaio).Per quanto riguarda la mortalità, molte sedi hanno mostrato un trend alla riduzione, tra queste il polmone e laprostata tra i maschi, la mammella e i tumori dell’utero (corpo e cervice) tra le femmine, il colon-retto, anche sein minor misura, in entrambi i sessi.L’analisi degli andamenti temporali della patologia oncologica nell’area del Registro Tumori Toscano ci suggeri-sce alcuni spunti di riflessione: – Riduzione della mortalità, per il complesso delle cause tumorali e per molti dei tumori più rilevanti, tra que-

sti il polmone e la prostata tra i maschi, la mammella tra le femmine e i tumori del colon-retto nei due sessi.Questi risultati sono dovuti a fenomeni diversi, alla riduzione dell’incidenza in condizioni di sopravvivenzarelativamente stabile, come nel caso del tumore del polmone e ad un miglioramento del percorso diagnostico-terapeutico ipotizzabile per la mammella, la prostata ed il colon-retto.

– Aumento dell’incidenza osservato per alcune forme, in parte legato ad una diffusione della diagnosi precoce,come nel caso della mammella e della prostata. Anche per i tumori del colon retto accanto ad un aumentodell’esposizione a fattori di rischio l’aumento dell’incidenza potrebbe essere legato in parte alla diffusionedell’attività di diagnosi precoce. Rilevante è l’aumento osservato nell’incidenza del tumore del polmone nellapopolazione femminile opposto a quanto evidenziato per i maschi, effetto del diverso andamento dell’abitu-dine al fumo nei due sessi.

EPIDEMIOLOGIA

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– L’effetto dell’invecchiamento della popolazione, che provocherà un aumento del numero dei soggetti che siammaleranno quasi doppio rispetto all’aumento vero dell’incidenza, con una crescente richiesta diagnostico-terapeutica per il servizio sanitario e determinerà inoltre, con l’allungamento della vita media e la riduzionedella mortalità competitiva per altre cause, un aumento del numero assoluto dei decessi per tumore, anche seil tasso standardizzato di mortalità è in riduzione.

1.3 SOPRAVVIVENZA

La sopravvivenza dei casi del RTT fornisce un indicatore medio sulla attesa di vita dei pazienti nella popolazio-ne indipendentemente dai fattori prognostici più noti, come l’età, la diffusione della malattia alla diagnosi, il ti-po di cura, ecc. Per l’insieme dei tumori la sopravvivenza a 5 anni registra valori pari al 43% nei maschi ed al59% nelle donne. I valori di sopravvivenza riscontrati sono in linea con i livelli medi nazionali. La differenza,piuttosto marcata, nella sopravvivenza nei due sessi è dovuta prevalentemente alla diversa letalità delle formetumorali che li colpiscono più frequentemente.Le variazioni temporali nella sopravvivenza a 3 e 5 anni mostrano una situazione in netto miglioramento perquasi tutte le sedi tumorali in entrambi i sessi.Per tutte le sedi si hanno variazioni in aumento a 3 e 5 anni pari rispettivamente di 10 e 7 punti percentuali neimaschi e di 7 e 6 punti nelle donne. Tra le sedi per le quali si registrano, soprattutto nei maschi, incrementi consistenti della sopravvivenza possia-mo osservare il colon, il retto, la prostata.Per quanto riguarda la mammella femminile, la sopravvivenza, già superiore all’80% ad inizio periodo, è in co-stante miglioramento, avvicinandosi al 90% a 5 anni per i casi diagnosticati in anni più recenti. A questo risulta-to hanno contribuito la diffusione delle attività di diagnosi precoce, ampiamente presenti nell’area del Registro,e la diffusa applicazione dei protocolli terapeutici.Il tumore del polmone, oltre a rappresentare la più frequente sede tumorale negli uomini (attualmente affianca-ta dal colon-retto), risulta una delle sedi a peggior prognosi in entrambi i sessi. Non si registra ancora alcuna va-riazione temporale nella sopravvivenza che risulta, a 5 anni dalla diagnosi, stabile intorno all’11% per i maschied al 15% nelle donne. Questo indica che in media le possibilità di cura per questa patologia non sono cambiatein questo arco temporale e sottolinea ancora una volta la necessità di investire nella prevenzione primaria nel-l’attesa dei risultati dei recenti studi di efficacia sulla prevenzione secondaria.Per quanto riguarda la prostata si nota un miglioramento impressionante nella sopravvivenza a 5 anni conuna variazione dal 45 al 72%, mentre un confronto a 3 anni evidenzia una variazione di circa 25 punti percen-tuali tra il 1985-88 ed il 1997-00. Tale risultato, in parte legato ai miglioramenti terapeutici, è largamente da at-tribuirsi alla diffusione del test per la ricerca dell’antigene prostatico specifico (PSA) nella popolazione stu-diata che porta alla diagnosi di molti tumori anche a comportamento particolarmente favorevole (possibilitàdi sovradiagnosi).

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EPIDEMIOLOGIA

1.4 TABELLE E GRAFICI

Tabella 1 - Stime dei casi prevalenti dei principali tumori solidi nella regione toscana (anno 2004, tutte le età)

Sede Casi prevalenti

Mammella (femmine) 28.511

Polmoni e bronchi 4772

Colon-retto 20.245

Ovaio 2280

Utero 7354

Prostata 12.115

Totale 75.277

Tabella 2 - Stime dei casi incidenti per azienda sanitaria: anno 2004, tutte le età, femmine

ASL Mammella Polmone Colon-retto Ovaio Utero

1 Massa Carrara 177 26 81 26 47

2 Lucca 208 40 89 27 43

3 Pistoia 231 42 118 30 61

4 Prato 188 23 91 24 34

5 Pisa 307 41 138 41 60

6 Livorno 376 56 165 44 67

7 Siena 248 35 135 39 51

8 Arezzo 247 44 141 42 66

9 Grosseto 213 32 114 29 55

10 Firenze 785 136 352 87 160

11 Empoli 184 24 107 25 47

12 Versilia 159 32 69 20 35

Totale 3323 531 1600 434 726

Tabella 3 - Stime dei casi incidenti per azienda sanitaria: anno 2004, tutte le età, maschi

ASL Polmone Colon-retto Prostata

1 Massa Carrara 120 110 135

2 Lucca 130 100 141

3 Pistoia 151 163 154

4 Prato 123 128 125

5 Pisa 172 191 213

6 Livorno 183 216 241

7 Siena 113 186 214

8 Arezzo 141 200 234

9 Grosseto 115 155 171

10 Firenze 430 439 572

11 Empoli 109 129 149

12 Versilia 112 91 96

Totale 1899 2108 2445

EPIDEMIOLOGIA

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Figura 1 - Cancro della mammella (femmine): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di mortalità nella Regio-ne Toscana. Medie mobili a 3 anni: medie aritmetiche di 3 tassi standardizzati annuali in successione.

Tabella 4 - Tassi standardizzati x 100.000 di mortalità, per azienda sanitaria (anni 1999-2001, tutte le età, femmine)

ASL Mammella Polmone Colon-retto Ovaio Utero1 Massa Carrara 21,3 9,0 14,4 7,0 6,0

2 Lucca 27,3 13,4 15,9 9,1 5,6

3 Pistoia 22,1 10,6 20,7 5,8 6,5

4 Prato 24,1 8,7 17,9 8,0 4,0

5 Pisa 26,3 13,1 18,1 7,4 6,1

6 Livorno 25,0 10,5 17,9 7,3 4,8

7 Siena 22,0 6,9 20,8 8,2 3,3

8 Arezzo 20,3 12,0 17,5 5,1 4,6

9 Grosseto 21,9 11,8 16,5 8,3 7,5

10 Firenze 24,9 13,5 19,3 7,4 6,4

11 Empoli 19,7 8,3 19,8 6,1 6,3

12 Versilia 25,0 16,9 19,0 7,3 6,7

Tabella 5 - Tassi standardizzati x 100.000 di mortalità per azienda sanitaria (anni 1999-2001, tutte le età, maschi)

ASL Polmone Colon-retto Prostata

1 Massa Carrara 84,5 27,0 15,4

2 Lucca 76,6 25,3 21,1

3 Pistoia 73,1 31,2 16,9

4 Prato 74,2 35,4 17,9

5 Pisa 71,3 30,8 17,3

6 Livorno 68,0 34,1 17,0

7 Siena 54,7 31,5 20,3

8 Arezzo 56,2 26,3 18,5

9 Grosseto 69,0 34,9 18,0

10 Firenze 62,9 31,4 18,6

11 Empoli 66,1 27,5 19,6

12 Versilia 83,6 31,6 19,2

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EPIDEMIOLOGIA

Figura 2 - Cancro della mammella (femmine > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenzaRegistro Tumori Toscano.

Figura 3 - Cancro della mammella (femmine > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza emortalità. Pool AIRT.

EPIDEMIOLOGIA

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Figura 5 - Cancro del polmone e dei bronchi: trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di mortalità nella RegioneToscana (maschi e femmine, tutte le età). Medie mobili a 3 anni: medie aritmetiche di 3 tassi standardizzati annuali in suc-cessione.

Figura 4 - Cancro della mammella (femmine): sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool AIRT e Re-gistro Tumori Toscano.

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EPIDEMIOLOGIA

Figura 6 - Cancro del polmone e dei bronchi (maschi > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di inci-denza. Registro Tumori Toscano.

Figura 7 - Cancro del polmone e dei bronchi (femmine > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di in-cidenza. Registro Tumori Toscano.

EPIDEMIOLOGIA

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Figura 9 - Cancro del polmone e dei bronchi (femmine > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di in-cidenza e mortalità. Pool AIRT.

Figura 8 - Cancro del polmone e dei bronchi (maschi > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di inci-denza e mortalità. Pool AIRT.

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EPIDEMIOLOGIA

Figura 11 - Cancro del polmone e dei bronchi (femmine): sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. PoolAIRT e Registro Tumori Toscano.

Figura 10 - Cancro del polmone e dei bronchi (maschi): sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. PoolAIRT e Registro Tumori Toscano.

EPIDEMIOLOGIA

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I PROSSIMI GRAFICI SONO RIFERITI ALLA SEDE COLON, MENTRE LA SEDE RETTO NON È ILLUSTRATA INQUESTO TESTO

Figura 13 - Cancro del colon (maschi > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati di incidenza. Registro Tumori To-scano.

Figura 12 - Cancro del colon-retto (maschi e femmine, tutte le età): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) dimortalità nella Regione Toscana. Medie mobili a 3 anni: medie aritmetiche di 3 tassi standardizzati annuali in successione.

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EPIDEMIOLOGIA

Figura 14 - Cancro del colon (femmine > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati di incidenza. Registro TumoriToscano.

Figura 15 - Cancro del colon (maschi > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza e morta-lità. Pool AIRT.

EPIDEMIOLOGIA

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Figura 16 - Cancro del colon (femmine > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza e morta-lità. Pool AIRT.

Figura 17 - Cancro del colon (maschi): sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool AIRT e RegistroTumori Toscano.

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EPIDEMIOLOGIA

Figura 18 - Cancro del colon (femmine): sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool AIRT e RegistroTumori Toscano.

Figura 19 - Cancro dell’utero (cervice e corpo): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di mortalità nella Regio-ne Toscana. Medie mobili a 3 anni: medie aritmetiche di 3 tassi standardizzati annuali in successione.

EPIDEMIOLOGIA

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Figura 20 - Cancro dell’utero (cervice > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza nella Re-gione Toscana.

Figura 21 - Cancro dell’utero (corpo > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza. RegistroTumori Toscano.

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EPIDEMIOLOGIA

Figura 22 - Cancro dell’utero (cervice > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di inci-denza e mortalità. Pool AIRT.

Figura 23 - Cancro dell’utero (corpo > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza e mortalità.Pool AIRT.

EPIDEMIOLOGIA

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Fig. 24 - Cancro dell’utero (cervice): sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool AIRT e Registro Tu-mori Toscano.

Figura 25 - Cancro dell’utero (corpo): sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool AIRT e Registro Tu-mori Toscano.

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EPIDEMIOLOGIA

Figura 26 - Cancro dell’ovaio: trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di mortalità nella Regione Toscana. Mediemobili a 3 anni: medie aritmetiche di 3 tassi standardizzati annuali in successione.

Figura 27 - Cancro dell’ovaio (> 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza nella Regione To-scana. Registro Tumori Toscano.

EPIDEMIOLOGIA

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Figura 28 - Cancro dell’ovaio (> 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza e mortalità. PoolAIRT.

Figura 29 - Cancro dell’ovaio: sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool AIRT e Registro Tumori To-scano.

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EPIDEMIOLOGIA

Figura 30 - Cancro della prostata: trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di mortalità nella Regione Toscana(tutte le età). Medie mobili a 3 anni: medie aritmetiche di 3 tassi standardizzati annuali in successione.

Figura 31 - Cancro della prostata (> 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza. Registro Tu-mori Toscano.

EPIDEMIOLOGIA

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Figura 32 - Cancro della prostata (> 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza e mortalità.Pool AIRT.

Figura 33 - Cancro della prostata: sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool AIRT e Registro TumoriToscano.

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CAPITOLO 2RACCOMANDAZIONI CLINICHE PER IL

CARCINOMA MAMMARIO

Coordinatori: Vito Distante*, Angelo Di Leo*** Chirurgia Generale 2, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze** Oncologia Medica, Azienda Unit� Sanitaria Locale 4 Prato


Cognome e Nome Specialit� Ente di AppartenenzaAlgeri Renato Oncologia ASL 9 GrossetoAmbrogetti Daniela Radiodiagnostica CSPO FirenzeAngelucci Claudio Radiodiagnostica ASL 9 GrossetoAngiolini Catia Oncologia ASL 10 FirenzeAngiolucci Giovanni Radiodiagnostica ASL 8 ArezzoApicella Paola Anatomia patologica ASL 3 PistoiaArena Angela Medicina nucleare ASL 4 PratoArrighi Massimo Chirurgia ASL 5 PisaBagnolesi Paolo Radiodiagnostica ASL 6 LivornoBagnoli Rita Radioterapia ASL 8 ArezzoBagnolo Maria Teresa Fisioterapia ASL 2 LuccaBaldelli Massimo Chirurgia plastica ASL 8 ArezzoBaldini Editta Oncologia AOU PisaBaldocchi Roberto Chirurgia ASL 2 LuccaBaldoncini Alfonso Medicina nucleare ASL 8 ArezzoBardelli Andrea Radiodiagnostica ASL 6 LivornoBarsanti Gemma Oncologia ASL 2 LuccaBartalucci Elena Oncologia ASL 10 FirenzeBartolozzi Carlo Radiodiagnostica AOU PisaBattaglia Alessandro Chirurgia ASL 4 PratoBattaglia Alessandro Fisiatria ASL 12 VersiliaBellandi Giuseppe Radiodiagnostica ASL 3 PistoiaBernardini Roberto Chirurgia ASL 6 LivornoBerni Daniela Radiodiagnostica AOUC FirenzeBernini Andrea Chirurgia AOU SienaBertolaccini Pietro Medicina nucleare ASL 1 Massa CarraraBertoncini Gianfranco Oncologia ASL 3 PistoiaBevilacqua Generoso Anatomia patologica AOU PisaBiancalani Mauro Anatomia patologica ASL 11 Empoli Bianchi Simonetta Anatomia patologica AOUC FirenzeBizzarri Giuseppe Chirurgia AOU PisaBorelli Monica Fisioterapia ASL 3 PistoiaBosio Manrico Radioterapia ASL 6 LivornoBraccini Giovanni Radiodiagnostica ASL 5 PisaBrancato Beniamino Radiodiagnostica CSPO FirenzeBriganti Stefania Fisioterapia ASL 6 LivornoBrugnoli Patrizia Fisioterapia Fondazione File FirenzeBuonavia Alessandra Radiodiagnostica ASL 9 GrossetoBurroni Luca Medicina nucleare AOU SienaBurroni Maria Grazia Fisioterapia AOU SienaCalabrese Claudio Chirurgia AOUC Firenze Calandri Patrizio Chirurgia ASL 3 PistoiaCaloni Vittorio Chirurgia ASL 8 ArezzoCamerini Emilio Radiodiagnostica ASL 12 VersiliaCapecchi Alma Fisioterapia ASL 3 PistoiaCaponi Claudio Chirurgia ASL 11 EmpoliCarassale Gianluca Chirurgia AOUC Firenze Caridi Gabriele Chirurgia Libero professionistaCariti Giuseppe Ginecologia ASL 8 ArezzoCarli Anton Ferdinando Chirurgia AOU Siena

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CARCINOMA MAMMARIO

Carli Antonella Fisioterapia ASL 2 LuccaCasella Donato Chirurgia AOUC Firenze Castagna Rita Fisioterapia ASL 9 GrossetoCatarzi Sandra Radiodiagnostica CSPO FirenzeCavani Paolo Radiodiagnostica ASL 9 GrossetoCenci Anna Maria Fisioterapia ASL 11 EmpoliChiarugi Cristina Chirurgia plastica ASL 10 FirenzeChiavacci Andrea Radioterapia ASL 3 PistoiaCiatti Viviana Fisioterapia ASL 6 LivornoCignoni Umberto Chirurgia ASL 6 LivornoCilotti Anna Radiodiagnostica AOU PisaCiriello Rosa Maria Fisioterapia ASL 3 PistoiaCollini Grazia Radiodiagnostica ASL 10 FirenzeConsalvo Matteo Radiodiagnostica ASL 10 FirenzeCortini Sandro Fisioterapia AOUC FirenzeCosi Barbara Fisioterapia ASL 10 FirenzeCossu Maria Cristina Radiodiagnostica AOU PisaCozza Sabino Radiodiagnostica ASL 5 PisaCristiano Giuseppe Radiodiagnostica ASL 3 PistoiaCruciani Anna Radiodiagnostica ASL 4 PratoDÕAniello Carlo Chirurgia plastica AOU SienaDel Frari Anna Fisioterapia CGFS PratoDe Santi Carlo Radiodiagnostica ASL 2 LuccaDi Giacomo Anna Maria Oncologia AOU SienaDi Ienno Alderico Chirurgia ASL 3 PistoiaDini Mario Chirurgia plastica AOUC FirenzeDucci Francesco Radioterapia ASL 2 LuccaDuetti Cristiana Fisioterapia ASL 9 GrossetoErcolini Enrica Radiodiagnostica ASL 2 LuccaErra Fabrizio Radiodiagnostica ASL 12 VersiliaEvangelista Giuseppe Chirurgia AOU PisaFalaschi Fabio Radiodiagnostica AOU PisaFallani Elena Fisioterapia ASL 3 PistoiaFalli Francesco Chirurgia ASL 4 PratoFalossi Enzo Fisioterapia ASL 5 PisaFargnoli Rossana Radiodiagnostica ASL 4 PratoFatigante Lucia Radioterapia AOU PisaFiaschi Elena Fisiatria AOU PisaFiaschi Valentino Fisioterapia ASL 7 SienaFilidei Mario Oncologia ASL 5 PisaFilomena Alessandro Chirurgia ASL 10 FirenzeFrancesconi Duilio Chirurgia ASL 12 Versilia Gambacorta Giuseppina Anatomia patologica ASL 10 FirenzeGavilli Sergio Oncologia Casa di Cura Villanova FirenzeGazzarri Gabriele Fisioterapia ASL 6 LivornoGentili Cesare Anatomia patologica ASL 12 VersiliaGeri Stefania Fisioterapia ASL 3 PistoiaGhinassi Rosalba Radiodiagnostica ASL 8 ArezzoGiani Sergio Radiodiagnostica AOU SienaGiannessi Piergiorgio Oncologia ASL 6 LivornoGiannini Augusto Anatomia patologica ASL 4 PratoGiovannelli Franco Radiodiagnostica ASL 10 FirenzeGiulianotti P. Cristoforo Chirurgia ASL 9 GrossetoGiustarini Gloria Anatomia patologica ASL 11 EmpoliGoletti Orlando Chirurgia ASL 5 PisaGrechi Morando Radiodiagnostica ASL 9 GrossetoGuarnieri Alfredo Chirurgia AOU SienaGuerrini Fiorenza Radiodiagnostica ASL 2 LuccaHayward Patricia Fisioterapia ASL 6 LivornoHerd-Smith Andrea Chirurgia ASL 10 Firenze Innocenti Paolo Radiodiagnostica ASL 10 FirenzeLaddaga Cristina Fisiatria ASL 5 Pisa

CARCINOMA MAMMARIO

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La Magra Lidia Anatomia patologica ASL 8 ArezzoLambruschi Giorgio Radiodiagnostica ASL 1 Massa Carrara Landucci Elisabetta Oncologia AOUC FirenzeLazzeri Stefania Radiodiagnostica ASL 10 FirenzeLivi Lorenzo Radioterapia AOUC FirenzeLombardi Cristina Fisioterapia CSPO FirenzeLopane Paolo Oncologia ASL 6 LivornoLorenzini Paola Fisioterapia ASL 1 Massa CarraraLucian� Sergio Radiodiagnostica ASL 8 ArezzoLuzi Pietro Anatomia patologica AOU SienaMaggi Lorenzo Oncologia ASL 10 FirenzeMagi Diligenti Pierluigi Radiodiagnostica AOUC FirenzeMagnanini Simonetta Oncologia medica ASL 8 ArezzoMaltagliati Franco Radiodiagnostica ASL 2 Lucca Mameli Lina Radiodiagnostica ASL 5 PisaManca Giuseppe Chirurgia AOUC FirenzeManfredini Giulia Medicina nucleare ASL 1 Massa CarraraMaranghi Paolo Radiodiagnostica ASL 10 FirenzeMarchetti Gabriella Anatomia patologica AOU PisaMarconi Aroldo Chirurgia ASL 2 LuccaMariani Giuliano Medicina nucleare AOU PisaMarri Licia Fisioterapia ASL 2 LuccaMarrucci Andrea Radiodiagnostica ASL 11 EmpoliMartignetti Angelo Oncologia ASL 7 SienaMartini Stefano Fisiatria ASL 7 SienaMartini Varesco Oncologia ASL 10 FirenzeMasi Andrea Radiodiagnostica AOUC FirenzeMasini Patrizia Fisioterapia ASL 9 GrossetoMassei Alessandro Chirurgia plastica AOU PisaMazzanti Roberto Oncologia AOUC FirenzeMazzia Francesco Radiodiagnostica ASL 6 LivornoMazzucca Nicola Medicina nucleare ASL 9 GrossetoMedi Francesco Chirurgia ASL 12 Versilia Megha Tiziana Anatomia patologica AOU SienaMenchi Ilario Radiodiagnostica ASL 10 FirenzeMeucci Giuseppe Chirurgia ASL 6 LivornoMeucci Ilaria Oncologia ASL 10 FirenzeMignogna Marcello Radioterapia ASL 2 LuccaMirri Francesco Anatomia patologica ASL 8 ArezzoModena Donata Fisioterapia ASL 2 LuccaMolea Nicola Medicina nucleare ASL 6 LivornoMorrone Doralba Radiodiagnostica CSPO FirenzeMucci Luisa Radiodiagnostica ASL 7 SienaMungai Valiano Radioterapia AOUC FirenzeMuraca Maria Grazia Oncologia CSPO FirenzeNannelli Alessandro Chirurgia plastica AOUC Firenze Nicolis Cristina Fisioterapia ASL 3 PistoiaNoccioli Walter Fisioterapia AOU PisaNori Jacopo Radiodiagnostica AOUC FirenzeOrzalesi Lorenzo Chirurgia AOUC Firenze Pacini Patrizio Radiodiagnostica ASL 3 PistoiaPagani Elisabetta Chirurgia ASL 2 Lucca Pagliai Eliana Francesca Chirurgia ASL 6 LivornoPaoli Franco Radiodiagnostica ASL 9 GrossetoPaoli Marcello Chirurgia ASL 10 FirenzePapi Francesca Fisioterapia CSPO FirenzePattarino Eugenio MMG ASL 10 FirenzePesciullesi Enrico Medicina nucleare ASL 8 ArezzoPetretti Cristina Fisioterapia ASL 2 LuccaPezzatini Vanna Fisioterapia ASL 12 VersiliaPezzoli Paolo Fisioterapia CSPO FirenzePicchi Gloria Chirurgia ASL 4 PratoPiccolomini Alessandro Chirurgia AOU Siena

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CARCINOMA MAMMARIO

Pieraccini Maria Grazia Chirurgia ASL 9 GrossetoPieraccini Paolo Fisioterapia ASL 10 FirenzePieralli Paolo Chirurgia ASL 8 ArezzoPierinelli Catia Fisioterapia ASL 4 PratoPierucci Barbara Fisioterapia AOUC FirenzePietrini Flavio Anatomia patologica ASL 1 Massa CarraraPingitore Raffaele Anatomia patologica AOU PisaPirtoli Luigi Radioterapia AOU SienaPuccinelli Paolo Oncologia ASL 12 VersiliaReali Umberto Maria Chirurgia plastica ASL 10 FirenzeRettori Marco Chirurgia ASL 4 PratoRighi Diana Fisioterapia AOU SienaRinaldini Michela Oncologia ASL 8 ArezzoRisso Gabriella Gemma Radiodiagnostica CSPO FirenzeRomei Renato Chirurgia AOU SienaRoncella Manuela Chirurgia AOU PisaRondanelli Erasmo Anatomia patologica ASL 9 GrossetoRosafio Grazia Fisioterapia ASL 3 PistoiaRosselli Pierluigi Chirurgia ASL 4 PratoRossi Armando Anatomia patologica ASL 9 GrossetoRumine Mariangela Radiodiagnostica ASL 10 FirenzeSab� Claudio Anatomia patologica ASL 2 LuccaSagliocco Laura Fisioterapia ASL 12 VersiliaSalvadori Adriana Anatomia patologica ASL 10 FirenzeSanchez Luis Jos� Chirurgia AOUC Firenze Santini Massimo Fisioterapia ASL 1 Massa Carrara Santini Sandro Radiodiagnostica ASL 11 EmpoliSantucci Marco Anatomia patologica AOUC FirenzeSarnelli Roberta Anatomia patologica ASL 6 LivornoSegenni Luciana Fisiatria ASL 5 PisaSforza Vincenzo Anatomia patologica ASL 8 ArezzoSimoncini Roberta Chirurgia AOUC Firenze Sonnati Giuliana Radiodiagnostica ASL 9 GrossetoTaddei Gian Luigi Anatomia patologica AOUC FirenzeTagliagambe Angiolo Radioterapia ASL 1 Massa CarraraTani Angela Radiodiagnostica ASL 6 LivornoTanzini Gabriello Chirurgia AOU SienaTarchi Roberto Medicina nucleare ASL 2 LuccaTaschini Renzo Radiodiagnostica CSPO FirenzeTassinari Gina Chirurgia ASL 1 Massa CarraraTavella Ketty Oncologia ginecologica AOUC FirenzeTeglia Claudio Chirurgia ASL 10 Firenze Tinacci Galliano Anatomia patologica ASL 10 FirenzeTorri Tito Radiodiagnostica ASL 1 Massa CarraraTosi Piero Anatomia patologica AOU SienaTruglia Mara Anatomia patologica ASL 4 PratoTucci Enrico Radioterapia ASL 9 GrossetoVaggelli Luca Medicina nucleare AOUC FirenzeValchera Anna Radiodiagnostica ASL 12 VersiliaVattimo Angelo Medicina nucleare AOU SienaVegni Giovanni Radiodiagnostica ASL 5 PisaVenezia Simone Radiodiagnostica ASL 7 SienaVezzosi Vania Anatomia patologica AOUC FirenzeViti Maurizio Chirurgia ASL 6 LivornoZanchini Carla Fisioterapia AOUC FirenzeZeroni Grazia Fisioterapia ASL 10 FirenzeZini Enzo Anatomia patologica ASL 10 FirenzeZito Alessandra Fisiatria ASL 8 ArezzoZolfanelli Federica Anatomia patologica ASL 10 Firenze

AOUC = Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Ð Firenze; AOU Pisa = Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana;AOU Siena = Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese; ASL = Azienda Sanitaria Locale; CSPO = Centro per lo Studio e laPrevenzione Oncologica Ð Firenze; MMG = Medico di Medicina Generale

CARCINOMA MAMMARIO

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2.1 INTRODUZIONE

Il carcinoma della mammella � il tumore pi� frequente nel sesso femminile ed � la principale causa di morte nel-le donne occidentali fra i 40 ed i 50 anni. Negli ultimi anni si � registrato nella nostra Regione, come in moltipaesi occidentali, una significativa riduzione della mortalit�. Questo risultato � stato raggiunto grazie ai pro-gressi terapeutici ed alla diagnosi precoce, alla quale ha contribuito la diffusione degli screening mammografici.I progressi nel trattamento delle pazienti affette da carcinoma mammario hanno portato ad un miglioramentodella sopravvivenza e della qualit� della vita. Dal tempo di Halsted, il trattamento chirurgico del carcinomamammario � radicalmente cambiato. Il numero degli interventi chirurgici demolitivi si � progressivamente ri-dotto e questo ha portato ad un miglioramento della qualit� della vita e a un netto calo delle complicanze. La te-rapia chirurgica conservativa ha permesso di ottenere ottimi risultati estetici senza un aumento del tasso di reci-dive locali ed un peggioramento della sopravvivenza. Sono stati favoriti infatti approcci chirurgici conservativisia a livello mammario che linfonodale. Questi risultati sono stati raggiunti attraverso una costante integrazionecon le altre discipline. Per questi motivi la paziente affetta da una patologia mammaria dovrebbe essere seguitain tutto il suo percorso da un Gruppo Interdisciplinare. LÕevoluzione terapeutica e lÕavvento di recenti metodi-che, sia in campo diagnostico che terapeutico, hanno ulteriormente confermato la necessit� di una valutazionecollegiale per una corretta programmazione terapeutica.Il Gruppo Interdisciplinare Senologico, costituito da operatori con un adeguato livello di formazione, compren-de i seguenti specialisti:Ð anatomopatologoÐ chirurgoÐ chirurgo plasticoÐ genetistaÐ medico nucleareÐ medico di medicina generaleÐ oncologoÐ psicologoÐ infermiereÐ radiologoÐ radioterapistaÐ tecnico di radiologiaÐ terapista della riabilitazioneTra questi specialisti, alcuni possono essere disponibili anche come consulenti esterni e quindi operare in diver-se strutture.Il gruppo deve favorire la conduzione di studi clinici e monitorare i risultati attraverso la verifica degli indicato-ri di qualit� raccomandati sia a livello nazionale che europeo.

2.2 DIAGNOSI

2.2.1 Screening

2.2.1.1 Obiettivi dello screening

LÕobiettivo principale dei programmi di screening mammografico � quello di diminuire la mortalit� specificaper cancro della mammella nella popolazione invitata ad effettuare periodici controlli. La riduzione dei tassi dimalattia diagnosticata in stadio avanzato conseguente allÕanticipazione diagnostica pu� determinare inoltre unmiglioramento in termini di qualit� di vita favorendo la diffusione di trattamenti di tipo conservativo. Per valutare lÕefficacia dello screening mammografico nel ridurre la mortalit� per cancro della mammella sonostati condotti ben 8 studi randomizzati, tra la met� degli anni Ô60 e gli anni Ô90, con oltre 650.000 donne arruolate.Questi studi sono caratterizzati da molte differenze relativamente al test di screening offerto (mammografia in 1o 2 proiezioni, singola o doppia lettura, qualit� del test, associazione dellÕesame clinico), alle fasce di et� coin-volte e alla frequenza dellÕintervallo di screening. Recentemente lÕAgenzia Internazionale contro il Cancro (IARC) di Lione ha riunito un gruppo di lavoro per ri-valutare le evidenze disponibili sulla efficacia dello screening mammografico che, in conclusione, ha stimatoche la partecipazione allo screening organizzato riduce la probabilit� di morire per cancro della mammella del35%. Naturalmente il trasferimento dei risultati ottenuti negli studi controllati al servizio sanitario richiede che glistessi livelli qualitativi (se non superiori) siano assicurati, tramite la necessaria formazione degli operatori elÕimplementazione di un adeguato programma di assicurazione di qualit�, come raccomandato dalle Linee Gui-da europee (prima edizione).

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CARCINOMA MAMMARIO

2.2.1.2 Raccomandazioni

Il Ministero della Sanit� ha pubblicato nel 1996 (supplemento ordinario alla G.U. n. 127 del 1¡ Giugno 1996) leLinee Guida elaborate dalla Commissione Oncologica Nazionale che riportano: ÒLa risposta pi� efficace ed effi-ciente a questa domanda di prevenzione � lÕattivazione di programmi di screening mammografico e di progettidi alta qualit� indirizzati alle donne nelle fasce di et� a maggior rischio, con priorit� per le donne in et� compresatra 50 e 69 anniÓ.Queste indicazioni sono state riprese ed aggiornate nelle Linee Guida concernenti la prevenzione, la diagnosi elÕassistenza in oncologia contenute nellÕaccordo tra Ministero della Sanit� e regioni e province autonome (sup-plemento ordinario alla G.U. n. 100 del 2 Maggio 2001) che conferma tra gli obiettivi specifici intermedi la ÒPro-mozione di programmi di screening di documentata efficacia, per la diagnosi precoce in tutte le Regioni Italia-neÓ e fornisce chiare indicazioni per la pianificazione e valutazione di questi programmi.Coerentemente a queste indicazioni, alle raccomandazioni del Consiglio dellÕUnione Europea del 2 Dicembre2003, alla Legge n. 138 del 26 Maggio 2004, la Regione Toscana sin dal 1999 ha deciso di rendere operativi pro-grammi di screening mammografico ugualmente distribuiti sul territorio. Il Piano Sanitario Regionale 2005-2007, recentemente approvato, individua come obiettivo prioritario la pienaestensione del programma di screening sul territorio regionale e il raggiungimento di unÕadesione allÕinvitodellÕ80% entro il triennio.

2.2.1.3 Possibili sviluppi di programmi organizzati per la diagnosi precoce dei tumori della mammella

FASCIA DI ETË

é oggetto di attenta valutazione la possibilit� di estendere i programmi di screening mammografico alla fasciadi et� 70-74 anni in considerazione della maggiore attesa di vita delle donne in et� anziana e della crescente di-sponibilit� di trattamenti efficaci. In questa et� la mammografia ha una migliore sensibilit� e la durata della fasepre-clinica � maggiore, deponendo per una maggiore possibilit� di diagnosi anticipata. Ad esempio, oggi, unadonna di 70 anni ha unÕaspettativa di vita di circa 15 anni e quindi, evidenziando lo screening i primi beneficidopo 4-5 anni, � opportuno che non interrompa i controlli mammografici. é auspicabile lÕavvio di stime di co-sto/efficacia, basate su modelli di simulazione matematica, per determinare il costo marginale di ogni anno divita salvato tramite lÕinnalzamento della fascia di et� allÕinvito. In particolare le donne rispondenti allÕinvito discreening sono probabilmente in buona salute e potrebbero beneficiare della diagnosi anticipata anche dopo i 70anni: appare quindi razionale estendere lÕinvito allo screening mammografico fino a 74 anni almeno per le don-ne rispondenti.La valutazione costo-benefici dello screening mammografico in et� pre-menopausale resta un problema ancoraaperto. Recenti evidenze, in particolare derivanti dallo studio randomizzato condotto a Gothenborg, suggerisco-no che, con una mammografia di buona qualit� e un intervallo pi� ravvicinato, il benefico in termini riduzionepercentuale della mortalit� nelle donne in et� 40-49 anni allÕinvito potrebbe essere equivalente a quello ottenibi-le nelle donne oltre i 50 anni.Nelle donne pi� giovani, comunque, il rapporto costo-beneficio � meno favorevole a causa della minore inci-denza di tumori, della maggiore proporzione di lesioni benigne, di possibile sovra-diagnosi ed � quindi necessa-rio assicurare una massima qualit� del test di screening. In conclusione si ritiene che le Aziende Sanitarie debbano garantire in via prioritaria unÕadeguata copertura del-la popolazione femminile dai 50 ai 69 anni, possibilmente estendendo lÕinvito alle rispondenti fino a 74 anniInoltre deve essere favorito lÕaccesso spontaneo ai controlli mammografici alle donne oltre i 70 anni e in quelletra i 40-49 anni con priorit� per le donne oltre i 45 anni per le quali vige lÕesenzione al pagamento prevista dallalegge finanziaria del 2001.

FREQUENZA DELLO SCREENING MAMMOGRAFICO

La maggior parte degli studi controllati e dei programmi nazionali utilizza un controllo biennale o triennale (UK)nelle donne al di sopra dei 50 anni, e sia lo studio controllato inglese (UKCCR) che altre stime basate su modellidi simulazione predicono che il controllo annuale nelle donne oltre i 50 anni apporterebbe un modesto effetto po-tenziale sulla riduzione di mortalit�. Peraltro analoghi modelli (Duffy et al) predicono che, a causa della maggio-re velocit� di progressione dei tumori della mammella in pre-menopausa, lÕintervallo pi� frequente (12-18 mesi)assume particolare importanza nella fascia di et� 40-49 anni. Riteniamo quindi che per considerazioni di costo-ef-ficacia lÕintervallo biennale resti quello pi� indicato per le donne oltre i 50 anni riservando eventualmente inter-valli pi� frequenti (12-18 mesi) per le donne che spontaneamente richiedono il controllo nella fascia di et� 40-49.

INTEGRAZIONI AL TEST DI SCREENING MAMMOGRAFICO

In particolare per le donne giovani con seno radiologicamente pi� denso, spesso viene riportata lÕopportunit� diintegrare lÕesame mammografico effettuato a scopo preventivo con lÕesame clinico e/o ecografico.

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Vi � sufficiente evidenza clinica di casi diagnosticati in fase iniziale, in particolare, dallÕesame ecografico in don-ne asintomatiche con mammografia risultata negativa, ma non sono disponibili evidenze definitive su qualepossa essere il beneficio in termine di riduzione della mortalit�, a fronte del conseguente incremento della spe-sa. In attesa di ulteriori evidenze che saranno rese disponibili da studi attualmente in corso, si ritiene necessarioper il momento non raccomandare una modifica dellÕattuale protocollo di screening che prevede approfondi-menti diagnostici solo in presenza di sintomi riferiti dalla donna o di anormalit� evidenziate alla mammografia. NellÕattivit� delle unit� diagnostiche con accesso spontaneo di donne asintomatiche sar� facolt� del clinico mo-dulare la periodicit� dellÕesame mammografico e integrarlo con lÕesame clinico ed ecografico sulla base delle ca-ratteristiche individuali delle donne (livello di rischio, uso di terapia ormonale sostitutiva , pregresso carcinomamammario, ecc.).

2.2.2 Diagnostica per immagini e strumentale

2.2.2.1 Metodiche di primo impiego

La scelta dellÕesame di primo impiego dovrebbe variare in rapporto al motivo dellÕesame e allÕet� della paziente.

DONNE ASINTOMATICHE

Per Òdonna asintomaticaÓ si intende una donna che non riferisce sintomi n� segni di malattia mammaria.Donne con et� maggiore di 70 anni. Si tratta di donne non coperte dal programma di screening. Dato che la struttu-ra del seno � mediamente adiposa, lÕesame di primo impiego � la mammografia biennale.Donne con et� compresa fra 50 e 70 anni. Le donne di questa fascia dÕet� andranno innanzitutto stimolate a parteci-pare al programma di screening mammografico. LÕesame di prima istanza � senzÕaltro la mammografia con ca-denza biennale, avendone numerosi studi dimostrato il beneficio in termini di riduzione di mortalit�.Donne con et� compresa fra 40 e 49 anni. Anche in questo caso lÕesame di primo impiego � la mammografia; a cau-sa della minore durata della fase pre-clinica e della minore sensibilit�, � opportuna una cadenza pi� frequente,cio� 12-18 mesi.Donne con et� inferiore a 40 anni. Non esiste alcuna prova scientifica che esami di prevenzione (ecografia compre-sa) possano essere di qualche beneficio nelle donne asintomatiche sotto i 40 anni dÕet�. Pertanto, in questa fasciadÕet� non devono essere consigliati esami di prevenzione, tranne che in gruppi a elevato rischio familiare.Opportunit� di esami aggiuntivi nella paziente asintomatica. Esame clinico ed ecografia sono in grado di aumenta-re, seppure in misura molto ridotta, la sensibilit� della mammografia, specialmente in donne con seno radio-logicamente denso. Tuttavia, non esistono studi controllati che abbiano dimostrato che tali esami aggiuntivisiano in grado di aumentare il beneficio della mammografia in termini di riduzione di mortalit�. Si lascia per-tanto al Medico la facolt� di effettuare lÕintegrazione clinico-ecografica, o di consigliarla nel referto, nei casi incui la ritenga utile in rapporto allÕanamnesi e al quadro mammografico (per esempio, forte familiarit�, senodenso, ecc.).

DONNE SINTOMATICHE

Per Òdonna sintomaticaÓ si intende una donna che riferisca sintomi o segni di malattia mammaria. In presenzadi sintomi, lÕesame clinico va sempre effettuato. In caso di sospetto o dubbio clinico, anche lieve, va espletatoanche un esame strumentale (mammografia e/o ecografia).Dato il rischio di sottovalutazione del cancro nella paziente giovane sintomatica, si propone lÕet� di 35 anni co-me quella oltre la quale pu� essere opportuno effettuare la mammografia come esame di primo impiego o co-munque da espletare dopo lÕecografia (ad eccezione della dimostrazione ecografica di cisti come causa del sin-tomo).

2.2.2.2 Principali segni clinici di patologia

TUMEFAZIONE PALPABILE

In caso di sospetto o dubbio clinico, anche lieve, va effettuato un esame strumentale (mammografia e/o ecografia).Qualora gli esami clinico-strumentali evidenzino un quadro dubbio/sospetto, e comunque in caso di elevato so-spetto clinico anche con mammografia ed ecografia negative, � necessario procedere al prelievo con ago.

SECREZIONE MAMMARIA

In presenza di secrezione dal capezzolo, esami di approfondimento specifici (citologia del secreto e galattogra-fia) vanno effettuati soltanto quando la clinica deponga per la presenza di una vegetazione intra-duttale (secre-zione spontanea, monolaterale, monoporica, di colore giallo-sieroso o ematica). In genere, tali reperti devono es-sere presenti contemporaneamente. Al contrario, in caso di secrezione pluri-orifiziale, bilaterale, provocata, non

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ematica, non giallo-sierosa, non � indicato alcun esame aggiuntivo rispetto a quelli gi� eseguiti (esame clinico,mammografia e/o ecografia).

EROSIONE DEL CAPEZZOLO

UnÕerosione del capezzolo pone il sospetto di Malattia di Paget. Sono necessari un accurato esame clinico-mam-mografico (ed eventualmente, ecografico) e un esame citologico di materiale ottenuto per scarificazione del ca-pezzolo. In caso di negativit� dellÕesame citologico e dellÕesame clinico-strumentale della mammella potr� esse-re presa in considerazione la biopsia chirurgica del capezzolo.

MASTITE CARCINOMATOSA

La mastite carcinomatosa o carcinoma infiammatorio � caratterizzata da embolizzazione neoplastica dei vasilinfatici dermici e intramammari. La mammografia e lÕecografia possono mostrare ispessimento cutaneo ed ec-tasia dei linfatici mammari.La diagnosi prevede prelievo bioptico della cute. Se sono presenti adenopatie ascellari il prelievo dovr� essereeseguito sui linfonodi.

2.2.2.3 Mammografia

Si sottolinea lÕimportanza del confronto con i radiogrammi precedenti poich� in molti casi ci� consente di risol-vere il dubbio mammografico senza il ricorso allÕespletamento di ulteriori metodiche diagnostiche.In caso di lesione nodulare radio-opaca non calcifica, � in genere opportuno procedere a esame clinico e a eco-grafia e, in presenza di struttura solida, a prelievo con ago eco-guidato; il prelievo potr� essere evitato se i carat-teri sono tutti tipici di benignit� (opacit� a margini netti alla mammografia; nodulo liscio e mobile alla palpazio-ne; lesione piatta, omogenea e a margini netti allÕecografia). Le microcalcificazioni dubbie o sospette per patologia maligna (polverulente, granulari, lineari, ramificate) ver-ranno studiate con ingrandimento diretto, sempre in proiezione laterale (che consente di identificare le calcifica-zioni Òa latte di calcioÓ). Qualora lÕingrandimento confermi il sospetto, ne � necessario il prelievo con ago.

GESTIONE DEI SEGNI MAMMOGRAFICI DI PATOLOGIA IN RAPPORTO AL LORO VALORE PREDITTIVO PER CANCRO

Per le lesioni non palpabili con predittivit� inferiore al 2-3% (microcalcificazioni puntiformi; piccoli noduli amargini netti non apprezzabili con ecografia; modeste asimmetrie di densit�; ecc.) � in genere sufficiente un con-trollo a distanza di tempo: 6 mesi per le lesioni nodulari; non meno di 8-12 mesi per le microcalcificazioni.Nelle lesioni non palpabili con predittivit� superiore al 2-3% (microcalcificazioni granulari o lineari; masse conmargini sfumati o spiculati; ecc.) il prelievo con ago va sempre praticato, preferibilmente con eco-guida. In casodi lesioni non palpabili apprezzabili solo con mammografia, per il prelievo con ago risulta ovviamente necessa-ria la procedura stereotassica.

PROIEZIONI MAMMOGRAFICHE STANDARD

Cranio-caudale pi� obliqua devono essere considerate le proiezioni standard in mammografia.

LOCALIZZAZIONE PREOPERATORIA

La localizzazione preoperatoria va effettuata in tutte le lesioni non palpabili da sottoporre a biopsia chirurgica.Tutte le metodiche di localizzazione attualmente in uso sono da ritenersi valide.In caso di localizzazione stereo-guidata, bisogna adoperare la proiezione mammografica che permetta il tragittopi� breve dellÕago, ci� che consente un intervento chirurgico pi� facile.In tutti i casi di lesioni non palpabili, verr� sempre fornita nella documentazione una proiezione medio-laterale,che consenta di precisare la posizione spaziale della lesione, meglio di quanto non faccia la proiezione obliqua.

2.2.2.4 Ecografia

LESIONI CISTICHE

In assenza di vegetazioni intra-cistiche non � indicata la citologia del liquido cistico. Per contro, in presenza divegetazioni pu� essere opportuno lÕesame citologico del liquido cistico o, meglio, la microbiopsia eco-guidatadella vegetazione. LÕagocentesi � indicata per le cisti in tensione.

LESIONI SOLIDE CON ASPETTO TIPICAMENTE BENIGNO

Le lesioni solide tipicamente benigne (morfologia appiattita, margini netti e struttura omogenea) non necessita-no in genere di ulteriori esami. Tuttavia, in caso di dubbio anche minimo, � opportuno procedere a prelievo conago o almeno a un controllo a qualche mese di distanza, specie se la paziente ha unÕet� superiore ai 35 anni.

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LESIONI SOLIDE CON ASPETTO DUBBIO, SOSPETTO O MALIGNO

In tale fattispecie rientrano quelle lesioni i cui caratteri ecografici, da soli o unitamente ai caratteri clinici e mam-mografici, pongano dubbio, sospetto o certezza di malignit�. In questi casi, vi � necessit� di effettuare il prelievoeco-guidato con ago.

2.2.2.5 Refertazione

Nel referto radio-senologico � opportuno compaiano i seguenti elementi formali:¥ intestazione dellÕAzienda Sanitaria, usando preferibilmente carta intestata;¥ dati anagrafici e numero di cartella della paziente;¥ elenco di tutte le metodiche effettuate, con loro data;¥ testo del referto, corredato preferibilmente di conclusioni diagnostiche e di eventuale consiglio di esami di

controllo successivi;¥ timbro del medico;¥ firma del medico;¥ data del referto (opzionale).Il referto va preferibilmente dattiloscritto o, se scritto a mano, redatto con grafia comprensibile. Vanno evitate leabbreviazioni.Le lesioni andrebbero sempre descritte, anche quando presenti ad un esame precedente; ci� potr� consentire achi effettua lÕesame successivo di essere rassicurato da una precedente descrizione.Di ogni lesione citata nel referto vanno indicati i seguenti elementi descrittivi minimi:¥ sede nella mammella;¥ dimensioni (assolutamente necessarie in caso di lesione inviata al Chirurgo);¥ giudizio di natura (in caso di certezza diagnostica) o grado di sospetto; a tal proposito � vivamente auspicabi-

le che le lesioni maligne da operare siano corredate, nella grande maggioranza dei casi, di un prelievo citolo-gico o microbioptico positivo;

¥ descrizione dello studio clinico-ecografico dellÕascella (ed eventualmente citologico) nelle pazienti con tumo-re primitivo della mammella.

2.2.2.6 Indicazioni alla risonanza magnetica

La risonanza magnetica (RM) � da considerarsi tecnica da impiegarsi ad integrazione della mammografia e del-lÕecografia.Le indicazioni principali alla RM sono: ¥ sorveglianza di donne ad alto rischio genetico o elevato rischio familiare;¥ ricerca di carcinoma primitivo sconosciuto con metastasi da tumore della mammella;¥ bilancio pre-operatorio di carcinoma mammario, nel sospetto di foci multipli, anche bilaterali;¥ monitoraggio di efficacia dopo chemioterapia neoadiuvante pre-chirurgica;¥ valutazione delle protesi;¥ guida per prelievi di lesioni evidenziabili solo con RM.La RM � spesso proposta anche nelle seguenti evenienze:¥ valutazione di mammelle di difficile interpretazione alle tecniche tradizionali e in caso di discrepanza tra esse;¥ follow-up di mammella operata o sottoposta a radioterapia, nel dubbio tra recidiva e cicatrice.Tuttavia, per la diagnosi differenziale delle lesioni dubbie dal punto di vista clinico-strumentale, la RM deve ingenere essere presa in considerazione solo quando neppure il prelievo con ago sia in grado di risolvere il quesi-to diagnostico.Le controindicazioni sono rappresentate da alterazioni flogistiche e quelle legate allÕutilizzo di un apparecchioRM (presenza di pace-maker, ecc.).

2.2.2.7 Indicazioni al prelievo con ago

INDICAZIONI AL TIPO DI GUIDA

Il prelievo con ago pu� essere effettuato senza alcuna guida strumentale, con guida ecografica o con guida ste-reotassica. Al fine di ridurre il rischio di prelievi inadeguati, � sempre opportuno ricorrere alla guida ecografica anchequando una lesione sia palpabile, sempre che sia apprezzabile allÕecografia.La guida ecografica � da preferire anche alla guida stereotassica poich� assicura la pi� elevata precisione (visua-lizzazione in tempo reale della lesione e dei movimenti dellÕago) e, inoltre, risulta pi� economica e confortevoleper la paziente.

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Si ricorrer� al prelievo stereo-guidato solo quando una lesione non sia apprezzabile n� alla palpazione n� allÕe-cografia.

INDICAZIONI AL TIPO DI PRELIEVO

Le metodiche disponibili sono lÕesame citologico (denominato anche Fine Needle Aspiration Citology: FNAC),la microbiopsia (denominata anche Needle Core Biopsy: NCB) e la microbiopsia con retro-aspirazione (denomi-nata anche Vacuum Assisted Needle Core Biopsy: VANCB).Per il prelievo di lesioni focali apprezzabili con ecografia, si pu� fare utilmente ricorso sia alla FNAC che allaNCB, tenendo tuttavia presente la minore sensibilit� della FNAC (maggior numero di prelievi inadeguati e difalse negativit�). LÕuso della NCB dopo una FNAC � indicato in caso di prelievo inadeguato (C1), di risultato ci-tologico dubbio (C3) o anche in caso di risultato citologico di benignit� (C2) quando la lesione sia sospetta. é ne-cessario ricorrere alla NCB per la diagnosi differenziale tra fibro-adenoma e filloide e quando sia necessaria unadefinizione istologica pre-terapeutica (ad esempio, per la programmazione del linfonodo sentinella o della che-mioterapia neoadiuvante).Per il prelievo di lesioni apprezzabili solo con mammografia (in primo luogo le microcalcificazioni), per le quali� ovviamente necessaria la guida stereotassica, la FNAC non appare indicata, poich� vi � dimostrazione scienti-fica che la citologia stereo-guidata soffre di bassa sensibilit�. In queste evenienze si pu� fare utilmente ricorsosia alla NCB che alla VANCB. Sar� il Radiologo a decidere se adottare in questi casi la NCB ovvero la VANCB,in base al caso clinico e alla propria esperienza.Pu� esservi inoltre indicazione alla VANCB, in luogo della biopsia chirurgica, nei casi in cui la NCB stereo-gui-data abbia dato luogo a: 1) risultato istologico normale/inadeguato (B1); 2) microcalcificazioni assenti alla ra-diografia dei frustoli, con risultato istologico di benignit� (B2).Dopo VANCB, nel caso in cui venga inserita la clip metallica amagnetica e venga consigliato lÕintervento chirur-gico, � opportuno lÕespletamento di radiogrammi in 2 proiezioni (CC e ML), allo scopo di valutare la posizionedella clip rispetto alla lesione e di documentare lÕentit� del residuo lesionale.

2.2.2.8 Indicazioni al controllo a breve distanza di tempo

Numerosi lavori scientifici dimostrano che il controllo a breve distanza di tempo (3 o 6 o 12 mesi) � un metodovalido per lesioni a bassa predittivit� (VPP < 3%). Tuttavia, esistono importanti problemi legati ai controlli abreve distanza, dovuti a: 1) scarsa riproducibilit� della diagnosi radiologica che rende difficile lÕassegnazione diun corretto VPP; 2) bassa velocit� di accrescimento di molti tumori, che rende inaffidabile il reperto di mancatavariazione dimensionale nel tempo; 3) rischio che la paziente non rispetti la cadenza del controllo.Casi in cui � sconsigliabile il controllo nel tempo:¥ lesioni dubbie sottoposte a esame citologico con risultato Òinadeguato-C1Ó, a meno che non si ritenga tale ri-

sultato legato alla natura fibrosa della lesione; in ogni caso, il controllo a distanza non pu� costituire surroga-to di una tecnica di prelievo insufficiente; lÕinadeguatezza del prelievo dovrebbe portare alla sua ripetizioneo, meglio, al prelievo microbioptico;

¥ lesioni sottoposte a esame microbioptico con risultato Òtessuto normale/inadeguato-B1Ó; a tal proposito, valequanto detto sopra;

¥ aree di microcalcificazioni sottoposte a prelievo microbioptico, senza evidenza radiografica di calcificazioninei frustoli e con risultato B1-2.

Indicazioni al controllo nel tempo:¥ lesioni con aspetto clinico-strumentale di benignit� per le quali la paziente rifiuti il prelievo con ago;¥ lesioni considerate a bassa predittivit� dopo prelievo con ago negativo (C2 o B2);¥ lesioni multiple con caratteri ecografici di benignit�, che non sarebbe possibile sottoporre tutte a prelievo con

ago (per esempio, fibro-adenomi multipli).

2.2.2.9 Linfoscintigrafia per ricerca del linfonodo sentinella

Indicazioni: localizzazione del linfonodo sentinella in pazienti con carcinoma della mammella invasivo unicen-trico o multifocale: a) diametro ² 3 cm e linfonodi ascellari clinicamente negativi; b) non cÕ� indicazione in pa-zienti con lesioni multicentriche.

Preparazione del paziente: nessuna.

Radiofarmaci e dosi: particelle colloidali di albumina umana marcate con 99mTc o altri microcolloidi di dimen-sioni comprese fra 20 e 80 nanometri.

Lesioni palpabili: attivit�: single day: 0.2 mCi / (entro 6 ore); double day: 0.5 mCi (6-18 ore); volume: 0.2-0.3 mlsol. fisiol.

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Lesioni non palpabili: attivit�: single day: 0.2 mCi / (entro 6 ore); double day: 0.5 mCi (6-18 ore); volume: 0.5 mlsol. fisiol.

Sede: subdermica, peri-areolare, peri-tumorale.

Acquisizione: la linfoscintigrafia va eseguita il giorno precedente lÕintervento chirurgico o il giorno stesso alme-no 2-3 ore prima. Acquisizioni scintigrafiche dopo almeno 15 min dallÕinoculo e se necessario dopo 3 e 24 ore.Proiezione OAS 45¡ per linfonodo sentinella ascellare, ed eventuale laterale; proiezione anteriore per la catenamammaria interna.

Marcatura: la proiezione cutanea del linfonodo sentinella viene attuata sulla cute con un pennarello.

In caso di mancata visualizzazione del LS: re-iniezione almeno 3 ore dopo la prima iniezione. Solo una re-inie-zione.

Fase intra-operatoria: asportazione di tutti quei linfonodi caldi che hanno un conteggio superiore al 10% del LSoppure asportazione di tutti quei linfonodi che hanno un rapporto col fondo > 10/1. Descrizione fase intra-ope-ratoria con conteggi misurati allÕesterno, in vivo, ex vivo e nel campo operatorio residuo.

Rapporto medico nucleare/chirurgo in sala operatoria: condizione ottimale: presenza in sala del medico nu-cleare, modello alternativo con utilizzazione della sonda gamma da parte del solo chirurgo: ¥ learning curve¥ dialogo continuo fra medico nucleare e chirurgo:

Ð presenza periodica in sala del medico nucleareÐ controllo a posteriori della scheda di sala

La metodica deve essere condotta da un chirurgo e da un medico nucleare che abbiano completato una curva diapprendimento di almeno 30 casi consecutivi con dissezione ascellare contemporanea, tasso di identificazionenon inferiore al 90% e percentuale di falsi negativi non superiore al 3-4%.

2.2.2.10 Radioguided Occult Lesion Localization (ROLL)

Indicazioni: lesioni mammarie non palpabili.

Radiofarmaci e dosi: 99mTc legato con macro-aggregato di albumina umana oppure nanocolloide sempre di al-bumina umana. Dose: 0.1 mCi in 0.1-0.2 ml di sol. fisiol.

Sede: intra-lesionale o perilesionale.

Verifica area di inoculo: scintigrafia (2-6 ore post iniezione).

ROLL + LS: si usa usualmente la seguente modalit� di somministrazione: dose: 0.2-0.3 mCi in 0.2 ml di nanocol-loide.

La sonda deve essere sottoposta a controllo di qualit� periodico secondo le Linee Guida prodotte dalle societ�AIMN-GISCRIS-AIFM-FONCaM.

2.2.3 Anatomia patologica

2.2.3.1 Esame citologico

Per le indicazioni allÕesame citologico vedi il paragrafo 2.2.2.7.

La richiesta di esame citologico dovrebbe contenere le seguenti informazioni:Informazioni cliniche1. Dati identificativi paziente

¥ Nome e Cognome¥ Numero di identificazione¥ Data di nascita¥ Sesso

2. Medico di riferimento3. Data della procedura4. Notizie cliniche

¥ Storia clinica rilevante¥ Diagnosi clinica e/o mammografica e/o ecografica

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CARCINOMA MAMMARIO

¥ Tipo di procedura (es: FNAC)¥ Sede della lesione (es: mammella dx, QSE, retroareolare)¥ Tipo di campione (es: secrezione dal capezzolo, agoaspirato)

La descrizione macroscopica del referto citologico dovrebbe contenere le seguenti informazioni:Esame macroscopico 1. Campione

¥ Non fissato/fissato (specificare il tipo di fissativo)¥ Numero di vetrini ricevuti (se appropriato) ¥ Altro (es: preparato citologico per apposizione)

2. Materiale per lÕesame microscopico (es: striscio; citocentrifugato, apposizione, thin prep, cell block)

Il referto citologico dovrebbe essere espresso secondo le 5 categorie diagnostiche previste dalle Linee Guida Europee:C1 inadeguatoC2 benigno/negativoC3 atipia/probabilmente benignoC4 sospetto di malignit�C5 maligno/positivo

Nel caso di campioni prelevati con FNAC sotto guida stereotassica, quando la lesione � rappresentata da mi-crocalcificazioni mammografiche, � molto utile per il radiologo che venga annotata nel referto la presenza nelpreparato citologico di microcalcificazioni. Se la calcificazione � presente nel materiale prelevato, il radiologopu� essere certo che la lesione � stata campionata accuratamente e che la probabilit� di un falso negativo do-vuto ad un errore di centratura della lesione � bassa. Questo pu� consentire di decidere con maggior sicurez-za se la paziente debba essere richiamata routinariamente o ÒrescreenedÓ entro breve tempo piuttosto che es-sere sottoposta a biopsia. é preferibile inoltre che sia specificato il tipo di calcificazione (idrossiapatite o wed-dellite). Le calcificazioni da sole non rappresentano un elemento discriminante fra patologia benigna o mali-gna.

2.2.3.2 Core biopsy

La biopsia percutanea nota come Òcore biopsyÓ (CB), a prescindere dal tipo di strumentazione usato per la suaesecuzione (ago tranciante a scatto tipo Òtru-cutÓ, cosiddetta Needle Core Biopsy/NCB o co-retro-aspirazioneautomatica, cosiddetta Vacuum Assisted Needle Core Biopsy/VANCB ) � una pratica diagnostica ormai valida-ta da alcuni anni. Si pu� eseguire indifferentemente su lesioni palpabili (a mano libera o sotto guida ecografica)o non palpabili (sotto guida stereotassica o ecografica), consente una diagnosi istologica affidabile, salvo che peril limitato campionamento.La CB consente di avere una diagnosi istologica di malignit� Òin situÓ o invasiva perlomeno nel 95% dei carci-nomi palpabili e nel 90% di quelli non palpabili (restano dei casi dubbi che sono rappresentati dalla prolifera-zione epiteliale atipica di tipo duttale, dalla neoplasia lobulare intraepiteliale, dalle lesioni papillari, dal tumorefilloide e dalla radial scar o lesione scleroelastosica focale).é indubbio che chi usa la CB deve essere consapevole dei suoi limiti: quelli legati alla Òparzialit�Ó del campiona-mento (mancata diagnosi di focolai di DCIS in caso di proliferazione epiteliale atipica di tipo duttale o di foco-laio di carcinoma microinvasivo/invasivo associato a DCIS), difficolt� diagnostiche in lesioni complesse che ri-chiedono una valutazione istologica della lesione nel suo insieme (ad es. radial scar e lesioni sclerosanti in gene-rale, lesioni papillari, tumore filloide); limiti che si ritrovano quasi invariati sia in riferimento alla biopsia intra-operatoria al congelatore sia per quanto riguarda la CB.Problemi, soprattutto nei casi di prelievi multipli particolarmente numerosi, come raccomandato dalla letteratu-ra americana, possono essere rappresentati sia dal dislocamento di cellule epiteliali lungo il tragitto dellÕago chepossono determinare aspetti di pseudoinfiltrazione sul pezzo operatorio, sia dalle possibili alterazioni architet-turali, soprattutto nel caso di lesioni piccole. Queste alterazioni possono talora rendere particolarmente difficol-tosa la diagnosi istologica sul materiale di escissione chirurgica. In altri casi, qualora sia stato effettuato un nu-mero elevato di passaggi, si pu� verificare lÕasportazione completa della lesione mediante CB.I vantaggi della CB rispetto allÕesame citologico sono rappresentati, come gi� sottolineato, dalla possibilit� di ef-fettuare in fase preoperatoria una diagnosi di carcinoma invasivo o di carcinoma in situ, possibilit� di caratteriz-zazione biologica preoperatoria della lesione su frammenti tissutali.Per quanto concerne la sottostima della diagnosi di DCIS mediante CB, questa risulta ridursi qualora si utilizziil metodo della retro-aspirazione automatica (VANCB) anzich� il tru-cut (NCB). Il diverso calibro dellÕago (11gauge vs 14 gauge) con conseguente maggiore asportazione di tessuto, il diverso metodo di campionamento(per contiguit� nellÕaspirazione automatica), il maggior numero di prelievi che normalmente si ha nellÕaspira-zione automatica spiegano la possibilit� di ridurre la sottostima.

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Rimane tuttavia il fatto che il problema della sottostima non potr� essere completamente eliminato poich� il tar-get della CB sono i focolai di microcalcificazioni ma la componente invasiva associata a carcinoma duttale in si-tu � spesso priva di microcalcificazioni.

La richiesta di esame istologico di CB dovrebbe contenere le seguenti informazioni:Informazioni cliniche1. Dati identificativi paziente


2. Medico di riferimento3. Data della procedura4. Notizie cliniche

¥ Storia clinica rilevante¥ Diagnosi clinica e/o mammografica e/o ecografica¥ Tipo di procedura (es: tru cut/NCB, vacuum assisted needle core biopsy/VANCB sotto guida stereotassica

o ecografica)¥ Sede della lesione (es: mammella dx, QSE, retroareolare)¥ Presenza di microcalcificazioni alla RX dei frustoli

La descrizione macroscopica del referto dovrebbe contenere le seguenti informazioni:Esame macroscopico 1. Campione

¥ Non fissato/fissato (specificare il tipo di fissativo)¥ Numero dei frustoli

2. Tessuto per lÕesame microscopico¥ Tutti i frustoli vengono inclusi in paraffina per lÕesame istologico

Il referto istologico della CB dovrebbe essere espresso secondo le 5 categorie diagnostiche previste dalle Linee Guida Europee:B1 tessuto normaleB2 lesione benignaB3 lesione a potenziale di malignit� incertoB4 lesione sospettaB5 lesione neoplastica maligna (carcinoma duttale in situ, carcinoma invasivo, altro)

2.2.3.3 Esame istologico intraoperatorio

LÕutilizzo della biopsia intraoperatoria al congelatore (BIC) per definire il tipo di lesione (benigna vs maligna,carcinoma in situ vs invasivo) si � notevolmente ridimensionato grazie allÕutilizzo della CB nella diagnosi pre-operatoria.In riferimento alla patologia non palpabile le Linee Guida Europee raccomandano, inoltre, di non effettuare laBIC in caso di microcalcificazioni ed in opacit� di diametro inferiore a 10 mm. La BIC dovrebbe essere pertanto richiesta solo nei casi di neoplasia, di diametro uguale o superiore a 10 mm, incui non sia stato possibile pervenire ad una diagnosi preoperatoria di certezza (esame citologico C5 + radiologiae clinica positive o esame istologico su CB B5).Se il chirurgo, per motivi medico legali, non ritiene sufficiente lÕesame citologico positivo dovrebbe richiedere alradiologo lÕimpiego routinario dellÕagobiopsia. In caso di citologia dubbia o sospetta � preferibile completare lÕiter diagnostico con agobiopsia.LÕindicatore di qualit� sulla diagnosi preoperatoria raccomanda che la proporzione di carcinomi mammari sot-toposti ad intervento chirurgico con diagnosi preoperatoria citologica o istologica positiva (C5 o B5) sia > 90%(desiderabile) o > 70% (accettabile).I quadri patologici che comportano maggiori difficolt� interpretative nella BIC sono rappresentati da: lesioni pa-pillari benigne vs carcinoma papillare; lesioni iperplastiche atipiche duttali e/o lobulari vs carcinoma in situ;carcinoma in situ vs carcinoma microinvasivo; lesioni sclerosanti vs carcinoma invasivo; tumore mesenchimalebenigno vs maligno.In casi particolari pu� essere richiesta la BIC per la valutazione di un margine di sezione qualora lÕesamemacroscopico dellÕampia exeresi o quadrantectomia evidenzi macroscopicamente unÕarea sospetta per neo-plasia in prossimit� di un margine di sezione. In questi casi il chirurgo dovr� inviare o il frammento biopticocon lÕarea sospetta o lÕampia exeresi con la precisa segnalazione dellÕarea sospetta. Nel caso venga inviatalÕampia exeresi, si raccomanda di inviare il materiale per BIC chiaramente orientato (con punti di repere) edintegro.

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2.2.3.4 Esame istologico pezzo operatorio

Invio del materiale di exeresi chirurgica al Laboratorio di Anatomia Patologica.Il chirurgo deve fornire una descrizione dettagliata del tipo di intervento e del materiale che viene inviato al La-boratorio di Anatomia Patologica.é opportuna la circostanza per ribadire il principio che solo al patologo spetta il compito di trattare il pezzooperatorio asportato.Il materiale deve essere inviato nel pi� breve tempo possibile, senza fissativo, al Laboratorio di Anatomia Pato-logica. Qualora questo non sia possibile, il materiale da inviare al patologo dovr� essere fissato in formalinaneutra tamponata (pH intorno a 7) al 10%, o suoi sostituti, in rapporto minimo di 1:5. Nel caso di lesione non palpabile � raccomandabile allegare sempre le radiografie, in due proiezioni, del pezzooperatorio per facilitarne lÕorientamento e guidarne il campionamento.Il corretto invio del materiale chirurgico al Laboratorio di Anatomia Patologica � il presupposto per un accuratostudio dei margini di sezione e unÕaccurata valutazione morfobiologica; lÕapplicazione di punti di repere in sediprefissate � requisito indispensabile al corretto orientamento dellÕampia exeresi e/o quadrantectomia: in pre-senza di losanga cutanea porre uno o pi� reperi che ne consentano lÕorientamento, in assenza di losanga cuta-nea porre almeno due o pi� reperi per lÕorientamento. In caso di mastectomia semplice o Òskin sparing mastec-tomyÓ senza dissezione ascellare, porre un repere verso lÕascella.

La richiesta di esame istologico dovrebbe contenere le seguenti informazioni:Ampia exeresi/quadrantectomia/mastectomia (totale, radicale modificata, radicale, skin sparing) (con o senzadissezione ascellare/linfonodo sentinella)Informazioni cliniche1. Dati identificativi paziente


2. Medico di riferimento3. Data dellÕintervento chirurgico4. Notizie cliniche

¥ Storia clinica rilevante¥ Diagnosi clinica e/o mammografica e/o ecografica¥ Tipo di intervento chirurgico¥ Sede della lesione (es.: mammella dx, QSE, retroareolare)

METODOLOGIE PER LÕESAME ISTOLOGICO DEL MATERIALE DI EXERESI CHIRURGICA

LÕesame istologico del materiale di exeresi chirurgica inviato al Laboratorio di Anatomia Patologica (staging pa-tologico) ha valore determinante ai fini dellÕaccuratezza diagnostica, dellÕimpostazione della terapia, della valu-tazione prognostica e, infine, della verifica dei risultati. Sotto questo profilo si � delineato sempre pi� precisa-mente il ÒruoloÓ del patologo come elemento coordinatore di tutte le indagini che servano a caratterizzare laneoplasia sia dal punto di vista morfologico che da quello biologico.Premessa indispensabile per una valutazione comparativa di gruppi di casi sia nellÕambito di un determinatoCentro sia tra Centri diversi � lÕadozione di procedure di esame uniformi, nonch� lÕuso di una terminologiastandardizzata che corrisponda, nei limiti del possibile, a quella utilizzata dalla generalit� delle istituzioni.Il primo quesito a cui il patologo � chiamato a rispondere nellÕambito della terapia chirurgica conservativa attie-ne allÕadeguatezza o meno dellÕintervento chirurgico, concerne cio� lo studio morfologico dei margini di sezione.Prima di proseguire al campionamento del parenchima asportato, la superficie relativa ai margini di sezione de-ve essere asciugata con carta assorbente e successivamente marcata con un colorante quale lÕinchiostro di chinache rimanga visibile sulle sezioni istologiche definitive; questo faciliter� la valutazione microscopica dei marginidi sezione. Dopo lÕapplicazione dellÕinchiostro di china, la superficie va di nuovo asciugata con carta assorbente;in alternativa si pu� immergere il frammento inchiostrato in liquido di Bouin per circa 30 secondi, questo agiscecome mordente e fissa lÕinchiostro sulla superficie del tessuto, successivamente il tessuto va sciacquato in acquafredda ed asciugato. Va sottolineato che lo studio morfologico dei margini di sezione pu� offrire notevoli diffi-colt� tecniche in quanto:a) la neoplasia mammaria pu� presentare sia un margine di crescita espansivo, sia pi� spesso di tipo infiltrativo

con invasione radiale nel parenchima circostante;b) la superficie relativa allÕescissione � irregolare ed il colorante pu� diffondere nelle sepimentazioni del tessuto

rendendo difficile lÕesatta individuazione dei margini microscopici;c) la superficie relativa allÕescissione pu� essere molto estesa per cui lÕinclusione in toto pu� non essere possibile.Pur non esistendo linee guida standardizzate per il campionamento dei margini di sezione, si raccomanda il

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metodo descritto da Fisher et al (Cancer 1986 57: 1717-24) che prevede lÕinchiostratura della superficie di sezio-ne e campionamento perpendicolare alla lesione.LÕintrinseca possibilit� di un errore di campionamento nello studio dei margini di sezione, la natura spesso adi-posa di questi, lÕelevato numero di sezioni necessarie per un esame accurato fanno s� che lÕesame intraoperato-rio al congelatore non sia perseguibile per lo studio dei margini. Solo in casi particolari, come gi� ricordato, peresempio su unÕarea segnalata dal chirurgo come macroscopicamente sospetta, pu� essere indicato una biopsiaintraoperatoria al congelatore.

La descrizione macroscopica del referto dovrebbe contenere le seguenti informazioni:Ampia exeresi/quadrantectomia/mastectomia (totale, radicale modificata, radicale, skin sparing) (con o senzadissezione ascellare/linfonodo sentinella)Esame macroscopico1. Campione

¥ Non fissato/fissato (specificare il tipo di fissativo)¥ Frammento/i inviato/i ¥ Ricevuto sezionato/non sezionato ¥ Dimensioni del campione (3 dimensioni, se asportato in un unico pezzo)¥ Orientamento, se specificato dal chirurgo; identificazione dei margini con inchiostro (per gli interventi con-

servativi) ¥ Tumore singolo o multiplo ¥ Risultato dellÕesame istologico intraoperatorio (se effettuato)

2. Tumore¥ Dimensione (diametro maggiore) ¥ Correlazione con esame mammografico e/o ecografico, inclusa la radiografia del pezzo operatorio ¥ Rapporto con i margini di sezione chirurgica (per gli interventi conservativi)

3. Linfonodi regionali, se presenti ¥ Numero identificato ¥ Livelli, se specificati dal chirurgo

4. Caratteristiche patologiche addizionali se presenti (es. precedente biopsia, presenza di protesi, mastopatia fi-brocistica)

5. Frammento/i campionati per lÕesame istologico ¥ Tumore ¥ Margini, per gli interventi conservativi ¥ Capezzolo (se presente)¥ Campioni di tessuto mammario dai quadranti non coinvolti dalla neoplasia (in caso di mastectomia)¥ Altre lesioni¥ Linfonodi ¥ Frammento/i esaminati in intraoperatoria (se effettuata)

La valutazione microscopica del referto dovrebbe contenere: Ampia exeresi/quadrantectomia/mastectomia (totale, radicale modificata, radicale, skin sparing) (con o senzadissezione ascellare/linfonodo sentinella)Esame microscopico1. Tumore invasivo

¥ Tipo istologico in accordo alla classificazione WHO 2003 ¥ Grado istologico ¥ Carcinoma duttale in situ associato (DCIS) ¥ Microcalcificazioni ¥ Conferma istologica della dimensione del tumore ¥ Estensione dellÕinvasione ¥ Invasione vascolare ¥ Coinvolgimento della cute e/o parete toracica (in caso di mastectomia)

Tumore in situ (DCIS) ¥ Tipo architetturale¥ Grado nucleare¥ Presenza o assenza di necrosi¥ Dimensione

2. Stato dei margini di sezione chirurgica (per gli interventi conservativi) ¥ Assenza di tumore (specificare la distanza del carcinoma invasivo e/o del DCIS dal margine pi� vicino)¥ Presenza di DCIS sul margine (specificare il margine)¥ Presenza di carcinoma invasivo sul margine (specificare il margine) (specificare il tipo di coinvolgimento:

macroscopico o solo microscopico/dimensione)

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CARCINOMA MAMMARIO

3. Patologia associata, se presente4. Linfonodi regionali

¥ Numero totale di linfonodi esaminati (specificare il livello, se indicato dal chirurgo)¥ Numero di linfonodi metastatici (specificare la presenza di estensione extranodale)

5. Metastasi a distanza (specificare la sede) 6. Risultato parametri biologici

¥ Recettori ormonali (nel carcinoma invasivo e nel DCIS)¥ Attivit� proliferativa (nel carcinoma invasivo)¥ Espressione dellÕoncogene C-erbB2 (nel carcinoma invasivo)

2.2.3.5 Linfonodo sentinella

é necessario che lÕesame istologico dei linfonodi identificati come sentinella sia approfondito e la diagnosi accu-rata. LÕesame istologico viene effettuato di norma sui linfonodi fissati in formalina ed inclusi in paraffina.I linfonodi sentinella vanno esaminati nella loro completezza, mediante lÕeffettuazione di coppie di sezioni se-riate ad intervalli massimi di 150-200 micron. Ci� comporta lÕallestimento e lÕesame di un elevato numero di se-zioni istologiche per ogni linfonodo, in relazione alle dimensioni dei linfonodi stessi. Una sezione per ogni cop-pia viene colorata con ematossilina-eosina, mentre lÕaltra sezione viene riservata allÕanalisi immunocitochimicacon anticorpi anticitocheratine, che verr� effettuata di routine qualora le corrispondenti sezioni colorate conematossilina-eosina risultino negative o dubbie.LÕesame intraoperatorio convenzionale del linfonodo sentinella non � raccomandabile poich� comporta unÕir-rimediabile perdita di materiale ed espone al rischio di falsi negativi in una percentuale di casi che va dal 15al 30%.

2.2.4 Stadiazione

Nonostante i dati della letteratura, non esiste un completo accordo nellÕimpiego o meno degli esami strumenta-li. The Breast Cancer Disease Group of the Cancer Care Criteria Practice Guidelines Initiative ha concluso che itest che evidenziano metastasi a distanza in meno dellÕ1% delle pazienti ed hanno una significativa percentualedi falsi positivi non sono clinicamente utili. Pertanto per le donne nel I stadio, dove la resa di tutti e tre i test ri-sulta inferiore allÕ1% non � indicata una stadiazione routinaria preoperatoria. Ci� deve essere applicato anchealle pazienti con carcinomi intraduttali. Nelle pazienti al III stadio, dove la proporzione di test positivi risultamaggiore dellÕ1% per tutti e tre gli esami radiologici sembra opportuno lÕimpiego dello staging. Pi� difficile � lascelta per le donne al II stadio.La radiografia del torace e lÕecografia epatica vengono impiegate routinariamente, come esami di primo livello,a causa del loro relativo basso costo. Data la loro bassa resa ed unÕapprezzabile percentuale di falsi positivi alcu-ni preferiscono impiegare di base la tomografia computerizzata o per alcune situazioni cliniche particolari o pervalutare reperti equivoci agli esami strumentali standard. Risonanza magnetica e PET sono da considerarsi as-solutamente esami di secondo livello.

Tis: non esami di stadiazione:Carcinoma infiltrante di stadio I: non esami di stadiazioneCarcinoma infiltrante di stadio II: esami di staging possono essere raccomandatiCarcinoma infiltrante di stadio III: esami di staging sono raccomandati Carcinoma infiltrante di stadio IV: esami di staging sono raccomandati

Esami da richiedere:Rx/TC torace, ecografia/TC addome, scintigrafia osseaRM e PET sono da considerarsi esami di secondo livello.

2.3 TERAPIA

2.3.1 Terapia chirurgica

Nessun intervento chirurgico � giustificato senza che prima la paziente sia sottoposta ad un adeguato iter dia-gnostico preferibilmente in strutture ÒdedicateÓ.

2.3.1.1 Lesioni non palpabili

LÕintervento chirurgico deve essere preceduto dal reperimento della lesione mediante:

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¥ repere metallico;¥ anchor guide;¥ carbone;¥ ROLL.In caso di opacit�, se il chirurgo ha dimestichezza con lÕecografia, lÕintervento potr� essere eseguito con ecogra-fia intraoperatoria.Il pezzo asportato dovr� essere sempre sottoposto a radiografia o ad ecografia (per le lesioni visibili allÕecogra-fia) per verificare lÕasportazione corretta della lesione.In caso di radiografia del pezzo operatorio � buona norma rispettare le seguenti regole:¥ avere a disposizione la documentazione radiografica e il referto;¥ effettuare lÕesame con tecnica di ingrandimento diretto;¥ svolgere lÕesame in 2 proiezioni per valutare la posizione della lesione rispetto ai margini se lÕexeresi non si

estende dalla cute alla fascia;¥ descrivere nel referto se la lesione � presente e, in caso positivo, se sia stata asportata del tutto o solo in parte;

indicare la distanza dal margine pi� vicino.Indicatore di qualit�: la proporzione di donne con lesioni non palpabili escisse alla prima biopsia chirurgica do-vr� essere > 95%.

2.3.1.2 Fibroadenoma mammario

LÕintervento chirurgico � indicato limitatamente in caso di:¥ rapido accrescimento;¥ dubbio diagnostico;¥ motivi psicologici;¥ inestetismi;¥ et� > 35 anni: si consiglia una core biopsy o lÕenucleazione del nodulo.

2.3.1.3 Tumore filloide

Benigno: escissione con margine di tessuto sano.

Borderline: mastectomia totale semplice. Intervento conservativo se il rapporto volume tumore/volume mammella permette lÕesecuzione di una qua-drantectomia (2 cm di margine macroscopico) con buon risultato estetico.

Maligno: mastectomia totale sempliceIntervento conservativo se il rapporto volume tumore/volume mammella permette lÕesecuzione di una qua-drantectomia (2 cm di margine macroscopico) con buon risultato estetico.

In caso di tumore filloide dopo enucleazione per fibroadenoma la forma benigna sar� sottoposta a controlli cli-nici, mentre le altre forme dovranno essere sottoposte ad un nuovo intervento chirurgico. Nessun intervento �necessario per i linfonodi ascellari.

2.3.1.4 Papilloma intraduttale

La donna, prima dellÕintervento chirurgico, dovr� aver eseguito:¥ esame citologico del secreto;¥ mammografia ± ecografia;¥ duttografia.LÕintervento chirurgico � la duttogalattoforectomia selettiva mediante incannulamento del dotto ed iniezione diun colorante vitale. La resezione dei dotti retroareolari � consigliata unicamente in caso di fallimento della ma-novra di incannulamento.

2.3.1.5 Carcinoma lobulare in situ

In caso di diagnosi di carcinoma lobulare in situ dopo agobiopsia si dovr� procedere ad exeresi della lesione.Poich� la donna con carcinoma lobulare in situ presenta un rischio di sviluppare un carcinoma infiltrante in en-trambe le mammelle del 20-30% (rischio 5,4 maggiore rispetto alla popolazione generale) potr� essere consigliato:¥ follow-up, riduce del 55% lÕincidenza di carcinoma invasivo;¥ tamoxifene 20 mg/die per 5 anni (Livello di evidenza II);¥ mastectomia bilaterale profilattica in caso di elevato rischio familiare (Livello di evidenza V).

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Il rischio di sviluppare un carcinoma � aumentato se la donna:¥ < 40 anni;¥ 2» biopsia chirurgica;¥ familiarit� positiva per ca (meno provato).

2.3.1.6 Malattia di Paget

Intervento chirurgico:¥ quadrantectomia centrale con asportazione del complesso areola-capezzolo con rimodellamento e radiotera-

pia del restante parenchima mammario;¥ skin sparing mastectomy con ricostruzione immediata;¥ mastectomia semplice ± ricostruzione.

2.3.1.7 Carcinoma duttale in situ

Intervento chirurgico: ¥ intervento conservativo se il rapporto estensione tumore/volume mammella permette lÕesecuzione di unÕam-

pia exeresi (margine macroscopico di 1 cm) con un buon risultato estetico.Indicatore di qualit�: la proporzione di interventi conservativi per lesioni monofocali uguali o inferiori a 20 mmdovr� essere > 80%.Lesioni estese > 5 cm o multicentriche, lÕintervento chirurgico potr� essere:¥ skin sparing mastectomy con ricostruzione;¥ areola sparing mastectomy* con ricostruzione;¥ mastectomia totale ± ricostruzione.Dopo lÕintervento chirurgico conservativo in caso di margine libero da neoplasia inferiore ad 1 mm � indicato ilreintervento chirurgico.La paziente con carcinoma duttale in situ non dovr� essere sottoposta a dissezione ascellare.Indicatore di qualit�: la proporzione di donne sottoposte a dissezione ascellare (qualsiasi livello) o sampling percarcinoma duttale in situ non dovr� essere > 5%.La biopsia del linfonodo sentinella potr� essere eseguita in caso di:¥ quadrantectomia per lesioni estese;¥ mastectomia;¥ interventi conservativi che richiedono lÕesecuzione di mastoplastica.

2.3.1.8 Carcinoma microinvasivo

LÕintervento chirurgico sulla mammella � analogo a quello del carcinoma duttale in situ. LÕintervento chirurgicosui linfonodi ascellari potr� essere:¥ nessuno;¥ biopsia del linfonodo sentinella;¥ dissezione ascellare del I e II livello (se sono presenti pi� foci microinvasivi).

2.3.1.9 Carcinoma infiltrante

T1 Ð T2 con un rapporto volume tumore/volume mammella che permetta lÕesecuzione di unÕampia exeresi ra-dicale con un buon risultato estetico. Intervento chirurgico: ¥ intervento conservativo se il rapporto volume tumore/volume mammella permette lÕesecuzione di unÕampia

exeresi (margine macroscopico di 1 cm) con un buon risultato estetico (Livello di evidenza I);¥ skin sparing mastectomy con ricostruzione (se il tumore � profondo);¥ mastectomia totale ± ricostruzione.

Indicatore di qualit�: la proporzione di interventi conservativi per lesioni monofocali uguali o inferiori a 20 mmdovr� essere > 80%.Dopo lÕintervento chirurgico conservativo in caso di distanza minima tumore margine inferiore ad 1 mm � indi-cato il reintervento chirurgico.

* Si intende areola sparing mastectomy lÕintervento chirurgico che prevede lÕasportazione del capezzolo con conservazione dellÕareola e del-la cute.

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Controindicazioni assolute allÕintervento conservativo sono:¥ presenza di 2 o pi� neoplasie in quadranti diversi o ad una distanza maggiore di 4 cm;¥ microcalcificazioni diffuse;¥ margine di exeresi positivo dopo un secondo intervento chirurgico conservativo.

Controindicazioni relative allÕintervento conservativo sono:¥ I e II trimestre di gravidanza;¥ margine positivo e presenza di estesa componente intraduttale al primo intervento chirurgico conservativo;¥ collagenopatia (sclerodermia, lupus eritematoso).La storia familiare positiva o BRCA 1-2 positivo non rappresenta controindicazione allÕintervento chirurgicoconservativo.

T2 con un rapporto volume tumore/volume mammella che non permette lÕesecuzione di unÕampia exeresi(margine macroscopico di 1 cm) con un buon risultato estetico.

T3Trattamento:¥ terapia neoadiuvante seguita da intervento chirurgico conservativo o mastectomia ± ricostruzione in funzio-

ne della risposta alla terapia e dissezione ascellare;¥ mastectomia totale e dissezione ascellare.Queste pazienti dovranno essere sempre sottoposte a visita multidisciplinare per decidere il programma tera-peutico.

T4 neoplasie localmente avanzate e metastatiche dovranno essere sempre valutate in prima istanza dellÕoncolo-go per decidere il programma terapeutico.LÕintervento chirurgico conservativo per carcinoma mammario (Tis-infiltrante) dovrebbe prevedere il posizio-namento di clips radio-opache nel letto tumorale per consentire un corretto trattamento radioterapico.

2.3.1.10 Terapia chirurgica dei linfonodi ascellari nei carcinomi infiltranti

¥ Neoplasie inferiori o uguali a 3 cm;Ð biopsia del linfonodo sentinella;Ð dissezione ascellare del I-II Livello;

¥ Neoplasie superiori a 3 cm o multicentriche (diversi quadranti o due neoplasie distanti pi� di 4 cm):Ð dissezione ascellare completa.

La biopsia del linfonodo sentinella pu� essere eseguita anche per neoplasie multifocali, dopo biopsia chirurgica,dopo ampia exeresi e dopo radioterapia per altre patologie non mammarie.La biopsia del linfonodo sentinella non potr� essere eseguita per linfoadenopatie ascellari sospette o metastati-che, neoplasie superiori a 3 cm, neoplasie multicentriche, o dopo terapia neoadiuvante.

2.3.1.11 Chirurgia plastica ricostruttiva nella chirurgia oncologica della mammella

é un diritto della paziente ottenere una ricostruzione mammaria immediata ossia contestuale alla demolizione.La paziente che sar� sottoposta ad intervento oncologico della mammella dovr� essere informata correttamentecirca le modalit� e le possibilit� di ricostruzione immediata da parte del chirurgo plastico: questo rende necessa-ria una stretta cooperazione tra chirurgo generale demolitore e chirurgo plastico ricostruttore che deve nasceregi� al momento della prima visita. Qualora questo non sia possibile, � fondamentale che il chirurgo plastico visiti e informi la paziente in ogni casoprima dellÕintervento chirurgico. Lo scopo finale � la programmazione dellÕintervento personalizzata per ognipaziente, che deve attuarsi gi� a partire dal disegno pre-operatorio e dal tipo di incisioni da praticare.

La ricostruzione immediata pu� garantire alla paziente tre grossi vantaggi:¥ attenuare il senso di mutilazione derivante dalla demolizione oncologica;¥ evitare un ulteriore tempo chirurgico;¥ in caso di rimodellamento immediato post-quadrantectomia, eseguire la radioterapia su una mammella che

non dovr� pi� essere rimodellata chirurgicamente.

Il chirurgo plastico interviene in forma immediata in caso di:¥ quadrantectomia;¥ mastectomia sottocutanea;¥ mastectomia con risparmio di cute (skin sparing mastectomy);¥ mastectomia totale.

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CARCINOMA MAMMARIO

In caso di quadrantectomia, � possibile eseguire un rimodellamento del cono mammario utilizzando il tessutomammario residuo con diverse tecniche di mastoplastiche cutaneo-ghiandolari. Qualora, in rari casi, si rendanecessaria unÕintegrazione di volume, � opportuno ricorrere a lembi mio-cutanei, quale il lembo mio-cutaneo digran dorsale o a lembi fascio-cutanei quale il lembo toraco-dorsale. Contestualmente al rimodellamento, oppurea distanza di alcuni mesi, pu� essere effettuata la correzione della mammella controlaterale mediante mirrorquadrantectomy o mastoplastica di simmetria.In caso di mastectomia sottocutanea in mammelle di volume piccolo o medio (fino a circa 300-350 cc di volume),la ricostruzione immediata prevede lÕimpianto di protesi mammarie al di sotto di una tasca muscolare (formatadai muscoli grande e piccolo pettorale e dal dentato anteriore).In alcuni casi pu� essere ragionevole impiantare dapprima un espansore cutaneo e successivamente sostituirlocon una protesi mammaria definitiva.In mammelle di volume maggiore si rende necessaria una riduzione del mantello cutaneo (skin reducing ma-stectomy) con cicatrice finale a T rovesciata.In tutti i casi la mammella controlaterale dovr� essere sottoposta allo stesso trattamento o ad una mastoplasticadi simmetria (mastoplastica riduttiva o mastopessi).In caso di skin sparing mastectomy la ricostruzione pu� avvenire mediante impianto di espansore cutaneo e inun secondo tempo di protesi mammaria definitiva oppure mediante lÕimpiego di tessuti autologhi di Òriempi-mentoÓ utilizzati con tecnica microchirurgica, quali i lembi liberi TRAM o DIEP disepitelizzati.Nei casi di mastectomia totale, la ricostruzione immediata pu� essere perseguita in tre modi diversi:a) impianto immediato di espansore cutaneo al di sotto di una tasca muscolare e successivamente, a distanza di

alcuni mesi, la rimozione dellÕespansore e lÕimpianto di una protesi mammaria definitiva con la correzionedella mammella controlaterale mediante mastoplastica di simmetria;

b) nei casi in cui non si abbia una copertura cutanea sufficiente per lÕespansore, si ricorre allÕimpiego di lembi divicinanza quali il lembo fascio-cutaneo toraco-dorsale oppure il lembo mio-cutaneo di muscolo gran dorsale.A distanza di alcuni mesi lÕespansore sar� rimosso e sostituito con una protesi mammaria definitiva e verr�eseguita una mastoplastica controlaterale di simmetria;

c) la mammella � ricostruita con tessuti autologhi, senza lÕimpiego di espansori-protesi, mediante tecnica micro-chirurgica che permette di trasferire a distanza dei tessuti. In particolare la ricostruzione si effettua con lembolibero TRAM (tranverse rectus abdominis myocutaneous) o con lembo libero DIEP (deep inferior epigastricperforator) che consentono di trasferire i tessuti della regione sottombelicale alla regione mammaria da rico-struire. Questa tecnica permette di ricostruire una mammella con una protesi fisiologica del tutto simile allacontrolaterale, che pertanto non deve essere corretta; tuttavia lÕintervento richiede una profonda conoscenzadelle tecniche microchirurgiche e tempi operatori e degenze lunghe.

Naturalmente, tutte le tecniche descritte per la ricostruzione mammaria immediata sono utilizzabili anche, espesso con meno rischi e con minori difficolt� chirurgiche, nella ricostruzione differita.LÕultimo tempo della ricostruzione mammaria � costituito dalla ricostruzione del complesso areola-capezzolo. Ilcapezzolo pu� essere ricostruito o mediante trapianto dal controlaterale (nei casi in cui questÕultimo sia grosso esporgente) o mediante lembi locali utilizzando numerose tecniche descritte in letteratura.LÕareola pu� essere ricostruita mediante innesto a tutto spessore prelevato dallÕareola controlaterale (nei casiin cui questÕultima abbia un diametro maggiore di 4-5 cm) o dalla regione inguinale oppure mediante ta-tuaggio.In conclusione, ogni paziente che deve sottoporsi a chirurgia oncologica della mammella deve essere informatapre-operatoriamente e in modo corretto sui seguenti punti:¥ che cosÕ� la ricostruzione;¥ quali sono le possibilit� ricostruttive e le indicazioni specifiche;¥ quali sono i tempi della ricostruzione (immediata o differita);¥ quali sono le indicazioni per una ricostruzione con espansore-protesi o con tessuti autologhi;¥ quali sono le problematiche e i tempi della ricostruzione con espansore-protesi;¥ quali sono le caratteristiche degli espansori e soprattutto delle protesi al silicone e quali sono i problemi con-

nessi al loro utilizzo;¥ quali sono le complicanze della ricostruzione con espansore-protesi;¥ quali sono le indicazioni allÕutilizzo di tessuti autologhi, quali sono le caratteristiche di questi tipi di interven-

ti, quali risultati si ottengono e quali sono le complicanze;¥ come e quando si pu� correggere la mammella controlaterale;¥ quali sono le modalit� di ricostruzione del complesso areola-capezzolo.

2.3.1.12 Ripresa locale di malattia

Recidiva mammaria: il trattamento di scelta � la mastectomia totale con o senza ricostruzione. Una chirurgia con-servativa iterativa � possibile in casi selezionati:¥ recidiva paracicatriziale;

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¥ recidiva tardiva;¥ rapporto volume recidiva/volume mammella che permetta unÕexeresi adeguata con buon risultato estetico.In caso di recidiva infiltrante su conservativa e biopsia linfonodo sentinella dovr� essere effettuata la dissezioneascellare.

Recidiva ascellare: il trattamento di scelta se � attuabile � la chirurgia.

Recidiva parete toracica: il ruolo chirurgico � subordinato a quello della radioterapia.

2.3.2 Radioterapia

2.3.2.1 Indicazioni alla RT dopo mastectomia radicale

In base ai risultati di studi randomizzati, di metanalisi e di analisi di coorti di pazienti arruolate in studi rando-mizzati che non prevedevano lÕimpiego della radioterapia, si ritiene di dover suggerire lÕimpiego di questa do-po mastectomia nei seguenti casi:¥ tumore superiore a 5 cm nella sua dimensione massima indipendentemente dallo stato linfonodale;¥ tumore di qualsiasi dimensione con estensione alla parete toracica, al muscolo pettorale, alla cute, indipen-

dentemente dallo stato linfonodale;¥ metastasi di linfonodi ascellari in numero uguale o superiore a 4.

Per quanto riguarda la RT post-operatoria sulle stazioni linfonodali si devono tenere in considerazione le se-guenti raccomandazioni:¥ linfonodi ascellari: la RT non � indicata nelle pazienti sottoposte ad adeguata dissezione, a meno che non vi

sia un linfonodo sospetto di presenza di malattia residua;¥ linfonodi infra-sopraclaveari: � indicata la RT nelle pazienti con interessamento dei linfonodi stessi, nei T3 Ð

T4 indipendentemente dallo stato linfonodale e nei T1 Ð T2 con 4 o pi� linfonodi ascellari positivi;¥ linfonodi mammari interni: lÕindicazione alla RT in questi rappresenta uno degli argomenti pi� controversi;

attualmente non vi � sufficiente evidenza per raccomandare o sconsigliare lÕirradiazione: si suggerisce di at-tendere i risultati dello studio EORTC 22922 chiuso a gennaio 2004.

2.3.2.2 Indicazioni alla RT dopo chirurgia conservativa

In casistiche non selezionate lÕincidenza di ripresa di malattia a livello intramammario in pazienti non irradiate� nellÕordine del 30-40% a 5 anni. Il trattamento radiante dopo chirurgia conservativa trova indicazione al finedi ridurre lÕincidenza della recidiva mammaria. Indicatore di qualit�: recidiva mammaria a 5 aa < 4% (desidera-bile); > 8% (accettabile). Un approccio conservativo senza radioterapia deve a tuttÕoggi essere considerato del tutto eccezionale. LÕana-lisi in funzione dei vari fattori prognostici dimostrerebbe, in alcuni studi preliminari, la possibilit� di evitareil trattamento radiante nelle donne (maggiori di 65 anni), con tumori di dimensioni inferiori a 2 cm (G1), condistanza minima tumore margine di sezione maggiore di 10 mm, unicentrico, senza estesa componente intra-duttale. LÕirradiazione del solo letto operatorio non rappresenta lo standard ma deve essere usata solo in ambito di studiclinici controllati; le tecniche impiegate possono essere:¥ acceleratore dedicato per RT intra-operatoria (IORT); ¥ brachiterapia peri-operatoria interstiziale o endocavitaria (mammosite);¥ radioterapia post-operatoria transcutanea con IMRT (modulazione dÕintensit�) o conformazionale (3D).

2.3.2.3 Indicazioni alla RT in pazienti con protesi

¥ Le indicazioni cliniche alla radioterapia sono le stesse del trattamento radiante dopo mastectomia.¥ La ricostruzione immediata non � di per s� una controindicazione al trattamento radiante.¥ LÕirradiazione dopo ricostruzione con retto addominale (TRAM) d� minori complicanze rispetto allÕirradia-

zione dopo ricostruzione con espansore o protesi definitiva (complicanze tardive tra il 30 e il 70% con estru-zione della protesi tra il 25 e 35%).

¥ Ottimale rimane il trattamento senza alcuna protesi.

2.3.2.4 Controindicazioni

¥ Assolute: gravidanza, incapacit� a mantenere la posizione del trattamento.

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CARCINOMA MAMMARIO

¥ Relative: alcune malattie del collagene (lupus, sclerodermia, dermatomiosite), volume mammario enorme,pregressa irradiazione degli stessi volumi.

2.3.2.5 Indicatori di qualit�

¥ Pazienti che non eseguono chemioterapia neoadiuvante dovrebbero iniziare la radioterapia entro 12 settima-ne (< 90%).

¥ Pazienti che eseguono chemioterapia adiuvante dovrebbero iniziare la radioterapia entro 4 settimane dallÕul-timo ciclo (90%).

¥ In ogni caso dovrebbero iniziare entro 6 mesi dallÕintervento chirurgico.

2.3.2.6 Regioni anatomiche da irradiare e tecniche di irradiazione

Per gli standard tecnici di riferimento per il trattamento radioterapico del carcinoma mammario si rimanda allepubblicazioni specialistiche e ai documenti ICRU e AIRO-AIFB.La paziente viene trattata in posizione supina e possibilmente col braccio alzato in posizione fissa e costante.é necessario eseguire una TC a livelli multipli per unÕaccurata delineazione del volume-bersaglio e degli organicritici.Deve anche essere eseguita una simulazione di tutti i campi di trattamento.Nella fase di impostazione del trattamento radiante, oltre ad una valutazione clinica obiettiva e cosmetica, � ne-cessario disporre di tutti i dati relativi alla malattia: clinici, eco-mammografici, chirurgici, patologici relativi apossibili terapie sistemiche adiuvanti o concomitanti.

2.3.2.7 Parete toracica

LÕirradiazione di questa regione viene solitamente eseguita con un campo diretto con elettroni accelerati o concampi tangenti con fotoni. In generale i limiti del campo di irradiazione sono compresi tra il limite inferiore del-la clavicola, il solco sottomammario, la linea medio-ascellare e la linea medio-sternale. La tecnica deve tendere aminimizzare lÕirradiazione agli organi critici, polmone e cuore (in caso di irradiazione della parete toracica sini-stra). In profondit� il limite del volume irradiato deve raggiungere la superficie anteriore del piano costale men-tre superficialmente e anteriormente il limite � a 5 mm al di sotto del piano cutaneo, se la cute non � organo a ri-schio. Lo spessore del volume-bersaglio dovrebbe essere determinato mediante scansioni TC, al fine di limitareal massimo lÕirradiazione polmonare. Eccetto per i casi con margini infiltrati o con chiara angioinvasivit�, la cutenon dovrebbe essere trattata con il 100% della dose specificata.La dose � generalmente 50 Gy con frazionamento standard di 200 cGy/die per 5 giorni a settimana.

2.3.2.8 Mammella

Il volume-bersaglio clinico (CTV) � costituito dallÕintera mammella, fino a 5 mm al di sotto della superficie cuta-nea. Come organi critici sono considerati il polmone omolaterale alla mammella irradiata ed il cuore in caso diirradiazione della mammella sinistra. La cute ed il sottocute sono presi in considerazione come organi critici aifini del risultato cosmetico. Il trattamento radiante della mammella pu� essere eseguito con intento adiuvante,come parte integrante del trattamento conservativo, o come trattamento primario nei casi inoperabili in primaistanza.Sebbene il volume-bersaglio non differisca molto nelle due indicazioni, esistono alcune differenze che devonoessere ricordate:¥ la cute non � inclusa nel volume-bersaglio in caso di trattamento post-operatorio conservativo;¥ la cute � sempre inclusa nel volume-bersaglio in caso di tumori localmente avanzati con infiltrazione cutanea,

con noduli satelliti o nelle forme infiammatorie;¥ nelle forme avanzate lÕintero spessore della parete toracica deve essere irradiato, mentre in caso di terapia

conservativa il limite profondo del campo dÕirradiazione arriva fino alla superficie anteriore del piano costale.Il volume mammario viene irradiato con due campi tangenti alla parete toracica; solitamente sono usati fascidi energia compresi tra 4 e 6 MV generati da acceleratori lineari in regime fotonico, ma possono essere utiliz-zate unit� di telecobaltoterapia per mammelle di piccole o medie dimensioni (spessore massimo circa 20 cm).Mammelle di dimensioni maggiori dovrebbero essere trattate con fasci di energia maggiore (8-18 MV) per ot-tenere unÕadeguata distribuzione della dose allÕinterno del volume trattato. Dovrebbero inoltre essere utiliz-zati dei modificatori del fascio di radiazione (cunei trasversali) in modo da ottimizzare la distribuzione di do-se nellÕintera mammella. La dose totale prescritta al centro del CTV, generalmente lungo lÕasse centrale dei fa-sci o in corrispondenza della loro intersezione, � 50 Gy, con frazionamento convenzionale di 200 cGy/die per5 giorni a settimana. In rapporto al timing di somministrazione della radioterapia quando associata alla che-

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mioterapia, la recente conclusione dellÕAmerican Society of Clinical Oncology convalida, per le pazienti al I eII stadio, la raccomandazione del Breast Intergroup Trials di completare tutto il trattamento sistemico, primadi iniziare il trattamento radiante, salvo rare eccezioni di elevato rischio di recidiva locale. Si conferma quindiche non cÕ� un effetto negativo nellÕattendere il termine della chemioterapia per eseguire la radioterapia dopochirurgia conservativa. Selezionati regimi chemioterapici (CMF) possono essere somministrati in concomitan-za con la radioterapia. Da segnalare che talvolta il frazionamento adottato � un ipofrazionamento Ð 275 cGyper 5 giorni a settimana Ð (quindi un minor numero di sedute) con pari efficacia e tollerabilit� ed invariato ef-fetto cosmetico.

2.3.2.9 Sovradosaggio (boost) su letto tumorale

Dati retrospettivi e dati recenti di studi clinici randomizzati documentano una riduzione dellÕincidenza delle re-cidive locali di un fattore 2 per ogni incremento di 15 Gy al letto tumorale. La considerazione che la maggiorparte delle recidive si manifesti in corrispondenza o in vicinanza del letto operatorio, che il sovradosaggio difatto non aggiunga tossicit� al trattamento, e che se correttamente eseguito abbia un modesto impatto sul risul-tato estetico, giustifica il largo ricorso a questo trattamento nella pratica quotidiana. Il volume-bersaglio del boo-st � valutato in rapporto alla mammografia pre-operatoria, al tipo di terapia chirurgica impiegata e allÕestensio-ne dellÕasportazione (quadrantectomia, ampia escissione o tumorectomia). Importante inoltre la presenza di clipmetalliche posizionate in corso di intervento dal chirurgo a delimitare il letto tumorale, il tipo istologico e la si-tuazione microscopica dei margini. Il boost pu� essere somministrato con fotoni o elettroni mediante irradiazio-ne esterna, come pi� frequentemente avviene, o con tecnica brachiterapica, in rapporto al volume che si vuoleirradiare e alla dose da somministrare. I dati attualmente disponibili indicano che non vi sono differenze in ter-mini di controllo locale, sopravvivenza libera da malattia e di morbidit� in funzione della tecnica di sommini-strazione del sovradosaggio. Risultati estetici lievemente inferiori sono stati osservati nelle pazienti sottoposte abrachiterapia.é ormai prassi consolidata la somministrazione di una dose totale al letto operatorio (irradiazione del corpomammario e sovradosaggio) di 60 Gy nei casi con margini di resezione istologicamente negativi e di 64Ð70 Gynei casi con margini di sezione vicini o interessati dalla neoplasia, con frazionamento standard di 2 Gy/5 sedutea settimana (da tener presente che i margini di sezione interessati dalla lesione dovrebbero essere sempre am-pliati con rescissione chirurgica).

2.3.2.10 Linfonodi claveo-ascellari

LÕirradiazione dei linfonodi claveo-ascellari dipende dallÕobiettivit� clinica e dalla procedura chirurgica. Le reci-dive ascellari dopo chirurgia radicale sono rare. LÕarea di irradiazione comprende sia la regione dellÕapice del-lÕascella (linfonodi del III livello) sia la regione sopra e sotto claveare. Parte dellÕarticolazione scapolo-omerale,lÕacromion e la testa omerale, devono essere schermati dallÕirradiazione mediante blocchi di protezione. Talora,in casi selezionati con specifica indicazione, � necessario aggiungere un piccolo campo posteriormente per trat-tare pi� omogeneamente e adeguatamente il I e il II livello ascellare. La dose di 50 Gy viene somministrata confrazionamento convenzionale di 200 cGy/die per 5 giorni a settimana.

2.3.2.11 Linfonodi della catena mammaria interna

LÕincidenza di metastasi linfonodali nella catena mammaria interna � direttamente correlata alla sede e dimen-sione del tumore e alla presenza di interessamento linfonodale ascellare (30% circa). é tuttora controverso se iltrattamento radiante della catena mammaria interna sia in grado di influire sulla sopravvivenza. Il volume dÕir-radiazione � usualmente esteso a comprendere ambedue le catene mammarie, ma � ugualmente diffuso lÕuso diirradiare la sola catena omolaterale. Questa scelta pu� essere talora anche dettata dalla disponibilit� tecnica deimacchinari e dalla necessit� di minimizzare gli effetti collaterali e la tossicit� a livello cardiovascolare e polmo-nare, soprattutto nelle pazienti chemiotrattate con farmaci cardiotossici. In caso di linfonodo sentinella positivolocalizzato nella catena mammaria interna, � indicata la radioterapia su tale sede. Anche su questa regione ladose totale di 50 Gy viene somministrata con frazionamento di 200 cGy/die per 5 giorni a settimana.

2.3.2.12 Situazioni particolari

¥ In stadi avanzati (T4 e ca infiammatorio) non operabili dopo chemioterapia o ormonoterapia, la radioterapiapu� essere esclusiva con intento radicale su mammella e stazioni di drenaggio con campi tangenti e dosecompresa tra 60 e 66 Gy.

¥ Nel ca lobulare in situ non vi sono indicazioni alla radioterapia complementare dopo chirurgia.¥ Nel ca duttale in situ dopo chirurgia conservativa la dose � in genere di 50 Gy (in casi particolari pu� essere se-

guito da un sovradosaggio di 10 Gy).

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CARCINOMA MAMMARIO

La radioterapia sul restante parenchima mammario potr� essere omessa (Livello di evidenza VI) dopo collo-quio con la donna, soltanto in caso di:¥ diametro della neoplasia ² a 15 mm;¥ distanza minima tumore margine istologico > 10 mm;¥ G1, G2;¥ > 50 anni.

2.3.2.13 Sequele da radioterapia

Le sequele possono comparire acutamente in corso di trattamento o tardivamente, talora dopo mesi o anni. Du-rante la radioterapia la donna pu� accusare nausea, stanchezza e senso di claustrofobia.

2.3.2.14 Polmone

Il volume polmonare incluso nel campo di irradiazione dovrebbe essere mantenuto il pi� piccolo possibile inogni trattamento esterno della mammella e nel sovradosaggio, cos� come deve essere posta particolare attenzio-ne nella scelta dellÕenergia del fascio di elettroni in caso di irradiazione della parete toracica.La polmonite post-attinica in fase acuta e la fibrosi polmonare localizzata sono i principali effetti collaterali chesi possono osservare.

2.3.2.15 Cuore

Come per il parenchima polmonare, la dose al miocardio deve essere minimizzata, soprattutto in corso di tratta-mento della mammella sinistra e della regione della catena mammaria interna e di associazione con farmaci an-tiblastici cardiotossici, per ridurre lÕincidenza di pericardite ed ischemie miocardiche.

2.3.2.16 Cute

Ad eccezione dei casi in cui la cute deve necessariamente essere inclusa nel volume-bersaglio, deve essere ricer-cato il massimo risparmio al fine di limitare le reazioni cutanee acute e tardive.LÕarrossamento e lÕinfiammazione nella fase terminale del trattamento sono eventi frequenti, ma solitamente ra-pidamente e facilmente recuperabili con adeguato trattamento topico e con la conclusione della terapia. A voltelÕeffetto acuto della radioterapia sulla cute pu� raggiungere un grado elevato (aree di disepitelizzazione o ulce-razioni che obbligano ad unÕinterruzione del trattamento). Talora in fase tardiva possono comparire zone di te-leangectasia, soprattutto nella sede del sovradosaggio.

2.3.2.17 Tessuto connettivo

Per ridurre al minimo la reazione fibrotica post-attinica � consigliabile mantenere in genere la dose di ogni sin-gola frazione nel range di 200 cGy e di non eccedere con la dose totale su porzioni troppo ampie di ghiandolamammaria (specialmente quando trattiamo un seno voluminoso).La fibrosi della ghiandola mammaria dura e dolente � solitamente tardiva e amplificata dal ristagno linfatico.

2.3.2.18 Esofago

La dose dellÕesofago in corso di irradiazione della catena mammaria interna pu� essere resa minima utilizzandotecniche miste con fotoni ed elettroni.

2.3.2.19 Plesso brachiale

Con le dosi ed i campi oggi impostati la sofferenza del plesso � rara. Quando questa insorge deve far pensarepi� ad una ripresa di malattia che a tossicit�. Tuttavia nelle donne che hanno ricevuto il trattamento radiante da10-15 anni e che presentano una plessopatia associata a discromie cutanee, ispessimento sottocutaneo e connet-tivale, retrazioni e fibrosi tendinee e muscolari, blocchi articolari, osteoporosi e fibrosi polmonare rilevabili me-diante X-grafia, � possibile pensare ad una plessopatia post-attinica. Nelle plessopatie evolutive vi � lo stesso coinvolgimento radicolare, ma il primo sintomo � costituito da intensealgie subcontinue o continue, con carattere trafittivo-urente, difficilmente controllabili dai comuni analgesici.LÕedema si associa nel 70% dei casi circa e pu� raggiungere dimensioni cospicue in tempi brevi. La diagnosi dievolutivit� � pressoch� sicura nei casi in cui sia riscontrabile un interessamento iniziale prevalente dei contin-genti radicolari C8-T1 (algie e turbe sensitive presenti a livello della faccia mediale dellÕarto e deficit prevalente

CARCINOMA MAMMARIO

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della muscolatura innervata dallÕulnare) con associata una sindrome di Claude Bernard Horner (miosi, ptosipalpebrale, pi� raramente enoftalmo).La fibrosi post-attinica, condizionante lÕintrappolamento del plesso, pu� essere contenuta dalla terapia fisica emotoria e mediante lÕintervento chirurgico di neurolisi (sbrigliamento) e/o ossigeno terapia iperbarica (OTI).

2.3.2.20 Trattamento delle recidive loco-regionali

Vengono considerate recidive loco-regionali:¥ noduli sottocutanei e cutanei nellÕarea della parete toracica sede della mastectomia (recidiva parietale);¥ interessamento linfonodale della regione sopra-claveare, ascellare e mammaria interna;¥ nodulo intramammario dopo chirurgia conservativa.

2.3.2.21 Recidiva parietale

In caso di nodulo unico, lÕasportazione chirurgica precede lÕirradiazione della parete e consente una maggiorepossibilit� di controllo locale. In caso di noduli multipli o di linfangite, la radioterapia rappresenta il trattamen-to di scelta.Il volume da irradiare � rappresentato dalla parete toracica comprendendo ampiamente la sede della ricaduta.LÕirradiazione contemporanea delle stazioni linfonodali di drenaggio deve essere valutata caso per caso in fun-zione del rischio di unÕulteriore evoluzione in tali sedi e della tolleranza ai trattamenti somministrati in associa-zione con la radioterapia.

2.3.2.22 Recidiva ascellare

LÕasportazione chirurgica della recidiva � da preferire alla sola radioterapia per la minore incidenza di effetticollaterali acuti o tardivi. La radioterapia trova indicazione solo in caso di inoperabilit� della lesione o dopotrattamento chirurgico non radicale o su residuo di malattia dopo chemioterapia.Il volume da irradiare � rappresentato dallÕascella in toto e dalla regione sopra-claveare.

2.3.2.23 Recidiva sopra-claveare e/o della catena mammaria interna

Il trattamento locale di queste recidive � affidato alla radioterapia in quanto la chirurgia ha scarse possibilit� diintervenire in maniera radicale. Il volume da irradiare � rappresentato dalla regione sopra-claveare fino allÕapi-ce dellÕascella e dalle catene mammarie interne. La dose da somministrare varia da 50 a 60 Gy.

2.3.2.24 Recidiva intramammaria dopo terapia conservativa

La terapia di scelta in caso di recidiva intramammaria � rappresentata dallÕasportazione in toto della mammella.LÕintervento di chirurgia conservativa iterativa, che permette il mantenimento della mammella, � possibile masolo di fronte a casi selezionati.In caso di recidiva dopo chirurgia conservativa e radioterapia, il trattamento privilegia lÕasportazione chirurgi-ca. La reirradiazione in toto della ghiandola � sconsigliata in quanto, a prescindere dal controllo locale, gli esititardivi del trattamento possono produrre danni e compromettere il risultato cosmetico.La reirradiazione di una parte della ghiandola � anchÕessa accompagnata da alterazioni locali e i risultati intermini di controllo locale non sembrano superiori a quelli ottenibili con la chirurgia demolitiva. In caso direcidiva dopo intervento conservativo e biopsia del linfonodo sentinella, a prescindere dal tipo di interventochirurgico indicato per la mammella � raccomandabile la linfoadenectomia ascellare. Le indicazioni per leneoplasie intraduttali sono le medesime introducendo la radioterapia per le pazienti non sottoposte a questaterapia dopo il primo intervento chirurgico conservativo e la dissezione ascellare nei casi di recidiva infil-trante.

2.3.2.25 Trattamento delle metastasi

Ossee: il trattamento a scopo sintomatico-palliativo pu� essere ipofrazionato specie quando si tratta di irradiarepiccoli volumi, ossa lunghe e localizzazioni uniche; la dose � in genere di 30 Gy.

Cerebrali: se le lesioni sono limitate come dimensioni e numero (fino a 3), pu� essere presa in considerazione laterapia stereotassica: i pochi centri in Toscana dotati di tale apparecchiatura lÕassociano per lo pi� al trattamentosullÕintero encefalo che resta valido quando le lesioni sono molteplici. La dose totale su encefalo � di 30-40 Gy(300 cGy per 5 volte a settimana) e 10-20 Gy con stereotassi.

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CARCINOMA MAMMARIO

2.3.3 Terapia medica

2.3.3.1 Terapia medica del carcinoma in situ

Il tamoxifene (20 mg/die per 5 anni) pu� essere proposto a pazienti operate con chirurgia conservativa per neo-plasia duttale in situ, in caso di positivit� di ER e/o PgR (Livello di evidenza II). Nelle pazienti con diagnosi di carcinoma lobulare in situ il tamoxifene (20 mg/die per 5 anni) riduce del 55%lÕincidenza di carcinoma invasivo (Livello di evidenza II).LÕimpiego di inibitori dellÕaromatasi (anastrozolo, exemestane, letrozolo) non � indicato nelle forme di neopla-sia in situ.

2.3.3.2 Terapia adiuvante del carcinoma invasivo (Stadi I-II)

I fattori patologici da considerare indispensabili per la scelta del trattamento adiuvante sono: le dimensioni pato-logiche della neoplasia (pT), lÕinteressamento dei linfonodi (pN), il grado di differenziazione della neoplasia(G), e lÕespressione dei recettori ormonali per gli estrogeni e per il progesterone (ER e PgR). La determinazione dellÕattivit� proliferativa della neoplasia e lo stato di HER2 sono comunque fattori rilevantiche concorrono alla scelta del trattamento adiuvante.

Tabella 1 - Pazienti a basso rischio. pT < 2 cm e pN0 e G1 e RO positivi

Pre-menopausa Post-menopausaOpzioni Opzioni

1. Nessuna terapia (Livello di evidenza I) 1. Nessuna terapia (Livello di evidenza I)

oppure oppure

2. Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa (Livello di evidenza I) 2. Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa (Livello di evidenza I)

oppure oppure

3. Tamoxifene ± LH-RH analogo per 2-3 aa (Livello di evidenza II) 3. Inibitori dellÕaromatasi* per 5 aa (Livello di evidenza I)

* lÕutilizzo � da riservare a pazienti con controindicazioni allÕuso del Tamoxifene.

Tabella 2 - Pazienti a rischio intermedio-alto. pT > 2 cm e/o pN1-3 e/o G 2-3

Pre-menopausaRO positivi RO negativiOpzioni Opzioni

1. Chemioterapia seguita da ormonoterapia 1. Chemioterapia1¡ livello¤: CMF / AC / EC 1¡ livello¤: CMF / AC / EC

(Livello di evidenza I) (Livello di evidenza I)

2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF 2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF


3¡ livello¤: AC-P / TAC 3¡ livello¤: AC-P / TAC

(Livello di evidenza II) (Livello di evidenza II)

Al termine della chemioterapia: Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa

(Livello di evidenza I)

oppure

Tamoxifene + LH-RH analogo per 2-3 aa in caso di non amenorrea

(Livello di evidenza III)

oppure

Tamoxifene + LH-RH analogo per 2-3 aa in caso di et� inferiore

a 40 anni (Livello di evidenza III)

2. Ormonoterapia esclusiva 2. Nessun trattamento Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa in associazione a (pazienti in cui il rischio di morte per altre cause sia maggiore

LH-RH analogo del rischio di morte per carcinoma mammario, es.

(Livello di evidenza I) pT < 1 cm pN0 G1-2) (Livello di evidenza IV)

La chemioterapia adiuvante nelle pazienti con recettori ormonali negativi dovrebbe iniziare entro 2-3 settimane dallÕinter-vento chirurgico (Livello di evidenza III).¤ per ÒlivelloÓ di chemioterapia si � voluto fare riferimento allÕefficacia di tali schemi di polichemioterapia in termini di su-periorit� degli stessi rispetto a schemi di chemioterapia quali CMF/AC.

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Tabella 3 - Pazienti a rischio intermedio-alto. pT > 2 cm e/o pN1-3 e/o G 2-3

Post-menopausaRO positivi RO negativiOpzioni Opzioni

1. Ormonoterapia 1. Chemioterapia Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa 1¡ livello¤: CMF / AC / EC


2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF

oppure (Livello di evidenza I)

Inibitore aromatasi* per 5 aa 3¡ livello¤: AC-P / TAC

(Livello di evidenza I) (Livello di evidenza II)

Consigliabile nei casi di: controindicazione al Tamoxifene /

pz. alto rischio / pz. HER2 positive, IHC 3+ o FISH + o CISH +)

2. Chemioterapia seguita da Ormonoterapia 2. Nessun trattamento 1¡ livello¤: CMF / AC / EC Pazienti in cui il rischio di morte per altre cause sia

(Livello di evidenza I) maggiore del rischio di morte per carcinoma mammario,

2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF es. pT < 1 cm pN0 G1-2.

(Livello di evidenza I) (Livello di evidenza IV)

3¡ livello¤: AC-P / TAC

(Livello di evidenza II)



oppure

Inibitore aromatasi* per 5 aa



pz. alto rischio / pz. HER2 positive, IHC 3+ o FISH + o CISH +)

La chemioterapia adiuvante nelle pazienti con recettori ormonali negativi dovrebbe iniziare entro 2-3 settimane dallÕinter-vento chirurgico (Livello di evidenza III).¤ per ÒlivelloÓ di chemioterapia si � voluto fare riferimento allÕefficacia di tali schemi di polichemioterapia in termini di su-periorit� degli stessi rispetto a schemi di chemioterapia quali CMF/AC. * lÕutilizzo � da riservare a pazienti con controindicazioni allÕuso del Tamoxifene.

2.3.3.3 Schemi di chemioterapia adiuvante

CMF classico: ciclofosfamide 100 mg/mq/die per os gg 1-14; metotrexate 40 mg/mq ev gg 1,8; fluorouracile 600mg/mq ev gg 1,8 q 28 gg per 6 cicli.

CMF ev: ciclofosfamide 600 mg/mq ev gg 1,8; metotrexate 40 mg/mq ev gg 1,8; fluorouracile 600 mg/mq ev gg1,8 q 28 gg per 6 cicli.

AC / EC: adriamicina 60 mg/mq o epirubicina 90 mg/mq; ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni per 4 cicli.

FEC: fluorouracile 500 mg/mq; epirubicina 100 mg/mq; ciclofosfamide 500 mg/mq q 21 giorni per 6 cicli.

A-CMF o E-CMF: adriamicina 75 mg/mq o epirubicina 100 mg/mq ev q 21 gg per 4 cicli, seguiti da ciclofosfami-de 600 mg/mq ev; metotrexate 40 mg/mq ev; fluorouracile 600 mg/mq ev q 21 gg per 8 cicli oppure da CMFclassico per 4 cicli.

CEF: ciclofosfamide 75 mg/mq/die per os gg 1-14; epirubicina 60 mg/mq ev gg 1,8; fluorouracile 500 mg/mqev gg 1,8 q 28 gg per 6 cicli.

AC-P: adriamicina 60 mg/mq; ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni, per 4 cicli, seguiti da Paclitaxel 175mg/mq q 21 giorni, per 4 cicli.

TAC: docetaxel 75 mg/mq; adriamicina 50 mg/mq; ciclofosfamide 500 mg/mq q 21 giorni, per 6 cicli.

2.3.3.4 Terapia sistemica primaria (preoperatoria) del carcinoma invasivo operabile (Stadi I Ð II) e del carcinomalocalmente avanzato o infiammatorio (Stadio III)

LÕuso della chemioterapia preoperatoria nei tumori operabili pu� essere considerato in tutte le pazienti che desi-derano una chirurgia di tipo conservativo ma che non sono candidabili in prima istanza a questo tipo di inter-vento per le dimensioni della neoplasia.

60

CARCINOMA MAMMARIO

Tabella 4

STADI I Ð II STADIO IIIOpzioni Opzioni

¥ Chemioterapia preoperatoria ¥ Chemioterapia preoperatoria(Livello di evidenza I) (Livello di evidenza I)

La chemioterapia dovrebbe contenere antracicline e/o taxani La chemioterapia dovrebbe contenere antracicline, ed

per la durata di 4-6 cicli eventualmente taxani per la durata di 4-6 cicli

¥ Ormonoterapia preoperatoria ¥ Ormonoterapia preoperatoriaInibitori delle aromatasi, in postmenopausa Tamoxifene

(Livello di evidenza II) oppure

Inibitori delle aromatasi, in postmenopausa


LÕormonoterapia neoadiuvante non � da considerarsi standard, LÕormonoterapia preoperatoria, da non considerare

ma pu� essere presa in considerazione in casi particolari standard, pu� essere ritenuta accettabile in categorie

particolari di pazienti (in particolare nelle pazienti anziane

> 70 anni) in caso di positivit� dei recettori ormonali

LÕutilizzo del Trastuzumab � sconsigliato nel trattamento adiuvante e neoadiuvante.

2.3.3.5 Terapia sistemica della malattia metastatica

Nella definizione di malattia ÒindolenteÓ e malattia ÒaggressivaÓ rimane fondamentale il giudizio clinico; si pu�fare riferimento ai seguenti parametri:¥ malattia indolente: lungo intervallo libero da malattia, precedente risposta ad ormonoterapia, et� > 35 anni,

metastasi ossee e/o tessuti molli;¥ malattia aggressiva: breve intervallo libero da malattia, malattia ormonoresistente, et� < 35 anni, metastasi

viscerali.

Tabella 5 - Malattia indolente. RO positivi

Pre-menopausa Post-menopausa¥ Ormonoterapia di prima linea ¥ Ormonoterapia di prima lineaTamoxifene in associazione a LH-RH analogo Inibitori delle aromatasi


Tabella 6 - Malattia aggressiva. RO negativi o positivi

Pre/Post-menopausa¥ Chemioterapia 1. Polichemioterapia contenente antracicline (se non gi� effettuate antracicline in adiuvante)


2. Polichemioterapia contenente taxani (se gi� effettuate antracicline in adiuvante)


3. Polichemioterapia contenente Vinorelbina / 5-fluorouracile / Capecitabina


Tabella 7 - Malattia aggressiva HER2 positiva

Sono candidati a terapia con Trastuzumab pazienti che overesprimono HER2 (ovvero, con test IHC 3+ oppure FISH positi-

vo; pazienti IHC 2+ dovrebbero essere ritestate con FISH)

Pre/Post-menopausa¥ Trastuzumab in associazione a chemioterapia 1. Trastuzumab in associazione a taxani (pazienti pretrattate con antracicline*)


2. Trastuzumab in associazione a Vinorelbina


* per pazienti che non abbiano ricevuto antracicline in adiuvante, � consigliabile quale trattamento di I linea una polichemio-terapia contenente antracicline.NB: la durata ottimale del trattamento con Trastuzumab non � nota.

CARCINOMA MAMMARIO

61

2.3.3.6 Terapie di supporto

Bifosfonati (pamidronato, zoledronato): nei pazienti che ricevono terapia sistemica (chemioterapia Ð ormonoterapia)lÕutilizzo dei bifosfonati � sempre indicato in caso di lesioni ossee litiche (Livello di evidenza I). La durata otti-male del trattamento non � stabilita.

Fattori di crescita ematopoietici (eritropoietina, fattori di crescita granulocitari): sebbene la disponibilit� di queste cito-chine abbia permesso in molti casi di superare la tossicit� ematologica sia della linea eritroide che mieloide, tut-tavia lÕindicazione clinica corretta nellÕutilizzo di tali fattori di crescita trova spazio solamente in casi particolari.

2.3.4 Conservazione della fertilit�

Circa il 50% delle donne sottoposte a trattamento chemioterapico sviluppa amenorrea e, in relazione allÕet�, unostato menopausale da esaurimento funzionale dellÕovaio. Il rischio di sterilit� nelle donne sottoposte a tratta-menti chemioterapici oscilla tra il 10 e 100% ed � dipendente dal tipo di trattamento utilizzato. I farmaci chemaggiormente inducono sterilit� sono gli alchilanti. I farmaci citotossici possono indurre unÕamenorrea tempo-ranea che pu� oscillare da pochi mesi ad anni. Danni simili alle gonadi sono provocati anche dal trattamento ra-dioterapico, in modo strettamente dipendente dallÕet� della donna, dalla dose impiegata e dalle modalit�/sededi applicazione. In sostanza, i trattamenti chemio/radioterapici possono indurre un danno quantitativo e/oqualitativo al patrimonio follicolare della paziente tale da compromettere il potenziale di fertilit� futura delladonna. Peraltro, lÕet� anagrafica costituisce di per s� motivo fisiologico di riduzione della fertilit� naturale della donna.Infatti, dopo i 38 anni, di massima, la quantit� e la qualit� degli ovociti residui presenti nellÕovaio sono ridotte inmodo marcato.Per conseguenza, qualora lÕet� della paziente affetta da cancro mammario e da sottoporre a trattamento che-mio/radioterapico sia inferiore a 38 anni, la quantit� di patrimonio ovocitario residuo e la sua qualit� sono talida potersi seriamente porre il problema della conservazione della fertilit� futura di quella donna dopo che-mio/radioterapia. A questo scopo, e ove la paziente lo desideri, sono state progettate diverse, possibili soluzio-ni, nessuna delle quali � ottimale, presentando invece ognuna di esse vantaggi e svantaggi. Tutte queste soluzio-ni devono essere discusse in modo approfondito direttamente con la donna o con la coppia. Quando la pazienteabbia pi� di 38 anni, pur essendo carente, come gi� detto sopra, la quantit� e la qualit� del patrimonio ovocita-rio residuo, pu� sussistere lÕÓopportunit� clinicaÓ di procedere in qualche modo nella direzione di un approccioconservativo della fertilit� futura: sono quei casi in cui per la donna la possibilit� di un mantenimento della fer-tilit� futura rappresenta un forte supporto per ben affrontare lÕintero percorso clinico (chirurgia, chemio/radio-terapia) al quale dovr� essere sottoposta.Pertanto, di fronte ad una paziente in et� fertile, affetta da carcinoma mammario, e per il quale debba preveder-si un trattamento chemio/radioterapico, la donna (o la coppia) dovr� ricevere informazioni dettagliate sullemodalit� per potere conservare la fertilit� futura.

2.4 FOLLOW-UP E RIABILITAZIONE

Gli studi clinici randomizzati e la maggior parte di quelli retrospettivi hanno mostrato che lo screening routina-rio delle metastasi a distanza non abbia alcuna influenza sulla sopravvivenza delle donne con carcinoma mam-mario. Pertanto, in assenza di sintomi o segni, non si raccomanda lÕesecuzione periodica degli esami strumentalie di laboratorio.

2.4.1. Chirurgia conservativa

In questa categoria di pazienti, il tasso di recidive � sostanzialmente costante nei primi 10 anni dallÕintervento,modificandosi soltanto il tipo di recidiva (prevalenza delle recidive ÒvereÓ nei primi 5 anni; prevalenza dei Òse-condi tumoriÓ nel secondo quinquennio).LÕesame clinico sar� semestrale anche nei primi 5 anni. La mammografia avr� cadenza annuale nei primi 10 an-ni e, successivamente, biennale.In caso di iperplasia atipica (ADH o ALH), di carcinoma Òin situÓ (duttale o lobulare), la frequenza dei controllisar� la stessa di quanto avviene per i carcinomi infiltranti, tranne che per lÕesame clinico, che sar� annuale neiprimi 5 anni.Sotto i 50 anni dÕet�, i controlli radiologici saranno annuali, indipendentemente dagli anni trascorsi dallÕinter-vento.

62

CARCINOMA MAMMARIO

2.4.2 Mastectomia

Nelle pazienti operate di mastectomia, circa il 90% delle recidive loco-regionali si manifesta entro i 5 anni dallamastectomia, con picco a 2 anni dallÕintervento.Per questo motivo, nei primi 5 anni � opportuno lÕesame clinico semestrale e la mammografia annuale dellamammella residua. Tra i 6 e i 10 anni dallÕintervento i controlli clinici e mammografici avranno cadenza annua-le. Dopo i 10 anni, sia la visita che la mammografia diventeranno biennali.In caso di carcinoma duttale Òin situÓ, i controlli saranno limitati a esame clinico e mammografia biennali, dato ilrischio pressoch� nullo di recidive locali e il basso rischio di cancro controlaterale.In caso di carcinoma lobulare Òin situÓ, lÕaumentato rischio di cancro controlaterale comporter� controlli clinici emammografici annuali.Sotto i 50 anni dÕet�, i controlli radiologici saranno annuali, indipendentemente dagli anni trascorsi dallÕinterven-to e dal tipo di carcinoma (infiltrante o Òin situÓ).In caso di mastectomia bilaterale, � consigliato un controllo clinico semestrale nei primi 5 anni e annuale in se-guito.

Tabella 8 - Tipologia e cadenza degli esami di controllo consigliati nelle pazienti operate per carcinoma infiltrante, in rappor-to allÕet�

Anni dallÕintervento < 50 anni ³ 50 anni

Esame clinico Mammografia Esame clinico Mammografia

1-5 anni Semestrale Annuale Semestrale Annuale

6-10 anni Annuale Annuale Annuale Annuale

> 10 anni Annuale Annuale Biennale Biennale

Eccezioni: carcinoma Òin situÓ o iperplasia atipica trattati con chirurgia conservativa: esame clinico nei primi 5 anni annualee non semestrale; carcinoma duttale Òin situÓ trattato con mastectomia: esame clinico e mammografia biennali; carcinoma lo-bulare Òin situÓ trattato con mastectomia: esame clinico e mammografia annuali.

2.4.3 Riabilitazione

2.4.3.1 Indirizzi per lÕintervento riabilitativo nelle donne operate per patologia tumorale al seno

La presa in carico riabilitativa delle donne operate per patologia tumorale al seno rappresenta un elemento delpercorso di cura, che ha lÕobiettivo di creare le condizioni per una migliore qualit� della vita della paziente at-traverso la riduzione programmata delle limitazioni funzionali che potrebbero determinare disabilit�.Inoltre consente un intervento globale che valorizza una visione multifattoriale inserendo la paziente in un per-corso riabilitativo di cui vengono definiti gli obiettivi e le caratteristiche dellÕintervento. LÕ�quipe multiprofessionale, che effettua la presa in carico, in stretto collegamento con le altre discipline coin-volte, ha lo scopo di perseguire: lÕinformazione condivisa e consapevole della paziente, lÕaspetto educativo rela-zionale, la gestione preventiva di possibili esiti, la gestione diretta di segni e sintomi costituenti lo specifico pa-tologico e lo specifico disfunzionale. Il setting riabilitativo si estrinseca come illustrato nei paragrafi seguenti.

2.4.3.2 Fase preoperatoria

Obiettivi:¥ informare la paziente sulle possibili strategie di recupero funzionale (libretto informativo);¥ sostenere la paziente;¥ valutare alcuni parametri funzionali dellÕarto superiore ed in modo particolare la presenza di limitazioni fun-

zionali dovute a patologie pregresse e/o concomitanti.La valutazione funzionale preoperatoria � particolarmente indicata nelle ricostruzioni con trasposizione di lem-bi mio-cutanei.

2.4.3.3 Fase postoperatoria

é distinta in due periodi: 1) acuto: relativo al periodo della degenza ospedaliera;2) post-acuto: relativo ai 40-60 giorni successivi alla dimissione ospedaliera.

CARCINOMA MAMMARIO

63

Il trattamento riabilitativo post-operatorio deve essere iniziato il pi� precocemente possibile. La presa in caricodelle pazienti dovrebbe essere avviata fin dal giorno successivo allÕintervento e durare per tutto il periodo delricovero da proseguire anche a dimissione avvenuta dal centro oncologico.

Le complicanze pi� frequenti in relazione allÕintervento oncologico e/o ricostruttivo sono:¥ il dolore;¥ la riduzione della mobilit� articolare (ROM) del cingolo scapolo-omerale; ¥ le alterazioni posturali;¥ le lesioni nervose periferiche; ¥ le fibro-linfosclerosi;¥ linfangiti e linfedema; ¥ il senso di oppressione toracica; ¥ le aderenze/fibrosi capsulari periprotesiche; ¥ le aderenze peri e cicatriziali.

In particolare lÕintervento riabilitativo deve essere attivato in tutti i casi di:¥ mastectomia radicale con o senza linfoadenectomia;¥ linfoadenectomia ascellare;¥ ricostruzione immediata o differita; ¥ ogni qual volta il medico specialista lo ritenga necessario.

La valutazione funzionale comprende:1. ROM attivo e passivo del complesso articolare di spalla;2. test muscolari dei muscoli potenzialmente compromessi e/o da trasporre:

¥ gran dentato;¥ grande e piccolo pettorale;¥ gran dorsale;¥ retto addominale;

3. valutazione di deficit a carico del sistema nervoso periferico, con particolare attenzione alle sensibilit� dellÕar-to superiore e della zona toracica interessata;

4. misurazione antropometrica degli arti superiori e caratteristiche dellÕedema;5. valutazione del dolore con scala analogico-visiva (VAS);6. valutazione delle cicatrici: (aderenti, retraenti, ipertrofiche, cheloidee);7. valutazione posturale;8. valutazione funzionale globale;

Gli obiettivi del trattamento riabilitativo sono:¥ la rilevazione dei bisogni/problemi di salute;¥ adeguata informazione della paziente;¥ educazione al controllo della sintomatologia dolorosa;¥ facilitazione allÕespansione dellÕemitorace interessato;¥ prevenzione degli atteggiamenti posturali viziati;¥ prevenzione e controllo dellÕinstaurarsi di aderenze cicatriziali;¥ prevenzione delle retrazioni mio-cutanee, mio-tendinee e mio-fasciali;¥ recupero dellÕescursione articolare dei cingoli scapolo-omerale e scapolo-toracico;¥ educazione allÕauto-prevenzione delle complicanze tardive con particolare riferimento al linfedema.

Le modalit� operative sono:¥ ascoltare e dialogare con la paziente, informando e spiegando quelle che sono le normali risposte dellÕorgani-

smo, fornendo anche istruzioni allÕautotrattamento;¥ esercizio terapeutico per la funzione respiratoria;¥ corretto posizionamento (per diminuire la tensione muscolare e il dolore, per prevenire la linfosclerosi, la ten-

sione dei linfatici e per favorire il drenaggio linfatico);¥ mobilizzazione, esercizi in rilasciamento per agire sulla componente muscolare, fasciale, cutanea e linfatica;¥ esercizi per lÕarto superiore finalizzati allÕinsegnamento di semplici attivit� di automobilizzazione da ripete-

re pi� volte nellÕarco della giornata;¥ presa di contatto con la zona operata e il trattamento delle cicatrici, prima con manovre di scollamento della

zona operata, poi alla rimozione dei punti con il trattamento della cicatrice per evitare le aderenze e la fibrosipost-operatoria;

¥ informazione della paziente riguardo le possibili complicanze, gli esercizi da eseguire a domicilio e le atten-zioni da avere nei confronti dellÕarto operato.

64

CARCINOMA MAMMARIO

2.4.3.4 Fase degli esiti tardivi

Questa fase si pu� collocare temporalmente trascorsi i 60 giorni dallÕintervento chirurgico.Le pi� frequenti problematiche dÕinteresse riabilitativo che riscontriamo in questa fase sono: il dolore della pare-te toracica e/o dellÕarto superiore, legati ad unÕanomala organizzazione delle cicatrici con formazione di neuri-nomi del nervo intercostobrachiale; la capsulite adesiva della spalla e altre problematiche articolari; sofferenzedel plesso brachiale, esiti posturali e il linfedema.LÕedema linfatico rimane oggi lÕesito cronico pi� importante per le donne operate, anche se si presenta con unafrequenza inferiore rispetto al passato.LÕampia incidenza riscontrata in letteratura, dal 7 allÕ82%, � dovuta ai diversi criteri di misurazione, classificazione eraccolta dati. LÕincidenza e lÕentit� del linfedema risultavano pi� elevate quando la chirurgia era ampiamente demo-litiva e la radioterapia veniva indirizzata sulla catena mammaria interna, sullÕascella e sulla regione sovraclaveare.LÕedema viene classificato in lieve, moderato, grave, gravissimo con lesione del plesso brachiale.

LÕedema lieve � molle, recede con il riposo notturno e insorge generalmente a breve distanza dallÕintervento chi-rurgico o radioterapico, presenta una differenza di diametro con lÕarto contro-laterale sano di 1-3 cm. La cutemantiene lÕelasticit� e non si evidenziano lesioni trofiche; la fovea � positiva ma rientra subito. La paziente non ri-ferisce episodi precedenti di linfangiti. In questi casi lÕintervento riabilitativo prevede una maggiore attenzioneallÕeducazione preventiva finalizzata alla cura dellÕarto, al corretto posizionamento insegnando posture ed eserci-zi drenanti e, a discrezione degli specialisti, il linfodrenaggio manuale (LDM) con bendaggio elastocompressivo.

LÕedema moderato � duro-elastico, non recede con il riposo notturno, presenta una differenza di diametro con lÕartocontrolaterale sano di 3-5 cm. La cute perde dÕelasticit�, la fovea � positiva e stabile. Il paziente pu� riferire episodidi linfangite. Ci pu� essere alterata funzionalit� dellÕarto. In questi casi lÕintervento fisioterapico � cos� strutturato: ¥ linfodrenaggio manuale (LDM) + bendaggio elastocompressivo + guaina elastica confezionata su misura +

esercizi da eseguire con la compressione; e/o

¥ linfo-pressoterapia sequenziale preceduta da manovre di apertura secondo LDM + guaina elastica confezio-nata su misura.

LÕedema grave � duro, non recede con il riposo notturno e presenta una differenza di diametro con lÕarto contro-laterale sano maggiore di 5 cm. La cute ha perso dÕelasticit�, la fovea � profonda e stabile. La funzionalit� del-lÕarto � modificata con limitazione dei movimenti in rapporto allÕaumento di peso dellÕarto ed alla fibrosi. LÕin-tervento riabilitativo � cos� articolato:¥ linfodrenaggio manuale (LDM) + bendaggio elastocompressivo + guaina elastica confezionata su misura +

esercizi da eseguire con la compressione;e/o

¥ linfo-pressoterapia sequenziale preceduta da manovre di apertura secondo LDM.

LÕedema gravissimo con interessamento del plesso brachiale: in questo caso il quadro clinico � complicato dallÕinteres-samento del plesso brachiale. Il programma riabilitativo � come sopra con lÕaggiunta di ausili di supporto per lÕarto paretico/plegico.

Vogliamo sottolineare che lÕapproccio terapeutico-riabilitativo al linfedema � globale sia perch� vede coinvoltepi� figure professionali e combina le seguenti modalit� operative:¥ linfodrenaggio manuale (Vodder, Foldi, Asdonk, Leduc, Bouchet, Casley-Smith);¥ terapia elasto-compressiva (bendaggio e guaina contenitiva personalizzata);¥ terapia meccanica pressoria sequenziale;¥ esercizi drenanti da eseguire in compressione e posture drenanti;¥ educazione alla cura dellÕarto (opuscolo informativo);¥ programma di rivalutazione a distanza (follow-up).La valutazione della paziente dovr� sempre prevedere un approccio diagnostico multidisciplinare per escludereeventuali riprese di malattia.

2.4.3.5 Complicanze da chemio/radioterapia

La maggiore attenzione per la qualit� della vita delle pazienti sottoposte a trattamenti post-chirurgici ha miglio-rato ad un tempo la qualit� delle cure ed introdotto interventi di sostegno mirati alla riduzione degli effetti col-laterali di chemio e radioterapia. Ci� ha notevolmente aumentato la tolleranza delle pazienti nei confronti deitrattamenti oncologici. é tuttavia importante ricordare quanto la riabilitazione possa essere incisiva in questoperiodo, non solo per monitorare la capacit� funzionale delle persone, ma anche per promuovere abitudini mo-torie, posturali e modelli respiratori che permettano un maggior risparmio energetico, una migliore gestionedelle proprie capacit�, la prevenzione di danni da ipomobilit�, ed ancora, un maggior controllo sui disagi possi-bili e sullo stress.

CARCINOMA MAMMARIO

65

Sinteticamente elenchiamo le pi� comuni problematiche, di interesse riabilitativo, conseguenti a trattamenti che-mio e radioterapici.

La chemioterapia pu� temporaneamente ridurre forza e resistenza allo sforzo; pu� dare neurotossicit� fino allaparalisi di alcuni gruppi muscolari; la fatigue � in s� causa di perdita della funzione. Sottoporsi a radioterapia pu� danneggiare la cute e provocare reazioni a livello fasciale, con conseguente riduzio-ne della mobilit� articolare; nonch� favorire lÕinsorgenza di linfedema e una riacutizzazione della sintomatolo-gia dolorosa.

LÕintervento riabilitativo in questa fase prevede:¥ trattamenti mirati al controllo del dolore;¥ programmi personalizzati mirati a conservare la forza e la resistenza allo sforzo muscolare attraverso esercizi

aerobici progressivi;¥ attivit� mirate alla educazione/rieducazione degli equilibri posturali e dello schema corporeo statico e dinamico;¥ monitorizzazione dellÕinsorgenza e/o dellÕaggravarsi del linfedema.

2.4.3.6 Indirizzi per il trattamento delle donne mastectomizzate in fase terminale

Nella fase delle cure palliative, in accordo con quanto proclamato dallÕOrganizzazione Mondiale della Sanit�, loscopo principale dellÕintervento sanitario � il raggiungimento della migliore qualit� di vita possibile sia per lapersona affetta da malattia avanzata, sia per i suoi familiari. LÕapproccio terapeutico non si fermer� alla sfera dei bisogni fisico-meccanici ma sar� di tipo olistico. Sia che lepersone siano seguite a domicilio oppure negli hospice, lÕintervento riabilitativo riveste ancora un ruolo di soste-gno al fine di mantenere il pi� possibile lÕautonomia desiderata o cercare il progressivo adattamento alla modi-ficazione dello stato di salute.Ogni programma riabilitativo, ogni raccomandazione o adozione di soluzioni sono da considerarsi temporaneein questa fase data la possibile repentina modificazione dello stato della paziente. Sar� quindi necessario riadat-tare lÕintervento al mutare delle condizioni cliniche, talvolta prevedendo lÕevoluzione della situazione per pre-venire i possibili problemi.Il progetto e programma riabilitativo dovrebbe essere concordato nellÕambito delle attivit� della �quipe terapeu-tica: Òcosa proporreÓ, Òcosa fareÓ e, soprattutto, Òcosa non fareÓ. é da evitare lÕapplicazione di protocolli rigidi afavore di un insieme di attivit� frutto di scelte concordate.Il progetto stesso deve poter essere condiviso con la persona interessata, con i familiari e con gli altri operatoridel team anche al fine di garantire omogeneit� e coerenza dei comportamenti in un contesto di trasparenza e ri-spetto di tutti i soggetti coinvolti. é molto importante che ci sia un continuo ed efficace scambio di informazione allÕinterno del team sia per com-prendere le scelte prioritarie quali la tempestivit� dellÕintervento riabilitativo oppure la sospensione dello stesso.

2.5 BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO

1. FONCaM: I tumori della mammella. Linee guida sulla diagnosi, il trattamento e la riabilitazione. Marzo 2003. Firenze, ScientificPress, 2003.

2. Charta Senologica 2004 (Approccio diagnostico alla patologia mammaria). Il Radiologo (SIRM Societ� Italiana di RadiologiaMedica) 2004; (Suppl): 1.

3. Linee Guida della Societ� Italiana di Medicina Nucleare. AIMN 2004.4. College of American Pathologists: Cancer protocols and checklists, January 2005 revision - based on AJCC/VICC TNM, 6th edi-

tion. (Consultabili nel sito CAP allÕindirizzo http: www.cap.org/apps/docs/cancer_protocols/protocols_index.html).5. Linee guida AIRO. 2004.6. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, Coates AS, Th�rlimann B, Senn HJ: Linee Guida St. Gallen. Meeting highlights: upda-

ted international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. J Clin Oncol 2003; 3357-65.7. AIOM: Linee guida per neoplasia della mammella. www.aiom.it/lineeguida8. Advisory Committee on Cancer Prevention: Recommendations on cancer screening in the European Union. Eur J Cancer 2000;

36: 1473-78.9. IARC: Handbooks of cancer prevention. Volume 7: Breast Cancer Screening. Lyon, IARC Press, 2002. 10. Breast Screening Frequency Trial Group: The frequency of breast cancer screening. Results from the UKCCCR Randomised

Trial. Eur J Cancer 2002; 38: 1458-64.11. Bijurstam N, Biorneld L, Duffy S, et al: The Gothenborg Breast Screening Trial. First results on mortality, incidence and made of

detection for women ages 39-49 years at randomisation. Cancer 1997; 80: 2091-912. Duffy SW, Day NE, Tabar L, et al: Markov models of breast tumors progression. Some age-specific results. Natl Cancer Inst Mo-

nogr 1997; 22: 93-97.13. Osservatorio Nazionale per la Prevenzione dei Tumori Femminili. Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori: III rapporto.

Roma, 2004.14. Perry N, Broeders M, de Wolf C, Tornberg S (eds): European Guidelines for Quality Assurance in Mammography Screening.

Luxembourg, European Communities Publications ISBN 92-894-1145-7, 3rd edition 2001 (4th edition 2005, in press).

66

CARCINOMA MAMMARIO

2.6 APPENDICE

2.6.1 Algoritmi diagnostici

Tumore filloide

Diagnosi Terapia Follow-upFilloide benigno Escissione con margine di tessuto sano

CARCINOMA MAMMARIO

67

2.6.2 Algoritmi terapeutici

2.6.2.1 Terapia chirurgica e radioterapia

In caso di tumore filloide dopo enucleazione

per fibroadenoma la forma benigna sar�

sottoposta a controlli clinici, mentre le altre

forme dovranno essere sottoposte ad un nuovo

intervento chirurgico. Nessun intervento �

necessario per i linfonodi ascellari

¥ Mastectomia totale semplice

¥ Intervento conservativo se il rapporto volume

tumore/volume mammella permette lÕesecuzione

di una quadrantectomia (1 cm di margine

microscopico) con buon risultato estetico

Filloide borderline

Filloide maligno

Carcinoma lobulare in situ

Diagnosi Terapia Riduzione del rischio Follow-up¥ Tamoxifene

¥ Visita clinica ogni 12 mesi

pTis (LCIS)Solo F-UP (Livello di evidenza II)

Dopo lÕexeresi chirurgica ¥ Mastectomia bilaterale ± ricostruzione ¥ Mammografia ogni 12 mesi

(Livello di evidenza V)

68

CARCINOMA MAMMARIO

Diagnosi Terapia Riduzione del rischio Follow-up

Carcinoma duttale in situ

a la radioterapia pu� essere omessa dopo aver informato le pazienti sul potenziale rischio aumentato di recidiva locale sele-zionandole secondo et� > 50 anni, dimensioni del tumore < 15 mm, G1 e G2 e margini liberi > 10 mm; b la biopsia del linfo-nodo sentinella potr� essere eseguita in caso di: quadrantectomia per lesioni estese, interventi conservativi che richiedonolÕesecuzione di mastoplastica.

pTis

(DCIS)

Unicentrico,

multifocale

ò

Ampia escissione

Quadrantectomiab

÷ ø

Mastectomia

totale o

skin/areola

sparing

mastectomia,

±

ricostruzione

Biopsia

linfonodo

sentinella

Margini

negativi

òñ

ñ

ñ

ñ

È

Margini

positivi

ò ð

RTa Ampliamento

Margini

negativi

ò

Margini

positivi

ò

RTa Ä

÷ ø

Lesioni estese > 5 cm

Multicentrico

ò

Tamoxifene


per le pazienti

sottoposte a

chirurgia

conservativa

¥ Visita clinica

ogni 12 mesi

per 5aa

¥ Mammografia

ogni 12 mesi

¥ In caso di

mastectomia visiva

clinica e

mammografia

biennale

CARCINOMA MAMMARIO

69

Diagnosi Terapia chirurgica Follow-up

Carcinoma infiltrante

¥ T1

¥ T2

Unicentrico,

multifocale

ò

Ampia escissione, quadrantectomia

Biopsia linfonodo sentinella

Linfoadenectomia ascellare per

lesioni > 3 cm o con

linfoadenopatia ascellare

metastatica

÷ ø

Mastectomia

totale o

skin sparing

mastectomia,

± ricostruzione

linfoadenectomia

ascellare

Margini

negativi

òñ

ñ

ñ

ñ

È

Margini

positivi

ò ð

RT Ampliamento

Radioterapia

Margini

negativi

ò

Margini

positivi

ò

RT Ä

÷ ø


Multicentrico

ò

¥ Visita clinica

ogni 6 mesi

per 5 aa poi

ogni 12 mesi

¥ Mammografia

ogni 12 mesi

per 10 aa

N+ (> 4)RT su pareteN+ (1-3) N+ (> 4)N0

RTb mammella

+

boost letto

tumorale

+

regione

sopraclaveare

¥ T > 5 cm

¥ Esteso alla parete

toracica, al

muscolo pettorale,

alla cute

¥ N+ (> 4)

RTa,b

mammella

+ boost

letto

tumorale

RTb

mammella

+ boost

letto

tumorale

+ regione

sopra-

claveare

RT

mammella

+ boost

letto

tumorale

a considerare RT su regione sopraclaveare; b considerare RT su catena mammaria interna.

70

CARCINOMA MAMMARIO

2.6.2.2 Terapia medica

LINEA GUIDA SULLA TERAPIA MEDICA DEL CARCINOMA MAMMARIO

Terapia medica del carcinoma in situ

Carcinoma duttale in situ, ER e/o PgR positivi, dopo chirurgia conservativa

Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa (Livello di evidenza II)

(Livello di evidenza II) Carcinoma lobulare in situ


Terapia adiuvante del carcinoma invasivo (Stadi I-II). Pazienti a basso rischio, pT < 2 cm e pN0 e G1 e RO positivi

Premenopausa PostmenopausaOpzioni Opzioni

1. Nessuna terapia (Livello di evidenza I) 1. Nessuna terapia (Livello di evidenza I)

oppure oppure

2. Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa (Livello di evidenza I) 2. Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa (Livello di evidenza I)

oppure oppure

3. Tamoxifene ± LH-RH analogo per 2-3 aa (Livello di evidenza II) 3. Inibitori dellÕaromatasi* per 5 aa (Livello di evidenza I)


Diagnosi Terapia chirurgica Follow-up

Carcinoma infiltrante

¥ T3

¥ T4

Unicentrico,

multifocale

ò

Ampia escissione

Quadrantectomia

Linfoadenectomia ascellare

÷ ø

Mastectomia

totale

±

ricostruzione

Linfoadenectomia

ascellare

Margini

negativi

òñ

ñ

ñ

ñ

È

Margini

positivi

ò ð

RT Ampliamento

Radioterapia

Margini

negativi

ò

Margini

positivi

ò

RT Ä

÷ ø


Multicentrico

ò

¥ Visita clinica

ogni 6 mesi

per 5 aa poi

ogni 12 mesi

¥ Mammografia

ogni 12 mesi per 10 aa

N+ (> 4)RT su pareteN+ (1-3) N+ (> 4)N0

RTb mammella

+

boost letto

tumorale

+

regione

infra-sopra

claveare

¥ T > 5 cm

¥ Esteso alla

parete

toracica,

al muscolo

pettorale

alla cute

¥ N+ (>4)

RTb

mammella

+ boost

letto

tumorale +

regione

infra-sopra

claveare

RTb

mammella

+ boost

letto

tumorale

+ regione

infra-sopra

claveare

RT

mammella

+ boost

letto

tumorale +

regione

infra-sopra-

claveare

b considerare RT su catena mammaria interna.

Terapia neoadiuvanteò

CARCINOMA MAMMARIO

71

Terapia adiuvante del carcinoma invasivo (Stadi I-II) (continua). Pazienti a rischio intermedio-alto, pT > 2 cm e/o pN1-3 e/o G 2-3

Pre-menopausaRO positivi RO negativiOpzioni Opzioni

1. Chemioterapia seguita da ormonoterapia 1. Chemioterapia 1¡ livello¤: CMF / AC / EC 1¡ livello¤: CMF / AC / EC


2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF 2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF


3¡ livello¤: AC-P / TAC 3¡ livello¤: AC-P / TAC

(Livello di evidenza II) (Livello di evidenza II)

Al termine della chemioterapia:

Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa


oppure

Tamoxifene + LH-RH analogo per 2-3 aa in caso di non amenorrea


oppure

Tamoxifene + LH-RH analogo per 2-3 aa in caso di et� inferiore a 40 anni


2. Ormonoterapia esclusiva 2. Nessun trattamento Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa in associazione a LH-RH analogo (pazienti in cui il rischio di morte per altre cause

(Livello di evidenza I) sia maggiore del rischio di morte per carcinoma

mammario, es. pT < 1 cm pN0 G1-2)

(Livello di evidenza IV)

¤ per ÒlivelloÓ di chemioterapia si � voluto fare riferimento allÕefficacia di tali schemi di polichemioterapia in termini di su-

periorit� degli stessi rispetto a schemi di chemioterapia quali CMF/AC.

72

CARCINOMA MAMMARIO

Terapia adiuvante del carcinoma invasivo (Stadi I-II) (continua). Pazienti a rischio intermedio-alto, pT > 2 cm e/o pN1-3 e/o G 2-3

Post-menopausaRO positivi RO negativiOpzioni Opzioni

1. Ormonoterapia 1. Chemioterapia Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa 1¡ livello¤: CMF / AC / EC


oppure2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF


Inibitore aromatasi* per 5 aa 3¡ livello¤: AC-P / TAC

(Livello di evidenza I) (Livello di evidenza II)


pz. alto rischio / pz. HER2 positive, IHC 3+ o FISH +

2. Chemioterapia seguita da Ormonoterapia 2. Nessun trattamento1¡ livello¤: CMF / AC / EC (pazienti in cui il rischio di morte per altre cause sia

(Livello di evidenza I) maggiore del rischio di morte per carcinoma

2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF mammario, es. pT < 1 cm pN0 G1-2)

(Livello di evidenza I) (Livello di evidenza IV)

3¡ livello¤: AC-P / TAC




oppure

Inibitore aromatasi* per 5 aa(Livello di evidenza I)


pz. alto rischio / pz. HER2 positive, IHC 3+ o FISH +

La chemioterapia adiuvante nelle pazienti con recettori ormonali negativi dovrebbe iniziare entro 2-3 settimane dallÕinter-

vento chirurgico (Livello di evidenza III).¤ per ÒlivelloÓ di chemioterapia si � voluto fare riferimento allÕefficacia di tali schemi di polichemioterapia in termini di su-

periorit� degli stessi rispetto a schemi di chemioterapia quali CMF/AC.


Terapia sistemica primaria (neoadiuvante) del carcinoma invasivo operabile (Stadi I-II) e del carcinoma localmente avanzatoo infiammatorio (Stadio III)

Stadi I Ð II Stadio IIIOpzioni Opzioni

1. Chemioterapia preoperatoria 1. Chemioterapia neoadiuvante(Livello di evidenza I) (Livello di evidenza I)

La chemioterapia dovrebbe contenere antracicline La chemioterapia dovrebbe contenere antracicline,

e/o taxani per la durata di 4-6 cicli ed eventualmente taxani per la durata di 4-6 cicli

2. Ormonoterapia preoperatoria 2. Ormonoterapia neoadiuvanteInibitori delle aromatasi, in postmenopausa Tamoxifene

(Livello di evidenza II) oppure

Inibitori delle aromatasi, in postmenopausa


LÕormonoterapia neoadiuvante non � da considerarsi LÕormonoterapia neoadiuvante, da non considerare standard,

standard, ma pu� essere presa in considerazione in casi pu� essere ritenuta accettabile in categorie particolari di

particolari pazienti (in particolare nelle pazienti anziane > 70 anni) in caso

di positivit� dei recettori ormonali

CARCINOMA MAMMARIO

73

TERAPIA SISTEMICA DELLA MALATTIA METASTATICA

Nella definizione di malattia ÒindolenteÓ e malattia ÒaggressivaÓ rimane fondamentale il giudizio clinico; si pu�fare riferimento ai seguenti parametri:¥ malattia indolente: lungo intervallo libero da malattia, precedente risposta ad ormonoterapia, et� > 35 anni,

metastasi ossee e/o tessuti molli;¥ malattia aggressiva: breve intervallo libero da malattia, malattia ormonoresistente, et� < 35 anni, metastasi

viscerali.

Malattia indolente. RO positivi

Pre-menopausa Post-menopausa¥ Ormonoterapia di prima linea ¥ Ormonoterapia di prima linea

Tamoxifene in associazione a LH-RH analogo Inibitori delle aromatasi


Malattia aggressiva. RO negativi o positivi

Pre/Post-menopausa¥ Chemioterapia

1. Polichemioterapia contenente antracicline

(se non gi� effettuate antracicline in adiuvante)


2. Polichemioterapia contenente taxani

(se gi� effettuate antracicline in adiuvante)


3. Polichemioterapia contenente Vinorelbina / 5-fluorouracile / Capecitabina


Malattia aggressiva. HER2 positiva

Sono candidati a terapia con Trastuzumab pazienti che overesprimono HER2 (ovvero, con test IHC 3+ oppure FISH positi-vo; pazienti IHC 2+ dovrebbero essere ritestate con FISH)

Pre/Post-menopausa¥ Trastuzumab in associazione a chemioterapia

1. Trastuzumab in associazione a taxani

(pazienti pretrattate con antracicline) *


2. Trastuzumab in associazione a Vinorelbina


* per pazienti che non abbiano ricevuto antracicline in adiuvante � consigliabile quale trattamento di I linea una polichemio-terapia contenente antracicline.NB: la durata ottimale del trattamento con Trastuzumab non � nota.

2.6.4 Ipotesi di protocollo riabilitativo nella fase postoperatoria

74

CARCINOMA MAMMARIO

2.6.3 Classificazione in stadi

Stadi del cancro della mammella

Stadio I T1a N0 o N1a M0

T1b N0 o N1a M0

Stadio II T0 N1b

T1a N1b

T1b N1b

T2a N0 o N1a M0

T2b N0 o N1a

T2a N1b

T2b N1b

Stadio III Qualsiasi T3 Qualsiasi N

Ò T4 Ò N

Ò T Ò N2 M0

Ò T Ò N3

Stadio IV Qualsiasi T Qualsiasi N M1

Principali problematiche Specifiche di trattamento Finalit�di interesse riabilitativo Fase acuta Fase post-acuta

Dolore

Tensione muscolare

Senso di oppressionetoracica

Riduzione ROM, forza artosuperiore

Tensione vasi linfatici efibrosclerosi

Fibrosi periprotesica

Edema transitorio

Prevenzione linfedema

Lesioni nervose: toracicolungo, toracodorsale,plesso brachiale, ecc.

Cicatrici

Alterazioni posturali

AS = arto superiore; ROM = range of motion; LDM = linfodrenaggio manuale; FKR = fisioterapia respiratoria.

FKR

Attivit� di rilassamento

Rieducazione posturale

Posizionamento

Mobilizzazione passiva, attiva

Automobilizzazione


Posizionamento AS(arto superiore)

Presa di contatto con la zonaoperata

AutomobilizzazionedellÕespansore

Posizionamento AS

Educazione alla prevenzionedel linfedema

Recupero del ritmoscapolo-omerale

Posizionamento

Mobilizzazione passiva,attiva-assistita

Educazione e informazione

Posizionamento

FKR

FKR


Programma di esercizi


Massaggio di scollamentocutaneo

AutomobilizzazionedellÕespansore

Recupero ritmo scapolo-omerale

Educazione e prevenzione

Linfodrenaggio manuale(LDM)

Tecniche manuali specifiche

Terapia fisica antalgica

Trattamento cicatrici

EducazioneallÕautotrattamento

Rieducazione posturale epercettivo-motoria

Favorire lÕespansione torace

Rilassare il cingoloscapolo-omerale

Recupero del ROM, forza artosuperiore e ritmo scapolo-omerale

Riduzione della linfosclerosi

Mantenimento elasticit�cutanea

Ridurre il rischio diincapsulamento della protesi

Prevenire lÕinsorgenza

Ridurre i fattori scatenanti

Ridurre lÕentit�

Ottimizzazione delle massimepotenzialit� di recupero

Ridurre sintomatologiadolorosa

Evitare la formazione dibriglie e retrazioni cicatriziali

Prevenire, controllare,limitare i compensi posturali

CARCINOMA MAMMARIO

75

2.6.5. Ipotesi di scheda di valutazione

76

CARCINOMA MAMMARIO

CARCINOMA MAMMARIO

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2.6.6 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni*

Livelli di evidenza Descrizione

I Prove ottenute da pi� studi clinici e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati

II Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato

III Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi

IV Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi

V Prove ottenute da studi di casistica (Òserie di casiÓ) senza gruppo di controllo

VI Prove basate sullÕopinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato inLinee Guida o Consensus Conference, o basate su opinioni dei membri del gruppo di lavororesponsabile di queste Linee Guida

Grado delleraccomandazioni Descrizione

A LÕesecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico � fortemente raccomandata.Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche e di buona qualit�,anche se non necessariamente di tipo I o II

B Si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba essere sempreraccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata

C Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura olÕintervento

D LÕesecuzione della procedura non � raccomandata

E Si sconsiglia fortemente lÕesecuzione della procedura

* Tratto da ÒLinee guida per neoplasie della mammellaÓ a cura di AIOM (www.aiom.it).

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CARCINOMA POLMONARE

Coordinatore: Andrea Lopes PegnaPneumologia 1, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze


Cognome e Nome Specialità Ente di AppartenenzaAiosa Carlo Oncologia ASL 12 VersiliaAmadei Lucia Oncologia ASL 12 VersiliaAmoroso Domenico Oncologia ASL 12 VersiliaAnzalone Giuseppe Pneumologia ASL 4 PratoArchinucci Ivano Pneumologia ASL 8 ArezzoBaglioni Tiziana Oncologia ASL 7 SienaBaldini Editta Oncologia AOU PisaBastiani Paolo Radioterapia AOUC FirenzeCalabrò Luana Oncologia AOU SienaCasamassima Franco Radioterapia AOUC FirenzeCiatto Stefano Radiologia CSPO FirenzeComin Camilla Anatomia patologica AOUC FirenzeCorrado Antonio Pneumologia AOUC FirenzeCrisci Clemente Chirurgia toracica AOUC FirenzeCrocetti Emanuele Epidemiologia CSPO FirenzeDe Francisci Agostino Radiologia AOUC FirenzeDentico Patrizia Oncologia ASL 11 EmpoliDoni Laura Oncologia AOUC FirenzeDragotto Alberto Pneumologia AOUC FirenzeFalaschi Fabio Radiologia AOU PisaGotti Giuseppe Chirurgia toracica AOU SienaInnocenti Florio Pneumologia ASL 3 PistoiaJanni Alberto Chirurgia toracica AOUC FirenzeMarinozzi Claudio Oncologia ASL 10 FirenzeMazzoni Francesca Oncologia AOUC FirenzeMiccinesi Guido Epidemiologia CSPO FirenzeMugnai Mauro MMG ASL 10 FirenzeMussi Alfredo Chirurgia toracica AOU PisaNutini Sandra Pneumologia AOUC FirenzePaci Eugenio Epidemiologia AOUC FirenzePanella Mauro Oncologia ASL 4 PratoPerri Francesco Pneumologia AOUC FirenzePuccinelli Paolo Oncologia ASL 12 VersiliaRinaldini Michela Oncologia ASL 8 ArezzoRoggi Guido Pneumologia ASL 2 LuccaRossi Francesca Radioterapia AOUC FirenzeRossi Marcello Pneumologia AOU SienaRossi Susanna Oncologia ASL 11 EmpoliSantomaggio Carmine Oncologia AOUC FirenzeSecci Stefano Chirurgia ASL 10 FirenzeSpagnesi Stefano Radioterapia AOU PisaSpina Donatella Anatomia patologica AOU SienaTibaldi Carmelo Oncologia ASL 6 LivornoTucci Enrico Radioterapia ASL 9 GrossetoVaggelli Luca Medicina nucleare AOUC FirenzeVoltolini Luca Chirurgia toracica AOU Siena

AOUC = Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi – Firenze; AOU Pisa = Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana;AOU Siena = Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese; ASL = Azienda Sanitaria Locale; CSPO = Centro per lo Studio e laPrevenzione Oncologica – Firenze; MMG = Medico di Medicina Generale

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CARCINOMA POLMONARE

3.1 INTRODUZIONE

In Italia il cancro del polmone è ancora la causa più importante di morte per tumori maligni e i tassi di inciden-za stanno crescendo nelle donne; il principale fattore di rischio è rappresentato dall’abitudine al fumo. Durantegli anni ‘90 i Registri Tumori in Italia hanno mostrato, come in altri Paesi occidentali, che l’incidenza e i tassi ag-giustati per l’età stanno diminuendo per il sesso maschile. Questo cambiamento è riferito alla ridotta abitudineal fumo del sesso maschile. Comunque l’incidenza e i tassi di mortalità nel sesso femminile stanno ancora au-mentando, a causa della loro modificata abitudine al fumo negli ultimi decenni. I tassi di sopravvivenza per il cancro del polmone sono bassi, circa il 10% a 5 anni, e non si ha evidenza, compa-rando le stime degli anni ‘80 con quelle più recenti, di alcun miglioramento. Questo dato è ben correlato con lacostante proporzione di soggetti non operati o studiati come malattia avanzata nei registri Italiani.I tumori polmonari sono classificati in due principali categorie: il carcinoma a piccole cellule (SCLC), che rap-presenta circa il 20% dei casi e il carcinoma non a piccole cellule (NSCLC), che rappresenta il rimanente 80% eche include il carcinoma a cellule squamose, l’adenocarcinoma e il carcinoma a grandi cellule.Queste raccomandazioni cliniche offrono un pratico strumento gestionale per i soggetti col sospetto o con la dia-gnosi accertata di neoplasia polmonare.Sia il percorso diagnostico che quello terapeutico richiedono un approccio multidisciplinare; devono comunqueessere sempre prese in considerazione sia le necessità che le preferenze dei singoli pazienti.Per produrre il seguente documento sono state esaminate le Linee Guida recentemente pubblicate dalle maggio-ri Società Scientifiche tenendo conto dei gradi di raccomandazione e del beneficio netto alla loro applicazione; inparticolare sono state prese in esame in più riunioni collegiali le Linee Guida dell’ACCP (American College ofChest Physicians).

3.2 DIAGNOSI

3.2.1 Diagnosi precoce

Il carcinoma polmonare (CP) è una malattia indotta nella maggioranza dei casi dal fumo di sigaretta; la sua inci-denza potrebbe quindi essere grossolanamente ridotta con la semplice prevenzione primaria: la cessazione delfumo. Purtroppo tale prevenzione primaria viene attuata in modo incompleto; oltre a ciò il rischio di un ex fu-matore resta elevato per anni e per questo la possibilità di uno screening è stata oggetto di studio da molti anni.Circa 25 anni fa è stato fatto un tentativo di screening nei forti fumatori mediante Rx torace e citologia dell’e-spettorato periodici; gli studi randomizzati eseguiti hanno dimostrato che:• lo screening consente una notevole anticipazione diagnostica;• l’anticipazione diagnostica corrisponde ad una probabilità di operabilità con intento radicale molto più eleva-

ta che nei controlli;• la sopravvivenza dalla diagnosi nei casi screen detected risulta decisamente superiore ai controlli;ma anche che:• l’anticipazione diagnostica e l’aumentata sopravvivenza non si traducono in una riduzione di mortalità, ma

solo in una maggiore sopravvivenza “osservata” (il più significativo esempio di “lead time bias” finora osser-vato in uno screening oncologico);

• l’anticipazione diagnostica configura un certo grado di sovradiagnosi (neoplasie che non sarebbero com-parse clinicamente né che avrebbero portato a morte il paziente, anche per l’elevata frequenza di causecompetitive di morte in un forte fumatore), dimostrato dal fatto che anche dopo molti anni dall’inizio delloscreening si mantiene un chiaro eccesso di casi incidenti nel gruppo di screening rispetto a quello di con-trollo.

Per tale evidenza lo screening è stato considerato quale pratica inutile.Recentemente sono state introdotte tecniche (TC spirale a basso dosaggio) che consentono un esame TC veloce,a dose radiante relativamente bassa, e decisamente più sensibile dell’Rx torace. Esperienze di screening in soggetti asintomatici hanno finora dimostrato che:• la TC consente una detection rate di CP più elevata e in stadio meno avanzato dello screening mediante Rx

torace;• la TC risulta però poco specifica: rimane elevata la percentuale di noduli polmonari troppo piccoli (6-7 mm) per

essere sottoposti ad accertamento bioptico, che devono essere seguiti nel tempo per intervenire nei casi evolutivi; • l’aumento di detection rate configura un possibile aumento della sovradiagnosi, già presente con l’Rx torace

che pure è decisamente meno sensibile.In base a queste osservazioni e al fatto che il secondo livello diagnostico è aggressivo e non esente da effetti col-laterali, ma soprattutto per la mancanza di uno studio che abbia dimostrato che questo nuovo livello di antici-pazione diagnostica si traduca effettivamente in una riduzione di mortalità, sono stati disegnati studi prospetti-ci capaci di rispondere in modo convincente a questo quesito.

CARCINOMA POLMONARE

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Fino ad allora lo screening resta pertanto una pratica sperimentale, non applicabile come metodica corrente diprevenzione secondaria. La Regione Toscana ha finanziato uno studio randomizzato controllato sulla diagnosi precoce del tumore pol-monare con TC spirale a basso dosaggio (Studio ITALUNG); lo studio che coinvolge le province di Firenze, Pisae Pistoia è tuttora in corso.

3.2.2 Fasi diagnostiche e di stadiazione

In corso di neoplasia polmonare nota o sospetta l’esame clinico approfondito, l’Rx standard del torace e la valu-tazione del Performance Status rappresentano gli elementi per potere stabilire se è possibile eseguire un pro-gramma terapeutico specifico o se è possibile eseguire solo un trattamento palliativo (Grado della raccomanda-zione A). Solo nel primo caso il soggetto viene indirizzato ad un procedimento diagnostico e stadiativo.Il percorso diagnostico segue uno specifico iter in particolari condizioni cliniche rappresentate da:• sospetto SCLC o sospette metastasi multiple e biopsia tecnicamente difficile la diagnosi deve essere rag-

giunta col mezzo più semplice (per es. citologia dell’espettorato, toracentesi, FNA, broncoscopia, TBNA)(Grado della raccomandazione B);

• versamento pleurico accessibile toracentesi toracoscopia (Grado della raccomandazione B);• estesa infiltrazione del mediastino già con Rx del torace senza metastasi o versamento pleurico TC torace

diagnosi da tessuto mediastinico con la procedura più semplice (broncoscopia, TBNA, TTNA, mediastino-scopia) (Grado della raccomandazione B).

Se non siamo di fronte a condizioni cliniche particolari:• con valutazione clinica negativa per la presenza di metastasi viene eseguita TC torace e addome superiore

con m.c. (Grado della raccomandazione B) e fibrobroncoscopia ulteriori indagini se la fibrobroncoscopiadovesse risultare negativa;

• a seguito di queste indagini si può essere di fronte a:Stadio I o II: solo nel caso di nodulo unico solitario, senza segni di metastasi a distanza, si può procederead intervento di biopsia escissionale (Grado della raccomandazione A), altrimenti se di fronte a sospettemetastasi, a impossibilità chirurgica o se è prevista una terapia prechirurgica, è necessario eseguire un ac-certamento istologico con TTNA (Grado della raccomandazione B) e solo nel caso che questo risulti ne-gativo si procede con la biopsia escissionale. Quando possibile è indicato eseguire la PET per una com-pleta stadiazione del mediastino (Grado della raccomandazione B): di fronte a N2 positivo è necessarioprocedere ad un accertamento istologico dei linfonodi mediastinici sospetti (Grado della raccomandazio-ne B);Stadio III A o III B (sia per N3+ che T4+): si procede con la valutazione istologica prechirurgica del media-stino se neg. per metastasi a distanza con la tecnica più indicata a seconda del caso (Grado della raccoman-dazione B):– mediastinoscopia;– TTNA;– TBNA;– EUS-NA;– mediastinotomia anteriore;anche in questo caso è indicato eseguire, se possibile, la PET;

• di fronte a una valutazione clinica positiva per sospette metastasi TC encefalo e/o scintigrafia ossea: difronte a imaging patologico i pazienti non dovrebbero essere esclusi da un programma potenzialmente cura-tivo senza conferma istologica o schiaccianti evidenze cliniche o radiologiche (Grado della raccomandazioneA); nel caso di lesione unica extratoracica FNA o biopsia della lesione sospetta a distanza.

Stadiazione del SCLC:• va eseguita la stadiazione completa con TC torace, addome, encefalo (RM), sc. ossea (Grado della raccoman-

dazione A);• la PET è riservata a trial di studio (Grado della raccomandazione D).

3.2.3 Funzionalità respiratoria: livelli decisionali per la resezione polmonare

La pneumonectomia è consentita di fronte a:• Esami di I livello con:

– FEV1 ≥ 60% t.;– DLCO ≥ 60% t.;– MVV ≥ 50% t.;

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CARCINOMA POLMONARE

• Esami di II livello (in caso non si rientri nei parametri di I livello): scintigrafia quantitativa perfusoria o splitfunction study con:FEV1 ppo (valore predetto post-operatorio) ≥ 40 %;– DLCO ppo ≥ 40 %;

• Esami di III livello (in caso non si rientri nei parametri di II livello):– VO2 Max (ergometria)– ≥ 15 ml/kg/min;– inoperabilità con VO2 Max < 10 ml/kg/min.

La lobectomia o segmentectomia è consentita di fronte ai parametri su riferiti per la pneumonectomia o con:• CRI (Indice di Rischio Cardiaco, vedi parte seguente) + RRI (Indice di Rischio Respiratorio, vedi parte se-

guente) < 4;• Walking Test (6’) > 300 mt; • EGA

– PaCO2 < 47 mmHg;– pHa > 7.35;– PaO2 ≥ 60 mmHg;

• Esami di IV livello (in caso non si rientri nei parametri su riferiti): Emodinamica con RVP (Resistenze Vasco-lari Polmonari):– < 190 din/s/cm-5;– VO2 Max > 10 ml/kg/min.


Il documento che segue fa particolare riferimento alle procedure anatomo-patologiche inerenti l’esame macro-scopico, il campionamento del materiale da exeresi chirurgica e le modalità di refertazione di tale materiale. Idati inseriti si riferiscono alle raccomandazioni dell’Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology, allapiù recente classificazione istopatologica dei tumori del polmone di Travis WD et al e al manuale di stadiazionedell’American Joint Committee on Cancer.

Modalità di invio del materiale: il materiale deve essere inviato intatto e per intero, senza dissezioni e tagli prelimi-nari che possano pregiudicare la completezza e l’affidabilità dell’esame macroscopico e del giudizio diagnostico. Le modalità di invio del materiale possono essere: 1. allo “stato fresco” (entro un tempo massimo di 15 minuti per i pezzi piccoli e di un’ora per quelli più volumi-

nosi) avendo cura eventualmente di avvolgere i campioni in tela inumidita in soluzione fisiologica per evitarel’essiccamento dei tessuti;

2. in idoneo fissativo rispettando le seguenti norme: a) il volume del fissativo deve essere almeno 10 volte il volume del campione;b) il fissativo più diffuso e qualitativamente migliore è la formalina tamponata neutra (FTN) a pH;c) il soggiorno in formalina può protrarsi per un periodo indefinito tuttavia per favorire la rapida penetrazio-

ne è raccomandabile procedere nel più breve tempo possibile alla riduzione e al campionamento dei pezzioperatori di maggiori dimensioni e alla sostituzione del liquido fissativo;

d) l’impiego come fissativo di alcool etilico, puro o denaturato, è sconsigliato per il suo effetto coartante.

Descrizione macroscopica: si raccomanda di indicare:1. modalità di arrivo del materiale chirurgico (fresco, fissato, già sezionato o non, ecc.);2. tipo di prelievo e/o intervento chirurgico (pneumonectomia, lobectomia, bilobectomia, segmentectomia, ecc.);3. materiale inviato;4. numero dei frammenti da esaminare;5. parte o parti del polmone pervenuto, incluso le dimensioni e i pesi oltre alla descrizione di altre strutture an-

nesse (pleura parietale, linfonodi ilari, ecc.);6. descrizione della neoplasia:

a) sede della neoplasia: centrale, periferica, apicale, incluso i rapporti con il lobo/i, segmento/i e se pertinen-te, con le principali vie aeree e con la pleura viscerale. Se presenti indicare il coinvolgimento della pleura odel bronco lobare o principale; vanno inoltre segnalati eventuali rapporti con la pleura parietale, mediasti-nica, il pericardio, la parete toracica, il diaframma, ecc.;

b) l’aspetto, il colore, la presenza di emorragia, necrosi o cavitazione della neoplasia;c) distanza dal margine di resezione bronchiale e da altri margini chirurgici (es. parete toracica, tessuti molli,

vasi ilari);d)dimensioni della neoplasia (preferibilmente in 3 dimensioni);e) presenza o assenza di noduli neoplastici satelliti;

CARCINOMA POLMONARE

83

7. descrizione del parenchima polmonare circostante, per esempio presenza o assenza di alterazioni post-ostrut-tive o altre anomalie (bronchiectasie, tappi di muco, atelettasie, polmonite ostruttiva, ecc).

Fissazione e prelievi: In caso di lesioni non palpabili è utile fissare in toto il materiale in FTN per almeno 24 ore.Prelievi:1. margine di resezione bronchiale;2. almeno 3 prelievi comprendenti il centro e la periferia della lesione e l’eventuale rapporto con il bronco;3. il rapporto con la pleura viscerale;4. includere tutti i linfonodi reperiti (indicare il numero per ciascuna stazione linfonodale)*;5. uno o più frammenti di parenchima polmonare non neoplastico.

3.3 TERAPIA

3.3.1 Scelte terapeutiche per stadio

STADIO IA E IB

Se non esistono controindicazioni mediche alla terapia chirurgica si procede con lobectomia (pneumonecto-mia) (Grado della raccomandazione A) + linfoadenectomia mediastinica (Grado della raccomandazione B) oa resezione più limitata (resezione sublobare: wedge o bronchopulmonary resection o segment resection) +linfoadenectomia mediastinica se non può essere tollerata una resezione maggiore (Grado della raccomanda-zione A).

Se esistono controindicazioni mediche alla terapia chirurgica è indicato un trattamento radioterapico radicale(Grado della raccomandazione B). Promettenti a questo riguardo i vantaggi offerti dalla radioterapia stereotas-sica (SRT) per l’accuratezza spaziale e l’alto grado di conformazione della dose ottenibile con questa tecnica ra-dioterapeutica eseguita in poche frazioni. Per la SRT rimane da stabilire ancora il livello di evidenza e il gradodi raccomandazione, anche se vi sono già numerosi studi in letteratura che mostrano elevate percentuali di con-trollo locale con bassissimi livelli di tossicità.

Nell’early cancer (squamoso superficiale) hanno mostrato scarso livello di evidenza e moderato beneficio tratta-menti alternativi quali la terapia fotodinamica (PDT) (solo nei soggetti non operabili Grado della raccomanda-zione B), la crioterapia (Grado della raccomandazione C), l’elettrocauterizzazione (Grado della raccomanda-zione C), la brachiterapia (Grado della raccomandazione C).

L’intervento in VATS (chirurgia toracica video-assistita) per resezioni lobari o maggiori è associato a minor do-lore postoperatorio; si hanno però dati insufficienti per raccomandare questo tipo di procedura come alternativaalle tecniche tradizionali (Grado della raccomandazione C).

Se il margine di resezione risulta positivo è indicato un nuovo intervento chirurgico o un trattamento aggiunti-vo radioterapico (Grado della raccomandazione B).

Non esiste allo stato attuale una precisa indicazione ad un trattamento chemioterapico adiuvante (Grado dellaraccomandazione C).

STADIO II

Nel caso di T1-2, N1 (Stadio IIA e IIB) se non esistono controindicazioni mediche alla terapia chirurgica si proce-de con lobectomia (pneumonectomia) + linfoadenectomia mediastinica; la sleeve lobectomy è da preferire allapneumonectomia (Grado della raccomandazione C).

Sempre di fronte allo stesso stadio di malattia, se esistono controindicazioni mediche alla terapia chirurgica, èindicato un trattamento radioterapico radicale.

Nel caso di T3, N0 (Stadio IIB) si hanno due possibilità:• T3, N0 centrale: anche in questo caso la sleeve lobectomy è da preferire alla pneumonectomia;• T3, N0 per parete:

– se si ha interessamento al di là della pleura parietale è indicata una resezione in blocco con la parete toraci-ca (Grado della raccomandazione C);

* I linfonodi regionali comprendono i linfonodi intra-toracici, scaleni e sopra-claveari; essi devono pervenire al laboratorio di anatomia pato-logica specificamente identificati dal chirurgo secondo i parametri dell’AJCC (AJCC, Cancer Staging Manual, sixth ed., 2002).

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CARCINOMA POLMONARE

– se non si ha interessamento al di là della pleura parietale è indicata una resezione extrapleurica (Grado del-la raccomandazione C).

Se si ha una resezione incompleta o il margine di sezione è vicino al tumore è indicato un trattamento aggiunti-vo radioterapico associato o meno a chemioterapia (Grado della raccomandazione C).

Un trattamento chemioterapico adiuvante associato o meno a radioterapia non trova indicazione al di fuori ditrial di studio (Grado della raccomandazione D).

STADIO IIIA

Di fronte a pN2 incidentale (Stadio IIIA1 – IIIA2) è indicato trattamento di resezione chirurgica + linfoadenecto-mia mediastinica (Grado della raccomandazione C):• sempre nello stesso caso di fronte a resezione completa è indicato un trattamento radioterapico adiuvante sul

mediastino (Grado della raccomandazione C); un trattamento chemioterapico adiuvante non è indicato al difuori di trial di studio (Grado della raccomandazione D);

• in caso di resezione chirurgica incompleta è indicato un trattamento radioterapico + chemioterapico adiuvan-te (Grado della raccomandazione B).

Di fronte a cN2 non incidentale (Stadio IIIA3 – IIIA4), dopo una valutazione multidisciplinare può essere seguitauna delle seguenti strade terapeutiche:• in caso di neoplasia potenzialmente resecabile è indicato eseguire trattamento chemioterapico (di induzione)

(Grado della raccomandazione B) cui fa seguito la resezione chirurgica + linfoadenectomia mediastinica;anche in questo caso:– di fronte a resezione completa è indicato un trattamento radioterapico sul mediastino; un trattamento che-

mioterapico adiuvante non è indicato al di fuori di trial di studio;– in caso di resezione chirurgica incompleta è indicato un trattamento radioterapico + chemioterapico adiu-

vante (Grado della raccomandazione B);• di fronte a neoplasia non resecabile (bulky) (N2+ con linfonodi con ∅ minore > 2 cm, diffusione extranodale,

più stazioni linfonodali, fusione linfonodi) è indicato trattamento chemioterapico + radioterapico (Grado del-la raccomandazione A) con combinazione ottimale in base al PS e alla età;

• non è indicato un trattamento chirurgico debulking (Grado della raccomandazione E) o radioterapia da sola(Grado della raccomandazione E);

• il trattamento radioterapico indicato è quello di una radioterapia tridimensionale conformazionale a dosi ra-dicali (3D CRT).

STADIO IIIB

Di fronte a T4 N0 (per nodulo/i satellite/i) va valutata la possibilità chirurgica (Grado della raccomandazione B).

Di fronte a N3 o T4 (escluso il tumore di Pancoast), in assenza di versamento pleurico, in base al PS e al calo dipeso corporeo si prospettano due possibilità:• con PS 0 - 1 e calo peso corporeo ≤ 5% è indicato trattamento radioterapico + chemioterapico (Grado della

raccomandazione A) (preferibilmente concomitanti) (Grado della raccomandazione B);• con PS 2 e calo ponderale ≥ 10% è indicato un trattamento radioterapico ± chemioterapia dopo attenta valuta-

zione (Grado della raccomandazione C).

STADIO IV

Con PS 0 – 1 è indicato trattamento chemioterapico + terapie di supporto generale (BSC) (Grado della racco-mandazione A).

Con PS 2 può essere eseguito trattamento chemioterapico + BSC anche se si ha scarso livello di evidenza e bene-ficio debole (Grado della raccomandazione C).

Con PS 3 – 4 sono indicate solo le BSC (Grado della raccomandazione E).

La chemioterapia di prima linea prevede uno schema terapeutico con un derivato del platino + nuovo farmaco(Grado della raccomandazione B).

Con età > 70 a. è indicato un trattamento mono-CT; da valutare la poli-CT.

Sono indicati 4 cicli di terapia (fino a 6 nei responders) (Grado della raccomandazione A).

CARCINOMA POLMONARE

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Di fronte a progressione e con PS buono è indicato un trattamento di seconda linea (Grado della raccomanda-zione B).

3.3.2 Terapia per condizioni cliniche particolari

1. Tumore del solco superiore (di Pancoast)Le decisioni terapeutiche devono essere precedute da uno studio RNM del torace e del plesso brachiale (Gradodella raccomandazione B) e da una valutazione istologica dei linfonodi mediastinici (Grado della raccomanda-zione A).

Di fronte a N2 –:• se non si ha interessamento dei corpi vertebrali e/o della succlavia, è indicato un trattamento radioterapico

Grado della (raccomandazione B) ± chemioterapico (di induzione) cui segue lobectomia + resezione pare-te toracica (non resezione a cuneo) (Grado della raccomandazione B);

• se si ha interessamento dei corpi vertebrali e/o della succlavia può essere indicato lo stesso trattamento ra-dioterapico ± chemioterapico (di induzione) cui segue lobectomia + resezione parete toracica (non resezio-ne a cuneo), ma in centro chirurgico altamente specializzato (Grado della raccomandazione D).

Di fronte a N2 +:• se il PS è buono è indicato un trattamento radioterapico + chemioterapico;• se il PS non è buono è indicato solo un trattamento radioterapico palliativo antalgico.

2. T4, N2 -, M0L’N2 negativo deve essere accertato istologicamente (Grado della raccomandazione B).

È indicato un trattamento chemioterapico + radioterapico.

In casi selezionati può essere valutata la possibilità chirurgica (Grado della raccomandazione C).

3. Tumore sincrono e tumore metacronoIl tumore sincrono può essere anche accertato durante la resezione chirurgica del tumore primitivo.

Deve essere eseguita un’analisi approfondita per escludere le metastasi a distanza; N2-3 vanno escluse con ac-certamento istologico (Grado della raccomandazione C).

È indicato un trattamento chirurgico (Grado della raccomandazione C).

4. Metastasi unica cerebraleDeve essere eseguita un’analisi approfondita per escludere le metastasi a distanza; N2-3 vanno escluse con ac-certamento istologico (Grado della raccomandazione C).

È indicata l’ablazione neurochirurgica della metastasi + RT encefalo a bagno o radiochirurgica ± RT a bagno(Grado della raccomandazione B).

Successivamente può essere eseguita la resezione chirurgica della neoplasia polmonare.

Si hanno dati insufficienti sulla utilità della chemioterapia adiuvante (Grado della raccomandazione D).

In caso di metastasi metacrona, può essere eseguito trattamento ablativo della metastasi (Grado della racco-mandazione B).

5. Metastasi unica surrenalicaDeve essere eseguita un’analisi approfondita per escludere le metastasi a distanza; N2-3 vanno escluse con ac-certamento istologico (Grado della raccomandazione C).

È indicata la surrenalectomia (Grado della raccomandazione C).

Successivamente può essere eseguita la resezione chirurgica della neoplasia polmonare (Grado della raccoman-dazione C).

In caso di metastasi metacrona, può essere eseguito trattamento ablativo della metastasi (Grado della racco-mandazione C).

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3.3.3 Terapia del carcinoma a piccole cellule (SCLC)

I soggetti anziani con scarso PS e comorbilità hanno scarso livello di evidenza e piccolo beneficio da un tratta-mento chemioterapico (Grado della raccomandazione raccomandazione C).

Di fronte a malattia limitata è indicato:• trattamento CT (platino) + RT (preferibilmente concomitante, precoce) (Grado della raccomandazione A);• di fronte a malattia molto limitata con T1-2, N0 (accertato istologicamente), può essere offerto il trattamento

chirurgico (Grado della raccomandazione C) seguito da CT (platino); il livello di evidenza è chiaro ma ilbeneficio è piccolo;

• con remissione completa è indicato trattamento RT profilattico sull’encefalo (PCI) (Grado della raccomanda-zione A);

• un trattamento chemioterapico di seconda linea di fronte a recidiva o refrattarietà mentre trova un chiaro li-vello di evidenza mostra un debole beneficio (Grado della raccomandazione C);

• non vi è ruolo per terapia dose-dense/intense quale terapia iniziale di induzione, o mantenimento al di fuoridi trial di studio (Grado della raccomandazione D);

• non è indicato il trattamento routinario di G-CSF (Grado della raccomandazione D).

Di fronte a malattia estesa è indicato:• trattamento CT (platino); • con remissione completa è indicato trattamento RT profilattico sull’encefalo (PCI) (Grado della raccomanda-

zione C);• un trattamento chemioterapico di seconda linea di fronte a recidiva o refrattarietà mentre trova un chiaro li-

vello di evidenza mostra un debole beneficio (Grado della raccomandazione C);• non vi è ruolo per terapia dose-dense/intense quale terapia iniziale di induzione, o mantenimento al di fuori

di trial di studio (Grado della raccomandazione D);• non è indicato il trattamento routinario di G-CSF (Grado della raccomandazione D).

3.3.4 Trattamenti palliativi

3.3.4.1 Le cure palliative endoscopiche

La broncologia operativa in oncologia polmonare ha come principale obiettivo la palliazione dei sintomi respi-ratori in alcune categorie di pazienti affetti da tumore maligno. Le indicazioni sono: • ostruzione > 50% delle vie aeree principali a causa di tumore maligno polmonare inoperabile;• presenza di dispnea, atelettasia, emoftoe.C’è indicazione ad un trattamento di ablazione termica endoscopica quando esistono, all’interno del lume tra-cheobronchiale, masse vegetanti. Non possono essere trattati con questa metodica tutti quei casi in cui la ridu-zione del lume della via aerea non è causata da masse vegetanti ma da compressione dall’esterno o da infiltra-zione della parete. In questi casi la metodica corretta prevede la dilatazione endoscopica ed il successivo posi-zionamento di endoprotesi (o stent) che, poste all’interno delle vie aeree, le mantengano pervie. Gli stent più co-munemente impiegati sono in silicone, in maglia metallica di Nitinol ricoperta da poliuretano (metalliche autoe-spandibili) o in poliestere ricoperte.Con le tecniche endoscopiche suddette l’obiettivo, puramente palliativo, viene raggiunto rapidamente in unicaseduta a differenza della radioterapia, della crioterapia o della terapia fotodinamica che, pur efficaci, sono piùlente: è quindi da preferirsi a queste per la rapidità. La metodica è ripetibile, qualora necessario, anche numero-se volte in caso di recidiva dell’ostruzione. È compatibile con altri tipi di trattamento (RT e/o CT) che, se impie-gati dopo la disostruzione, servono anzi a mantenere più a lungo i risultati ottenuti.Comunemente per vaporizzare i tessuti patologici si utilizza il laser Nd-Yag che assicura una buona ischemizza-zione unitamente ad un’altrettanto rapida ed efficace vaporizzazione degli stessi. Ottima alternativa al laser èrappresentata dall’impiego, come generatori di calore, del Coagulatore ad Argon plasma (APC) o dell’Elettrobi-sturi. Tutte assicurano un’efficace disostruzione in circa il 90% dei casi.Particolare giovamento dall’uso dell’APC ne traggono i sanguinamenti endoluminali e l’ablazione di granula-zioni su stent. La strumentazione endoscopica impiegata può essere sia quella flessibile (fibrobroncoscopio) che quella rigida(broncoscopio) in anestesia generale o in sedazione cosciente; si consiglia comunque sempre l’impiego dellostrumentario rigido in anestesia generale perché ritenuto più rapido (in genere basta un’unica seduta) e più si-curo nelle grosse disostruzioni, nelle emergenze in pazienti asfittici (“laserterapia di salvataggio”), nei grandisanguinamenti endoluminali.

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L’anestesia generale risulta inoltre più ben accetta dal paziente. Ha lo svantaggio comunque di richiedere unacomplessa organizzazione, la collaborazione di un anestesista, costi più elevati ed un adeguato training da partedegli operatori. La durata media del ricovero ospedaliero relativo ai pazienti che hanno effettuato il trattamentoin anestesia generale è di 2,5 giorni.Il tempo medio libero da ostruzione, quando non si impiegano stent, è di circa 70 giorni qualora alla disostru-zione endoscopica non si facciano seguire altri tipi di trattamento come la radio o la chemioterapia. In questi ca-si il laser deve essere considerato una tappa intermedia che spesso però, migliorando il performance status, con-sente un trattamento chemio/radioterapico in alcuni dei pazienti che erano stati inizialmente esclusi.Le complicanze sono infrequenti e incidono per meno del 5% nelle disostruzioni e meno del 20% negli stent ecomunque eccezionalmente sono mortali. Trattasi, nel primo caso, di ipossiemia, emorragia, perforazione bron-chiale, embolia gassosa, complicanze legate all’anestesia; nel secondo caso di dislocazione dello stent, ostruzio-ne da muco o da granulazioni, emottisi, rottura dello stent.

3.3.4.2 Radioterapia con intento palliativo

Nella palliazione dei sintomi del cancro del polmone la radioterapia mostra successi variabili, ma sempre conpercentuali significative. Vista la scarsa aspettativa di vita di questi pazienti la radioterapia può essere usata contecniche relativamente semplici e con frazionamenti che prevedono la somministrazione di dosi elevate in unperiodo di tempo limitato in modo da ottenere il risultato palliativo nel minore tempo possibile e con il minorimpegno possibile del paziente.Le indicazioni elettive per questo tipo di impiego sono rappresentate da:• forme non suscettibili di trattamento radicale per estensione della malattia, PS, patologie concomitanti;• controllo dei sintomi legati alla malattia primitiva (tosse, emoftoe, dolore, ostruzione bronchiale, compressio-

ne cavale);• controllo dei sintomi legati alle localizzazioni secondarie (scheletro, encefalo, linfonodi, compressioni midol-

lari), ecc.

3.4 FOLLOW-UP

Il follow-up va distinto nel:a) follow-up per valutare le eventuali complicazioni dovute alla terapia; si tratta di un follow-up a termine che

varia a secondo della terapia utilizzata;b) follow-up per valutare i risultati di ogni tipo di trattamento: anche questo tipo di follow-up è individualizza-

to per il singolo paziente;c) follow-up per seguire il paziente che ha eseguito terapia con intento curativo con radicalizzazione della ma-

lattia; la sorveglianza ha lo scopo di identificare la ripresa di malattia e/o l’insorgenza di una nuova neopla-sia in modo precoce. Questo follow-up è indicato solo per i soggetti per i quali è eventualmente consentita lapossibilità di un ri-trattamento (tenendo conto dell’età, della funzionalità respiratoria residua, della eventualeco-morbilità ecc.). Va comunque tenuto presente che la terapia per metastasi isolata extratoracica o per recidi-va locoregionale intratoracica, al di là del tipo di terapia, è associata a scarsa sopravvivenza; analogamente laterapia con intento curativo di una seconda neoplasia (neoplasia metacrona) è associata a tassi di sopravvi-venza inferiori rispetto alla prima neoplasia.

Particolarmente per quest’ultimo tipo di follow-up viene data molta importanza all’insorgenza di sintomi di ri-chiamo; nel programma di sorveglianza viene incluso anche l’esame obiettivo e un controllo radiografico del to-race (preferibile la TC alla Rx per la sua maggior efficacia diagnostica); scarsa importanza viene data ai controlliematici e ai markers tumorali; non rientrano tra gli esami di controllo l’esame dell’espettorato e la fibrobronco-scopia.Altre indagini diagnostiche (TC addome, TC encefalo ecc.) vanno eseguite solo su richiamo sintomatologico; an-cora in studio la possibilità di eseguire la sorveglianza con nuovi mezzi diagnostici quali ad esempio la PET o fi-brobroncoscopia a fluorescenza.Va infine tenuto conto che un programma intensivo di sorveglianza (ogni 4 mesi per i primi 2 anni e poi ogni 4-6 mesi) non è stato dimostrato avere migliori risultati per gli aspetti costo/efficacia (benefici per quanto riguar-da la sopravvivenza e la qualità della vita) rispetto a programmi con controlli ogni 6 mesi per il primo anno epoi ogni 12 mesi fino al 5° anno di follow-up.La sospensione del fumo si è dimostrata utile per prevenire l’insorgenza di una neoplasia metacrona (Gradodella raccomandazione B).

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1. Meyers JL, Askin FB, Yousem SA: Recommendations for the reporting of resected primary lung carcinomas. Am J Clin Pathol1995; 104: 371-3.

2. Meyers JL, Askin FB, Yousem SA: Recommendations for the reporting of resected primary lung carcinomas. Hum Pathol 1995;26: 937-9.

3. Meyers JL, Askin FB, Yousem SA: Recommendations for the reporting of resected primary lung carcinomas. Mod Pathol 1995; 8:796-8.

4. Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, Harris CC: World Health Organization Classification of Tumors, Pathologyand Genetics, Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon, IARC, 2004.

5. AJCC, Cancer Staging Manual, sixth edition. New York, Sprinter, 2002.6. Timmerman R, Papiez L, McGarry R, Likes L, DesRosiers C, Frost S, Williams M: Extracranial stereotactic radioablation: re-

sults of a phase I study in medically inoperable stage I non-small cell lung cancer. Chest 2003; 124: 1946-55.7. Wulf J, Haedinger U, Oppitz U, et al: Stereotactic radiotherapy for primary lung cancer and pulmonary metastases: a non invasi-

ve approach in medically inoperable patients. Int J Radiot Oncol Biol Phys 2004; 60: 186-96. 8. Lung cancer guidelines - American College of Chest Physicians. Chest 2003; 123: 147S-56S9. Kvale PA, Simoff M, Prakash UBS: Palliative Care. Chest 2003; 123: 284S-311S.10. Bollinger CT, Mathur PN: ERS/ATS statement on interventional pulmonology. Eur Respir J 2002; 19: 356-73.11. Simpson JR, Francis ME, Perez-Tamayo R, et al: Palliative radiotherapy for inoperable carcinoma of the lung: final report of a

RTOG multi-institutional trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11: 751-8. 12. Collins TM, Ash DV, Close HJ, et al: An evaluation of the palliative role of radiotherapy in inoperable carcinoma of the bronchus.

Clin Radiol 1988; 39: 284-6. 13. Langendijk JA, Ten Velde GPM, Aaronson NK, et al: Quality of life after palliative radiotherapy in non-small cell lung cancer:

A prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 1: 149-55. 14. Abratt RP, Shepard LJ, Mameena Salton DG: Palliative radiation for stage 3 non-small cell lung cancer: A prospective study of

two moderately high dose regimens. Lung Cancer 1995; 13: 137-43. 15. Macbeth F, Toy E, Coles B, et al: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev

2002; 1: CD002143.

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3.6 APPENDICE

3.6.1 Classificazione isto-patologica

Si raccomanda l’utilizzazione della classificazione istologica WHO (2004) dei tumori del polmone della quale ri-portiamo la componente inerente i tumori epiteliali maligni. Questa si basa essenzialmente su criteri istologicirilevati dall’esame in microscopia ottica dei preparati in ematossilina-eosina. È comunque indicato riportare i ri-sultati di eventuali tecniche ancillari (quali, istochimica, immunoistochimica, microscopia elettronica) quandoesse siano indicative ai fini diagnostici (es. carcinoma neuroendocrino a grandi cellule).

TUMORI EPITELIALI MALIGNI

Carcinoma a cellule squamose: tumore epiteliale maligno caratterizzato dalla presenza di fenomeni di cheratinizza-zione e/o di ponti intercellulari; varianti:• papillare;• a cellule chiare;• a piccole cellule;• basaloide.

Carcinoma a piccole cellule: tumore epiteliale maligno costituito da cellule di piccole dimensioni con scarso cito-plasma, con limiti cellulari poco definiti, cromatina nucleare finemente granulosa e assenza di nucleoli o nucleo-li di piccole dimensione. Le cellule sono tonde, ovali o fusate. I fenomeni necrotici sono generalmente estesi el’indice mitotico è elevato.Variante: carcinoma a piccole cellule combinato: carcinoma a piccole cellule combinato con una componente ad-dizionale che può essere rappresentata da qualsiasi istotipo non a piccole cellule, più frequentemente adenocar-cinoma, carcinoma a cellule squamose, carcinoma a grandi cellule.

Adenocarcinoma: tumore epiteliale maligno con differenziazione ghiandolare o con produzione di muco caratte-rizzato da pattern di crescita acinare, papillare, bronchioloalveolare, solido con produzione di muco o dallacommistione dei diversi quadri architetturali. Sottotipi:• adenocarcinoma di tipo misto;• adenocarcinoma acinare;• adenocarcinoma papillare;• carcinoma bronchioloalveolare

– non mucinoso;– mucinoso;– misto (mucinoso e non mucinoso);

• adenocarcinoma solido con produzione di mucine– adenocarcinoma fetale;– carcinoma (“colloide”) mucinoso;– cistoadenocarcinoma mucinoso;– adenocarcinoma a cellule ad anello con castone;– adenocarcinoma a cellule chiare.

Carcinoma a grandi cellule: carcinoma non a piccole cellule indifferenziato privo dei caratteri citologici ed archi-tetturali del carcinoma a piccole cellule, e privo di alcuna differenziazione ghiandolare o squamosa. Sottogruppi:• carcinoma neuroendocrino a grandi cellule

– carcinoma neuroendocrino a grandi cellule combinato;• carcinoma basaloide;• carcinoma simil linfoepitelioma;• carcinoma a cellule chiare;• carcinoma a grandi cellule con fenotipo rabdoide.

Carcinoma adenosquamoso: carcinoma nel quale coesistono entrambe le componenti di carcinoma a cellule squa-mose e di adenocarcinoma, ciascuna delle quali deve rappresentare almeno il 10% della neoplasia.

Carcinoma sarcomatoide: carcinoma non a piccole cellule, poco differenziato, nel cui contesto si identifica unacomponente a differenziazione sarcomatosa o simil-sarcomatosa (a cellule fusate e/o giganti). Attualmente si riconoscono 5 sottogruppi:• carcinoma pleomorfo;

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• carcinoma a cellule fusate;• carcinoma a cellule giganti;• carcinosarcoma;• blastoma polmonare.

Carcinoide: tumore caratterizzato da patterns di crescita che suggeriscono una differenziazione neuroendocrina(organoide, trabecolare, insulare, a palizzata, con pseudo-rosette, ecc.). Le cellule neoplastiche mostrano aspetticitologici uniformi, con citoplasma finemente granuloso e nucleo con cromatina finemente granulosa. Si defini-sce “tipico” il tumore carcinoideo con meno di 2 mitosi per 2 m2 e privo di necrosi; “atipico” quando il numerodelle mitosi è compreso fra 2 e 10 per 2 m2 e/o in presenza di foci di necrosi:• carcinoide tipico;• carcinoide atipico.

Tumori delle ghiandole salivari:• carcinoma mucoepidermoide;• carcinoma adenoideo-cistico;• carcinoma epiteliale-mioepiteliale.

Lesioni pre-invasive:• carcinoma a cellule squamose in situ;• iperplasia adenomatosa atipica;• iperplasia diffusa idiopatica delle cellule neuroendocrine;

3.6.2 Grading istologico (G) (AJCC, Cancer Staging Manual, sixth ed., 2002)

Nei carcinomi polmonari il grading istologico si applica solo ai carcinomi a cellule squamose e agli adenocarci-nomi. Il carcinoma a piccole cellule, i carcinomi a grandi cellule ed i carcinomi sarcomatoidi sono indifferenziatiper definizione.

GX Il grado non è valutabileG1 Ben differenziatoG2 Moderatamente differenziatoG3 Poco differenziatoG4 Indifferenziato

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3.6.3 Staging patologico del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)(AJCC, Cancer Staging Manual, sixth ed., 2002)

Tumore primitivo (T) TX Tumore primitivo non accertabile oppure tumore accertato con esame citologicodell’espettorato o del broncolavaggio positivi per la presenza di cellule malignema non visualizzato da metodiche radiologiche o da broncoscopia

T0 Tumore primitivo non evidenziabileTis Carcinoma in situT1 Tumore con dimensione maggiore ≤ 3 cm circondato da parenchima polmonare o da

pleura viscerale, senza invasività, dimostrata broncoscopicamente, in sede più pros-simale al bronco lobare (es. non al bronco principale)a

T2 Tumore con le seguenti caratteristiche dimensionali e di diffusione:• dimensione maggiore > 3 cm• coinvolge il bronco principale, a distanza di 2 cm o più dalla carena• invade la pleura viscerale• associato ad atelettasia e/o polmonite che si estende alla regione ilare senza

coinvolgere l’intero polmoneT3 Tumore di qualsiasi dimensione che invade direttamente una delle seguenti strut-

ture: parete toracica, diaframma, pleura mediastinica, pericardio parietale; oppureun tumore del bronco principale che dista dalla carena meno di 2 cm senza coin-volgerla; o tumore associato ad atelettasia o polmonite di un intero polmone

T4 Tumore di qualsiasi dimensione che invade una delle seguenti strutture: mediasti-no, cuore, grandi vasi, trachea, esofago, corpi vertebrali, carena; noduli tumoraliseparati nello stesso lobo; tumore associato a versamento pleurico malignob

Linfonodi regionali (N) NX Linfonodi regionali non valutabiliN0 Assenza di metastasi linfonodaleN1 Metastasi ai linfonodi peri-bronchiali omolaterali e/o ilari omolaterali e/o intra-pa-

renchimali, compreso l’interessamento linfonodale per estensione diretta del tumoreN2 Metastasi ai linfonodi mediastinici omolaterali e/o sub-carenaliN3 Metastasi ai linfonodi mediastinici controlaterali e/o ilari controlaterali, scaleni

omolaterali e/o controlaterali, sopraclavicolari

Metastasi a distanza (M) MX Metastasi a distanza non valutabiliM0 Assenza di metastasi a distanzaM1 Presenza di metastasi a distanza; nodulo/i tumorali separati in un lobo diverso

(omolaterale o controlaterale)

a la rara forma tumorale a diffusione superficiale di qualsiasi dimensione con componente invasiva limitata alla parete bron-chiale che può estendersi prossimalmente al bronco principale, viene classificata come T1.b la maggior parte dei versamenti pleurici associati a carcinoma polmonare è neoplastica. Nonostante ciò in alcuni pazientil’esame citologico, ripetuto più volte, del versamento pleurico risulta negativo per neoplasia; il versamento non è emorragi-co e non rappresenta un essudato. Quando questi elementi insieme alla valutazione clinica escludono un versamento neo-plastico, il tumore dovrebbe essere classificato come T1, T2 o T3.

3.6.4 Classificazione in stadi(AJCC, Cancer Staging Manual, sixth ed., 2002)

Carcinoma occulto TX N0 M0Stadio 0 Tis N0 M0Stadio IA T1 N0 M0Stadio IB T2 N0 M0Stadio IIA T1 N1 M0Stadio IIB T2 N1 M0

T3 N0 M0Stadio IIIA T1, T2 N2 M0

T3 N1, N2Stadio IIIB Qualsiasi T N3 M0

T4 Qualsiasi NStadio IV Qualsiasi T Qualsiasi N M1

Tumore residuo (R) (AJCC, Cancer Staging Manual, sixth ed., 2002)

RX La presenza di tumore residuo non è valutabileR0 Assenza di tumore residuoR1 Tumore residuo rilevato microscopicamenteR2 Tumore residuo rilevato macroscopicamente

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3.6.5 Stadiazione del carcinoma a piccole cellule (SCLC) (WHO, 2004)

Lo staging secondo i parametri TNM non viene utilizzato per il carcinoma a piccole cellule in quanto non ha unsicuro valore prognostico predittivo. Attualmente si considerano due stadi di malattia:Malattia limitata: malattia limitata ad un emitorace con metastasi ai linfonodi regionali inclusi i linfonodi ilariomolaterali e controlaterali, i linfonodi mediastinici omolaterali e controlaterali, i linfonodi sopraclaveari omola-terali e controlaterali, e con versamento pleurico omolaterale (indipendentemente dalla citologia). Questa situa-zione equivale agli Stadi I-III del sistema TNM.Malattia estesa: per tutti quei pazienti con presenza di malattia in sedi più distanti a quelle sopra indicate, equi-valente allo Stadio IV del sistema TNM.

3.6.6 Algoritmo diagnostico e di stadiazione

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3.6.8 Algoritmo decisionale nella resezione polmonare

SÌ NO

FEV1 < 60% t.DLCO < 60% t.

MVV <

FEV1 ≥ 60% t.DLCO ≥ 60% t.

MVV ≥ 50 t.

I LIVELLO

50% t.

II LIVELLOScintigrafia quantitativa 40%(perfusoria)Split function study

III LIVELLOVO2 Max (ergometria)

FEV1 ppo < 40%DLCO ppo <

V1 ppo ≥ 40%CO ppo ≥ 40%

PNEUMECTOMIA

< 15 ml/kg/min≥ 15 ml/kg/min

CRI+RRIWalking Test (6’)EGA

> 4< 300 mt> 47 mmHg< 7.35< 60 mmHg

< 4> 300 mtPaCO2 < 47 mmHgpHa > 7.35PaO2 ≥ 60 mmHg

PNEUMECTOMIA

LOBECTOMIA O SEGMENTECTOMIA

LOBECTOMIA O SEGMENTECTOMIA

IV LIVELLOEmodinamica: RVP

> 190 dis/s/cm-5

VO2Max < 10 ml/Kg/min< 190 dis/s/cm-5

VO2Max > 10 ml/Kg/min

SE VO2 MAX < 10 ML/KG/MIN: INOPERABILITÀ

ppo = valore predettopostoperatorioRVP = resistenzevascolari polmonari

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Indice di Rischio Cardiaco (CRI)

Variabile Punteggio

Insufficienza cardiaca congestizia (S3 o turgore delle giugulari o LVEF < 40%) 11

Infarto miocardico negli ultimi 6 mesi 10

PVCs (Premature Ventricular Contractions) min > 5 (ECG preoperatorio) 7

Aritmia cardiaca o PACs (Premature Atrial Contractions) all’ECG preoperatorio 7

Età > 70 anni 5

Stenosi valvolare aortica 3

Condizioni generali scadenti 3

CRI = 1 (0-5 punti), 2 (6-12 punti), 3 (12-25 punti), 4 (> 25 punti).

Indice di Rischio Respiratorio (RRI)

Variabile Punteggio

Obesità (BMI > 27 kg/m2) 1

Fumo di siagaretta nelle 8 settimane prima dell’intervento 1

Sibili e ronchi diffusi nei 5 giorni prima dell’intervento 1

Tosse produttiva nei 5 giorni prima dell’intervento 1

FEV1/FVC < 70% 1

PaCO2 > 45 mmHg 1

RRI = (0-6); CRI+RRI = (1-10).

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3.6.9 Livelli di evidenza nell’algoritmo diagnostico e di stadiazione

Inquadramento diagnostico generale

Inquadramento diagnostico Raccomandazioni Livello di Grado dellegenerale evidenza raccomandazioni

III

III

III

III

V

III

III

III

III

III

I

I

I

I

I

I

B

B

B

B

C

B

B

B

B

B

A

A

A

B

B

A

Pazienti con sospetto SCLC (clinico –radiologico)

Pazienti con sospetta neoplasia polmonarecon versamento pleurico

Paziente con versamento pleuricoaccessibile con citologia negativa (dopoalmeno due toracentesi)

Paziente con sospetta neoplasia polmonaree lesione unica extratoracica sospetta permetastasi

Paziente con sospetta neoplasia polmonaree con lesioni multiple sospette metastatiche,ma con biopsia tecnicamente difficile

Paziente con sospetta neoplasia polmonaresenza metastasi a distanza o versamentopleurico con estesa infiltrazione delmediastino a Rx torace

Diagnosi del tumoreprimitivo

Paziente con lesione centrale con o senzaemoftoe

Paziente con lesione periferica sospetta perneoplasia polmonare

Paziente con lesione centrale

Paziente con lesione centrale sospetta perneoplasia

Paziente con lesione periferica (< 2 cm)

Paziente con lesione periferica sospetta

Pazienti con lesione periferica sospetta econ TTNA non specifica

Paziente con nodulo polmonare solitario,anche solo moderatamente sospetto perneoplasia polmonare, che sembra essere unamalattia limitata (TC o PET negativa permediastino) e che sia un candidato chirurgico

Paziente con neoplasia polmonare

Paziente con presentazione o decorsoclinico non compatibile per SCLC

La diagnosi deve essere raggiunta colmezzo più semplice (per es. citologiadell’espettorato, toracentesi, FNA,broncoscopia, TBNA)

Primo esame da eseguire è la toracentesi

Dovrebbe essere eseguita la toracoscopia

FNA o biopsia della lesione sospetta adistanza

La diagnosi deve essere raggiunta colmezzo più semplice (per es. citologiadell’espettorato, broncoscopia, TTNA)

Diagnosi da tessuto mediastinico con laprocedura più semplice (broncoscopia,TBNA, TTNA, mediastinoscopia)

La citologia dell’espettorato è il primopasso (con esame di almeno 3 campioni)

La citologia dell’espettorato puòconfermare la diagnosi, ma se negativadevono essere eseguite ulteriori indaginisulla lesione periferica

Broncoscopia (1) è la via più sensibile perconfermare la diagnosi di neoplasiamaligna

Ulteriori indagini per escludere laneoplasia devono sempre seguire unabroncoscopia negativa

Broncoscopia ha una bassa sensibilità; unabroncoscopia negativa richiede sempreulteriori indagini per la lesione periferica

TTNA ha maggiore sensibilità dellabroncoscopia; è la procedura di scelta perconfermare la diagnosi nei pazienti neiquali sia indicata (pazienti nei quali siprogramma terapia preoperatoria o neiquali non è possibile la chirurgia)

Ulteriori indagini per la lesione periferica,visto l’elevato tasso di FN con TTNA

TTNA non ha ruolo almeno che non servaper programmare una terapiapreoperatoria. Dovrebbe essere eseguitabiopsia escissionale e successiva lobectomiase è confermata neoplasia maligna

La diagnosi citologica di NSCLC(espettorato, TTNA, prelievi broncoscopici)è affidabile per istotipo

Deve essere considerata la possibilità dierronea diagnosi citologica di SCLC; èconsigliabile ulteriore indagine per arrivarea istotipo di certezza

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NOTE INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO GENERALE

1. L’endoscopic ultrasound-guided needle aspiration (EUS-NA) è particolarmente utile per accedere ai linfonodi del lega-mento polmonare, sotto-carenali, ai linfonodi della finestra aorto-polmonare adiacenti all’esofago. È riportata una sensibi-lità dell’88% con una specificità del 91%, ma ha FN nel 23%.

2. La transbronchial needle aspiration (TBNA) è più spesso utilizzata per accedere a linfonodi e masse paratracheali e para-bronchiali; ha una sensibilità del 76% e specificità del 96% in mani esperte; la resa è minore nei linfonodi di piccole di-mensione e quando non si ha un’estensione diretta al mediastino.

3. La mediastinoscopia rappresenta il “gold standard” per la stadiazione dei linfonodi mediastinici; può essere utilizzata peraccedere a tutti i linfonodi paratracheali, pretracheali e sottocarenali anteriori, ma non i sottocarenali posteriori, gli infe-riori mediastinici, i linfonodi della finestra aorto-polmonare e i mediastinici anteriori. Sensibilità media dell’80-85% e spe-cificità del 100%.

4. Nei pazienti con neoplasia del LSS la mediastinotomia anteriore ha una sensibilità dell’87% e una specificità del 100%.

Stadiazione non invasiva

Stadiazione non Raccomandazioni Livello di Grado delleinvasiva evidenza raccomandazioni

III

III

III

III

III

I

I

I

V

I

B

B

B

B

B

A

A

A

C

A

Paziente con neoplasia polmonare nota osospetta che è eleggibile per la terapia

Paziente con linfonodi del mediastino allaTC (> 1 cm nell’asse minore)

Candidati alla chirurgia

Pazienti con PET patologica (3)

Pazienti con NSCLC che devono esseresottoposti a intervento chirurgico

Paziente con neoplasia nota o sospetta

Pazienti con valutazione clinica anormale

Pazienti con Stadio clinico I o II e convalutazione clinica normale

Pazienti con Stadio clinico IIIA o IIIB e convalutazione clinica normale

Pazienti con imaging anormale

TC torace

Ulteriore valutazione del mediastino primadella terapia chirurgica (1)

Pet total-body (2), se disponibile, pervalutare il mediastino

Ulteriore valutazione del mediastino conesame istologico dei linfonodi(mediastinoscopia e/o TBNA) prima dellaresezione chirurgica

RMN del torace non (4) deve essereeseguita per la stadiazione del mediastino,ma per neoplasie del solco superiore per lavalutazione del plesso brachiale e per lavalutazione dell’invasione dei corpivertebrali

Valutazione clinica approfondita (sintomiriferiti nell’anamnesi, segni riscontratiall’e.o., esami di laboratorio: ematocrito,F.A., transaminasi, calcemia)

Imaging delle metastasi extratoraciche;sintomi sede-specifici richiedono specificheindagini con lo studio più appropriato (peres. TC encefalo, TC addome, scintigrafiaossea (5)

Non è richiesto imaging delle metastasiextratoraciche

Imaging di routine delle metastasiextratoraciche (TC encefalo, TC addome,scintigrafia ossea)

Non dovrebbero essere esclusi da unprogramma potenzialmente curativo senzaconferma istologica o schiaccianti evidenzecliniche o radiologiche

NOTE STADIAZIONE NON INVASIVA

1. Una revisione di 20 studi ha stabilito che la TC standard ha una sensibilità complessiva del 57% e una specificità comples-siva dell’82% per la stadiazione del mediastino.

2. Valutazione dei noduli polmonari solitari > 1 cm con FDG-PET: una metanalisi ha determinato una sensibilità media del97% e una specificità media del 78% nell’identificare una malignità; una sensibilità del 96% e una specificità dell’88% nel-l’identificare una lesione benigna; la FDG-PET non è affidabile per lesioni < 1 cm avendo una risoluzione spaziale di 7-8mm. La PET in aggiunta all’inquadramento convenzionale dei pazienti asintomatici rivela metastasi a distanza nel 10-15%; al di là del costo della PET, l’aggiunta della PET riduce i costi (trial PLUS) per paziente, perché si riducono gli inter-venti chirurgici “futili” in un ulteriore 20% dei casi.

3. Una revisione di 18 studi della PET utilizzata per la stadiazione del mediastino ha identificato una sensibilità complessivadell’84% e una specificità dell’89%.

106

CARCINOMA POLMONARE

4. Un solo studio ha valutato l’accuratezza della RMN nella stadiazione del mediastino (con enhancement con gadolinio: sensi-bilità 100%, specificità 91%, senza enhancement con gadolinio: sensibilità 63%, specificità 100%).

5. La scintigrafia ossea rimane l’indagine preferita per la ricerca delle metastasi ossee, anche se studi recenti affermano chela PET potrebbe sostituire la scintigrafia ossea.

Stadiazione invasiva

Stadiazione invasiva Raccomandazioni Livello di Grado delleevidenza raccomandazioni

III

III

III

III

III

III

III

III

III

III

V

V

B

B

B

B

B

B

B

D

B

B

C

C

Paziente con estesa infiltrazione neoplasticadel mediastino (T4 o coinvolgimentodiretto dei linfonodi che non possonoessere più identificati)

Pazienti con NSCLC sospetto che hannolinfonodi mediastinici di aumentatovolume alla TC e non hanno evidenza dimetastasi a distanza

- per il sottogruppo di pazienti conneoplasia del LSS

Pazienti con NSCLC sospetto, che nonhanno evidenza di metastasi a distanza elinfonodi normali alla TC, ma nei quali èraccomandata la stadiazione invasiva delmediastino (a causa dell’elevato tasso di FNalla TC)

- per il sottogruppo di pazienti conneoplasia del LSS

Pazienti con PET positiva nel mediastino

Pazienti con PET negativa al mediastino, neiquali la conferma di assenza di interessamentomediastinico è ritenuta desiderabile

Paziente con nodulo polmonare solitario,anche solo moderatamente sospetto perneoplasia polmonare, che sembra essere unamalattia early-stage (TC o PET negativa permediastino) e che sia un candidato chirurgico

TTNA e EUS-NA (1) sono procedure discelta per l’alta sensibilità (90%) e la bassamorbilità (pazienti ambulatoriali)

TBNA (2) è un’alternativa perinteressamento mediastinico localizzato inmodo appropriato, ma con minoresensibilità (75%) e risultati a volte FP

Mediastinoscopia meno utile per la piùelevata morbilità rispetto alle altreprocedure

Mediastinoscopia (3) è la procedurainvasiva di scelta (per gli elevati falsipostivi della TC); questo per la sua capacitàdi studiare il maggior numero di linfonodicon presunto basso gradi di FP, bassogrado di FN (10%) e bassa morbilità (2%)

TBNA, TTNA e EUS-NA sono alternativecon minor approfondita stadiazione per ladifficoltà di raggiungere le stazionilinfonodali e il maggior tasso di falsi negativi

Mediastinotomia anteriore (procedura diChamberlain), mediastinoscopia cervicaleestesa, EUS-NA e toracoscopia sono discelta per la diagnosi dei linfonodi dellafinestra aorto-polmonare se non sonointeressate altre stazioni linfonodali

Mediastinoscopia è la procedura invasivadi scelta (per gli elevati falsi postivi dellaTC); questo per la sua capacità di studiare ilmaggior numero di linfonodi con presuntobasso grado di FP, basso grado di FN (10%)e bassa morbilità (2%)

TBNA, TTNA, EUS-NA non sonoraccomandate per l’alto tasso di FN

Mediastinotomia anteriore (procedura diChamberlain) (4), mediastinoscopiacervicale estesa, EUS-NA e toracoscopiasono di scelta per la diagnosi dei linfonodidella finestra aorto-polmonare se non sonointeressate altre stazioni linfonodali

Si dovrebbe avere una conferma istologicadei linfonodi con procedura invasiva conelevato tasso di sensibilità e basso tasso diFN. La mediastinoscopia rappresenta laprocedura migliore

Mediastinoscopia è ritenuta generalmente iltest migliore

Biopsia escissionale e successiva lobectomiase è confermata neoplasia maligna

CARCINOMA POLMONARE

107

NOTE STADIAZIONE INVASIVA

1. L’endoscopic ultrasound-guided needle aspiration (EUS-NA) è particolarmente utile per accedere ai linfonodi del lega-mento polmonare, sotto-carenali, ai linfonodi della finestra aorto-polmonare adiacenti all’esofago. È riportata una sensibi-lità dell’88% con una specificità del 91%, ma ha FN nel 23%.

2. La transbronchial needle aspiration (TBNA) è più spesso utilizzata per accedere a linfonodi e masse paratracheali e para-bronchiali; ha una sensibilità del 76% e specificità del 96% in mani esperte; la resa è minore nei linfonodi di piccole di-mensioni e quando non si ha un’estensione diretta al mediastino.

3. La mediastinoscopia rappresenta il “gold standard” per la stadiazione dei linfonodi mediastinici; può essere utilizzata peraccedere a tutti i linfonodi paratracheali, pretracheali e sottocarenali anteriori, ma non i sottocarenali posteriori, gli infe-riori mediastinici, i linfonodi della finestra aorto-polmonare e i mediastinici anteriori. Sensibilità media dell’80-85% e spe-cificità del 100%.

4. Nei pazienti con neoplasia del LSS la mediastinotomia anteriore ha una sensibilità dell’87% e una specificità del 100%.

Stadiazione del SCLC

Stadiazione Raccomandazioni Livello di Grado delleevidenza raccomandazioni

I

III

A

D

Stadiazione

Stadiazione

In tutti i pazienti va eseguita anamnesi,esame obiettivo, es. ematochimici TC toracee addome, TC o RNM encefalo, scintigrafiaossea

La PET non è raccomandata al di fuori ditrial clinici

Early cancer

Terapia Raccomandazioni Livello di Grado delleevidenza raccomandazioni

IV

V

V

V

V

V

B

E

C

C

C

E

Early cancer

Early cancer

Early cancer

Early cancer

Early cancer

Early cancer

Per i pazienti con early cancer squamoso superficiale, che non sonocandidati chirurgici, può essere proposta la PDT

Per i pazienti con early cancer squamoso superficiale, che sono candidatichirurgici, l’uso della PDT è promettente, ma è necessaria più esperienzaper confrontare la PDT con la chirurgia

Per i pazienti con early cancer squamoso superficiale,l’elettrocauterizzazione può rappresentare un’alternativa alla PDT

Per i pazienti con early cancer squamoso superficiale, la crioterapia puòrappresentare un’alternativa alla PDT

Per i pazienti con early cancer squamoso superficiale, la brachiterapiapuò rappresentare un’alternativa alla PDT

Per i pazienti con early cancer squamoso superficiale, la Nd-Yag laserterapia non è indicata. Molto alto è il rischio di perforazione

3.6.10 Livelli di evidenza negli algoritmi terapeutici

SCELTE TERAPEUTICHE PER STADIO

108

CARCINOMA POLMONARE

Stadio I


III

I

I

III

V

III

I

I

V

V

III

III

B

A

A

B

E

D

D

A

C

E

B

B

Terapia dello Stadio IA e IB del NSCLC inpazienti senza controindicazioni medichealla terapia chirurgica


Tutti i candidati alla resezione chirurgica

Pazienti con margine di resezione positivo




Pazienti con Stadio I NSCLC candidati allaresezione chirurgica

Pazienti con Stadio I NSCLC candidati allaresezione chirurgica, ma che non possonotollerare una resezione lobare o maggioreper le compromesse condizioni funzionali oper patologie associate


Tutti i pazienti che vanno incontro aresezione chirurgica per Stadio IA e IB

Terapia dello Stadio IA e IB del NSCLC inpazienti con controindicazioni mediche allaterapia chirurgica o che rifiutano questaterapia ma che non hannocontroindicazioni mediche ad esseresottoposti a RT

La terapia chirurgica da sola è la modalitàdi trattamento preferita

La resezione chirurgica completa (chiarimargini di sezione chirurgica) è daperseguire in ogni caso

Dovrebbero essere esaminati da chirurghiesperti o chirurghi toracici

Dovrebbero essere valutati per terapielocali addizionali (ri-resezione, RT)

La chemioterapia neoadiuvante è fattibile,ma non è raccomandata al di fuori di trialclinici

La chemioterapia adiuvante non èraccomandata al di fuori di trial clinici

Non va eseguita una RT di routineadiuvante o neoadiuvante

Deve essere eseguita una resezione lobare omaggiore (pneumonectomia) più cheresezione sublocare (wedge obronchopulmonary segment resection)

Deve essere eseguita una resezionesublobare (wedge o bronchopulmonarysegment resection)

L’intervento in VATS per resezioni lobari omaggiori è associato a minor dolorepostoperatorio; si hanno però datiinsufficienti per raccomandare questo tipodi procedura come alternativa alle tecnichetradizionali

Dovrebbero avere una valutazionechirurgica intraoperatoria sistematica deilinfonodi mediastinici per una stadiazionepatologica accurata

Devono essere sottoposti a RT definitiva

CARCINOMA POLMONARE

109

Stadio II


V

III

III

IV

I

I

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

C

D

C

D

D

D

E

C

C

C

C

E

C

C

E

C

Nei pazienti con N1 nei quali la resezionechirurgica può essere ottenuta conentrambi le tecniche

Pazienti che hanno avuto resezionecompleta per Stadio II (N1)



Pazienti che hanno avuto resezionecompleta per Stadio II

Pazienti che hanno avuto resezionecompleta o incompleta per Stadio II

Pazienti con T2N0, T1-2N1, T3N0

Per pazienti con neoplasia polmonare chesi aggetta o è adiacente alla paretetoracica (T3 clinico per parete toracica)

Per pazienti con T3 per parete toracicache si può estendere al di là della pleuraparietale

Per pazienti con T3 per parete toracicache non si estende al di là della pleuraparietale

Per pazienti con T3 per parete toracicache si pensa che si estenda al di là dellapleura parietale

Pazienti che hanno eseguito resezionecompleta per T3 (parete toracica)

Pazienti che hanno eseguito resezioneincompleta per T3 (parete toracica) oresezione con margini negativi ma vicini

Pazienti che hanno eseguito resezioneincompleta per T3 (mediastino)

Pazienti che hanno eseguito resezionecompleta per T3 (mediastino)

In tutti i pazienti con T3 centrale

La sleeve lobectomy è raccomandata sullapneumonectomia

Non è raccomandata la RT post-operatoriacon l’obiettivo di migliorare lasopravvivenza

La RT post-operatoria riduce il tasso di recidivelocali. La RT post-operatoria può essereutilizzata con quest’ultimo obiettivo e non conlo scopo di migliorare la sopravvivenza

La RT post-operatoria riduce il tasso direcidive locali ma non migliora lasopravvivenza. Per questo non se neraccomanda l’uso di routine

La CT post-operatoria non rappresenta unaterapia standard, ma solo all’interno di trialclinici

La CT + RT post-operatoria non rappresentauna terapia standard, ma solo all’interno ditrial clinici

La CT preoperatoria non rappresenta unaterapia standard, ma solo all’interno di trialclinici

L’invasione o meno della parete toracica nonpuò essere stabilita con la TC ma solo conl’esplorazione chirurgica

Deve essere eseguita resezione in blocco di T3(parete toracica) almeno che non si sia sicuri chenon vi sia interessamento di invasioneextrapleurica. La sopravvivenza a lungo termineè legata alla completezza della resezione

Può essere eseguita una resezioneextrapleurica. Se si esegue questo tipo diresezione si hanno tassi di sopravvivenzaparagonabili a quelli della resezione in blocco

Dovrebbe essere evitata la separazione deltumore dalla parete toracica cui esso èaderente (resezione discontinua o non inblocco). Limitati dati suggeriscono che irisultati di questo tipo di resezione sonomolto inferiori alla resezione in blocco

La RT post-operatoria non determina unbeneficio documentato sulla sopravvivenza enon dovrebbe essere usata in questi pazienti

La RT post-operatoria determina unbeneficio sulla sopravvivenza e dovrebbeessere usata in questi pazienti

La RT post-operatoria può essere dibeneficio

La RT post-operatoria non va eseguita

La determinazione istologica dei linfonodimediastinici dovrebbe essere eseguita primadella resezione chirurgica. N2 pos.istologicamente precludono la resezionechirurgica all’inizio

110

CARCINOMA POLMONARE

Stadio IIIA


III

I

IV

V

IV

V

IV

I

IV

V

I

I

V

C

A

C

E

D

E

B

A

D

B

D

A

E

Nei pazienti con metastasi linfonodaleocculta, cioè identificata con la toracotomiaed è tecnicamente possibile la resezionedel tumore e la linfoadenectomia

In tutti i pazienti che eseguono resezionechirurgica

Pazienti con Stadio IIIA sottoposto aresezione completa



Pazienti con N2 identificatopreoperatoriamente


Stadio IIIA localmente avanzato



Stadio IIIA bulky non resecabile



Procedere con la resezione della neoplasia econ la linfoadenectomia

Deve essere eseguito esame sistematico deilinfonodi o linfoadenectomia completa

La RT post-operatoria riduce il tasso direcidive locali, ma non determina definitivomiglioramento della sopravvivenza. La RTpost-operatoria può essere considerata inpazienti selezionati

La CT adiuvante post-operatoria potrebbefornire un vantaggio molto modesto per lasopravvivenza. Non deve essere utilizzata diroutine ma solo all’interno di trial clinici

Non si ha vantaggio ad aggiungere la CTalla RT adiuvante e non si ha indicazione aCT + RT post-operatoria al di fuori di trialclinici

Hanno una prognosi relativamente scarsa sesottoposti alla sola chirurgia. Risultaticontrastanti dell’effetto della CT diinduzione sulla sopravvivenza. Non bendefinito il ruolo della chirurgia e della RTcome trattamenti locali. I pazientidovrebbero essere sottoposti a valutazionemultidisciplinare.

Quando possibile la terapia neoadiuvanteseguita da chirurgia dovrebbe essereeseguita nell’ambito di trial clinici

La terapia bimodale o trimodale è miglioredella sola chirurgia

Pazienti con Stadio IIIA e resezioneincompleta hanno scarsa sopravvivenza edovrebbero essere evitati gli interventi de-bulking

Pazienti con Stadio IIIA e resezioneincompleta e con linfonodi residui allachirurgia dovrebbero essere considerati perRT post-operatoria

Non deve essere utilizzata la RT da sola

CT a base di derivati del platino + RT offremigliore sopravvivenza della RT da sola

Poiché non è stata determinata lacombinazione ottimale di CT + RT, occorretener conto del PS e dell’età

CARCINOMA POLMONARE

111

Stadio IIIB


IV

V

I

V

V

IV

B

E

A

C

E

B

Pazienti con T4N0 per nodulo(i) satellitenello stesso lobo o interessamento carenale

Pazienti con Stadio IIIB T4 (escluso iltumore di Pancoast) o N3

Pazienti con Stadio IIIB, senza versamentopleurico, PS 0-1, perdita di peso minima (≤5%)

Pazienti con Stadio IIIB, PS 2, perdita dipeso sostanziale (≥ 10%)

Pazienti con Stadio IIIB

Pazienti con Stadio IIIB, senza versamentopleurico, PS 0-1, perdita di peso minima (≤5%)

Deve essere valutata la possibilità chirurgica

La CT neoadiuvante o CT + RT seguita dachirurgia è stata valutata in trials di fase II.Non si ha nessun dato di fase III che indichiun vantaggio per la sopravvivenza dellachirurgia, che quindi ad oggi non è indicatacome terapia standard

CT + RT rappresenta la terapia standard

La terapia combinata CT + RT deve essereutilizzata dopo attenta valutazione

Non ci sono dati convincenti che la RTiperfrazionata (2 o 3 frazioni al giorno) siasuperiore alla RT tradizionale con untrattamento al dì. La RT iperfrazionatacontinua accelerata (CHART) si è dimostratasuperiore alla RT tradizionale in un solopiccolo trial; la logistica di 3 trattamenti al dìnon si è dimostrata accettabile in un trial delNord America

Dovrebbe essere raccomandata la CT + RTconcomitante. La CT concomitante è legataad un maggior tasso di esofagiti rispetto allasequenziale. La CT concomitante è associataad una maggior sopravvivenza rispetto allasequenziale

112

CARCINOMA POLMONARE

Stadio IV


I

V

IV

V

I

I

V

IV

I

I

I

I

IV

V

I

A

E

B

E

A

B

E

B

A

A

B

B

B

C

A

Pazienti selezionatiper CT




Pazienti in IV Stadiocon PS 0 – 1

Malattia avanzatanegli anziani e non



NSCLC Stadio IV

NSCLC Stadio IV

NSCLC Stadio IV

NSCLC Stadio IV

NSCLC Stadio IV

NSCLC Stadio IV

NSCLC Stadio IVcon buon PS

Il PS deve essere determinato al momento della diagnosi. Aipazienti con PS 0 - 1 deve essere offerta la CT

Per pazienti con PS 2 non si hanno dati sufficienti perraccomandare la CT

Pazienti con PS 3 – 4 non devono ricevere CT

Altri fattori legati al pazienti (età, sesso, sede di metastasi,istologia) non rappresentano fattori prognostici significativi per lasopravvivenza

Devono essere considerati per CT a base di derivati del platino cheoffre migliore sopravvivenza rispetto alle BSC

I nuovi chemioterapici offrono una migliore sopravvivenzarispetto alle BSC

Non si hanno dati che comparino i nuovi chemioterapici aiderivati del platino

Polichemioterapia con i nuovi chemiotrerapici + un derivato delplatino dovrebbe rappresentare la terapia standard

Nessun regime terapeutico di prima linea si è dimostratosuperiore rispetto agli altri. La combinazione di cisplatino ocarboplatino con uno o più nuovi chemioterapici rappresenta laterapia di prima linea

La durata della terapia di prima linea deve essere breve (3-4 cicli omeno se c’è progressione)

Dovrebbe essere proposta CT di seconda linea in caso diprogressione di malattia dopo CT di prima linea con derivati delplatino e buon PS

La CT ha un effetto palliativo sui sintomi legati alla malattia e puòmigliorare la qualità della vita (QoL) rispetto alle BSC (basicsupportive cure)

Devono essere considerate e rispettate le preferenze del pazientein merito alla decisione di eseguire CT. La maggior parte deipazienti non sceglie la CT per una probabile sopravvivenza di 3mesi o un guadagno di sopravvivenza a 1 anno < 10% almeno chenon vi sia un miglioramento della QoL. Non è stata identificataalcuna variabile di pazienti che individui una soglia minima per ilpaziente che gli faccia accettare la CT; per questo la decisione dellaCT deve essere discussa individualmente

La terapia deve essere eseguita da oncologi di esperienza; se èconsiderata la CT devono essere offerte le adeguate risorse per lasua somministrazione

La CT può essere somministrata con sicurezza con effetticollaterali accettabili e trattabili

CARCINOMA POLMONARE

113

Tumore di Pancoast


V

IV

IV

V

I

IV

I

IV

V

V

IV

C

B

B

D

A

B

A

B

D

C

B

Tumore di Pancoast

Tumore di Pancoast

Tumore di Pancoast

Tumore di Pancoast

Tumore di Pancoast

Tumore di Pancoast

Tumore di Pancoast

Tumore di Pancoast

Tumore di Pancoast

Tumore di Pancoast

Tumore di Pancoast

Una diagnosi istologica dovrebbe essere ottenuta prima deltrattamento

Valutazione chirurgica se non vi sono metastasi mediastiniche e adistanza

Se è previsto un programma chirurgico deve essere fatto lo studiocon RNM del torace e plesso brachiale e con TC

Quando si ha interessamento dei vasi della succlavia o dei corpivertebrali la resezione non deve essere eseguita routinariamente(al di fuori di centri specializzati)

Se è previsto un programma chirurgico, deve essere eseguita lamediastinoscopia cervicale. L’interessamento dei linfonodi è unacontroindicazione all’intervento

I pazienti con buon PS dovrebbero eseguire CT pre-operatoria.Una ragionevole alternativa è la RT pre-operatoria

Al momento della resezione deve essere fatto ogni sforzo per laresezione completa

L’intervento chirurgico dovrebbe essere rappresentato dallalobectomia (non da resezione a cuneo) e dalla rimozione dellestrutture della parete toracica interessata

La RT post-operatoria non è indicata sia dopo resezione completache incompleta a causa del non dimostrato beneficio sullasopravvivenza

Per i pazienti con buon PS e malattia non resecabile, senzametastasi a distanza dovrebbe essere considerata RT + CT a scopocurativo

Per i pazienti per i quali non è proponibile una terapia a scopocurativo (cioè chirurgia o CT + RT) dovrebbe essere considerata laRT a scopo palliativo

Tumori T4, N0-1, M0


IV

V

IV

B

C

B

I pazienti devono essere attentamente valutati per le metastasi adistanza prima della valutazione chirurgica

In pazienti selezionati la chirurgia offre una sopravvivenzamigliore della chemioterapia senza chirurgia

Dovrebbe essere eseguita la mediastinoscopia primadell’intervento chirurgico

T4, N0-1, M0

T4, N0-1, M0

T4, N0-1, M0

TERAPIA PER CONDIZIONI CLINICHE PARTICOLARI

Nodulo satellite nello stesso lobo


IV

V

IV

B

C

B

Non è necessario un accertamento del nodulo satellite neipazienti con neoplasia sospetta o provata nello stesso lobo

È valida la stadiazione dei linfonodi del mediastino e dellemetastasi a distanza eseguita per la neoplasia primitiva

È indicata la lobectomia

Nodulo satellite nellostesso lobo

Nodulo satellite nellostesso lobo con neoplasiapolmonare sospetta oprovata

Nodulo satellite nellostesso lobo di NSCLC

114

CARCINOMA POLMONARE

Secondo tumore sincrono primitivo


V

V

V

V

V

C

C

C

C

C

Escludere la possibilità che si tratti di metastasi da neoplasiaextratoracica

Deve essere eseguita un’approfondita analisi per le metastasi

Deve essere confermata l’assenza di ripetizioni linfonodalimediastiniche (di solito con mediastinoscopia)

È ragionevole l’intervento chirurgico se si escludonometastasi a distanza e dei linfonodi mediastinici

Se il secondo tumore (non sospettato prima) è riscontratodurante l’intervento chirurgico è indicato l’intervento dientrambe le lesioni se vi è riserva respiratoria e se N2 è neg.

Sospetto secondo tumoresincrono primitivo





Secondo tumore metacrono primitivo


V

V

C

C

Va eseguito un attento esame per escludere le metastasi adistanza

È ragionevole l’intervento chirurgico se si escludonometastasi a distanza e dei linfonodi mediastinici

Sospetto secondo tumoremetacrono primitivo

Sospetto secondo tumoremetacrono primitivo

Metastasi cerebrale isolata


V

V

V

IV

IV

V

V

C

C

C

B

B

E

E

Dovrebbe essere presa in esame la possibilità di interventocurativo

Per i pazienti con possibilità di intervento curativo deveessere esclusa la presenza di metastasi a distanza

Per i pazienti con possibilità di intervento curativo deveessere esclusa la presenza di metastasi linfonodali N2,3 conmediastinoscopia

Per i pazienti senza altra sede di metastasi e NSCLC N0-1,può essere eseguita resezione della metastasi o ablazioneradiochirurgica e resezione polmonare

Nel caso di presentazione metacrona di metastasi cerebraleunica in operato di NSCLC può essere eseguita resezionedella metastasi o ablazione radiochirurgica

Per i pazienti che hanno eseguito resezione di metastasiunica cerebrale è ragionevole eseguire RT cerebrale a bagnoanche se ci sono dati contrastanti e insufficienti riguardo albeneficio per la sopravvivenza e il tasso di recidive

Per pazienti sottoposti a resezione polmonare e dellametastasi cerebrale si hanno dati insufficienti sulla utilitàdella CT

Metastasi cerebraleisolata




Metastasi cerebraleisolata metacrona



CARCINOMA POLMONARE

115

Metastasi surrenalica isolata


V

V

V

V

V

C

C

C

C

C

La metastasi surrenalica isolata deve essere considerata perintento curativo

Se vi è intento curativo deve essere eseguita accurataindagine per escludere altre metastasi

Se vi è intento curativo deve essere eseguitamediastinoscopia per escludere N2-3

Nei pazienti con N0-1 e assenza di altre metastasi è indicatala resezione surrenalica e polmonare

Nei pazienti che hanno avuto resezione chirurgica perNSCLC e successiva comparsa di metastasi surrenalica unicaè indicata la sua resezione chirurgica

Metastasi surrenalicaisolata




Metastasi surrenalicaisolata metacrona


I

III

I

III

I

V

III

I

I

I

I

I

III

III

V

A

C

D

C

B

C

C

D

D

A

A

A

C

C

C

Terapia malattia estesa

Pazienti con Risposta Completa

Pazienti con ML o ME con RP o RC

Pazienti che recidivano dopo inizialerisposta alla terapia o refrattari al primotrattamento

Anziani con buon PS e funzionalità degliorgani

Anziani con scarsi fattori prognosticiquale scadente PS o comorbilità

Pazienti anziani con Remissione Completa

Pazienti con ML o ME

Pazienti che ricevono CT

Pazienti con ML

Pazienti con ML in Risposta Completa

Pazienti con ML Remissione Completa oche hanno eseguito resezione per stadio

Pazienti con ME in Risposta Completa

Per i rari pazienti con malattia moltolimitata (ad es. T1-2 N0)

Pazienti che dovrebbero eseguire terapiachirurgica

I pazienti dovrebbero ricevere CT conderivati del platino

Dovrebbero ricevere RT profilatticaall’encefalo

Non si hanno evidenze per la terapia dimantenimento al di fuori di trial clinici

Dovrebbe essere offerto schema alternativodi CT. La CT offerta dipende dalla duratadella risposta della CT di prima linea o dallamancanza di risposta alla CT iniziale (cioèrecidive sensibili vs pazienti refrattari)

I pazienti dovrebbero ricevere CT conderivati del platino

Possono essere ancora considerati per CT


Non vi è ruolo per terapia dose-dense/intense quale terapia iniziale diinduzione, o mantenimento al di fuori ditrial clinici

Non è raccomandato l’uso routinario di G-CSF

Dovrebbero avere il riferimento delradioterapista e dell’oncologo medico




Dovrebbe essere offerto trattamentochirurgico seguito da CT a base di platino

Far precedere sempre la terapia chirurgicadalla mediastinoscopia

3.6.11 Livelli di evidenza nell’algoritmo per la terapia del carcinoma a piccole cellule (SCLC)

3.6.12 Algoritmo follow-up

Tempo Visita ambulatoriale TC FBS a TC encefalo PETc Markers Es.dall’intervento anamnesi - e.o. toracea fluorescenzac e addomeb tumoralic ematicic

Dopo 3 mesi X X NO NO NO NO NO




Dopo 2 anni X X NO NO NO NO NO



Dopo 5 anni X X NO NO NO NO NOa (Grado della raccomandazione C); b la TC addome superiore viene comunque ormai quasi sempre eseguita in concomitan-za della TC torace; c (Grado della raccomandazione D).

116

CARCINOMA POLMONARE



I Prove ottenute da più studi clinici e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati




V Prove ottenute da studi di casistica (“serie di casi”) senza gruppo di controllo

VI Prove basate sull’opinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato inLinee Guida o Consensus Conference, o basate su opinioni dei membri del gruppo di lavororesponsabile di queste Linee Guida


A L’esecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico è fortemente raccomandata.Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche e di buona qualità,anche se non necessariamente di tipo I o II


C Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura ol’intervento

D L’esecuzione della procedura non è raccomandata

E Si sconsiglia fortemente l’esecuzione della procedura

* Tratto da “Linee guida per neoplasie della mammella” a cura di AIOM (www.aiom.it).

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CARCINOMA DEL COLON-RETTO

Coordinatore: Francesco Di CostanzoOncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze


Cognome e Nome Specialit� Ente di AppartenenzaAllegrini Giacomo Oncologia ASL 6 LivornoAmoroso Domenico Oncologia ASL 12 VersiliaAngioli Donato Gastroenterologia ASL 8 ArezzoArcangeli Annarosa Oncologia molecolare Universit� di FirenzeBechi Paolo Chirurgia AOUC FirenzeBiti Giampaolo Radioterapia AOUC FirenzeCalvaruso Vito Endoscopia ASL 5 PisaCelona Giuseppe Chirurgia ASL 5 PisaDe Giorgi Ugo Oncologia ASL 11 EmpoliDi Lieto Marco Radioterapia ASL 3 PistoiaFabbrucci Paolo Chirurgia ASL 10 FirenzeFiorentini Giammaria Oncologia ASL 11 EmpoliFranceschini Franco Chirurgia ASL 10 FirenzeFucini Claudio Chirurgia AOUC FirenzeGalardi Alessandra Radioterapia AOUC FirenzeGasperoni Silvia Oncologia AOUC FirenzeGenuardi Maurizio Genetica AOUC FirenzeGoletti Orlando Chirurgia ASL 5 PisaGrazzini Grazia Oncologia CSPO FirenzeJanni Alberto Chirurgia AOUC FirenzeLazzi Stefano Anatomia patologica AOU SienaManetti Andrea Chirurgia AOUC FirenzeMantellini Paola Epidemiologia CSPO FirenzeMasi Andrea Radiologia AOUC FirenzeMazza Ernesto Radiologia AOUC FirenzeMedi Francesco Chirurgia ASL 12 VersiliaMesserini Luca Anatomia patologica AOUC FirenzeMignogna Marcello Radioterapia ASL 2 LuccaMini Enrico Farmacologia oncologica AOUC FirenzeMoretti Renato Chirurgia AOUC FirenzeMorettini Alessandro Chirurgia AOUC FirenzeMosca Franco Chirurgia AOU PisaNaspetti Riccardo Chirurgia AOUC FirenzePaci Eugenio Epidemiologia CSPO FirenzePinto Enrico Chirurgia AOU SienaPonticelli Pietro Radioterapia ASL 8 ArezzoPirtoli Luigi Radioterapia AOU SienaPuliti Maurizio MMG ASL 10 FirenzeRibecco Angela S. Oncologia ASL 10 FirenzeSainato Aldo Radioterapia AOU PisaSarnelli Roberta Anatomia patologica ASL 6 LivornoSeccia Massimo Chirurgia AOU PisaTagliagambe Angiolo Radioterapia ASL 1 Massa CarraraTanzini Gabriello Chirurgia AOU SienaTonelli Francesco Chirurgia AOUC FirenzeTonelli Pietro Chirurgia AOUC FirenzeValanzano Rosa Chirurgia AOUC FirenzeValeri Andrea Chirurgia AOUC FirenzeVenturini Gianluigi Gastroenterologia ASL 5 Pisa


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4.1 INTRODUZIONE

Il carcinoma del colon-retto rappresenta la seconda causa di morte dopo il carcinoma del polmone ed il carcino-ma della mammella nella donna, rivestendo unÕimportanza strategica nella lotta ai tumori e nella programma-zione sanitaria.Queste raccomandazioni sono il frutto di un intenso lavoro di gruppo che ha visto la partecipazione di numero-si specialisti (epidemiologi, chirurghi, oncologi medici, radioterapisti, gastroenterologi, anatomo-patologi, endo-scopisti, radiologi), nellÕintento di razionalizzare tutte le fasi del percorso clinico alla luce delle attuali conoscen-ze scientifiche.Il miglioramento delle conoscenze scientifiche e della metodologia clinica si potranno tradurre in una miglioreutilizzazione delle risorse umane ed economiche. Questo passo rappresenta, infine, lÕinizio di un percorso utileal monitoraggio dellÕoutcome, come parametro di qualit� erogata dai servizi sanitari regionali.

4.2 DIAGNOSI

4.2.1 Strategie di screening nella popolazione a rischio generico per CCR

SCREENING PER IL CARCINOMA COLORETTALE: TEST DISPONIBILI

I test per la diagnosi precoce del CCR sono sostanzialmente di due tipi:¥ la ricerca del sangue occulto nelle feci (FOBT);¥ test endoscopici e radiologici [sigmoidoscopia flessibile, colonscopia, colon per clisma a doppio contrasto

(DCBE)].I primi agiscono prevalentemente, anche se non esclusivamente, attraverso la diagnosi precoce dei tumori inva-sivi, mentre i test endoscopici si pongono lÕobiettivo di ridurre lÕincidenza, cio� la frequenza della malattia, at-traverso lÕidentificazione e la successiva bonifica dei polipi adenomatosi, interrompendo quindi la sequenzaadenoma-carcinoma.

Evidenze di efficacia

FOBT

Gli studi clinici randomizzati e controllati finora condotti hanno evidenziato che lo screening mediante ricercadel sangue occulto fecale � in grado di ridurre la mortalit� di circa il 13-33% per cancro colorettale nelle popolazio-ni in cui viene offerto, a seconda della periodicit�, del tipo di test, della partecipazione registrata nello studio.Nei trials citati � stato utilizzato il test al guaiaco, che sfrutta lÕattivit� perossidasica dei vari tipi di emoglobinacompresa quella di origine animale e pu� essere positivizzato anche da alcune sostanze ad attivit� perossidasicadi origine vegetale presenti nella dieta. Viene di solito effettuato su tre campioni fecali, allo scopo di incremen-tarne la sensibilit�. Per limitare invece le false positivit� dovute agli alimenti, viene effettuato in regime di restri-zione dietetica per periodi di tempo di 3 o pi� giorni. Il test pu� essere sottoposto a reidratazione, che consistenellÕaggiunta di una goccia di acqua distillata prima dello sviluppo. Tale procedura incrementa notevolmente lasensibilit� del test, ma con una caduta significativa della specificit�.Recentemente, numerosi studi hanno invece dimostrato che i test immunochimici (emoagglutinazione inversapassiva, agglutinazione su lattice) sono pi� sensibili rispetto al tradizionale test al guaiaco e sono specifici perlÕemoglobina umana, non necessitando di alcuna dieta. La migliore accuratezza di questi test su un solo prelie-vo fecale assicura mediamente una protezione pi� lunga che permette di eseguire il test ad intervalli biennali,invece dellÕintervallo annuale necessario con il test al guaiaco.Un ulteriore vantaggio dellÕimpiego di test immunochimici su un solo giorno di campionamento e senza dieta �costituito dallÕeffetto facilitante sullÕadesione della popolazione allÕinvito di screening, da sempre consideratoun fattore critico in questo tipo di screening.

Test endoscopici

Per quanto riguarda i test endoscopici, studi sperimentali sullÕefficacia dellÕendoscopia (sigmoidoscopia flessibi-le - FS) sono in corso o ancora in fase di avvio (colonscopia). Nel complesso comunque vi � un consenso abba-stanza ampio sul fatto che un intervento precoce, ottenuto con diversi approcci, possa portare ad un risultato ef-ficace.Per quanto riguarda la sigmoidoscopia, tali evidenze si basano su motivazioni biologiche, su studi caso-control-lo e su studi prospettici, randomizzati e non randomizzati, di limitata potenza. Nello studio S.Co.Re.2 (studiorandomizzato di confronto di diverse strategie di screening), la sigmoidoscopia eseguita con strumento flessi-bile ha mostrato una buona accettabilit� da parte dei soggetti che si sono sottoposti allÕesame ed un limitatonumero di effetti collaterali. Questa metodica di screening offre inoltre la possibilit� di rimuovere i polipi nel


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corso dellÕesecuzione del test, cosicch� la procedura di screening pu� essere contemporaneamente diagnosti-ca e terapeutica.Sono attualmente in corso tre grandi trials internazionali sullÕefficacia della sigmoidoscopia, i cui risultati per�non saranno disponibili prima di qualche anno. Per quanto concerne lo screening con colonscopia totale, la sua efficacia nella riduzione di incidenza da cancro co-lo-rettale non � stata studiata in studi randomizzati. Esistono per� forti evidenze indirette che hanno stimatouna riduzione di incidenza dal 76 al 90% mediante questa strategia. Il National Cancer Institute sta ora finan-ziando uno studio pilota di fattibilit�.In Italia � in corso una studio multicentrico randomizzato denominato S.Co.Re.3, in cui si confrontano i risultatiin termini di lesioni trovate e accettabilit� delle tre diverse strategie (FOBT, sigmoidoscopia flessibile e colonsco-pia totale). LÕimpiego della colonscopia come test di screening � per� ostacolata da alcuni fattori, quali la scarsa accettabi-lit� dellÕesame da parte della popolazione, gli alti costi, i rischi maggiori rispetto alla FS, la necessit� di una pre-parazione preliminare e spesso di una sedazione. La colonscopia � quindi difficilmente proponibile allo stato at-tuale come test di screening di popolazione, mentre pu� rappresentare unÕopzione di screening individuale (co-siddetto case-finding), nellÕambito di un rapporto diretto medico-paziente.

Test radiologici

Non sono disponibili in letteratura studi che esaminano lÕefficacia del colon per clisma a doppio contrasto nel ri-durre lÕincidenza o la mortalit� per CCR. La sensibilit� per grossi adenomi o CCR � inferiore a quella della co-lonscopia: in uno studio non randomizzato su oltre 2000 casi di CCR la sensibilit� per cancro � risultata pariallÕ85% per il colon per clisma a d.c. e al 95% per la colonscopia. Inoltre, a differenza della colonscopia, il test ra-diologico non permette lÕesecuzione di esami bioptici e di polipectomie.

RACCOMANDAZIONI

In data 2 Dicembre 2003 il Consiglio dellÕUnione Europea, in base allÕarticolo 152 del trattato che istituisce la Co-munit� Europea, ha emanato una raccomandazione (2003/878/CE) relativa alla esecuzione ed implementazionedi programmi di screening organizzato negli stati membri. NellÕambito del cancro del colon-retto il test di screeningche soddisfa la raccomandazione in oggetto � la ricerca del sangue occulto nelle feci (FOBT) da somministrarsi in uomini edonne in et� compresa tra i 50 ed i 74 anni. Inoltre, la relazione (A5-0381/2003) del 5 Novembre 2003 da parte dellaCommissione per lÕambiente, la sanit� pubblica e la politica dei consumatori sottolinea che tra i test di scree-ning, attualmente in fase di valutazione, potenzialmente promettenti risultano essere il test immunologico di ri-cerca del sangue occulto fecale e la colonscopia flessibile.In Italia, il Piano Sanitario Nazionale 2003-2005 promosso dal Ministero della Salute afferma che Ò... allo stato at-tuale delle conoscenze, esami di screening di comprovata efficacia sono il Pap-test, la mammografia, e la ricercadel sangue occulto fecale...Ó. Le linee guida approvate dalla Commissione Oncologica Nazionale nel 1996 indica-no che ÒMetodiche efficaci per lo screening del cancro colo-rettale includono il test per la ricerca del sangue occul-to fecale e la sigmoidoscopia. Non vi � unÕevidenza sufficiente per determinare quale di questi due metodi sia pi�efficace, o se la combinazione del FOBT con la FS produca maggiori benefici, che lÕuno dei due test da soloÓ. Nonviene raccomandato un unico modello di intervento da estendere allÕintero territorio nazionale, ma si indica comeobiettivo da perseguire in modo coordinato a livello nazionale la valutazione delle implicazioni organizzative e fi-nanziarie e dellÕimpatto dei diversi protocolli e test di screening. LÕAgenzia per i Servizi Sanitari Regionali nellaelaborazione (anno 2002) delle linee guida su screening, diagnosi precoce e trattamento multidisciplinare del can-cro del colon-retto assegna al test di screening per la ricerca del sangue occulto fecale Livello di evidenza I (prove otte-nute da pi� studi clinici e/o revisioni sistematiche di studi randomizzati) e Grado della raccomandazione A (lÕe-secuzione del test fortemente raccomandata); alla rettosigmoidoscopia e alla colonscopia Livello di evidenza III (pro-ve ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro meta-analisi) e Gradodella raccomandazione B (si nutrono dubbi sul fatto che una determinata procedura debba essere sempre racco-mandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata - vedi appendici).Le principali Societ� Scientifiche americane, quali lÕAmerican Cancer Society e lÕAmerican GastroenterologicalAssociation, giungono alle stesse conclusioni: si raccomanda fortemente lo screening per CCR nella popolazionea rischio generico a partire dai 50 anni con intervallo annuale per quanto riguarda il FOBT, annuale per il FOBTassociato a FS quinquennale, quinquennale per la FS e la DCBE, decennale per la colonscopia. La U.S. Preventi-ve Service Task Force, che raccomanda lÕesecuzione di screening per CCR oltre i 50 anni, sottolinea che non visono prove sufficienti per stabilire quale strategia di screening sia migliore in termini di bilancio tra benefici eeffetti dannosi o di costo-efficacia.

PROSPETTIVE DI RICERCA

Sono necessari ulteriori studi che consentano di migliorare lÕaccuratezza dei test immunochimici oggi a disposi-zione, in particolare per quanto riguarda la possibilit� di incrementare la sensibilit� del test per gli adenomi,

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mediante lÕimpiego di 2 campionamenti e/o lÕutilizzo di diversi cut-off di positivit�, valutandone lÕimpatto intermini di costi complessivi del programma.Nuove metodiche di screening mediante colonscopia virtuale o ricerca del DNA fecale sembrano molto promet-tenti, ma allo stato attuale non esistono studi su popolazione che ne dimostrino lÕefficacia. Inoltre per tali meto-diche di screening si pongono seri problemi di fattibilit� dato il loro elevato costo attuale.Per quanto riguarda i test basati sullo studio del DNA fecale, le evidenze disponibili indicano che lÕimpiego diun panel di marcatori genetici (k-ras, P53, APC, instabilit� del BAT-26, l-DNA) possa costituire un promettentecampo di indagine. Gli studi finora disponibili sono per� limitati dal piccolo numero di casi studiati e dalle ca-ratteristiche dei soggetti coinvolti. Non esistono infatti studi pi� ampi su casistiche provenienti da screening dipopolazione.

4.2.2 Protocolli di sorveglianza nella popolazione a rischio aumentato per CCR

Le indicazioni per una sorveglianza nei soggetti a rischio familiare di neoplasie colon-rettali sono ormai defini-te, anche se non sono ancora omogeneamente applicate. Esistono protocolli ben stabiliti per la FAP, lÕHNPCC ele altre forme di predisposizione maggiore per le quali i geni responsabili sono noti. In tali protocolli � inclusa laraccomandazione di proporre lÕesecuzione dei test genetici per individuare i soggetti a rischio. Sono attualmen-te disponibili in letteratura dati relativi alla efficacia dei protocolli di sorveglianza colonscopica sia per la FAPche per lÕHNPCC, mentre per alcune misure normalmente contemplate (ad es. la sorveglianza dei tumori del-lÕendometrio e ovarici con ecografia transvaginale e biopsia endometriale nellÕHNPCC) non sono ancora stateottenute evidenze chiare. A livello internazionale viene suggerita lÕesecuzione di colonscopie (con inizio ad et� variabile ead intervalli di tempo diversi, a seconda del tipo di storia familiare) in soggetti a rischio familiare moderato (vediappendici).Come appare evidente, lÕapproccio alla sorveglianza dei soggetti con rischio familiare di CCR richiede compe-tenze multidisciplinari e, ai fini di una migliore efficacia e di una valutazione dellÕimpatto che esso ha sulle con-dizioni di salute (anche psichica) dei soggetti a rischio, � opportuno che sia effettuato in strutture dedicate cuiafferiscano diverse figure professionali.A questo proposito � in fase di attivazione nellÕArea Vasta Fiorentina un ambulatorio multidisciplinare per lagestione clinica di soggetti con rischio familiare di alto grado, mentre a livello regionale � in corso uno studiomulticentrico di fattibilit� relativo alla sorveglianza colonscopica dei soggetti a rischio aumentato per familiarit�di cancro colorettale. Protocolli di sorveglianza endoscopica ad intervalli regolari sono inoltre previsti anche persoggetti affetti da malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI) e pazienti con anamnesi positiva per adeno-ma e/o cancro colorettale (vedi appendici).


CAMPIONAMENTO E REFERTO ISTOPATOLOGICO

ADENOMA

Il materiale asportato endoscopicamente va processato in modo ottimale secondo le indicazioni di seguito ripor-tate.a) Fissazione: il polipo asportato endoscopicamente deve essere sottoposto a fissazione in unÕadeguata quantit�

di fissativo (almeno 10 volte il volume del polipo) per un tempo variabile in relazione alle dimensioni del po-lipo ed al fissativo usato: 2-5 ore in formalina tamponata per i polipi ² 1cm, > 12 ore per i polipi > 1 cm. La fis-sazione corretta consente di campionare il polipo senza frammentarlo e permette uno studio istologico otti-male.

b) Campionamento: in primo luogo il patologo identifica la testa, lÕeventuale peduncolo e la base dÕimpianto delpolipo; vengono quindi effettuate sezioni sagittali che passano per il limite di sezione del polipo, rispettandocos� i rapporti fra le strutture della mucosa e della sottomucosa; inoltre sono eseguite ulteriori sezioni paralle-le alle prime per campionare tutto il polipo.

Le sezioni effettuate vengono separatamente incluse in blocchetti di paraffina da ognuno dei quali si allestisco-no almeno tre sezioni di 5 mm che sono colorate con ematossilina ed eosina ed esaminate istologicamente.

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA DEGLI ADENOMI

Secondo la classificazione istologica WHO dei tumori colorettali, si distinguono quattro tipi di adenoma: tubula-re (componente tubulare > 80%), villoso (componente villosa > 80%), tubulo-villoso (entrambe le componentipresenti in misura compresa tra 20 e 80%) e serrato (pi� raro e probabilmente sottodiagnosticato, caratterizzatodalla configurazione seghettata del polipo iperplastico, ma con presenza di displasia nella porzione superioredelle cripte e nellÕepitelio superficiale). Per polipo misto iperplastico/adenomatoso si intende invece una lesione


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che presenta aree distinte con il tipico aspetto del polipo iperplastico e dellÕadenoma. La displasia viene gradua-ta in basso grado (lieve e moderata) ed alto grado (grave), in base allÕentit� delle alterazioni architetturali(conformazione delle ghiandole e dei villi) e citologiche (mucosecrezione, stratificazione, polarit�, ipercromasiae polimorfismo nucleari, attivit� mitotica).

ADENOMA CON CARCINOMA INVASIVO ASPORTATO ENDOSCOPICAMENTE

Tale dizione � riservata agli adenomi con aree pi� o meno estese di carcinoma che infiltra inequivocabilmente lasottomucosa attraverso il superamento completo della muscularis mucosae. LÕadenoma con carcinoma invasivo � la forma pi� precoce di carcinoma colorettale (pT1) dotata di potenzialemetastatico (variabile 0-35% dei casi) che � in relazione con alcuni parametri istologici che devono essere valuta-ti ed esplicitati nel referto istologico per orientare la programmazione delle successive scelte terapeutiche (rese-zione chirurgica vs follow-up clinico-endoscopico).I parametri da valutare sono i seguenti:1. stato del margine di resezione endoscopica (valutato misurando la distanza minima in mm delle cellule can-

cerigne dal limite):¥ libero (distanza > 2 mm);¥ positivo (distanza ² 2 mm);¥ non valutabile (difetto di orientamento o artefatti);

2. grado istologico di differenziazione del carcinoma:¥ basso grado vs alto grado;

3. presenza di emboli neoplastici linfatici o venosi: ¥ assenti/presenti.

Il margine non valutabile viene considerato come parametro prognostico sfavorevole.Tali parametri devono essere sempre riportati nel referto istopatologico, anche se negativi. Utilizzando tali para-metri � possibile distinguere due categorie di adenomi con carcinoma invasivo:¥ a basso rischio di evoluzione (quando tutti i parametri sono favorevoli);¥ ad alto rischio di evoluzione (quando 1 o pi� parametri sono sfavorevoli).Il patologo dovrebbe, quando il campionamento lo consente, riportare i parametri valutati e definire a quali del-le due categorie (basso rischio vs alto rischio) appartiene il polipo asportato endoscopicamente, fornendo cos�un riferimento importante per le successive strategie terapeutiche (follow-up vs resezione post-polipectomia).LÕesame della letteratura dimostra infatti che il rischio di residuo tumorale e/o metastasi linfonodali dopo lapolipectomia endoscopica � pari a 0% per gli adenomi cancerizzati a basso rischio di evoluzione mentre � circa25% (valore medio) per gli adenomi cancerizzati ad alto rischio di evoluzione.


Il materiale di exeresi chirurgica deve essere inviato in adeguati contenitori contenenti formalina tamponata do-po essere stato aperto dal chirurgo lungo il margine antimesenterico.La descrizione macroscopica del pezzo chirurgico dovr� fornire indicazioni sulla lunghezza dellÕintestino aspor-tato, sulla sede e sullÕaspetto macroscopico della neoplasia, sulle dimensioni (diametro massimo), sulla distanzadai margini, sulla presenza di tumori sincroni (carcinomi, polipi). Per le neoplasie del retto e dellÕampolla occorre identificare lÕesatta sede del tumore e precisarne il rapporto conil peritoneo (sopra-sottoperitoneale). Si operano quindi almeno tre prelievi della neoplasia di cui uno nel punto di maggiore infiltrativit� e due neipunti di passaggio fra neoplasia e mucosa circostante (utile per lo studio dellÕorigine); questa campionatura � laminima indispensabile per una diagnosi di routine. Per unÕaccurata evidenziazione di emboli neoplastici nei va-si linfatici o venosi intra- ed extraparietali e di infiltrazione di tronchi nervosi � consigliabile tuttavia operarepi� prelievi (almeno 1 per cm di neoplasia). Inoltre occorre campionare i margini di sezione chirurgica ed isola-re, seguendo il decorso dei vasi, tutti i linfonodi regionali iniziando dallÕapice del meso. I linfonodi non locore-gionali (inviati in contenitori separati con esatta indicazione di sede) devono essere campionati e refertati sepa-ratamente.Il referto deve sempre indicare il numero totale di linfonodi repertati e di quelli con metastasi distinguendo inquesto caso il coinvolgimento dei linfonodi locoregionali da quelli non locoregionali.

PARAMETRI PROGNOSTICI

Lo stadio rimane il fattore prognostico di maggior valore, ma numerose altre caratteristiche istologiche sonoconsiderate di valore prognostico nel carcinoma colorettale e possono essere riportate nel referto istopatologico.Quelle con maggior significato clinico sono le seguenti: il tipo di crescita (espansiva od infiltrativa), il grado diinfiltrazione linfocitaria al margine di invasione, la presenza di nidi e cellule neoplastiche Òpattern buddingÓ(per il retto) sul fronte di avanzamento tumorale, la presenza di aggregati nodulari linfocitari peritumorali (rea-zione linfocitaria Òtipo CrohnÓ), il numero di linfociti allÕinterno della neoplasia (tumor-infiltrating lymphocyteso TIL), lÕinvasione vascolare e perineurale.

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CARCINOMA DEL COLON-RETTO CHECKLIST

Sede anatomicacieco colon ascendente flessura epatica colon traverso flessura splenica colon discendente sigma sigma-retto retto

Aspetto macroscopicovegetante ulcerato infiltrante a placca

anulare tipo linite

dimensioni cm

Istotipoadenocarcinoma adenocarcinoma mucinoso (colloide)carcinoma a cellule ad anello con castone carcinoma midollarecarcinoma indifferenziato carcinoma a piccole cellulecarcinoma adenosquamoso carcinoma a cellule squamose

Grado di differenziazioneG1 G2 G3 G4

Livello dÕinfiltrazioneintramucoso sottomucoso muscolareconnettivo perimuscolare ² 5 mm sierosa organi adiacenti

> 5 mm

Metastasi linfonodali numero di linfonodi coinvolti numero di linfonodi repertatipresenza di micrometastasi (mi) s� no

Metastasi a distanza s� no

Margini coinvoltiprossimale s� nodistale s� noradiale s� no

MARGINI DI RESEZIONE

Il residuo tumorale dopo intervento chirurgico deve essere indicato utilizzando la categoria R. Il patologo utiliz-za la categoria R per lo stato dei margini di resezione.La valutazione macroscopica ed istologica dellÕadeguatezza dei margini di resezione prossimale, distale e radia-le, � estremamente importante per esprimere un giudizio sulla radicalit� dellÕintervento, che � ritenuta un im-portante fattore per la prognosi e per unÕadeguata pianificazione terapeutica. In particolare, nel carcinoma delretto � fondamentale la valutazione del margine radiale (circonferenziale) di resezione, essendo il suo interessa-mento il pi� importante fattore predittivo di recidiva loco-regionale. Nelle neoplasie rettali la distanza minimadel tumore dai margini di resezione radiale e distale deve essere sempre indicata. Per quanto riguarda la valuta-zione del margine radiale si devono eseguire sezioni trasversali allÕasse longitudinale del viscere, dopo avermarcato con inchiostro di china il margine stesso, ed eseguire la misurazione ed i prelievi sulla sezione con lamaggiore infiltrazione tumorale.Il coinvolgimento dei margini viene considerato come il corrispettivo di tumore residuo nel paziente e classifi-cato come nella Tabella 1.

Tabella 1 - Residuo tumorale

RX Non determinabile

R0 Assenza di residui tumorali

R1 Residui tumorali microscopici

R2 Residui tumorali macroscopici

STADIAZIONE DOPO TERAPIA NEOADIUVANTE

La stadiazione delle neoplasie trattate con radioterapia o radio e chemioterapia prima dellÕintervento chirurgicosi effettua utilizzando le stesse indicazioni del TNM, ma le categorie TNM vengono precedute dal prefisso ÒyÓ(ad esempio ypT2) ed indicano lÕestensione del tumore al momento della valutazione istopatologica. LÕeffettodella terapia neoadiuvante sulla neoplasia pu� essere valutato determinando il grado di regressione tumorale(TRG) secondo lo schema presentato nella Tabella 2.


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Tabella 2 - Regressione tumorale

TRG1 Assenza di cellule tumorali residue (regressione completa)

TRG2 Fibrosi prominente con presenza di rare cellule tumorali residue

TRG3 Fibrosi prevalente (> 50%) sulla residua componente tumorale

TRG4 Residua componente tumorale prevalente sulla fibrosi

TRG5 Assenza di regressione

4.2.4 Fattori biomolecolari, prognostici e predittivi

Lo stadio clinico-patologico �, a tuttÕoggi, il pi� importante fattore prognostico. é tuttavia doveroso sottolineare che la ricerca attuale ha identificato, e sta identificando, numerosi fattori bio-molecolari, che si possono configurare come indicatori di aggressivit� tumorale. Anche se, allo stato attuale,nessun biomarcatore � stato validato in ambito clinico, il profilo molecolare dei tumori colorettali sar� la varia-bile che detter� future decisione terapeutiche.Premettendo che, per marcatori molecolari, si intendono molecole espresse dal tumore e/o dallÕospite che sonoassociate con la ricaduta o con la sopravvivenza, riportiamo qui di seguito i principali marcatori molecolari atuttÕoggi identificati per i tumori colorettali, in funzione della loro appurata funzione nel processo di trasforma-zione e progressione tumorale.

MARCATORI DELLA MASSA TUMORALE

Fra i numerosi biomarcatori circolanti (nel sangue e in altri liquidi biologici), allo stato attuale delle conoscenzesolo per lÕantigene carcinoembrionario (CEA), sono disponibili dati sufficienti a fornire raccomandazioni con accet-tabile livello di evidenza. LÕuso del dosaggio preoperatorio del CEA quale marcatore di ricaduta e di sopravvi-venza � fortemente supportato dai dati esistenti in letteratura. Inoltre � fortemente consigliato il monitoraggiodel CEA durante il follow-up. Il dosaggio del CEA pu� essere effettuato pressoch� in qualunque struttura sani-taria regionale.

ONCOGENI

Gli oncogeni sono geni che codificano per proteine che promuovono la proliferazione cellulare. Mutazioni e/oamplificazioni di oncogeni sono pertanto strettamente correlate al processo di trasformazione neoplastica. Inquesta categoria annoveriamo:

a) Geni della famiglia Ras: tali geni codificano per proteine ad attivit� GTPasica, intimamente associate al con-trollo della proliferazione cellulare. Il significato prognostico di mutazioni di tali geni, soprattutto nei codoni 12e 13, rimane ancora controverso, e protocolli di ricerca a tal riguardo sono attualmente in corso.

b) Erb-B2 (Her-2/neu) e recettore per Òepidermal growth factorÓ (EGF-R): entrambe le molecole sono recettoridi membrana, ad attivit� tirosino-chinasica, intimamente coinvolti nella regolazione della proliferazione cellu-lare. Lo studio del loro ruolo nel carcinoma colorettale � ancora in corso, e meno definito di quello emerso nelcarcinoma della mammella. é opportuno sottolineare che lÕimportanza di questi due marcatori � strettamentelegata al fatto che terapie mirate, rivolte contro tali molecole, stanno entrando a far parte del regime chemiote-rapico in associazione con la chemioterapia convenzionale. Attualmente la valutazione dellÕEGF-R, con metodoimmunoistochimico, viene effettuata presso il Dipartimento Oncologico dellÕAzienda Ospedaliero-Universita-ria Senese, il Dipartimento di Patologia Umana e Oncologia dellÕUniversit� di Firenze, lÕUnit� Operativa diAnatomia Patologica dellÕAzienda USL 3 e il Dipartimento Oncologico dellÕUniversit� di Pisa, Cattedra Anato-mia Patologica.

GENI ONCO-SOPPRESSORI

Si tratta di geni che codificano per proteine che inibiscono la proliferazione cellulare. La perdita di tali geni omutazioni che ne impedisce la funzione � pertanto correlata allo sviluppo della neoplasia. Fra i geni oncosop-pressori coinvolti nella carcinogenesi colorettale, ricordiamo:

a) p53: molti studi sono stati condotti, con tecniche immunoistochimiche, in carcinomi colorettali, ma hanno da-to risultati spesso contrastanti. é ipotizzabile che lÕanalisi genetica delle mutazioni di p53 possa validare tale pa-rametro come marcatore prognostico nel cancro colorettale.

b) DCC e delezione di 18q. La delezione di 18q � presente nel 60-70% dei casi di cancro colorettale. Almeno tre ge-ni oncosoppressori (DCC, Smad2 e Smad4) sono localizzati in posizione 18q21, ma il gene principalmente coin-

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volto non � stato ancora identificato. Numerosi studi hanno riportato che la delezione allelica (o perdita di ete-rozigosi, LOH) di 18q determina una prognosi peggiore nel carcinoma colorettale Stadio II e Stadio III. Pi� re-centemente � stato evidenziato che lÕassociazione della LOH in 18q con altre LOH (in particolare dei cromosomi17p e 8p) potrebbe meglio configurarsi come fattore prognostico.

c) Instabilit� dei microsatelliti (MSI). La MSI corrisponde a difetti nei meccanismi di riparazione dei danni al DNA(ÒDNA repairÓ). Mentre � noto che i casi di cancro colorettale ereditario non associato a poliposi (HNPCC) ori-ginano da mutazioni dei geni che codificano per il DNA repair, instabilit� dei microsatelliti sono state trovateassociate anche ai casi sporadici. In particolare, numerosi studi hanno evidenziato che pazienti con tumore conelevata instabilit� (MSI-H) hanno una prognosi migliore, indipendentemente dallo stadio e da altre variabili cli-nico-patologiche. La MSI � stata anche proposta come fattore predittivo di beneficio dalla chemioterapia adiu-vante con 5-fluorouracile (FU), ma il dato � controverso. La determinazione e la valutazione immunoistochimicadelle proteine codificate dai geni del riparo hMSH2 e hMLH1 � effettuata presso il Dipartimento di PatologiaUmana e Oncologia dellÕUniversit� di Firenze.

APOPTOSI

Fra i geni coinvolti nel processo di apoptosi, e che pertanto regolano la sopravvivenza cellulare, quello che haottenuto maggiori consensi come possibile fattore prognostico �:

a) Bcl-2: questo gene codifica per una proteina a funzione anti-apoptotica; la sua overespressione produce per-tanto un difetto nella capacit� di proteggere la massa neoplastica dallÕapoptosi. Gli studi, per quanto riguarda ilcancro colorettale, sono ancora pochi, anche se sta emergendo che unÕoverespressione di Bcl-2 correla con unaprognosi migliore.

ANGIOGENESI

Nello sviluppo della malattia neoplastica, la tappa successiva, rispetto alle alterazioni della proliferazione e del-la sopravvivenza neoplastica, � rappresentata dallÕinvasione dei tessuti circostanti e dalla capacit� di dare meta-stasi. A tuttÕoggi esistono dati molto controversi riguardo alla validit� della misura della quantit� e densit� deimicrovasi quali fattori prognostici, alcuni fattori associati alla via angiogenetica sono stati valutati:

a) Vascular endothelial growth factor (VEGF). é stata valutata sia la concentrazione serica sia lÕespressione intratu-morale, tramite metodiche immunoistochimiche, di tale fattore. Anche se i risultati, per quanto riguarda il can-cro colorettale, sono ancora preliminari, VEGF pu� essere un promettente fattore di malignit�. Protocolli di ri-cerca a tal riguardo sono attualmente in corso presso il Dipartimento di Patologia e Oncologia Sperimentali del-lÕUniversit� di Firenze.

MOLECOLE TARGET DI CHEMIOTERAPICI

La timidilato sintetasi (TS), enzima essenziale per la replicazione del DNA, � il target del principale farmaco uti-lizzato nella terapia del carcinoma colorettale, il 5-fluorouracile. Nel carcinoma metastatico, elevati livelli diespressione tumorale di TS sono risultati associarsi ad un basso tasso di risposta al trattamento con 5-FU. LÕe-spressione di TS � stata anche proposta come indicatore prognostico nel carcinoma localmente avanzato. Proto-colli di ricerca a tal riguardo sono attualmente in corso presso il Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Cli-nica dellÕUniversit� di Firenze.

Altri marcatori bio-molecolari per i quali esistono protocolli sperimentali in fase iniziale, presso diversi centridella Regione sono: Cox-2 (Dipartimento di Patologia Umana e Oncologia, Dipartimento di Farmacologia Pre-clinica e Clinica dellÕUniversit� di Firenze), hERG1 (Dipartimento di Patologia e Oncologia Sperimentali dellÕU-niversit� di Firenze).

CONCLUSIONI

Allo stato attuale delle conoscenze, non sembra possibile individuare con precisione alcun fattore prognosticobio-molecolare, con una validit� clinica accertata e standardizzata. Nonostante ci�, lÕidentificazione di fattorimolecolari che abbiano un significato prognostico nel cancro colorettale saranno essenziali nel migliorare il trat-tamento e lÕoutcome della malattia. é possibile prospettare che, pi� che un singolo marcatore, lÕidentificazionedi un Òprofilo molecolare di rischioÓ, risultante dallÕanalisi di diversi marcatori molecolari, debba essere svilup-pata e possa avere un significato clinico, prognostico e terapeutico pi� preciso.

4.2.5 Esami di diagnosi e stadiazione

Gli accertamenti diagnostici devono essere guidati dallÕinterpretazione dei segni e dei sintomi emergenti duran-


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te unÕaccurata visita clinica che comprenda anche lÕesecuzione di unÕesplorazione rettale digitale. LÕesplorazio-ne rettale � un semplice esame che, pur limitandosi al tratto distale del retto, pu� consentire la diagnosi sino al10-15% dei tumori del grosso intestino. Considerata lÕimportanza della visita clinica, nella diagnostica del carcinoma colorettale, deve essere valorizzatoil ruolo del Medico di Medicina Generale. Il Medico di famiglia pu�, meglio di ogni altro, conoscere lo stile divita (abitudini alimentari, fumo, caratteristiche dellÕalvo) e i fattori di rischio dei propri pazienti; inoltre, pu�svolgere un ruolo insostituibile nel fornire informazioni e consigli, riducendo cos� lÕansia e lÕangoscia collegatecon lÕinterpretazione soggettiva dei sintomi e del peso delle procedure diagnostiche proposte. Una migliore co-municazione tra Medico di famiglia e Medico specialista si traduce in un concreto vantaggio per il paziente sianella fase diagnostica, sia durante gli esami di controllo consigliabili nel successivo follow-up.

4.2.5.1 Esami di maggiore utilit� nella diagnosi

RETTOSIGMOIDOSCOPIA

LÕesame, realizzato con strumento flessibile, � di facile esecuzione ed � ben tollerato; richiede una semplice pre-parazione eseguibile dal paziente con un clistere due ore prima; inoltre, presenta costi modesti. Poich� il 70%dei carcinomi sporadici del grosso intestino � localizzato nel colon sinistro, lÕesame presenta una discreta sensi-bilit�. Associata ad eventuale polipectomia, la rettosigmoidoscopia come test di screening induce una significa-tiva riduzione di mortalit� per carcinoma colorettale nella popolazione in cui viene applicata. Il principale svan-taggio dellÕesame consiste nella sua inadeguatezza nella diagnosi dei tumori primitivi o di lesioni sincrone delcolon destro. Pertanto, deve essere considerato come esame di screening o, nel sospetto di carcinoma del colon,associato al clisma opaco con doppio mezzo di contrasto, nei casi in cui non sia possibile eseguire una colonsco-pia totale.

COLONSCOPIA

é un esame che richiede la preparazione per il paziente (dieta senza scorie per due giorni e somministrazione diun lassativo osmotico il pomeriggio del giorno precedente lÕesame). Presenta un costo discreto. Nel settore delloscreening � un esame indispensabile in popolazioni a rischio (familiarit�, diagnosi pregressa di polipi o carcino-mi colorettali, presenza di malattie infiammatorie intestinali croniche). Nei tumori del grosso intestino, la colon-scopia � lÕesame con maggiore accuratezza diagnostica (sensibilit� e specificit� superiori al 95%). In presenza dipolipi, oltre alla diagnosi, � possibile il trattamento delle lesioni. Le complicazioni si verificano pi� frequente-mente dopo una polipectomia, con unÕincidenza complessiva di emorragia variabile tra lo 0.2 e il 2.5% ed unÕin-cidenza di perforazione variabile tra lo 0.07 e lo 0.7%. La perforazione � evento molto raro, che necessita in ge-nere di intervento chirurgico in urgenza. La pancolonscopia � attualmente da considerarsi lÕesame di riferimen-to per la diagnosi del carcinoma del grosso intestino.

COLONSCOPIA VIRTUALE

La tecnologia digitale, lo sviluppo dellÕelettronica e dellÕinformatica hanno consentito unÕevoluzione della dia-gnostica per immagini che oggi pu� avvalersi di apparecchiature capaci di generare immagini tridimensionali.La possibilit� di ottenere con la tomografia computerizzata (TC) un volume di dati dellÕintero addome e lo svi-luppo di un programma informatico, che consenta la visualizzazione del lume intestinale dal suo interno, hannoreso possibile una nuova modalit� dÕesplorazione del colon definita Òcolonscopia virtualeÓ. Tale metodica idea-ta nel 1994 � indicata per pazienti con sintomi associabili alla presenza di un tumore del colon o per prevenzio-ne in soggetti asintomatici. Nel primo caso, la colonscopia virtuale pu� essere eseguita in alternativa alla colon-scopia tradizionale, se questÕultima viene rifiutata dal paziente o se per particolari condizioni anatomiche non �possibile completare lÕesame. Nel secondo caso, i sintomi e i segni che pi� frequentemente consigliano un esamedel colon sono la proctorragia, la perdita di peso non giustificata, lÕanemia, il dolore addominale, le alterazionidellÕalvo e la palpazione di una massa addominale.Non � stato ancora stabilito quale esame sia migliore in termini di costo-beneficio: la colonscopia tradizionale� sicuramente lÕesame pi� affidabile, ma richiede una buona pulizia intestinale, � dolorosa e, anche se rara-mente, pu� comportare complicazioni gravi, come la perforazione. La colonscopia virtuale richiede comunquela pulizia intestinale, espone al rischio radiologico, non � esente dal rischio di artefatti e non consente di ese-guire biopsie. Inoltre, non esistono ancora studi che ne indichino il suo utilizzo di routine in sostituzione dellacolonscopia.

CLISMA OPACO CON DOPPIO MEZZO DI CONTRASTO

Possiede una sensibilit� globale pari al 94%. Nel caso dei polipi, la sensibilit� dipende dalle dimensioni: 22% perpolipi di 2-3 mm, 56% per polipi di 4-5 mm, 83% per polipi compresi tra 6-9 mm, quasi il 100% per polipi mag-giori di 1 cm. Poich� i residui fecali interferiscono con la qualit� dellÕesame, � consigliabile unÕaccurata prepara-zione intestinale come per la colonscopia.

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é necessario ricorrere ad una successiva endoscopia per la biopsia o la rimozione delle lesioni eventualmentediagnosticate. Il clisma opaco deve essere eseguito con metodica a doppio contrasto. Qualora vi sia il sospetto dilesioni perforate o di lesioni stenosanti, che non permettono la progressione dellÕendoscopio, lÕesame radiologico� preferibile allÕendoscopia. In particolare nel caso di sospetta perforazione per lÕesame deve essere utilizzato unmezzo di contrasto idrosolubile; nel caso di lesioni stenosanti pu� essere utilizzato sia il contrasto idrosolubilesia il bario a bassa concentrazione (circa 40% p/v); in entrambe le situazioni il clisma viene eseguito a contrastosingolo. Altra evenienza in cui pu� essere eseguito lÕesame a contrasto singolo � la mancanza di collaborazionedel paziente; infatti per lo studio a doppio contrasto il paziente deve essere in grado di muoversi sul letto radio-logico per facilitare il riempimento intestinale. Dal momento che le indagini con il bario interferiscono con la TC,il clisma con bario deve essere programmato almeno 4-5 giorni prima. Anche il clisma opaco, come la colonsco-pia, presenta, seppure raramente, il rischio di perforazione, con necessit� di immediato intervento chirurgico.

ECOGRAFIA TRANSRETTALE (± TRANSVAGINALE)

é indagine di prima scelta per la stadiazione locale dei tumori rettali. Non pu� essere eseguita nei tumori steno-santi; in questa evenienza nelle donne pu� essere utilizzata lÕecografia trasvaginale. In letteratura � riportataunÕaccuratezza diagnostica variabile dal 77 al 98% per lo studio del parametro T, mentre per lo studio del para-metro N lÕaccuratezza � bassa in relazione ad una limitata specificit� (intorno al 50%). LÕesame � molto utile, inpresenza di tumori ÒprecociÓ, per decidere la fattibilit� di un intervento conservativo (escissione chirurgicatransanale o asportazione endoscopica).

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA (TC)

Qualora non fossero utilizzabili lÕecografia transrettale e la RM si impiega la TC per la stadiazione locale. é tut-tavia meno accurata sia nella valutazione del parametro T che dellÕN. LÕaccuratezza diagnostica nella valutazio-ne del parametro T pu� essere incrementata dalla distensione del retto con acqua o con aria. Il vantaggio pecu-liare dellÕutilizzazione della TC � dato dalla possibilit� di effettuare durante la stessa indagine la stadiazione lo-co-regionale e a distanza (parametro M).

RISONANZA MAGNETICA (RM)

In caso di neoplasie rettali alte o in tumori stenosanti la metodica alternativa allÕecografia transrettale pi� accu-rata nella stadiazione loco-regionale � la RM. La disponibilit� di bobine phased array consente di ottenere im-magini di elevata qualit� sulla parete intestinale e sulle strutture pelviche con studio dallÕesterno. Deve esserericordato che lÕindagine RM pu� essere eseguita anche con bobina endocavitaria; questa � per� gravata daglistessi problemi dellÕecografia transrettale e inoltre, con sostanziale parit� di accuratezza diagnostica, rappresen-ta un esame di maggiore durata e pi� costoso nei confronti dellÕecografia. Qualora la stadiazione loco-regionaleabbia evidenziato una neoplasia avanzata (T3, T4) lÕesame deve essere esteso allo studio del torace.Va ricordato inoltre che una TC pelvica deve essere effettuata a breve distanza dallÕintervento chirurgico per ot-tenere la visione di base della neoanatomia dellÕaddome inferiore.

4.2.5.2 Stadiazione

Pre-trattamento delle neoplasie del colon

TCEcografia dellÕaddome Rx torace

1. TC La TC rappresenta indagine preferenziale nella valutazione pretrattamento delle neoplasie del colon.

2. Ecografia dellÕaddome Come espresso in precedenza per le caratteristiche della metodica pu� essere considerata indagine alternativaallo studio TC.

3. Rx torace Indispensabile nella stadiazione clinica e nella valutazione anestebiologica.

Pre-trattamento delle neoplasie del retto

Stadiazione locale 1. Ecografia transrettale (± transvaginale)


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2. Risonanza magnetica (RM)3. Tomografia computerizzata (TC)

Stadiazione a distanza 1. TC 2. Ecografia dellÕaddome3. Rx torace

Ulteriori indagini nella stadiazione pre-trattamento delle neoplasie del colon-retto

1. Marcatori oncologici. Nel carcinoma colorettale, il dosaggio dei marcatori oncologici non ha, in genere, fina-lit� diagnostica. é consigliabile il dosaggio del CEA, mentre � ancora controversa lÕutilit� del marcatore mucini-co CA19-9. Il dosaggio combinato di due markers potrebbe ridurre la percentuale di falsi negativi.

2. FDG-PET e FDG-PET-TC. Viene utilizzata nello staging e, soprattutto, nel restaging del carcinoma coloretta-le con le seguenti indicazioni: a) diagnosi pretrattamento e di re-staging: valutazione di lesioni dubbie rilevate con altre metodiche in cui la

valutazione della lesione dubbia induce un cambiamento di strategia;b) CEA elevato in assenza di rilievo di lesione con altre tecniche di diagnostica per immagine.

3. RMN epatica. Nel caso di lesione focale epatica di dubbia interpretazione allÕesame ecografico o TC, in alcunicasi pu� essere utile la RMN. é in aumento lÕinteresse dellÕimpiego della FGD-PET anche in questo campo.

4.3 TERAPIA

La chirurgia rappresenta la principale opzione terapeutica con intento curativo delle neoplasie colorettali.Anche se i risultati della terapia sembrano essere migliori negli stadi precoci non � stato definito un limite di at-tesa tra la diagnosi e lÕintervento oltre il quale i risultati del trattamento peggiorino. LÕattesa della terapia chi-rurgica � comunque fonte dÕansia per il paziente e dovrebbe essere ragionevolmente breve (Livello di evidenzaIII). Il tempo di attesa tra diagnosi e ricovero non dovrebbe superare le quattro settimane.Il ricovero dovrebbe avvenire subito prima dellÕintervento chirurgico per ridurre i costi e le infezioni.Devono essere eseguiti i comuni esami preoperatori secondo le pratiche consolidate, verificate in collaborazionecon lÕanestesista.

4.3.1 Chirurgia: considerazioni generali

La chirurgia si basa su precisi principi oncologici ed anatomici.Il tumore deve essere rimosso intatto, con sufficiente tessuto attorno per evitare che residuino cellule neoplasti-che, e i margini (longitudinali e circonferenziali) devono essere integri, indipendentemente o meno dalla pre-senza di metastasi epatiche. Se il tumore infiltra organi vicini questi devono essere asportati in blocco con la le-sione primitiva.La sezione deve essere condotta ad almeno 5 cm dai margini del tumore, con lÕasportazione del peduncolo va-scolare allÕorigine al fine di eseguire unÕadeguata dissezione linfonodale regionale.é segnalato, nelle mani di operatori che eseguono un ridotto numero di interventi allÕanno, un aumento di mor-talit�, un incremento delle recidive locali ed una minore sopravvivenza globale.SullÕeventuale tumore residuo deve essere eseguita una biopsia. LÕapposizione di clips metalliche � raccoman-data in caso di residuo di malattia. La biopsia delle metastasi � indicata solo in caso di dubbio diagnostico.La radicalit� della resezione deve essere confermata sia dal giudizio intraoperatorio (assenza di residui evidentimacroscopicamente) che dal successivo esame istologico (margini liberi da neoplasia).La chirurgia laparoscopica dovrebbe essere eseguita solo da chirurghi contemporaneamente esperti in laparo-scopia e in chirurgia ÒapertaÓ colorettale.Criteri di esclusione sono: tumori localmente avanzati; tumori del colon traverso; occlusione e perforazione inte-stinale.Non esistono attuali dati in Letteratura riguardo a precise indicazioni alla chirurgia laparoscopica nel ca del retto.La presenza di carcinosi peritoneale o metastasi diffuse, in assenza di complicanze legate al tumore primitivo,controindica una resezione colica.Il posizionamento di uno stent endoluminale pu� rappresentare attualmente una valida alternativa alla stomiaderivativa in caso di intenti palliativi.

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é consigliato un ÒauditÓ di confronto dei propri dati sulla sopravvivenza a lungo termine con quelli dei registrioncologici nazionali.Il tumore deve essere rimosso integro con una sezione ad almeno 5 cm dai margini macroscopici prossimale edistale del tumore. La legatura del peduncolo vascolare va eseguita alla sua origine.Deve essere eseguita unÕadeguata dissezione linfonodale regionale. La radicalit� della resezione deve essereconfermata sia dal giudizio intraoperatorio (assenza di residui evidenti macroscopicamente) che dal successivoesame istologico (margini liberi da neoplasia)

PREPARAZIONE ALLÕINTERVENTO

Preparazione intestinale. Ha lo scopo di ridurre il contenuto fecale e la carica batterica intraluminale; al momentola preparazione meccanica � universalmente impiegata, anche se la letteratura non fornisce evidenze certe sullasua utilit�.Profilassi TVP-embolia polmonare. I pazienti operati per neoplasia colo-rettale hanno un rischio aumentato di TVPin conseguenza della malattia neoplastica, dellÕet� spesso avanzata e del possibile allettamento.In questi pazienti � stata evidenziata lÕefficacia della profilassi con eparina calcica; le eparine a basso peso mole-colare sembrano avere la stessa efficacia con minor rischio di sanguinamento. Il trattamento deve essere effet-tuato per almeno 7 giorni (Livello di evidenza I).Profilassi antibiotica. Definitivamente dimostrata lÕefficacia della profilassi antibiotica di breve durata nel ridurrele infezioni dal 30-50 allÕ11% o meno (Livello di evidenza I).Preparazione per eventuale stomia. Se il paziente � anche solo potenzialmente candidato ad una stomia deve essereinformato prima dellÕintervento.Emotrasfusione. Allo stato attuale non vi sono motivi per rifiutare una trasfusione clinicamente ritenuta necessaria.La preparazione intestinale meccanica deve essere effettuata, salvo che nei casi di occlusione. In assenza di spe-cifiche controindicazioni, si raccomanda di utilizzare lÕeparina a basso peso molecolare come profilassi dellaTVP-EP.Per la profilassi antibiotica preintervento si raccomanda lÕimpiego di una cefalosporina di I o II generazione,somministrata in dose unica subito prima dellÕinizio dellÕintervento.La somministrazione dellÕantibiotico potr� essere prolungata per 24-72 ore in funzione dellÕentit� della contami-nazione dellÕintervento.Il sito della stomia deve essere marcato da personale infermieristico non appena lÕeventualit� si presenti. La sto-mia deve essere confezionata in sala operatoria e controllata nelle prime 48 ore. Nella fase postoperatoria tardi-va il paziente deve essere educato alla gestione della stomia e deve essere seguito da un centro specializzato perla gestione della stessa.Tutti i pazienti devono essere preparati per unÕeventuale emotrasfusione che deve essere effettuata se necessaria.

4.3.2 Trattamento integrato del carcinoma del colon

4.3.2.1 Chirurgia

Il trattamento standard delle neoplasie del colon non presenta molte controversie.LÕintervento per i tumori colici pu� consistere in:¥ emicolectomia destra con legatura delle arterie ileocolica, colica destra e del ramo destro della colica media;

pu� essere allargata o meno al traverso, con legatura dei vasi colici medi;¥ trasversectomia, con legatura del ramo superiore della colica destra e di tutta la colica media; in alternativa

cÕ� un crescente consenso (anche in assenza di trials clinici randomizzati) ad eseguire non resezioni segmenta-rie ma emicolectomie destre estese;

¥ emicolectomia sinistra, con legatura estesa allÕorigine dellÕarteria mesenterica inferiore oppure sotto lÕemer-genza della colica sinistra;

¥ sigmoidectomia, con legatura estesa allÕorigine dellÕarteria mesenterica inferiore oppure sotto lÕemergenzadella colica sinistra.

4.3.2.2 Chemioterapia adiuvante

Circa lÕ80% dei pazienti con cancro del colon si presenta alla diagnosi con malattia operabile radicalmente. Il35% di questi sviluppa una ripresa di malattia che nella maggioranza dei casi (80%) si verifica entro i primi 2 o 3anni dallÕintervento chirurgico e, comunque, entro i primi 5 anni. Le recidive locali sono rare nel cancro del co-lon, in cui le pi� frequenti sedi iniziali di ripresa di malattia a distanza sono: fegato, linfonodi addominali, peri-toneo e polmone.La prognosi a 5 anni varia a seconda dello stadio della malattia alla diagnosi: Stadio I (MAC A e B1) 90%, StadioII (MAC B2) 70-80%, Stadio III (MAC C) 40-50%.


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LÕuso della chemioterapia sistemica adiuvante nello Stadio I non � indicato. LÕindicazione terapeutica nelloStadio II � controversa, anche se il trattamento adiuvante pu� essere preso in considerazione, secondo le lineeguida ASCO, dopo discussione con i pazienti in presenza di fattori prognostici sfavorevoli (perforazione, oc-clusione, infiltrazione per contiguit� degli organi viciniori, grading, altri fattori prognostici). Si deve sottoli-neare che non esistono studi che abbiano dimostrato un vantaggio significativo della CT vs controllo in pa-zienti ad alto rischio di ricaduta. Si consiglia lÕinserimento di questi pazienti allÕinterno di studi clinici con-trollati.Tutti i pazienti in Stadio C sono candidati alla chemioterapia adiuvante, che ha dimostrato un aumento di so-pravvivenza a 5 anni di circa il 6%.La chemioterapia deve essere iniziata preferibilmente entro 6-8 settimane dallÕintervento chirurgico radicale.In base allÕevidenza disponibile, la radioterapia adiuvante postoperatoria non trova indicazione nel carcinomadel colon (Livello di evidenza I). Il trattamento standard � rappresentato da 5-fluorouracile bolo ed acido folini-co (secondo i regimi Mayo Clinic, Machover, Roswell Park) per 6 mesi (Livello di evidenza I). Alla luce di re-centi dati � corretto anche un trattamento adiuvante con 5-fluorouracile ed acido folinico impiegando schemi in-fusionali. In particolare esiste indicazione allÕimpiego dello schema ibrido LV5-FU2 (de Gramont) per 12 cicli (6mesi) (Livello di evidenza II).I dati riguardanti la schedule con LV5-FU2+Oxaliplatino (FOLFOX) (NEJM 2003) necessitano di essere ulteriormenteconfermati prima di un utilizzo di routine. Il vantaggio ottenuto � espresso in termini di DFS a 3 anni e non sono disponi-bili dati di sopravvivenza globale.

4.3.3 Trattamento integrato delle neoplasie del retto

4.3.3.1 Chirurgia

Nel caso del carcinoma del retto possono essere considerate:¥ amputazione addomino-perineale con confezione di colostomia definitiva (sempre meno frequente in virt�

della diffusione dei trattamenti integrati);¥ procedure di salvataggio degli sfinteri:

a) resezione anteriore bassa con anastomosi colo-rettale;b) resezione ultrabassa con anastomosi colo-anale associata a diversione temporanea e ripristino della canaliz-

zazione dopo 8-12 settimane;¥ lÕescissione locale transanale pu� essere considerata:

a) nei tumori del retto T1, diametro < 3 cm, non ulcerati, alla biopsia bene o moderatamente differenziati (Li-vello di evidenza III);

b) pazienti opportunamente selezionati (et� > 80 anni e/o patologie associate a rischio) con lesioni del III me-dio o inferiore del retto (T 1-2) possono essere trattati con escissione locale per via trans-anale; nei T2 � con-sigliabile associare un trattamento radiante.

Il chirurgo deve riportare nella descrizione dellÕintervento la sede intra- o extra-peritoneale del margine inferio-re del tumore.La confezione di una stomia temporanea � sempre consigliata nelle anastomosi coloanali ed � prudente dopo re-sezione anteriore bassa con escissione totale del mesoretto (TME).Nei tumori del III medio-inferiore del retto deve essere eseguita una TME, mentre nei tumori del III superiore ilmesoretto va asportato sino a 5 cm distalmente al tumore; i nervi e plessi autonomici devono essere conservati.Il margine radiale deve essere libero da tumore per almeno 2 mm (Livello di evidenza III) (Am J Surg Pathol2002; 26: 350-7).Per i tumori del retto basso dopo trattamento preoperatorio in relazione al grado di risposta ottenuto il marginedistale di resezione pu� essere inferiore ai 2 cm.LÕescissione locale pu� essere considerata nei tumori del retto T1, diametro < 3 cm, non ulcerati, alla biopsia be-ne o moderatamente differenziati (Livello di evidenza III).

4.3.3.2 Terapia neoadiuvante ed adiuvante

4.3.3.2.1 Introduzione

Nel cancro del retto, a differenza di quello del colon, le recidive locali, nonostante il miglioramento della tecnicachirurgica, sono frequenti (15-30% degli Stadi II e III) ed oltre a rappresentare la prima causa di morte, condizio-nano pesantemente la qualit� di vita del paziente. LÕimpiego della radioterapia, associata alla chemioterapia, �in grado di ridurre lÕincidenza delle recidive chirurgiche e migliorare la sopravvivenza.

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Tutti i pazienti in stadio B2 o C sono candidati ad un trattamento radio/chemioterapico adiuvante che, in baseal tempo di esecuzione rispetto alla chirurgia, pu� essere pre-operatorio o post-operatorio.LÕapproccio post-operatorio ha il sostanziale vantaggio di selezionare i pazienti a rischio sulla base dellÕesameanatomopatologico sul pezzo operatorio; � tuttavia gravato da unÕincidenza non trascurabile di effetti collateralitardivi a carico dellÕintestino tenue per la frequente dislocazione di anse nella porzione posteriore dello scavopelvico indotta dallÕintervento.LÕapproccio pre-operatorio ha il vantaggio di una minore incidenza di questi effetti collaterali sul tenue; nelleneoplasie situate nel terzo distale del retto il trattamento pre-operatorio, determinando una riduzione del volu-me del tumore, pu� inoltre consentire lÕesecuzione di interventi con conservazione dello sfintere in un certo nu-mero di casi altrimenti destinati allÕamputazione addomino perineale; ha invece lo svantaggio di selezionare ipazienti in base alla stadiazione clinica (rischio di possibile over o under treatment), svantaggio che i progressidella diagnostica per immagini hanno tuttavia reso sempre meno rilevante. LÕapproccio pre-operatorio � quindioggi considerato preferibile in tutti i casi con lesioni del tratto extraperitoneale del retto clinicamente stadiabilicon imaging endorettale e classificabili come T3-T4 o N1.

4.3.3.2.2 Trattamento adiuvante postoperatorio

La radioterapia postoperatoria � indicata in tutti i pazienti con stadio patologico B2 - C o con margini positivi(non precedentemente sottoposti a radioterapia).La radioterapia post-operatoria da sola � in grado di ridurre il tasso di recidive locali, ma non esiste evidenza inletteratura di un chiaro aumento della sopravvivenza. LÕefficacia della combinazione radio-chemioterapica nellaprevenzione delle recidive locali e nellÕincremento della sopravvivenza, � invece dimostrata da pi� studi rando-mizzati (Livello di evidenza I) GITSG 7175, NCCTG III, NORWAY TRIAL. A fronte della sua maggiore efficacia, lÕassociazione di radio e chemioterapia post-operatoria, si accompagna adun aumento di effetti tossici acuti e tardivi rispetto allÕuso singolo di chemioterapia o radioterapia. La complian-ce del trattamento varia tra il 64 e lÕ84% con tossicit� ³ G3 variabile tra lÕ11 ed il 33% a livello ematologico e tra il18 ed il 35% a livello intestinale.Le conclusioni della Consensus Conference del NIH del 1990 ed i dati pi� recenti indicano la combinazione con-comitante di radioterapia e 5-fluoruracile come la modalit� pi� efficace di trattamento adiuvante postoperatorionel cancro del retto B2 - C, anche se la morbilit� non � trascurabile.Per quanto riguarda la combinazione con la chemioterapia, lÕinfusione protratta di 5-fluoruracile durante tutto ilcorso della radioterapia rappresenta la modalit� pi� efficace e meglio tollerata (OÕ Connel MJ, 2002).Il ruolo, la durata e la sequenza della chemioterapia sistemica rimane sempre da definire.

TECNICA RADIOTERAPICA

Per il trattamento postoperatorio del cancro del retto � richiesto lÕimpiego di fasci di fotoni di energia minima di6 MV prodotti da un acceleratore lineare. Il trattamento � generalmente eseguito con paziente in posizione prona per favorire la massima dislocazionedallo scavo pelvico delle anse del tenue. Per consentire il corretto riposizionamento devono essere impiegatiadeguati sistemi di immobilizzazione. LÕacquisizione dei dati anatomici del paziente deve essere effettuata me-diante tomografia computerizzata dopo somministrazione di mdc per os per determinare la disposizione delleanse del tenue nel volume da irradiare.Il trattamento viene generalmente effettuato attraverso tre campi conformati (uno posteriore e due laterali) perlimitare la dose alle anse del tenue; quando la quantit� di anse del tenue � modesta pu� anche essere impiegatala tecnica Box con quattro campi ortogonali.I limiti anatomici del PTV sono cranialmente il promontorio sacrale; inferiormente le tuberosit� ischiatiche dopointerventi di resezione anteriore, il perineo dopo resezione addomino perineale; posteriormente il canale sacra-le; anteriormente la linea che congiunge il profilo posteriore del pube al contorno craniale (3-4 cm anteriormenteallo spigolo anteriore di S1). La dose comunemente impiegata � di 4500-5000 cGy in 25 sedute in 5 settimane.In caso di margini di resezione documentati positivi si procede come sopra pi� un sovradosaggio (500-1000CGy) su PTV ridotto alla sede di persistenza.

4.3.3.2.3 Trattamento preoperatorio

LÕassociazione preoperatoria di radioterapia e chemioterapia � stata impiegata in numerosi studi non rando-mizzati ed in alcuni randomizzati (NSABP R-03; German Trial CAO/ARO/AIO-94) che hanno dimostratounÕottima tolleranza al trattamento, una compliance tra lÕ88 ed il 100%, nessun aumento della morbilit� perio-peratoria, unÕelevata percentuale (60-90%) di successivi interventi radicali con preservazione dello sfintere


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con la completa negativizzazione del pezzo operatorio in percentuali variabili dal 10 al 25% (Livello di evi-denza III). Lo studio randomizzato tedesco CAO/ARO/AIO-94, che ha confrontato lÕimpiego dello stessoprotocollo di radiochemio in fase pre- e post-operatoria, ha dimostrato che il trattamento pre-operatorio ga-rantisce una maggiore riduzione della percentuale di insuccessi locali (12 vs 6%), e una maggiore applicazionedi interventi conservativi dello sfintere, ma non vi sono ancora dati in merito ad un eventuale vantaggio sullasopravvivenza.La radio/chemioterapia pre-operatoria � raccomandata nei pazienti con carcinoma localmente avanzato (T3-4e/o N1-2) localizzato nel tratto extraperitoneale del retto (Livello di evidenza I).Tutti i casi di carcinoma del retto candidati a resezione addomino-perineale devono essere valutati per eventua-le trattamento preoperatorio al fine della conservazione dello sfintere.

TECNICA RADIOTERAPICA

La metodica e la tecnica del trattamento radioterapico pre-operatorio sono sovrapponibili a quanto descritto perla radioterapia post-operatoria, diversa � la definizione del PTV che � conformato sul volume tumorale identifi-cabile. Nella fase di acquisizione dei dati anatomici del paziente � opportuno identificare la posizione del margi-ne anale con un repere metallico e pu� essere utile introdurre nel retto mdc diluito per riconoscere in particolareil contorno prossimale del tumore; ha invece minore importanza lÕopacizzazione delle anse del tenue. Il Planning Target Volume (PTV) deve includere la massa tumorale con un margine di 5 cm cranialmente e late-ralmente, e di almeno 3 cm anteriormente e caudalmente; devono di norma essere compresi entro tale volume laparete vaginale posteriore nella donna, la prostata nellÕuomo, la parete posteriore della vescica, il mesoretto, ilcanale sacrale, i linfonodi perirettali, otturatori e iliaci interni; i linfonodi iliaci esterni devono essere inclusi solonei T4; nei pazienti potenzialmente destinati ad amputazione addomino perineale, il PTV deve includere il ca-nale anale ma possibilmente risparmiare la cute del perineo per evitare complicazioni nella cicatrizzazione dellaferita perineale.I limiti anatomici pi� comuni dei campi sono cranialmente il promontorio sacrale; inferiormente il contorno in-feriore dei forami otturatori o comunque almeno 3 cm caudalmente al margine inferiore del GTV; lateralmente1-1,5 cm oltre il contorno osseo pelvico posteriormente la fascia presacrale; anteriormente la vagina nella donna,la prostata nellÕuomo, la parete posteriore della vescica; il limite anteriore � portato al contorno anteriore del pu-be quando devono essere inclusi i linfonodi iliaci esterni.La dose pu� variare fra 4500 e 5040 cGy in frazioni da 180 cGy, 5 frazioni a settimana.In letteratura sono riportati anche alcuni studi che utilizzano uno schema di radioterapia preoperatoria ipofra-zionata (2500 cGy in 5 sedute consecutive) con chirurgia immediata; questo schema, pur risultando particolar-mente interessante per i chirurghi, poich� non ritarda in modo significativo lÕintervento, � oggetto di numerosecritiche: � svantaggioso da un punto di vista radiobiologico, non consente di utilizzare lÕeffetto del downstagingsulla conservazione dello sfintere e di associare la chemioterapia. Tale metodica ipofrazionata non pu� quindi,nonostante i risultati dello studio svedese, essere considerata come trattamento di riferimento.Per quanto riguarda la chemioterapia concomitante, lo standard attuale � rappresentato dal 5-FU i.c. per tutta ladurata della radioterapia. Non vi sono ancora dati di certezza sul ruolo della chemioterapia adiuvante postope-ratoria nei pazienti trattati con radiochemioterapia pre-operatoria.

4.3.4 Trattamento integrato della malattia avanzata colorettale

Un tumore avanzato � definito come un tumore che, alla diagnosi o in occasione della recidiva, si presenta meta-statico o talmente esteso localmente da rendere improbabile la realizzazione di un intervento con intento curativo.Circa il 20% dei pazienti con carcinoma colorettale presenta malattia avanzata alla diagnosi. Circa il 35% dei pa-zienti trattati con intento curativo svilupper� malattia avanzata.In questi pazienti gli obiettivi possono essere:¥ cura (possibile solo in un numero limitato di casi);¥ prolungamento della sopravvivenza;¥ palliazione dei sintomi;¥ miglioramento della qualit� della vita;¥ ritardo della progressione della malattia;¥ risposta obiettiva al trattamento.

4.3.4.1 Chemioterapia

Risulta efficace nel prolungare la sopravvivenza di pazienti con tumore avanzato o metastatico. Non si osserva-no differenze di risposte in relazione allÕet� del paziente.La somministrazione in fase asintomatica risulta pi� efficace in termini di sopravvivenza e qualit� della vita, ri-spetto alla somministrazione in fase di comparsa di sintomi (Livello di evidenza I). La chemioterapia deve esse-

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re considerata per tutti i pazienti con patologia avanzata; farmaco di scelta � il 5-FU preferibilmente sommini-strato in infusione continua, associato ad acido folinico (Livello di evidenza I).Una meta-analisi di tutti gli studi randomizzati con le associazioni di 5-FU ed acido folinico ha dimostrato unaumento della percentuale di risposte obiettive e della sopravvivenza rispetto al 5-FU in bolus. La somministra-zione di 5-FU in infusione continua determina una migliore risposta obiettiva e un vantaggio in sopravvivenza. Associazioni di 5-FU con farmaci quali oxaliplatino ed irinotecan determinano un considerevole incrementodella percentuale di risposte obiettive e della sopravvivenza.Le associazioni di 5-FU (preferibilmente somministrato per via infusionale) e acido folinico con oxaliplatino oirinotecan sono da impiegare in tutti i pazienti in condizioni di essere trattati con una polichemioterapia (Livel-lo di evidenza I). La scelta dellÕimpiego di una polichemioterapia rispetto allÕimpiego alla monochemioterapiadeve essere basata sul performance status e sulla valutazione prognostica.Devono essere confermati i dati che evidenziano un vantaggio in termini di efficacia e tollerabilit� mediantelÕimpiego di infusione cronomodulata.La somministrazione di fluoropirimidine orali pu� essere presa in considerazione quando sia difficile instaurareunÕinfusione continua. Le schedule CAPOX e CAPIRI ottengono risultati sovrapponibili al FOLFOX e FOLFIRI.I regimi e le sequenze ottimali di trattamento sono ancora in ampia misura da definire: per tale motivo tutti i pa-zienti eleggibili dovrebbero essere preferibilmente inseriti in trials clinici. Tuttavia alcuni studi hanno dimostra-to che le doppiette FOLFOX e FOLFIRI sono equivalenti in prima linea, mentre la sequenza FOLFIRI seguita daFOLFOX determina un pi� lungo TTP in seconda linea rispetto alla sequenza inversa. Il trattamento FOLFOXottiene risultati interessanti in neoadiuvante nelle metastasi epatiche.

4.3.4.2 Trattamento chirurgico

LÕopzione chirurgica � proponibile anche nella malattia avanzata:¥ con intento curativo:

Ð nelle metastasi isolate suscettibili di resezione;Ð dopo risposta a un precedente trattamento radio e/o chemioterapico;

¥ con intento palliativo.Il trattamento chirurgico pu� avere intento curativo nei casi in cui una recidiva locale non sia associata a segnidi disseminazione sistemica. La resezione chirurgica di metastasi isolate del polmone o dellÕovaio pu� essere cu-rativa in casi selezionati (Livello di evidenza III).La resezione chirurgica di metastasi del fegato pu� essere curativa in pazienti selezionati e pu� essere conside-rata in pazienti selezionati dopo downstaging ottenuto con trattamento chemioterapico.In presenza di recidive locali � indicato eseguire un accurato re-staging (endoscopia, TC addome, Rx torace,RMN pelvica) e se viene confermato il carattere ÒlocalizzatoÓ della recidiva deve essere attentamente valutata lapossibilit� di un re-intervento chirurgico (intento radicale). Eventuale successiva chemioterapia.

4.3.4.3 Terapie locoregionali

4.3.4.3.1 Termo-ablazione

é una tecnica minimamente invasiva i cui potenziali benefici includono la possibilit� di effettuazione per viapercutanea e la possibilit� di effettuarla ambulatorialmente, oltre alla facilit� di controllo strumentale dellÕeffi-cacia.La metodica pu� essere effettuata anche per via laparoscopica. Le casistiche disponibili sono per� ancora limita-te e la metodica deve essere limitata a casi selezionati in attesa di studi clinici che valutino il significato terapeu-tico della radiofrequenza e la sua integrazione con le altre terapie sistemiche.La radiofrequenza deve essere limitata a casi selezionati e non pu� essere sostitutiva della chirurgia e/o dellachemioterapia

4.3.4.3.2 Chemioterapia locoregionale

Non vi � attualmente una chiara evidenza di una maggiore efficacia di questa via di somministrazione rispetto aquella sistemica (Livello di evidenza I).Seppure la percentuale di risposte cliniche osservata con lÕimpiego della terapia loco-regionale sia pi� elevata diquella osservata con la chemioterapia sistemica, lÕimpatto sulla sopravvivenza risulta essere marginale. La me-todica � inoltre gravata da frequenti problematiche ÒtecnicheÓ legate allÕimpiego di cateteri intra-arteriosi epompe infusionali. La chemioterapia intra-arteriosa pu� essere considerata nellÕambito di protocolli di ricerca oin pazienti selezionati. Tale metodica deve essere effettuata da personale con adeguata preparazione.


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4.3.4.4 Radioterapia

La radioterapia pu� essere utilizzata con intento citoriduttivo o palliativo nelle recidive pelviche o in pazientiinoperabili.La radioterapia risulta efficace nelle lesioni ossee metastatiche (Livello di evidenza I).In casi selezionati la radioterapia stereotassica pu� essere utilizzata con intento radio-ablativo delle metastasiepatiche e polmonari.Il controllo locale ottenibile nelle metastasi polmonari oscilla dal 65 al 100% e la tossicit� acuta (G3) dallo 0 al 4%.Anche la radioterapia stereotassica termo-ablativa pu� essere utilizzata in casi selezionati di metastasi epatichecon un controllo locale che oscilla dal 65 al 76% ed una tossicit� di grado 1-2 che oscilla tra lÕ1 e il 29%.Questi risultati potranno ulteriormente migliorare con lÕintroduzione di apparecchiature radioterapiche pi� so-fisticate come la Thomotherapy o il CyberKnife ed i nuovi acceleratori.LÕattuazione di questa tecnica � attualmente sperimentale e richiede apparecchiature radioterapiche delicate.

4.3.5 Trattamento integrato delle neoplasie epiteliali del canale anale

4.3.5.1 Inquadramento

Istologia:¥ carcinoma squamocellulare (80%), compresa la variante del cloacogenico (basalioide);¥ adenocarcinomi, carcinomi indifferenziati, carcinomi a piccole cellule.

Diagnosi¥ esame obiettivo;¥ ecografia trans-anorettale;¥ colonscopia;¥ eventuali agobiopsie (o biopsie escissionali) di linfonodi inguinali sospetti;¥ TC addome;¥ Rx torace.

Fattori prognostici¥ sede di insorgenza (margine anale vs canale anale);¥ dimensioni della malattia (T1 vs > T1);¥ stato linfonodale (N0 vs N1-2-3).

4.3.5.2 Trattamento

Bisogna tener distinti i tumori del margine anale che, se non interessano lo sfintere, sono assimilabili ai tumoridella cute, dai tumori del canale anale. Questi ultimi raramente oggi vengono trattati in prima istanza con chi-rurgia, la quale nella maggior parte dei casi dovrebbe essere demolitiva (resezione addomino-perineale), dalmomento che esistono alternative terapeutiche altrettanto valide evitando mutilazioni.La chirurgia attualmente trova indicazione, come resezione, nelle forme in situ e nei tumori di piccole dimensio-ni che non interessano lo sfintere; oppure, come intervento demolitivo, nei tumori molto estesi che hanno gi�determinato delle alterazioni anatomiche irreversibili. In tutti gli altri casi il trattamento standard � diventato iltrattamento radioterapico in associazione concomitante a chemioterapia che si � dimostrato superiore alla solaradioterapia.Lo schema di associazione standard � tuttora da considerare quello con 5-FU e mitomicina C: lÕassociazione deidue farmaci si � dimostrata superiore al solo 5-FU. Largamente usata � anche lÕassociazione 5-FU + cisplatinoche sembra portare a risultati equivalenti con minori effetti collaterali. é in corso un trial RTOG che confronta idue schemi di associazione: RT + 5-FU+ Mit.C vs RT + 5-FU + CDDP.

Suddividendo le indicazioni per stadio:¥ Stadio 0 (Tis): resezione chirurgica;¥ Stadio I (T1N0M0): resezione chirurgica se il tumore non interessa lo sfintere, altrimenti radioterapia in asso-

ciazione concomitante a chemioterapia. In casi molto selezionati pu� essere utilizzata la brachiterapia (infis-sione di fili di Ir192);

¥ Stadio II (T2-3 N0 M0): resezione chirurgica per i tumori del margine anale che non interessano lo sfintere, intutti gli altri casi il trattamento standard � la radio/chemioterapia (5-FU + Mit. C);

¥ Stadio III (A o B) (T4 N0 oppure N1-3) radio/chemioterapia (standard con 5-FU e Mit. C) seguita da rivaluta-zione chirurgica;

¥ Stadio IV (M1) trattamenti palliativi (radioterapia, chemioterapia, chirurgia).

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4.3.5.3 Recidiva o persistenza di malattia

Per la ripresa o persistenza di malattia locale si mette in atto la terapia non utilizzata come primo trattamento:radioterapia (± chemioterapia) se il paziente � stato inizialmente trattato con chirurgia; chirurgia se inizialmentetrattato con radioterapia ± chemioterapia.

4.3.5.4 Adenocarcinomi

In genere trattati come gli adenocarcinomi del retto (chirurgia preceduta o meno da radio/chemioterapia neo-adiuvante) anche se esistono esperienze di trattamento con buona percentuale di risparmio dello sfintere utiliz-zando gli stessi schemi di trattamento del carcinoma squamocellulare dellÕano.

4.3.6 Trattamento integrato multidisciplinare delle metastasi

4.3.6.1 Metastasi epatiche

Il fegato � la sede metastatica di pi� frequente riscontro nel carcinoma colorettale avanzato: la sopravvivenzamediana nei pazienti non trattati varia da 6 a 18 mesi.Qualora indicata e radicale la chirurgia pu� ottenere una sopravvivenza a 5 anni nel 30-40% dei resecati. Fattori prognostici negativi sono: Ð noduli epatici multipli;Ð elevati livelli di CEA;Ð linfonodi metastatici anche se resecabili.Tuttavia questi elementi non costituiscono controindicazione assoluta alla chirurgia.Al fine di un corretto trattamento della malattia metastatica da carcinoma colorettale � opportuno lÕadozione diuna classificazione che renda il pi� possibile omogenee le casistiche tra di loro. Per quanto riguarda la localizzazione metastatica al fegato si � ritenuto che la classificazione si rifaccia ai criteriTNM, differenziandosene per la presenza di voci diverse allÕinterno del T. Tali voci sono rappresentate da:1) tempo dÕinsorgenza che pu� essere sincrono, se scoperta/e insieme al tumore primitivo o metacrono, in que-

stÕultimo caso devono essere specificati i mesi trascorsi dalla scoperta del tumore primitivo;2) numero delle metastasi, ovvero che siano esse singole o multiple e queste ultime mono o bilaterali;3) sede ovvero la localizzazione nel parenchima epatico considerando il fegato divisibile in unit� funzionali o

segmenti come proposto da Couinaud (1959) da I a VIII;4) dimensioni, espresse in centimetri e suddivise in tre gruppi (< 3 cm, > 3 < 5 cm, > 6 cm);5) percentuale di sostituzione parenchimale, valutata alla TC od allÕecografia, anchÕessa suddivisa in 3 gruppi e cio�

con pi� del 50% di sostituzione, tra 25 e 50% e sotto il 25%.LÕinteressamento linfonodale sar� invece successivamente espresso come N+ quando vi siano dei linfonodi dellegamento epato-duodenale positivi per interessamento neoplastico o come N- nel caso contrario.Delle metastasi extraepatiche (ad eccezione di quelle polmonari che seguono un loro protocollo) verr� solo an-notata la sede.Non si � ritenuto opportuno adottare un criterio di staging.

4.3.6.1.1 Opzioni terapeutiche

Tra le opzioni terapeutiche con intento radicale la chirurgia delle metastasi epatiche si � dimostrata capace di of-frire un incremento della sopravvivenza a 5 anni in numerosissimi studi clinici controllati.Si intende per radicale lÕasportazione della/e metastasi in continuit� con almeno 1 cm di parenchima sano. LÕa-sportazione pu� essere eseguita per mezzo di resezioni non anatomiche (wedge) o di segmentectomie, uniche omultiple, in accordo con la suddivisione segmentaria del fegato proposta da Couinaud.Altre opzioni quali la crio- o la termo-ablazione delle metastasi sono di pi� recente introduzione nella praticaclinica e pur risultando proponibili come terapie con intento radicale necessitano di una validazione attraversotrials clinici.LÕalcolizzazione ed il trapianto di fegato non hanno attualmente indicazione, in relazione ai dati disponibili.Di validazione necessitano anche la chemioterapia sistemica e/o locoregionale usate in adiuvante od in neo-adiuvante la chirurgia. La chemioterapia neo-adiuvante con associazione di oxaliplatino o irinotecan al 5-fluorouracile pu� incre-mentare la resecabilit�, consentendo un prolungamento della sopravvivenza simile a quella dei resecabili abinizio.Per il trattamento chemioterapico adiuvante post metastasectomia radicale non esiste un livello di evidenza.


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4.3.6.1.2 Metastasi epatiche sincrone

Il trattamento si differenzia a seconda che le metastasi siano singole o multiple. Nel primo caso pu� essere ese-guito un trattamento sincrono con quello del tumore primitivo a patto che la resezione epatica richiesta non su-peri la bi-segmentectomia II-III od in alternativa venga usata la crioablazione. In tutti gli altri casi � consigliabileeseguire la chirurgia resettiva epatica in un tempo successivo concordando eventualmente con gli oncologi mediciun regime di chemioterapia sistemica. Nel caso di metastasi epatiche multiple il trattamento si differenzier� aseconda della percentuale di interessamento parenchimale:1) interessamento superiore al 50%: si esclude il trattamento chirurgico e si potr� procedere ad una chemioterapia

sistemica;2) interessamento tra il 25 ed il 50%: la crio-termoablazione potr� essere usata in questo gruppo sia a scopo citori-

duttivo che palliativo. In questo caso i pazienti potranno essere rivalutati per chirurgia dopo un trattamentochemioterapico sistemico o locoregionale;

3) interessamento inferiore al 25%: in questo caso bisogna distinguere se si tratta di metastasi mono- o bi-laterali.Queste verranno comunque suddivise ulteriormente in resecabili e non resecabili. Le metastasi resecabili po-tranno essere asportate contemporaneamente al tumore primitivo solo se sia necessario eseguire una o pi�Òwedge resectionÓ o vengano trattate con crio-termoablazione; negli altri casi si consiglia lÕesecuzione differi-ta in due tempi della chirurgia epatica concordando con gli oncologi medici un trattamento chemioterapico.Per le metastasi non resecabili i pazienti verranno avviati ad un trattamento chemioterapico secondo le lineeguida per malattia avanzata.

4.3.6.1.3 Metastasi epatiche metacrone resecabili

Anche queste vengono divise in uniche e multiple.Le lesioni uniche resecabili possono andare incontro a chirurgia resettiva che preveda fino allÕasportazione del70% del parenchima epatico; quando non resecabili i pazienti verranno avviati ad un trattamento chemioterapi-co secondo le linee guida per malattia avanzata. Le lesioni multiple vengono suddivise ulteriormente in monolaterali e bilaterali ed ognuna di queste in resecabili enon resecabili.Le lesioni mono o bi-laterali resecabili andranno incontro a chirurgia recettiva.

4.3.6.1.4 Metastasi polmonari

Vengono divise anchÕesse in sincrone e metacrone.Le metastasi sincrone devono essere obbligatoriamente trattate in un tempo successivo a quello del trattamentodel tumore primitivo.Per quanto concerne le metastasi metacrone esse potranno essere trattate con chirurgia solo nel caso che:¥ non esistano altri siti metastatici ed il polmone risulti quindi lÕunica sede di metastasi;¥ la/le metastasi risulti/no asportabili radicalmente con un accettabile rischio chirurgico ed unÕadeguata riser-

va funzionale respiratoria. Non risultano definiti criteri precisi per lÕindicazione chirurgica in relazione a me-tastasi singole o multiple, mono o bi-laterali, centrali o periferiche, piccole o grandi. Se esiste la concomitanzadi metastasi epatiche a quelle polmonari e risultino entrambe resecabili, a deroga del presente protocollo,possono essere trattate quelle epatiche in prima istanza e quelle polmonari successivamente.

4.3.6.2 Trattamento chemioterapico pre-post chirurgia radicale delle metastasi epatiche e polmonari

Non esistono al momento studi clinici che abbiano dimostrato una significativa evidenza scientifica per un trat-tamento pre- o post-chirurgia radicale delle metastasi epatiche e polmonari.La storia naturale della malattia colo-rettale, tuttavia, indica in una percentuale elevata la possibilit� che la ma-lattia sia sistemica anche nel caso di metastasi singole.Fin quando non saranno disponibili dati certi, si consiglia di discutere ogni caso nel gruppo pluridisciplinareper la migliore definizione del trattamento chemioterapico.I pazienti sottoposti a terapia neo e adiuvante, in questo setting dovranno essere adeguatamente informati e da-re il consenso al trattamento.

4.3.7 Trattamento integrato delle recidive del carcinoma del retto

4.3.7.1 Malattia localmente inasportabile

Per infiltrazione del sacro sopra S3, infiltrazione delle pareti laterali della pelvi, dolore sciatico bilaterale, ostru-

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zione venosa, rifiuto di chirurgia demolitiva, pz. ad alto rischio.Pregressa radioterapia o radiochemioterapia:Ð trattamento palliativo ed adeguata terapia del dolore;Ð eventuale chirurgia palliativa (es. colostomia).Nessun trattamento pregresso:Ð RT + CHT; Ð eventuale chirurgia palliativa (es. colostomia).

4.3.7.2 Malattia localmente operabile

Pregressa radioterapia o radiochemioterapia:Ð chirurgia radicale (anche exenteratio ± sacrectomia);Ð eventuale RT a basse dosi + CHT postoperatoria.Nessun trattamento pregresso:Ð RT + CHT (pre-operatoria) + chirurgia radicale (anche exenteratio ± sacrectomia); Ð eventuale CHT postoperatoria. In queste situazioni i clinici possono utilizzare trattamenti locali (laser, stop-flow, ecc.) che abbiano avuto unavalidazione scientifica e per i quali esista unÕesperienza nel team e che siano mirati al miglioramento della qua-lit� di vita dei pazienti. Pazienti ad alto rischio:Ð RT ± CHT, laser;Ð eventuale colostomia.


4.4.1 Premesse

Il follow-up dei pazienti con carcinoma colorettale viene correntemente applicato, ma non vi sono inequivocabi-li evidenze dellÕefficacia di un follow-up intensivo rispetto ad uno minimalista in termini di aumento di soprav-vivenza, proporzione di pazienti operati con intento curativo, qualit� di vita. Gli studi presi in esame, peraltronon numerosi, sono per� in parte invalidati dal fatto che sono stati effettuati prima dellÕintroduzione degli sche-mi maggiormente attivi contenenti LOHP e CPT11 e prima dellÕimpiego ormai routinario della chirurgia dellemetastasi epatiche e polmonari.I motivi dellÕesecuzione dei controlli periodici di follow-up sono i seguenti:¥ diagnosi di recidiva/metastasi in fase precoce, tale da consentire una cura in grado di migliorare la sopravvi-

venza del paziente;¥ sorveglianza per le neoplasie metacrone;¥ supporto psicologico per il paziente (rassicurazione, con il rischio di ottenere invece effetto opposto di ansia

dellÕesame);¥ ÒAuditÓ (controllo di qualit�) delle terapie effettuate.

4.4.2 Indicazioni per il follow-up clinico strumentale dei pazienti con carcinoma del colon e del retto

In appendice sono riportati gli algoritmi relativi agli esami consigliati per follow-up dei pazienti con carcinomadel colon e del retto. I dati degli studi prospettici, meta-analisi e revisione della letteratura non permettono almomento di trarre delle conclusioni definitive tra ipotesi minimaliste ed interventiste. Le indicazioni riportatesono basate sulle linee guida delle principali societ� scientifiche (AIOM, ESMO, ASCO) e sullÕesperienza dei cli-nici che hanno partecipato alla stesura di questo documento.

4.4.3 Riabilitazione del paziente operato per patologia colorettale

4.4.3.1 Premessa

LÕindicazione ad un trattamento riabilitativo dopo chirurgia colorettale per cancro rappresenta unÕesigenza pri-maria nellÕottica al tempo stesso di prevenire e restituire al paziente e nel pi� breve tempo possibile quelle fun-zioni fisiologiche che possono risultare alterate.Appare poi evidente che alcuni interventi comportano di per s� una perdita dellÕapparato sfinteriale ano-rettalee richiedono quindi il confezionamento di un ano iliaco permanente. In tal caso la riabilitazione verr� considera-


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ta di supporto indirizzata verso un corretto counselling stomale per il quale assume un ruolo preminente lo sto-materapista, cio� un infermiere professionale che ha svolto un training su questo argomento. Per giunta si sottolinea lÕevidenza che il risultato finale di un percorso riabilitativo dipende da una serie di va-riabili cos� definibili:1. compliance del paziente;2. inquadramento diagnostico corretto della patologia di cui � affetto il paziente;3. valutazione strumentale di confronto di parametri suscettibili di correzione con la riabilitazione;4. preparazione dellÕoperatore.

4.4.3.2 Metodologia

Le patologie meritevoli di trattamento riabilitativo sono riferibili a due situazioni:¥ paziente portatore di stomia, con distinzione tra ileostomia e colostomia, permanente o temporanea;¥ paziente sottoposto a resezioni del colon retto, pi� o meno estese, che abbiano richiesto la confezione di ana-

stomosi colorettale o coloanale od anastomosi, ileoanale con reservoir (Pouch). In questi soggetti i disturbi so-no sia prevalentemente sotto forma di incontinenza che di difficolt� nelle espulsione delle feci (tenesmo, eva-cuazioni frammentate, sensazione di evacuazione incompleta).

4.4.3.3 Riabilitazione del paziente stomizzato

LÕapproccio attuale al trattamento delle stomie � evoluto attraverso il miglioramento dellÕesperienza degli staffdi chirurghi, di enterostomisti ed infermieri dedicati, dei pazienti stessi e delle aziende produttrici. UnÕesaustivarevisione della letteratura rivela una scarsit� di studi relativi alla ricerca sulle stomie. Da un punto di vista epidemiologico ci sembra opportuno sottolineare che la prevalenza nel tempo dei soggettiportatori di stomie permanenti � progressivamente diminuita, in ragione della diffusione delle tecniche chirur-giche che favoriscono la conservazione dellÕapparato sfinteriale. Uno studio retrospettivo, tipo review, di 524pazienti sottoposti in 4 ospedali ad intervento resettivo con intento curativo per cancro rettale in un periodo di7-10 anni sino al 1995 mostra che la percentuale globale di stomie permanenti era del 37%.Il primo obiettivo della riabilitazione � quello di informare adeguatamente i pazienti. Kennedy ha proposto unacheck list da inserire nella cartella clinica in modo da non omettere alcuno degli aspetti informativi considerati.Un aspetto importante � quello che mette in evidenza il peggioramento della qualit� di vita a seguito di una sto-mia; nello studio di Codina il confronto di pazienti sottoposti ad ileostomia temporanea, rispetto a quelli porta-tori di una pouch ileo-anale dimostra che il 40% dei soggetti ha tollerato male lÕileostomia, che il 53% riferiva fil-trazione dalla placca stomale, che il 26% notava problemi alla cute peristomale; inoltre, il 67% era soggetto a re-strizioni dietetiche rispetto al 13% dei pazienti portatori di pouch pelvica (p = 0.004), il 13% aveva limitato le at-tivit� sportive mentre quelle sociali erano ridotte nel 40% dei casi e nel 26% quelle riferite alla capacit� lavorati-ve. Infine, nel 20% era assente lÕattivit� sessuale. Questi dati evidenziano comunque che un importante impattopsicologico ha influito negativamente sulla limitazione delle attivit� suddette e che pertanto anchÕesso va consi-derato nel programma di riabilitazione.NellÕIleostomia confezionata prevalentemente per un periodo temporaneo e ad ansa, a protezione di anastomosi,le indicazioni alla riabilitazione si pongono per: a) la prevenzione di un aumentato flusso enterico e delle sequele metaboliche tra cui la disidratazione e la disionia. Il

flusso eccessivo pu� comparire per cause infettive locali, enterite, overgrowth batterico od ostruzione; una quan-tit� superiore ai 1000 ml al die, comporta un rischio di rapida deplezione idro-elettrolitica. Ulteriore attenzione variservata alla rieducazione dietetica prima della dimissione; in linea con le raccomandazioni della SINU (Societ�Italiana di Nutrizione Umana) si propone una lista di alimenti indicati e da escludere (vedi appendice);

b) la prevenzione delle dermatiti peristomali. Esse sono causate in prevalenza da filtrazione enterica dovuta amalposizionamento della placca o a retrazione della stomia; in questi casi � importante che per ogni cambiodi placca la cute venga cautamente pulita con acqua ed asciugata con salviette e che, in presenza di pieghe cu-tanee o tessuto di granulazione intorno allo stoma, si spalmi una pasta a base di idrocolloide; nei casi gravi vaconsiderato il rifacimento della stomia.

Nella colostomia la confezione viene eseguita prevalentemente in modo permanente e terminale a seguito di in-terventi in elezione di amputazione addomino-perineale; le colostomie ad ansa, temporanee, vengono eseguitespesso in urgenza per tumori occlusivi. Nelle stomie permanenti terminali, � prevista la tecnica di irrigazione agiorni alterni la quale consente una serie di vantaggi: ¥ il paziente evita di cambiare giornalmente la placca;¥ le restrizioni dietetiche e lÕassunzione di farmaci antidiarroici non sono necessarie;¥ lÕirrigazione consente una migliore partecipazione alla vita sociale di relazione;¥ il tempo necessario per effettuare unÕirrigazione risulta quasi sovrapponibile a quello speso per il trattamento

di una colostomia convenzionale, in base a quanto evidenziato in un trial controllato.

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4.4.3.4 Riabilitazione funzionale dopo chirurgia del colon-retto per cancro

I dati della Letteratura prevedono un peggioramento della funzione sfinterale nellÕimmediato post-operatorio;analizzando una metanalisi che definisce le percentuali di risultati funzionali dopo resezione anteriore bassa, �possibile evidenziare con una stima che i risultati non favorevoli variano percentualmente in un range tra il 15ed il 60%. Altri studi che hanno valutato ugualmente gli esiti dopo resezione anteriore, rilevano per� che lamaggior parte della funzione sfinteriale migliora a distanza di 12-18 mesi dalla chirurgia. Tra i fattori che in-fluenzano negativamente la funzione figura unÕanastomosi molto bassa e lÕet�.Per quanto riguarda la frequenza ed i fattori di rischio che intervengono a lungo termine sono stati evidenziati,dopo analisi univariata, tre fattori associati con i risultati funzionali: lÕaltezza dellÕanastomosi (p = 0.001), la ra-dioterapia (p = 0.03), il follow-up superiore a 24 mesi (p = 0.009); lÕanalisi multivariata nello stesso studio ha in-vece rilevato soltanto lÕaltezza dellÕanastomosi come fattore che influenzava indipendentemente i risultati.LÕassenza di un reservoir rettale ha dimostrato di influire negativamente sui risultati cos� come si osserva in untrial randomizzato nel quale vengono confrontate anastomosi dirette e con reservoir. Un recente studio rando-mizzato ha confermato i risultati verificando anche i parametri relativi alla qualit� di vita, generici (QLQ C30) especifici per malattia (QLQ CR38), indicati dallÕEuropean Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC).DÕaltra parte vi sar� una quota di soggetti che non miglioreranno la funzione e che quindi avranno un risultato scarso daquesto punto di vista a meno che si instauri un programma di riabilitazione. I cambiamenti clinici che sopravvengono dopo LAR, CAA o IPAA riguardano specialmente:a) lÕaumento della frequenza delle scariche condizionanti lievi perdite liquide (soiling) ed urgency defecatoria;b) unÕincontinenza di vario grado che va misurata con lo score di Jorge-Wexner;c) una perdit� della sensibilit� discriminatoria anale;d) disturbi urinari e disfunzioni sessuali.Oltre alla valutazione soggettiva la manometria ano-rettale � un mezzo obiettivo di misurazione dei riflessi ret-to-anali deputati alla defecazione spontanea. I parametri che vengono studiati sono i seguenti: pressione basale(ARP), contrazione massima volontaria (MVC), soglia di conscia sensibilit� rettale (CRST), volume massimo tol-lerabile (MTV), riflesso inibitorio ano-rettale (RAIR) e compliance rettale (RC).Le cause dei disturbi per quanto riguarda lÕipotonia sfinteriale sono da attribuire alla distensione sfinteriale du-rante le manovre strumentali di inserzione di suturatici circolari o di divaricatori con alterazione dello sfintereinterno.Per interpretare lÕaumento delle scariche si considera che dopo resezione anteriore il neo retto presenta una di-minuzione delle capacit� elastiche. Questo dato giustifica lÕindicazione alla confezione di un resevoir (Pouch)colico per creare una neoampolla rettale pi� capace. Ad ulteriore spiegazione della comparsa di soiling si rilevache nel canale anale la diminuzione del tono sfinteriale ha comportato unÕinversione del gradiente pressorio traretto ed ano. A tal punto, per la pianificazione di un programma di riabilitazione � opportuno aver compreso in che modoquesto apparato funzionale sia stato danneggiato e quindi orientarsi sul percorso riabilitativo pi� raccoman-dabile. Dal confronto sia dei dati clinici che dei dati di laboratorio si compie una valutazione globale del risul-tato.Tra gli esami diagnostici di primo livello, oltre alla manometria ano-rettale, figura lÕelettromiografia sfinteriale(EMG), la latenza motoria terminale dei nervi pudende (PTNML), la defecografia, lÕecografia transanale consonda rotante (ES). Queste indagini nella pratica clinica vengono usate di rado rispetto alla manometria e soloin presenza di una severa compromissione funzionale.I metodi a disposizione per instaurare il programma sono:¥ riabilitazione volumetrica (VR);¥ elettrostimolazione (ES);¥ biofeedback (BFB);¥ kinesiterapia pelvica (PK).

Le evidenze sottolineano che la VR, basata sulla distensione meccanica del retto, si prefigge di migliorare la sen-sazione rettale e/o la compliance. LÕES � utilizzata come primo approccio nei soggetti con severa compromissio-ne della contrazione del canale anale ed inoltre pu� riuscire utile nel migliorare la sensibilit� percettiva anale. LaBFB � utilizzata quando vi � bassa pressione basale e la contrazione volontaria � compromessa; pu� influenzarela forza dei muscoli striati pelvici e la soglia di contrazione sfinterica La PK � un tipo di training muscolare par-ticolarmente utile sugli elevatori, migliorandone performance, estensione ed elasticit�; risulta anche utile nellasindrome del perineo discendente e nei difetti di supporto del pavimento pelvico. Il ciclo di PK segue una se-quenza standard di 7 sessioni.In termini numerici i dati pi� considerevoli sui risultati dei vari metodi riguardano il BFB; i protocolli terapeuti-ci previsti sono almeno 3 e distinguono un Training di Coordinazione, finalizzato a coordinare la contrazione del-lo sfintere esterno (SAE) e del pubo-rettale (PR) in successione alla distensione del palloncino, un Training Sensi-


139

tivo che intende diminuire la soglia di percezione rettale alla distensione ed infine un Training di Contrazione chepotenzia la contrazione del SAE e PR, senza effettuare la distensione rettale con palloncino. I risultati di studi dimetanalisi evidenziano che il Sensory Training sembra maggiormente efficace rispetto agli altri.Un ulteriore approccio � quello della riabilitazione multimodale, la quale si basa sul presupposto di consentireun risultato migliore associando pi� trattamenti sulla base di risultati clinici e manometrici. LÕalgoritmo relativoal trattamento multimodale mostra che la scelta di quali associazioni di metodo utilizzare per la riabilitazionedipende dal tipo di alterazione rilevata con gli esami manometrici. In questo studio i risultati vengono valutatisullo score di Jorge-Wexner (Eccellente, score ² 3; Buono, score < 3; Moderato score > 6 - ² 8; Scarso score > 10) eha evidenziato che in un campione di pazienti sottoposti a proctocolectomia restaraurativa per cancro si osser-vano alti score preriabilitativi (13.1 ± 5.8) a cui segue, al termine della riabilitazione, un discreto abbassamentopur rimanendo tuttavia al di fuori della norma (9.6 ± 2.7). Questo studio suggerisce che il trattamento multimo-dale sembra influire meno positivamente negli esiti di resezione rispetto ad altri tipi di incontinenza. Allo stato attuale in conclusione � opportuno ribadire che nessun trattamento singolo o associato pu� essereconsiderato il gold standard; il recente Cochrane review che ha valutato genericamente lÕincontinenza sottolineache gli standard di trattamento riabilitativo sono ancora mancanti e la significativit� dei benefici deve ancora es-sere valicata.


1. Boyle P, dÕOnofrio A, Maisonneuve P, et al: Measuring progress against cancer in Europe: has the 15% decline targeted for 2000come about? Ann Oncol 2003; 14: 1312-25.

2. Zanetti R, Crosignani P (eds): Il cancro in Italia. I dati di incidenza dei Registri Tumori 1983-1987. Vol. II, Lega Italiana per laLotta contro i Tumori. Associazione Italiana di Epidemiologia, Torino, 1992.

3. Crocetti E, Capocaccia R, Casella C, et al: Gli andamenti temporali della patologia oncologica in Italia: i dati dei Registri Tumori(1986-1997). Epidemiologia e Prevenzione 2004; 28 (Suppl): 1-6

4. Basi scientifiche per le linee guida per il cancro del colon-retto 2004. www.progettooncologia.cnr.it5. Raccomandazioni del Consiglio dellÕUnione Europea sullo screening dei tumori del 2 Dicembre 2003 (2003/878/CE).6. Linee guida AIOM: neoplasie del colon-retto. Ottobre 2003. www.aiom.it7. Smith RA, Cokkinides V, Eyre HJ; American Cancer Society: American Cancer Society Guidelines for the early detection of

cancer. CA Cancer J Clin 2004; 54: 41-52. 8. AJCC Cancer Staging Manual. Colon and Rectum. Springer, 2002; 113-9.9. Greene FL, Stewart AK, Norton HJ: A new TNM staging strategy for node-positive (stage III) colon cancer: an analysis of 50,042

patients. Ann Surg 2002; 236: 416-21.10. Goldberg RM, Morton RF, Sargent DJ, et al: N9741: oxaliplatin (oxal) or CPT-11 + 5-fluorouracil (5FU)/leucovorin (LV) or oxal

+ CPT-11 in advanced colorectal cancer (CRC). Initial toxicity and response data from a GI Intergroup study. Proc Am Soc ClinOncol 2002; 21: 128 (Abstract 511).

11. De Gramont A, Boni C, Navarro M, et al: Oxaliplatin/5-FU/LV in adjuvant colon cancer: safety results of the international ran-domized MOSAIC trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 132 (Abstract 525).

4.6 APPENDICE

4.6.1 Classificazione anatomo-patologica

CARATTERISTICHE MACROSCOPICHE, SEDE ANATOMICA, LINFONODI REGIONALI

Il carcinoma del colon-retto pu� essere distinto in base allÕaspetto macroscopico in forme con crescita prevalen-temente intraluminale e forme con prevalente crescita intramurale. Le prime vengono definite vegetanti o esofi-tiche, le seconde sono suddivise in base al loro aspetto in: ulcerate, a placca, anulari con interessamento circon-ferenziale della parete e stenosi del lume o diffusamente infiltranti tipo linite plastica. Sono possibili aspetti mi-sti o intermedi.Da un punto di vista anatomico il colon-retto viene diviso come segue: Ð cieco, colon ascendente, flessura epatica, colon traverso;Ð flessura splenica, colon discendente sigma, sigma-retto;Ð retto;Ð linfonodi regionali.I linfonodi regionali sono localizzati nel grasso peri-intestinale e lungo il decorso dei vasi che irrorano il colon-retto, in particolare lungo le arcate vascolari delle arterie marginali.I linfonodi regionali devono essere considerati separatamente dagli altri linfonodi perch� il coinvolgimento deiprimi viene considerato pN+ mentre quello dei secondi come pM1.I linfonodi regionali per il colon retto sono quelli riportati nella seguente tabella, suddivisi in base alla sede ana-tomica del tumore.

Sede anatomica Linfonodi regionali

Cieco Ciecali anteriori e posteriori, ileo-colici, colici destri

Colon ascendente Ileo-colici, colici destri, colici medi

Flessura epatica Colici medi, colici destri

Colon traverso Colici medi

Flessura splenica Colici medi, Colici sinistri, mesenterici inferiori

Colon discendente Colici sinistri, mesenterici inferiori, sigmoidei

Sigma Mesenterici inferiori, sigmoidei

Sigma-Retto Peri-rettali, colici sinistri, sigmoidei, mesenterici inferiori, rettali superiori e medi

Retto Peri-rettali, mesenterici inferiori, rettali superiori, medi e inferiori, pre-sacrali, sacrali, iliaci interni

CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE

La classificazione WHO (2000) distingue i seguenti istotipi:¥ adenocarcinoma, costituito da strutture ghiandolari di variabili dimensioni e configurazione; ¥ adenocarcinoma mucinoso (colloide), caratterizzato dalla presenza di abbondante muco extracellulare, che

costituisce > 50% del volume tumorale; ¥ carcinoma a cellule ad anello con castone (signet-ring cell carcinoma), costituito per > 50% da cellule ad anel-

lo con castone, contraddistinte da un voluminoso vacuolo intracitoplasmatico di muco che disloca alla perife-ria il nucleo;

¥ carcinoma midollare, prevalentemente costituito da lamine e trabecole solide con una marcata presenza dinumerosi linfociti intraepiteliali;

¥ carcinoma indifferenziato;¥ carcinoma a piccole cellule, con caratteristiche morfologiche e biologiche simili a quelle del carcinoma a pic-

cole cellule polmonari; ¥ carcinoma adenosquamoso; ¥ carcinoma a cellule squamose.

GRADO DI DIFFERENZIAZIONE

Gli adenocarcinomi vengono distinti in forme ad elevato, moderato e scarso grado di differenziazione, oppuresi utilizzano due categorie:1) a basso grado di malignit� (comprendenti le forme ad elevato e moderato grado di differenziazione);2) ad alto grado di malignit� (comprendenti le forme poco differenziate e indifferenziate). La suddivisone in due categorie � pi� riproducibile rispetto a quella in tre gradi e quindi preferibile, anche in

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141

ragione del fatto che dal punto di vista clinico � rilevante lÕidentificazione dei tumori scarsamente differenziati aprognosi peggiore. La tendenza del tumore a formare strutture ghiandolari (valutata in percentuale) viene utililizzata per definire ilgrado di differenziazione come segue: Ð grado 1 ghiandole > 95% (adenocarcinoma ben differenziato);Ð grado 2 ghiandole 50-95% (adenocarcinoma moderatamente differenziato);Ð grado 3 ghiandole 5 ² 50% (adenocarcinoma poco differenziato);Ð grado 4 ghiandole < 5% (carcinoma indifferenziato).LÕadenocarcinoma mucinoso ed il carcinoma a cellule ad anello con castone sono considerate forme poco diffe-renziate (grado 3).


Numerosi sistemi di stadiazione sono stati proposti per il carcinoma del colon-retto (Dukes, Astler-Coller, Jass)ognuno con pregi e difetti. Per avere pi� informazioni prognostiche e per una maggiore riproducibilit� si sugge-risce di utilizzare la stadiazione proposta dal AJCC/UICC nel 2002. Viene lasciata alla discrezionalit� del patologo di affiancare o meno a questa stadiazione le altre.Tuttavia, qualunque sia la scelta del patologo, la stadiazione AJCC/UICC 2002 deve essere sempre riportata.

Stadiazione del carcinoma del colon-retto AJCC/UICC 2002 (TNM)

Categoria Definizione

Tumore primitivo (T) TX Tumore primitivo non valutabile

T0 Tumore primitivo non evidente

Tis Carcinoma in situ (intraepiteliale o intramucoso)

T1 Tumore che infiltra la sottomucosa

T2 Tumore che infiltra la muscolare propria

T3 Tumore che supera la muscolare propria e infiltra la sottosierosa o i tessutipericolici o perirettali non rivestiti da sierosa

T4a Tumore che invade direttamente organi o strutture

T4b Tumore che invade e perfora il peritoneo viscerale

Linfonodi regionali (N) NX Linfonodi non valutabili

N0 Assenza di metastasi

N1 Metastasi in 1-3 linfonodi regionali

N2 Metastasi in 4 o pi� linfonodi regionali

Metastasi a distanza (M) MX Metastasi non valutabili

M0 Metastasi assenti

M1 Metastasi presenti

Carcinoma del colon-retto: raggruppamento per stadi AJCC/UICC 2002

T N M

Stadio 0 Tis N0 M0

Stadio I T1, T2 N0 M0

Stadio IIA T3 N0 M0

Stadio IIB T4 N0 M0

Stadio IIIA T1, T2 N1 M0

Stadio IIIB T3, T4 N1 M0

Stadio IIIC Qualsiasi T N2 M0

Stadio IV Qualsiasi T Qualsiasi N M1

4.6.2.1 Categoria pT colon-retto

La categoria pTis (carcinoma in situ) comprende sia le neoplasie che non superano la membrana basale (intra-epiteliali) sia quelle che invadono la lamina propria e la muscolaris mucosae senza superarla (adenocarcinomaintramucoso). LÕattribuzione alla categoria pTis, per quanto semanticamente non esatta, vuol sottolineare lÕas-senza di potenziale metastatico per le neoplasie intraepiteliali ed intramucose del colon-retto.Le neoplasie che superano chiaramente la muscolaris mucosae e coinvolgono la sottomucosa acquisiscono capa-cit� metastatica e vengono incluse nella categoria pT1.LÕinvasione, senza superamento, delle tuniche muscolari proprie � considerata pT2, mentre il superamento dellamuscolare propria con invasione del connettivo perimuscolare ma senza coinvolgimento della sierosa definisce lacategoria pT3. La misurazione del livello dÕinfiltrazione del connettivo ha significato prognostico, pertanto si sug-gerisce di valutarla ed indicarla distinguendo due livelli dÕinfiltrazione: ² 5 mm o > 5 mm dalla parete muscolare.La categoria pT4 fa riferimento a neoplasie che infiltrano direttamente organi o strutture contigue (pT4a) o lasierosa (pT4b).

4.6.2.2 Categoria pN colon-retto

I linfonodi regionali devono essere esaminati separatamente perch� le metastasi in questi linfonodi sono consi-derate N+ mentre le metastasi negli altri linfonodi sono considerate M+.Sebbene studi recenti abbiano dimostrato che non vi � un valore soglia per il numero di linfonodi da esaminareper una stadiazione adeguata, tuttavia altri studi hanno dimostrato che la possibilit� di identificare linfonodipositivi aumenta progressivamente con lÕaumentare del numero di linfonodi esaminati. Pertanto viene indicatoche almeno 12 linfonodi devono essere esaminati in ogni caso, per poter valutare correttamente la categoria N.Tuttavia il numero di linfonodi repertati dal patologo � in funzione anche del tipo di intervento chirurgico, percui � possibile che in piccole resezioni il numero dei linfonodi trovati sia < 12. Inoltre, nei pazienti trattati conradioterapia locale, il volume ed il numero dei linfonodi possono essere ridotti dallÕeffetto della terapia, perci� ilnumero dei linfonodi repertati pu� essere < 12.Ogni nodulo neoplastico presente nel tessuto adiposo pericolico o perirettale senza evidenza istologica di tessu-to linfatico residuo deve essere classificato come metastasi linfonodale se il nodulo ha la forma ovalare, regolareed i margini netti indipendentemente dalle sue dimensioni.Se i margini e la forma del nodulo sono irregolari deve essere compreso nella categoria pT come diffusione neo-plastica discontinua (pT3) e pu� essere considerato come espressione di invasione venosa micro (V1) o macro-scopica (V2).

CELLULE ISOLATE TUMORALI E MICROMETASTASI

Lo studio dei linfonodi � condotto con tecniche convenzionali quali lÕesame istologico in ematossilina ed eosina,si raccomanda di eseguire almeno 4 sezioni di 5 micron da ciascun linfonodo per averne una visione attendibile.LÕidentificazione in ematossilina ed eosina di nidi di cellule neoplastiche con dimensioni > 0,2 mm ² 2 mm neilinfonodi regionali viene indicata come pN1 (mi), se sono presenti nei linfonodi non locoregionali come pM1(mi). Viene suggerito di indicare con una nota che il loro significato biologico non � stato ancora chiarito. Lapresenza nei linfonodi regionali di cellule tumorali isolate o in aggregati di dimensioni ² 0,2 mm (isolated tu-mor cells o ITC), identificate con tecniche speciali (immunoistochimica, analisi molecolare) o rilevate anche conla colorazione ematossilina-eosina, viene classificata come pN0 con la specificazione della metodica utilizzata. Idati della Letteratura presenti al momento sono insufficienti per raccomandare di utilizzare tali metodiche rou-tinariamente.

ITC e micrometastasi AJCC/UICC 2002 colon-retto

Categoria Definizione

Isolated tumor cells (ITC) pN0(i-) Con lÕesame istologico non si osservano ITC nei linfonodi regionali

pN0(i+) Con lÕesame istologico e/o con immunoistochimica si evidenziano ITC neilinfonodi regionali

pN0(mo-) LÕesame istologico e lÕanalisi molecolare non evidenziano ITC nei linfonodiregionali

pN0(mol+) Con lÕesame istologico non si osservano ITC nei linfonodi regionali ma risultapositiva la ricerca di ITC mediante lÕanalisi molecolare

Micrometastasi pN1(mi) Metastasi con dimensioni > 0,2 mm ² 2 mm nei linfonodi regionali

pM1(mi) Metastasi con dimensioni > 0,2 mm ² 2 mm nei linfonodi non-regionali

142



143

4.6.2.3 Categoria pM colon-retto

La presenza di cellule neoplastiche in linfonodi non regionali o in organi o tessuti distanti viene definita comepM1. La diffusione ad organi o tessuti addominali (compreso lÕomento) viene classificata come pM1 quandonon cÕ� contiguit� con il tumore primitivo.

4.6.2.4 Stadiazione TNM ano

Tumore primitivo:¥ TX: il tumore primitivo non pu� essere definito;¥ T0: nessuna evidenza del tumore primitivo;¥ Tis: carcinoma in situ;¥ T1: Tumore ² 2 cm;¥ T2: tumore > 2 cm ² 5 cm;¥ T3: tumore > 5 cm;¥ T4: tumore di qualsiasi dimensione che invade gli organi adiacenti (es. vagina, uretra, vescica); lÕinteressa-

mento dello sfintere, della cute e del sottocute perianale e della parete rettale non vengono classificati comeT4.

Linfonodi regionali:¥ NX: i linfonodi regionali non possono essere definiti;¥ N0: non metastasi nei linfonodi regionali;¥ N1: metastasi in linfonodo/i perirettale/i;¥ N2: metastasi in linfonodo/i iliaco/i interno/i e/o inguinale/i unilaterale/i;¥ N3: metastasi in linfonodi perirettali e inguinali e/o iliaci interni bilaterali e/o inguinali.

Metastasi a distanza:¥ MX: la presenza di metastasi a distanza non pu� essere definita;¥ M0: non metastasi a distanza;¥ M1: presenza di metastasi a distanza.

Stadi:¥ 0 = Tis N0 M0;¥ I = T1 N0 M0;¥ II = T2-3 N0 M0;¥ IIIA = T4 N0 M0 oppure T1-3 N1 M0;¥ IIIB = T4 N1 M0 oppure T1-4 N2-3 M0;¥ IV = qualsiasi T, qualsiasi N, M1.

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Popolazione 50-70 anniRichiamo biennale

Screening territoriale Screening in collaborazionecon i MMG

Incrocio liste anagraficheArchivio Centro di Screening/

liste assistiti

Lettera di invito a firma MMG o Medico del Distretto

Consegna del testnel Distretto o presso

associazioni di volontariato

Consegna del testnellÕambulatorio

Lettura del test inlaboratorio

NEGATIVI POSITIVI

Invio risposta per postacon consiglio di

ripetizione biennale

Comunicazione telefonicaal paziente

Approfondimenti diagnostici(colonscopia totale o colonscopia sn + clisma d.c.)

presso strutture accreditate

Eventuale terapia e follow-up

4.6.3 Modello organizzativo dello screening del carcinoma colorettale nella Regione Toscana(delibera n¡ 18 del 3 Febbraio 1998)


145

Diagnosi precoce per CCR Interventi proposti Raccomandazioni NoteSorveglianza con colonscopiatotale a partire dai 40 anni oda unÕet� inferiore di 10 annirispetto a quella del casoindice pi� giovane

Stessa strategia adottata perlo screening di popolazioneda iniziarsi a partire dai 40anni

Fortemente raccomandatodalle principali societ�scientifiche internazionali.In corso alcuni studi

Non indicazione araccomandazione da parte dimolte societ� scientifiche.Necessari ulteriori studi

Permangono incertezzesullÕintervallo disomministrazione(attualmente consigliato ogni5 anni)

Presenza di 1-2 familiare/idi 1¡ grado con diagnosiin et� inferiore ai 60 anni

Presenza di 1 familiare di1¡ grado con diagnosi inet� > 60 anni o 2 familiaridi 2¡ grado

Diagnosi precoce per CCR Interventi proposti Raccomandazioni NoteRettosigmoidoscopia ocolonscopia (nella formaattenuata) ogni 1-2 anni apartire dai 10-15 anni

Rettosigmoidoscopia ocolonscopia (nella formaattenuata) ogni 1-2 anni apartire dai 10-15 anni e fino ai40 anni. Se fino ai 40 anni nonriscontro di polipicolonscopia ogni 3 anni finoai 55 anni. Quindi se tuttonegativo applicazionestrategie di screening dipopolazione

Colonscopia totale ogni1-2 anni a partire dai 25anni oppure ad una et�inferiore di 10 anni rispettoa quella del caso indice pi�giovane

Fortemente raccomandatodalle principali societ�scientifiche internazionali



Per maggioriapprofondimenti si rimandaal testo ed allÕelaborato svoltodal gruppo ÒGENETICAÓ

Per maggioriapprofondimenti si rimandaal lavoro svolto dal gruppoÒGENETICAÓ

Per approfondimenti sirimanda al testo edallÕelaborato svolto dalgruppo ÒGENETICAÓ

Poliposi familiare adeno-matosa (eterozigote permutazione APC identifica-ta nella famiglia)

Poliposi familiare adeno-matosa (soggetto a rischio50% non sottoposto a testgenetico o con mutazioneAPC non identificata nellafamiglia)

HNPCC

4.6.4 Interventi di diagnosi precoce e raccomandazioni per soggetti a rischio aumentato per CCR

4.6.4.1 Familiarit�: rischio lieve e moderato

4.6.4.2 Alto rischio (forme eredo-familiari)

Diagnosi precoce per CCR Interventi proposti Raccomandazioni NoteA partire da un primo esameche evidenzi un colonindenne: colonscopia totale a3 e a 5 anni (se precedentecontrollo negativo)

Colonscopia totale conprelievo bioptico (vedi testo)ogni 1-2 anni. Tale protocolloattualmente definito solo perla colite ulcerosa


Raccomandato dalleprincipali societ� scientificheinternazionali. Necessariulteriori studi

Non definita la gestione delpaziente alla fine degli 8 annidi follow-up. Necessariulteriori studi

Necessari ulteriori studi

Pregresso adenoma e/oCCR per monitoraggiodella insorgenza di lesionimetacrone

Malattie infiammatoriecroniche dellÕintestino

4.6.4.3 Interventi di diagnosi precoce e raccomandazioni per la popolazione a medio rischio (et�) e per particolarisituazioni a rischio aumentato per CCR

4.6.6 Norme dietetiche nei pazienti ileostomizzati

ALIMENTI INDICATI

Caff� decaffeinato e t� deteinato, caff� dÕorzo poco zuccherati.Yogurt possibilmente al bifido.

146


4.6.5 Follow-up

4.6.5.1 Paziente con carcinoma del colon e del retto intraperitoneale (Stadi T1 Ð T2, N0)

1¡ Anno 2¡-5¡ Anno(mesi) (mesi)

1 3 6 9 12 6 12Anamnesi X X X X

Esame obiettivo X X X X

Esami:Esami ematochimici X X X X1 X

Markers (CEA, CA19.9) X X X1 X

Ecografia epatica e/o TAC X X X

Colonscopia X2 X3

1 al 18¡ mese; 2 omettere in caso di Òclean colonÓ alla diagnosi; 3 al 3¡ anno, successivamente ogni 3 anni. Altri esami sono in-dicati su sospetto clinico o per ulteriore precisazione diagnostica.

4.6.5.2 Paziente con carcinoma del colon o del retto intraperitoneale (Stadi T3ÐT4, N0/qualsiasi T, N+)

1¡ Anno 2¡ Anno 3¡ Anno 4¡-5¡ Anno(mesi) (mesi) (mesi) (mesi)

1 3 6 9 12 3 6 9 12 6 12 6 12Anamnesi X X X X X X X X X

Esame obiettivo X X X X X X X X XEsami:Esami ematochimici3 X X X X X X X X X X X XMarkers (CEA, CA19.9) X X X X X X X X X X X X

Ecografia epatica e/o TAC addome X X X X X X X X

Colonscopia X1 X2

Rx torace X X X X

1 omettere in caso di Òclean colonÓ alla diagnosi; 2 successivamente ogni 3 anni; 3 al 3¡ anno, successivamente ogni 3 anni.Altri esami sono indicati su sospetto clinico o per ulteriore precisazione diagnostica.

4.6.5.3 Paziente con carcinoma del retto extraperitoneale

1¡ Anno 2¡ Anno 3¡ Anno(mesi) (mesi) (mesi)

3 6 9 12 3 6 9 12 6 12Anamnesi X X X X X X X X X X

Esame obiettivo X X X X X X X X X X

Esami:

Markers (CEA, CA19.9) X X X X X X X X X X

Esplorazione rettale X X X X X X X X X X

Rettoscopia X X X X X X X X

Ecografia transrettale X X X X X X X X

Ecografia epatica e/o TAC X X X X X X

Colonscopia X1 X2

Rx torace X X X

1 omettere in caso di Òclean colonÓ alla diagnosi; 2 al 3¡ anno, successivamente ogni 3 anni. Altri esami sono indicati su so-spetto clinico o per ulteriore precisazione diagnostica.


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Pane abbrustolito o biscottato, grissini, fette biscottate, pasta alimentare, riso, semolino, tapioca. Carne e pesci magri possibilmente lessati e tritati.Frutta possibilmente cotta, frullata o passata oppure ben matura, particolarmente indicate sono le mele e le ba-nane.Ortaggi e verdure cotti e passati. Pomodori ben maturi in moderate quantit�, lattuga e carote ben tagliuzzate.Formaggi stagionati. Olio a crudo.

ALIMENTI NON INDICATI

Caff� e t� concentrati e zuccherati, latte intero. Carni e pesci grassi, salati e in salamoia, selvaggine e frattaglie, molluschi e crostacei.Frutta secca e cruda. Verdure crude ricche di fibra indigeribile: finocchi, sedano, prezzemolo, peperoni, spinaci.Formaggi grassi e freschi, piccanti e stagionati: robiola, tomini, camembert, brieFritti, salse, spezie, burro, alcol, bibite gassate e ghiacciate.

RP = pressione basale anale; MCV = contrazione volontaria massimale; CRST = soglia di sensibilit� rettale; MTV = massimovolume tollerato; RC = compliance rettale.

4.6.8 Algoritmo comunicazione con il paziente

CONSENSO INFORMATO

Stadio Raccomandazioni Livello di Grado delleevidenza raccomandazioni

IV AI-IV Ogni paziente deve fornire un consenso informato; il medico cherichiede il consenso deve informare in modo chiaro ed esauriente ilpaziente ed essere in grado di rispondere ad ogni domanda

4.6.7 Algoritmo per il programma di riabilitazione multimodale per incontinenza fecale

148


Fase di Raccomandazioni Livello di Grado dellestadiazione evidenza raccomandazioni

II

II

NA

A

A

A

Preoperatorio

Preoperatorio

Preoperatorio

Colonscopia totale

Qualora non sia possibile eseguire una colonscopia totale, occorre farseguire allÕesame endoscopico un Rx clisma d.c. o colonscopia virtuale

Nelle lesioni del retto devono essere valutati, tramite rettoscopia, ladistanza della lesione dallÕorefizio anale, lÕestensione circonferenziale, ilgrado di fissit�

4.6.9 Algoritmo diagnostico

STUDIO DEL COLON E DEL RETTO

NA = non applicabili i criteri di raccomandazioni ed i livelli di evidenza; tuttavia, lÕopzione riportata nellÕalgoritmo � ritenutada tutti i clinici che hanno partecipato alla stesura di questo documento importante e da applicare.

4.6.10 Algoritmo terapeutico

TECNICA CHIRURGICA: PRINCIPI GENERALI


II-III

II-III

II-III

II-III

II-III

II-III

A

A

A

B

A

A

Il tumore deve essere rimosso intatto, con sufficiente tessutoattorno per evitare che siano lasciate cellule neoplastiche ed imargini (longitudinale e differenziali) devono essere integri

Asportazione in blocco con la lesione primitiva

La sezione deve essere condotta ad almeno 2 cm dal tumore

Quando possibile deve essere eseguita la legatura delpeduncolo vascolare allÕorigine

Deve essere eseguita lÕasportazione dei linfonodi regionali(almeno 12)

Devono essere definite e trattate come neoplasie del retto

I-III

I-III

I-III

I-III

II-III

Lesione con margineinferiore a ² 15 cm dalmargine anale


II-III

II-III

II-III

II-III

II-III

II-III

II-III

B

A

A

A

A

B

B

Si raccomanda di ridurre allÕindispensabile le resezioniaddomino-perineali e di eseguire una procedura disalvataggio degli sfinteri in tutti i casi in cui � ottenibile unmargine di sicurezza

La radicalit� della resezione deve essere confermata sia dalgiudizio intraoperatorio (assenza di residui evidentimacroscopicamente) che dal successivo esame istologico(margini liberi da neoplasia)

Deve essere eseguita una TME

Il mesoretto va asportato sino a 5 cm distalmente al tumoreed i nervi e i plessi anatomici devono essere conservati

Il margine radiale deve essere libero da tumore per almeno 1 mm

Escissione locale

La chirurgia laparoscopica viene eseguita da chirurghicontemporaneamente esperti in laparoscopia ed in chirugiacolorettale

I-III

I-III

Tumori del III medio-inferiore del retto

Tumori del III superiore

T1, diametro < 3 cm, tumorinon ulcerati, alla biopsiabene o moderatamentedifferenziati

In ambito di trial o inpresenza di un auditefficace

OPZIONI TERAPEUTICHE RETTO


149

Tipo di paziente Raccomandazioni Livello di Grado delleevidenza raccomandazioni

NA

NA

II-III

NA

NA

C

Nelle lesioni del colon non � indicato lÕutilizzo di routinedella TC pe la definizione dei parametri T o N

LÕestensione e la fissit� del tumore devono essere semprevalutate con lÕesplorazione rettale e con una TC-spirale, previadistensione idrica o gassosa del retto, per individuare lesionichiaramente inoperabili e per porre lÕindicazione alla RT

LÕutilizzo della RM e dellÕEUS dovrebbe essere limitata atrial clinici

Stadi II-III

Lesioni del III medio-inferiore del retto

Lesioni del III medio-inferiore del retto

4.6.11 Algoritmo valutazione pre-trattamento

STAGING, PARAMETRI T-N


Fase Raccomandazioni Livello di Grado delledi stadiazione evidenza raccomandazioni

II-III

II-III

II-III

III

B

B

C

B

Le metastasi epatiche devono di regola essere ricercate conlÕecografia epatica. Nei pazienti con lesioni del III medio-inferiore del retto la TC spirale, indicata per la definizionedei parametri T ed N, pu� essere estesa al fegato per laricerca di MT, evitando cos� lÕecografia

Analogamente, la RM deve essere utilizzata solo in secondaistanza se si richiede una migliore definizione delle MTepatiche individuate

Non vi � alcuna indicazione al ricorso allÕindaginescintigrafica a meno che non sia presente una sintomatologiaalgica scheletrica persistente non altrimenti spiegabile

Non vi � indicazione allÕesecuzione di routine di altri esamidi stadiazione

Pre-postoperatoria

Pre-postoperatoria

Pre-postoperatoria

Pre-postoperatoria

STAGING, METASTASI

MARKER TUMORALI


II-III BVi � indicazione al dosaggio del CEA pre-operatorio ma nondi altri markers

II-III

4.6.12 Algoritmo anatomia patologica

PARAMETRI PER LA DIAGNOSI


NA NASono da considerarsi criteri diagnostici minimi (sempreriportati nel referto): istotipo, grado di differenziazione,livello di infiltrazione della parete e infiltrazione dellasierosa, adeguatezza dei margini di resezione prossimale,distale e radiale (nel retto), numero di linfonodi esaminati enumero di linfonodi metastatici

I-III


150


4.6.13 Algoritmo chemioterapia adiuvante

GENERALITË


I

II-III

I

A

B

A

LÕuso della chemioterapia sistematica adiuvante non �indicato

LÕindicazione alla chemioterapia adiuvante � tuttora oggettodi valutazione. Si consiglia lÕinserimento di questi pazientiallÕinterno di studi clinici controllati

Tutti i pazienti sono candidati alla chemioterapia adiuvante,che deve essere iniziata entro sei-otto settimanedallÕintervento chirurgico radicale.Il trattamento standard � rappresentato da 5-fluorouracile eacido folinico a basse dosi secondo lo schema mensile (5-FU425 mg/m2 + Ac. folinico 10 mg/m2 gg. 1¡-5¡ ogni 28). Ladurata del trattamento deve essere di sei mesi

Stadio A e B1 secondoDukes (T1-T2, N0, M0)

Stadio B2-3 secondo Dukes (T3-T4, N0, M0)

Stadio C secondo Dukes (ogni T, N1-N2, M0)

4.6.14 Algoritmo radioterapia

CARCINOMA DEL COLON


I-II DNon vi � indicazione alla radioterapia adiuvante nelcarcinoma del colon al di fuori di studi clinici controllati o ditrattamenti di palliazione locoregionale

CARCINOMA DEL RETTO


I-II ALa radioterapia pre-operatoria � raccomandata nei pazienticon carcinoma del retto T3-4, N0-2

T3-4, N0-2


151



II-III

II-III

II-III

II-III

II-III

II-III

II-III

II-III

II-III

B

B-C

B-C

B

B

C-D

C-D

C-D

D

Non vi � indicazione che un regime intensivo di follow-updia risultati migliori in termini di sopravvivenza.

Esame clinico: ogni 4 mesi per i primi tre anni (compresalÕesplorazione rettale dellÕanastomosi per i pazienti operatiper carcinoma del retto), ogni 6 mesi per i due annisuccessivi

CEA: ogni 4 mesi per i primi tre anni, ogni 6 mesi per i dueanni successivi, anche nei pazienti con CEA preinterventonei limiti della norma

Colonscopia: deve essere eseguita appena possibile,comunque entro 6 mesi dallÕintervento e poi ogni 2-3 anni

Sigmoidoscopia: vi � indicazione allÕesecuzione disigmoidoscopia ad intervalli periodici. Si consiglia dieseguirla ogni 6 mesi per i primi due anni.

ETC e TC addome superiore: non vi � indicazioneallÕesecuzione routinaria di questi esami.

TC pelvica: si consiglia lÕuso routinario e lÕesecuzione solosu indicazione clinica

RX torace: non cÕ� indicazione allÕuso routinario di taleesame

Esame ematocromocitometrico e test di funzionalit�epatica: non vi � indicazione allÕuso routinario. Se neconsiglia lÕuso solo su indicazione clinica

I-III

I-III

I-III

I-III

Stadio II o III Ð carcinomadel retto operato e nonradiotrattato

Nei pazienti asintomaticioperati e radiotrattati percarcinoma del retto

I-III

I-III

4.6.16 Algoritmo trattamento del tumore avanzato

CHEMIOTERAPIA


I-II

I-II

A

A

La somministrazione in fase asintomatica risulta pi� efficacein termini di sopravvivenza e qualit� della vita, rispetto allasomministrazione alla comparsa di sintomi

Chemioterapia: farmaco di scelta � il 5-FU, associato a acidofolinico o methotrexate, somministrato in infusione continua± oxaliplatino (FOLFOX o FOLFIRI o CAPOX o CAPIRI)

IV Stadio

IV Stadio

4.6.17 Trattamento delle metastasi epatiche

METASTASI EPATICHE


I-II

I-II

A

B-C

La resezione chirugica di metastasi epatiche del fegato pu�essere curativa in pazienti selezionati

La complessit� delle procedure di somministrazione dellaterapia loco-regionale (impianto e mantenimento del cateterearterioso) e le incertezze sulla reale efficacia sulla prognosine limitano al momento lÕuso a centri specializzati e acontesti di sperimentazione clinica

Metastasi epatiche

Metastasi epatiche

FOLFOX = oxaliplatino + 5-FU + ac. folinico); FOLFIRI = CPT11 + 5-FU + ac. folinico; CAPOX = oxaliplatino + capecitabima;CAPIRI = CPT11 + capecitabina.

4.6.18 Ruolo del medico di medicina generale (MMG)

PREVENZIONE, SCREENING E DIAGNOSI PRECOCE

I fattori ambientali che si associano ad un rischio aumentato di cancro colorettale sono prevalentemente di tipoalimentare (sovrappeso e obesit�, dieta ipercalorica, consumo di carni animali soprattutto rosse). La particolarit� e la specificit� del modello assistenziale svolto dal medico di medicina generale, che conosceprofondamente lÕambiente, il tessuto sociale e il contesto familiare in cui opera, lo rendono il soggetto pi� adat-to a svolgere unÕopera capillare di Òcounselling alimentareÓ nei confronti dei propri assistiti e delle loro fami-glie; infatti, spetta al medico di famiglia il compito di informare sui regimi dietetici che possono favorire unapi� bassa incidenza di tumori colorettali quale, in particolare, una dieta ricca di verdura e frutta (preferibilmen-te consumate fresche), cereali e legumi, carni bianche e pesce. Il suo ruolo � essenziale per promuovere un regi-me dietetico di Òtipo mediterraneoÓ, in contrapposizione a quello Òtipo fast-foodÓ (con abbondante uso di cibipoco raffinati e poveri di fibre insieme a grandi quantit� di proteine e grassi animali) che, spesso per esigenzelavorative, sta sempre pi� diffondendo anche nel nostro Paese.Parimenti possono risultare efficaci le sue raccomandazioni nel controllo e nella riduzione del peso, non solo at-traverso una dieta adeguata, ma anche con la promozione di unÕattivit� fisica costante. Pertanto, risulta fondamentale lÕimpegno del MMG nella divulgazione del ÒCodice Europeo contro il cancroÓ,con particolare attenzione alle norme alimentari. Detta azione, se eseguita in modo metodico, capillare e continuativo, potrebbe contribuire nel medio-lungo pe-riodo a modificare lÕincidenza di questa patologia.Per raggiungere questo obiettivo � fondamentale che la medicina generale abbia una formazione specifica suquesti temi e che collabori in ciascun ambito territoriale con le Aziende Sanitarie, le associazioni di malati e cit-tadini a contrastare il Òrumore di fondoÓ fuorviante prodotto da altre fonti di Òpseudo-informazione sanitariaÓin tema di alimentazione (media, pubblicit�, moda, ecc.).Esistono poi altri fattori di rischio, quali la familiarit� per tumori, che consentono al MMG di fare unÕazione atti-va di prevenzione attraverso una medicina di iniziativa nelle situazioni ritenute a rischio potenziale. UnÕazione di prevenzione ancora pi� aggressiva e in termini di risultati pi� efficace pu� essere fatta dal medicodi famiglia nei confronti di quei nuclei familiari a rischio, in caso si manifesti in un soggetto una neoplasia colo-rettale di tipo genetico. In questo caso lÕazione di informazione e promozione dello screening, nel nucleo fami-liare colpito, � uno dei compiti pi� importanti dellÕazione preventiva che pu� svolgere efficacemente il MMG.Inoltre, spetta al medico di famiglia la capacit� di cogliere allÕinterno di alcuni nuclei familiari lÕinsorgenza di si-tuazioni di allarme per una patologia neoplastica colorettale ad andamento ereditario (cancro colorettale in pi�di una generazione senza salti, insorgenza di tumore in uno o pi� familiari prima dei 50 anni, prevalenza di lo-calizzazione destre con pi� tumori sincroni o metacroni come lÕassociazione di questa neoplasia a carcinomi del-lo stomaco, endometrio, ovaie e dellÕapparato urogenitale) monitorando attentamente segni e sintomi indicatividi una possibile insorgenza di nuovi casi nei familiari.In unÕepoca in cui poi la grande pressione dei media (non sempre giustificata dalle informazioni scientifiche di-sponibili) ed iniziative locali su piccola scala suggeriscono o promuovono screening sul cancro colorettale didubbia utilit� ed efficacia, � compito del medico di famiglia informare correttamente i suoi pazienti sullÕutilit�ed efficacia delle singole metodiche di screening. In caso di progetti di screening qualificati, � compito del medico di famiglia partecipare in modo attivo allÕar-ruolamento dei soggetti affinch�, qualora venga avviato un progetto secondo criteri e metodiche accreditate, sipossa eseguire il test sulla maggior parte dei soggetti a rischio. Inoltre, spetta al medico di famiglia contribuire afornire informazione oneste ed equilibrate relativamente a benefici e rischi di ciascuna delle indagini proposte.é altamente raccomandabile che il MMG, qualora nella sua attivit� si manifesti in un suo paziente una neoplasiache preconizzi un rischio di ulteriori possibili casi di malattia nel nucleo familiare, si faccia carico di unÕazionemirata di sorveglianza che raggiunga tutti i componenti della famiglia di quel paziente.In questi casi, il suo ruolo � insostituibile sia nello spiegare allÕintero nucleo familiare la necessit� dellÕindagine(fornendo a coloro che sono contrari o scettici le evidenze scientifiche che supportano lÕutilit� di questo tipo diprevenzione in funzione di un possibile rischio attuale o futuro), sia nel seguire che essa venga eseguita da tuttii familiari a rischio potenziale.

152


RADIOTERAPIA


I-III

II-III

B-C

B

Pu� essere utilizzata con intento citoriduttivo o palliativo

Risulta efficace

Pazienti inoperabili orecidive pelviche

Pazienti con lesioni osseemetastatiche


153

Infine, di fronte ad un incremento di uso improprio delle risorse sanitarie che porta spesso allÕuso di marcatoritumorali gi� in fase di screening, al di fuori di qualsiasi indicazione di letteratura accreditata, � compito del me-dico di famiglia chiarire con i prescrittori, con il paziente e i suoi familiari, che i marcatori neoplastici (CEA, CA19-9) non hanno alcuna utilit� in questa fase.

DIAGNOSI E STADIAZIONE

é fondamentale che il MMG ponga attenzione al manifestarsi tra i suoi pazienti di sintomi suggestivi per neopla-sia colorettale e che scelga, sulla base dei sintomi manifestati dal paziente, la procedura diagnostica pi� adeguata. In presenza di un sospetto di cancro colorettale, sulla base anche della conoscenza della storia familiare del pa-ziente, il medico di famiglia prescrive le indagini diagnostiche di prima istanza (colonscopia e, in seconda istan-za, clisma opaco con doppio mezzo di contrasto).Poich� i 2/3 dei tumori colorettali si sviluppa nel tratto sigma-retto � consigliabile che, in aggiunta alle metodi-che di indagine sopra indicate, il medico di famiglia sottoponga sempre il paziente, in caso di sospetto, ad unÕe-splorazione rettale. Essa pur limitandosi al tratto distale dellÕintestino pu� essere in grado di far diagnosi nel 10-15% dei casi. Detta indagine, vista la facilit� di esecuzione, lÕassenza di controindicazioni e di effetti collaterali,potrebbe essere eseguita, durante la visita ambulatoriale di medicina generale, in tutti i pazienti sopra i 50 anni.é compito del medico di famiglia attivare le consulenze necessarie tramite lÕinvio del paziente al CORD di riferi-mento per la definizione del caso sospetto e collaborare con lo specialista durante tutta la fase di diagnostica edi stadiazione del caso. Definito il percorso pi� appropriato di indagine nei casi sospetti e il percorso diagnostico da intraprendere inquelli positivi, � compito del MMG informare e supportare il paziente e i suoi familiari durante tutta la fase didefinizione diagnostica e di stadiazione della malattia e predisporre eventuali esami propedeutici allÕindagineche si vuole intraprendere, quali ad esempio il controllo della coagulazione preventivamente allÕesecuzione del-la colonscopia, in particolare in presenza di un rischio anamnestico.Spetta al medico di medicina generale informare il paziente sulla modalit� di esecuzione degli esami proposti,suggerendo, quando necessario, le procedure di preparazione e di toeletta intestinale pi� adeguate a rendere ef-ficace lÕesame ed assicurandosi che il paziente le comprenda e le attui correttamente.Le informazioni sulla diagnosi e sulla prognosi vanno modulate per ogni singolo paziente tenendo conto delladiversa sensibilit� di ciascuno, del desiderio o meno di sapere in tutto o in parte la diagnosi e della capacit� dicomprendere. Le informazioni devono essere esposte in modo semplice e chiaro e in caso di prognosi severa de-ve essere detto al paziente quel tanto di verit� che vuole conoscere e che � in grado di comprendere, modulandonei modi e nei tempi lÕinformazione. Esistono tecniche specifiche per comunicare le Òcattive notizieÓ (Òbreakingbad newsÓ), i MMG, come gli specialisti, devono conoscerle e saperle applicare in questa fase della malattia.

TERAPIA

Definita la diagnosi, spetta al MMG il compito di collaborare con gli specialisti per informare il paziente sullamalattia riscontrata e fornire tutte le informazioni sulle procedure terapeutiche che vengono prospettate in baseal tipo e alla fase di malattia.é compito del medico di famiglia:¥ spiegare la o le opzioni di trattamento proposte dallo specialista al termine degli accertamenti e le relative

modalit� di esecuzione; ¥ fornire in modo semplice e completo tutte le informazioni relative alle possibili sequele dovute ad ogni singo-

lo trattamento, sia in termini di probabilit� di evento che di possibilit� di recupero; ¥ chiarire i dubbi, le perplessit� e i problemi avanzati dal paziente al fine di renderlo consapevole della scelta

terapeutica proposta e di favorirne lÕadesione una volta che si sia raggiunta una decisione condivisa. In caso di chirurgia ÒdemolitivaÓ con confezionamento di ano preternaturale, temporaneo o definitivo, � compi-to del MMG assistere il paziente dopo la dimissione ospedaliera, collaborando con lo specialista a fornire tuttele informazioni necessarie per una corretta gestione della stomia. Allo stesso modo, il MMG dovr� supportare ilpaziente nella gestione psicologica della stomia stessa e dei problemi ad essa connessi. In caso di trattamento farmacologico, il medico di famiglia collaborer� con lo specialista al fine di garantire unÕottima-le aderenza del paziente al protocollo di cura proposto e vigiler� sulla possibile insorgenza di effetti collaterali previstinel protocollo stesso, gestendo, in collaborazione con il centro di riferimento, i possibili effetti tossici iatrogeni.

FOLLOW-UP

La fase di follow-up di una malattia neoplastica � un momento essenziale del controllo della patologia stessa,che ancora oggi non sempre viene eseguita al meglio delle sue possibilit�. Un attento follow-up pu� contribuirea cogliere eventuali recidive nella loro fase pi� precoce. é quindi importante che i pazienti si sottopongano conpuntualit� agli esami previsti dal protocollo in cui sono stati inseriti. In questa fase, cos� come gi� in quella dia-gnostica, la collaborazione tra specialista e MMG � fondamentale. Un attento coordinamento tra la medicina pri-maria e quella di secondo livello, che produca una sostanziale collaborazione nella gestione del paziente, � es-senziale per una buona riuscita dei protocolli di follow-up. é importante infatti, che tra i vari soggetti che contri-

buiscono al controllo nel tempo del paziente esista un buon livello di coordinamento, al fine di evitare inutili eansiogeni duplicati di visite o di controlli ematochimici o strumentali.Il MMG deve quindi:¥ conoscere i diversi protocolli di follow-up proposti sulla base del tipo e della stadiazione iniziale della malat-

tia e collaborare con gli specialisti nella loro gestione; ¥ promuovere lÕadesione del paziente ai controlli seriati previsti dal protocollo di follow-up in cui � inserito, moti-

vando lÕimportanza di rispettare le scadenze predefinite, al fine di cogliere, in modo precoce, eventuali recidive;¥ mantenere un atteggiamento di sorveglianza vigile, nei confronti di segni o sintomi ÒsospettiÓ (per recidiva locale

o a distanza) che si possono manifestare nel periodo intercorrente tra un controllo di follow-up e quello successivoe mettere in atto gli accertamenti e le consulenze opportuni a diagnosticare precocemente unÕeventuale recidiva;

¥ informare il paziente sullÕinutilit�, ai fini diagnostici, di controlli ematochimici o strumentali preventivi (ri-chiesti per paura di una possibile ripresa della malattia) non previsti nel protocollo di follow-up.

¥ gestire le ansie connesse alla possibilit� di una nuova manifestazione di malattia. Infine, esiste un altro aspetto in cui la collaborazione tra MMG e specialista risulta essenziale. Molti pazienti conneoplasia colorettale diventano, dopo trattamento chirurgico curativo o palliativo, portatori di stoma. La gestio-ne dello stoma non � un problema di secondaria importanza, in un paziente operato per neoplasia colorettale. é quindi fondamentale che il MMG acquisisca le competenze di base nella gestione delle stomie, al fine di consi-gliare al meglio i propri pazienti. é altres� importante che si crei, e venga mantenuto nel tempo, un buon livellodi coordinamento e di cogestione del paziente stomizzato tra il MMG, il chirurgo che lo ha operato e i centrispecialistici per stomizzati.Il follow-up � utile per diagnosticare recidive da carcinoma del colon-retto in fase asintomatica. Non esistonostudi clinici randomizzati che abbiano dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza tra pazienti seguiticon follow-up e gruppo di controllo. Esistono, tuttavia, dati sulla resecabilit� delle metastasi con possibilit� tera-peutiche maggiori nei pazienti con malattia early che in mancanza di dati certi sulla sopravvivenza non possonoessere sottovalutati.

154

















Si ringrazia Mariolina Tauriello (Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze) per laSegreteria Organizzativa.

155


CARCINOMA PROSTATICO

Coordinatore: Andrea Chiavacci Radioterapia, Azienda Unit� Sanitaria Locale 3 Pistoia


Cognome e Nome Specialit� Ente di AppartenenzaAiosa Carlo Oncologia ASL 12 Versilia

Amoroso Domenico Oncologia ASL 12 Versilia

Antonuzzo Andrea Oncologia ASL 6 Livorno

Bosio Manrico Radioterapia ASL 6 Livorno

Canovaro Giuseppe Urologia ASL 3 Pistoia

Carini Marco Urologia AOUC Firenze

Casamassima Franco Radioterapia AOUC Firenze

Ciatto Stefano Radiologia CSPO Firenze

De Angelis Michele Urologia ASL 8 Arezzo

De Benedetto Gianfranco Urologia ASL 8 Arezzo

Del Vecchio M. Teresa Anatomia patologica AOU Siena

Di Clemente Francesco Oncologia ASL 7 Siena

Ducci Francesco Radioterapia ASL 2 Lucca

Francesca Francesco Urologia AOU Pisa

Gasperoni Silvia Oncologia AOUC Firenze

Lapini Alberto Urologia ASL 10 Firenze

Lunghi Francesco Urologia ASL 11 Empoli

Manganelli Antonio Urologia AOU Siena

Marchetti Gabriella Anatomia patologica AOU Pisa

Marinozzi Claudio Oncologia ASL 10 Firenze

Menchi Ilario Radiologia ASL 10 Firenze

Mignogna Marcello Radioterapia ASL 2 Lucca

Neri Bruno Oncologia AOUC Firenze

Nesi Gabriella Anatomia patologica AOUC Firenze

Nicita Giulio Urologia AOUC Firenze

Panichi Marco Radioterapia AOU Pisa

Pertici Maurizio Radioterapia AOUC Firenze

Pinzi Novello Urologia ASL 2 Lucca

Ponticelli Pietro Radioterapia ASL 8 Arezzo

Repetti Fabrizio Urologia ASL 2 Lucca

Selli Cesare Urologia AOU Pisa

Simone Maurizio Urologia AOU Pisa

Trippitelli Alfredo Urologia ASL 3 Pistoia

Ucci Mauro MMG ASL 10 Firenze

Villari Donata Urologia AOUC Firenze


156


5.1 INTRODUZIONE

La frequenza del carcinoma della prostata � in rapido aumento in molte parti del mondo. La maggior diffusione delle informazioni su questo tumore, soprattutto nei paesi pi� sviluppati, ha portato adun aumento delle diagnosi di nuovi tumori, e conseguentemente della richiesta di prestazioni sanitarie, senzache parimenti si sia sviluppata unÕadeguata conoscenza dei fattori prognostici. Va ricordato a questo propositoche le terapie utilizzabili negli stadi precoci della malattia, quantunque per lo pi� capaci di curare e guarire ilpaziente, non sono privi di effetti collaterali importanti, tali da influenzare potenzialmente in maniera negativala qualit� di vita.Da tener presente inoltre che nel carcinoma prostatico, a differenza di altre neoplasie, il percorso pu� non esseresempre univoco, e possono presentarsi alternative terapeutiche parimente validate. Per tale motivo � stato fattouno sforzo da parte del gruppo di verificare i livelli di evidenza delle tappe del percorso stesso, ma consideran-do anche le raccomandazioni e le eventuali opzioni possibili.Il paziente in questa ottica viene considerato non come soggetto passivo di decisioni esterne, ma anzi come par-te attiva nelle scelte che gli si presentano, e che nellÕAccoglienza dellÕITT gli debbono essere offerte in modochiaro, sia nellÕambito delle variabili del paziente stesso (et�, situazione psicologica e sociale, stadio clinico, as-setto bioumorale, caratterizzazione istologica, ecc.), sia in quello di tutte le possibilit� diagnostico-terapeutichedisponibili nella realt� regionale, dalla grande azienda ospedaliera alla pi� piccola sanitaria, cos� da ottimizzareil percorso e la presa in crico del paziente stesso.

5.2 DIAGNOSI

5.2.1 Screening

LÕimpiego che ormai data da molti anni dellÕantigene prostatico specifico (PSA) come test di screening, sia comepratica opportunistica che in ambito di studi controllati e non, consente una serie di osservazione sullÕutilit� diquesta procedura.Il PSA � certamente unico nel suo genere, in quanto � di gran lunga il marker pi� accurato per la diagnosi diuna neoplasia di elevata incidenza e letalit� quale il CP. Il test � certamente accettabile ed � per questo pratica-mente lÕunico utilizzato ad oggi su larga scala quale test di screening. Un limite del PSA � la sua bassa specificit�: adottando il cut off pi� comune di 4 ng/ml, ben il 12-15% della po-polazione maschile di 50 > anni risulta avere un PSA anormale. In impiego di screening la specificit� risulta de-cisamente inferiore al 90%, abitualmente una condizione inaccettabile per uno screening di popolazione.Un altro limite dello screening � lÕuso di una procedura di secondo livello, la biopsia random della prostata, re-lativamente costosa e invasiva rispetto ad altri screening oncologici, che dovrebbe essere estesa ad una frazionepiuttosto elevata della popolazione Il principale limite dello screening sta per� nel rischio elevato di sovradiagnosi. LÕanticipazione diagnostica me-diante PSA risulta essere molto elevata, superiore a 10 anni, e il rapporto tra tasso diagnostico di CP in scree-ning e lÕincidenza attesa (fino a 30:1) suggerisce che buona parte dei tumori diagnosticati non sarebbe mai com-parsa in vita n� tantomeno avrebbe portato a morte il soggetto. LÕidentificazione di questi carcinomi ÒlatentiÓera prevedibile, per lÕuso della biopsia random e per lÕelevata prevalenza di carcinomi latenti nella prostata dimaschi adulti, nota da tempo su base di studi autoptici. La sovradiagnosi varia con lÕaggressivit� diagnostica(frequenza dello screening, indicazione alla biopsia random) ed � stimata tra il 50 e il 250% (da un CP latente sudue identificati dallo screening, a 5 su 7).La sovradiagnosi si accompagna quasi sempre ad un sovratrattamento (la pratica del watchful waiting, in assen-za di indicatori affidabili di aggressivit� tumorale, � poco diffusa, frequente nella sola Svezia): il trattamento pi�impiegato � la prostatectomia e i suoi effetti collaterali (mortalit�, incontinenza, impotenza) sono importanti.Non esiste alcuna evidenza scientifica affidabile relativamente allÕimpatto dello screening sulla mortalit�. Lariduzione sostenuta nel trial randomizzato canadese � stata ampiamente criticata per lÕinaccettabilit� del dise-gno dello studio. LÕevidenza sostenuta dallo studio non controllato tirolese, si basa su un confronto geograficomolto inaffidabile ed � controbilanciato da altri studi (ad es. confronto Seattle-Minnesota). LÕaumento conside-revole dellÕincidenza rilevato in molti registri locali e nazionali a seguito della diffusione dello screening op-portunistico non � stato seguito, ormai dopo pi� di dieci anni, da alcuna variazione della mortalit�. Un recenteflesso di mortalit� osservato in alcuni paesi � improbabile sia legato allo screening e potrebbe pi� verosimil-mente essere ascritto ai recenti progressi in tema di controllo farmacologico della malattia. Emblematico in talsenso il confronto USA-UK, paesi che non differiscono per protocolli terapeutici e che entrambi mostrano unaflessione recente di mortalit� quasi identico, mentre lo screening opportunistico � diffuso solo negli USA, pres-soch� assente in UK.Di fronte da un lato alla mancanza di evidenza relativa allÕefficacia, dallÕaltro alla soverchiante evidenza degliaspetti negativi dello screening, lÕunico atteggiamento rispetto allo screening � quello astensionistico. Lo scree-

ning di popolazione � decisamente sconsigliato dai principali consessi scientifici europei, dalla CE, dal nostroMinistero della Salute, dalle raccomandazioni AIRC-CNR, e dal recente consenso nazionale che ha riunito 20 so-ciet� scientifiche italiane. Esistono al momento due studi prospettici randomizzati disegnati per valutare lÕeffi-cacia dello screening mediante PSA: lÕeuropeo ERSPC e lÕamericano PLCO, che hanno arruolato oltre 200.000soggetti e dovrebbero cominciare a produrre i primi risultati in tema di mortalit� nei prossimi anni. Fino a chequesta evidenza non sar� disponibile e consentir� un bilancio critico tra benefici e aspetti negativi dello scree-ning, raccomandare lo screening oggi sarebbe un vero e proprio salto nel buio, come indicato in una simulazio-ne delle aspettative dello screening sulla base dellÕevidenza scientifica oggi disponibile (Tabella 1).

Tabella 1 - Simulazione degli effetti dello screening per il carcinoma prostatico in una coorte di 1.000.000 maschi di > 60 annirispondenti allÕinvito di screening

Variabile N¡ soggetti Effetti

Rispondenti 1.000.000 -

PSA elevato 110.000 Ansia

Biopsie (compliance 80%) 90.000 Ansia, effetti collaterali

Carcinomi diagnosticati 20.000 Ansia, paura

Interventi chirurgici (50%) 10.000 Morti = 10, incontinenza grave = 300, impotenza = 4000

Vite salvate ??? ???

Modificata da Frankel et al, Lancet 2003; 361: 1122-8.

Lo screening mediante PSA � unico nel suo genere tra gli screening oncologici per lÕimportanza dei suoi effettinegativi (sovradiagnosi e sovratrattamento): raccomandare sia a livello di popolazione che individuale una pro-cedura pericolosa e dannosa di cui non si conoscono ancora i vantaggi � decisamente non etico.Il fatto che lo screening opportunistico abbia preso piede in molte realt� � comunque un problema da affrontare.LÕunica risposta ufficiale in ambito medico scientifico pu� essere che lo screening non va fatto, in ogni caso, manella pratica quotidiana pu� essere molto difficile per il medico non prescrivere un dosaggio periodico del PSAquando questo � magnificato da media, rotocalchi e testimonials, superficiali, scorretti, ignoranti e insensatiquanto si vuole ma, sfortunatamente, pi� autorevoli presso la popolazione dei singoli medici curanti. Quando il dosaggio del PSA � Òormai avvenutoÓ, il comportamento pi� logico � di evitare che si compia uncompleto processo di screening che pu� configurare il rischio di sovradiagnosi. In altre parole si tratta di limita-re ai soli casi che lo meritino la sequenza PSA Ð biopsia. Questo si pu� ottenere:¥ minimizzando con il paziente il significato negativo di unÕelevazione moderata (4-10 ng/ml) del PSA;¥ introducendo formule correttive del PSA totale, in base allÕet� (age specific range), al volume prostatico (PSA

density), al suo variare nel tempo (PSA velocity), al rapporto tra PSA libero e totale, per giustificare soprattut-to elevazioni moderate (4-10 ng/ml) ed evitare la biopsia;

¥ limitandosi, almeno nei casi con elevazione moderata (4-10 ng/ml), al solo controllo clinico ed ecografico, ri-servando la biopsia (mirata) ai soli casi in cui esista un sospetto clinico-ecografico;

¥ evitando lÕesecuzione di biopsie random, almeno al di sotto dei 10 ng/ml o anche per valori superiori, giusti-ficati dalle varie formule di correzione del PSA totale suindicate.

Nel maggio 2003 si � tenuta in Firenze una Conferenza di Consenso in tema di screening per il carcinoma pro-statico cui hanno partecipato rappresentative di 21 Societ� Scientifiche italiane, che ha prodotto nel settembre diquellÕanno un documento di consenso ufficiale, in base al quale viene stabilito che non esiste al momento, in ba-se allÕevidenza scientifica, indicazione allÕesecuzione dello screening di soggetti asintomatici mediante PSA, siaquale provvedimento sanitario di ÒpopolazioneÓ (invito attivo di residenti selezionati in base allÕet�), che Òspon-taneoÓ (raccomandazione alla popolazione di sottoporsi al dosaggio periodico del PSA). Il PSA resta un valido presidio, in occasione di consultazione medica, per la diagnosi differenziale del carcino-ma prostatico ove esista un sospetto clinico anche minimo di tale patologia.Il dosaggio del PSA in soggetti asintomatici potr� essere prescritto in occasione di consultazione medica, a giu-dizio del sanitario, in base agli elementi clinici a sua conoscenza e previa informazione del paziente sui pro econtro della determinazione del marcatore in assenza di un sospetto diagnostico o di fattori di rischio.

5.2.2 Diagnostica di laboratorio

5.2.2.1 Premesse sul PSA

Il PSA � una glicoproteina della famiglia delle callicreine prodotta dalle cellule prostatiche e dalle ghiandole pe-riuretrali. Viene secreto come pre-pro-PSA e subisce varie modificazioni prima di raggiungere la forma Òmatu-


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raÓdel peso molecolare di 34kD. Il ruolo biologico principale � lÕattivit� enzimatica che esercita sulla seminogeli-na I, II e sulla fibronectina, proteine che determinano lo scioglimento del coagulo spermatico permettendo aglispermatozoi una migrazione ottimale allÕinterno delle vie riproduttive. Il PSA dismesso nel circolo ematico si le-ga a inibitori delle proteasi, quali antichimitripsina (ACT) e α2-macroglobulina (MG), e in quota trascurabileallÕα1-antitripsina e allÕinter-α-tripsina. Nel plasma la concentrazione del PSA � di circa 1000 volte inferiore aquella del liquido seminale e si trova principalmente complessato o in forma libera non attiva. Solo il PSA liberoe quello legato allÕACT sono dosabili con i comuni metodi di laboratorio.Il PSA deve essere considerato un marcatore di organo e non un marcatore tumorale (Livello di evidenza I). Unvalore del PSA inferiore a 4 ng/ml � ritenuto normale, valori superiori non obbligatoriamente identificano unapatologia tumorale potendo lÕelevazione essere attribuibile a molteplici fattori (ipertrofia prostatica benigna -IPB, prostatiti, ecc). Numerosi fattori possono interferire sul valore del PSA, causando una variabilit� del risultato non legata allapatologia di interesse.

5.2.2.2 Variabilit� del PSA

La variabilit� non associata al carcinoma prostatico pu� essere dovuta a cause biochimico-analitiche o fisiologi-co cliniche.

5.2.2.2.1 Cause analitiche

Fino a qualche anno fa il risultato del PSA totale era fortemente metodo dipendente, con variazioni superiori al25% fra metodi diversi. Attualmente la standardizzazione delle metodiche ha ridotta la variabilit� fra metodidellÕordine del 10%. Pertanto la determinazione del PSA totale va oggi considerata solo marginalmente metododipendente. Nel caso del PSA libero la variabilit� legata al metodo � ancora oggi consistente. é pertanto racco-mandabile eseguire lÕindagine accoppiata (PSA libero e PSA totale) sempre con lo stesso metodo. Pertanto ildosaggio del PSA dovrebbe essere effettuato ogni volta nello stesso laboratorio di analisi.Anche se la raccolta e la conservazione del campione � considerata una banale operazione routinaria, questeprocedure hanno unÕimportanza probabilmente maggiore di quanto si pensi per la determinazione delle diversefrazioni del PSA; pertanto � importante utilizzare una procedura standardizzata in modo che il trattamento deicampioni nella fase pre-analitica sia confrontabile ed omogeneo.Raccomandazioni minime:a) separare il siero entro 4 ore dal prelievo;b) se il dosaggio avviene entro 24 ore conservare a +4¡C;c) conservare a -70¡C per tempi pi� lunghi.

5.2.2.2.2 Cause fisiologico-cliniche

Tabella 2

Condizione Effetto Provvedimenti

Et� Aumento PSA Intervalli di riferimento aggiustati per et�

Eiaculazione Aumento inferiore nei giovani, maggiore > 40 anni Attendere almeno 48 ore prima del prelievo

Attivit� fisica Aumento PSA Attendere almeno 24 ore prima del prelievo

Bicicletta Aumento PSA Attendere almeno 24 ore prima del prelievo

Numerosi studi hanno documentato la validit� del PSA nella scoperta di un carcinoma prostatico: viene consi-derato il singolo esame con il pi� alto valore predittivo positivo per tumore e incrementa il valore predittivodella sola esplorazione rettale.Per quanto riguarda la distribuzione dei livelli sierici del PSA, in una popolazione sottoposta a screening, � ri-sultato che lÕ85-90% dei soggetti oltre i 50 anni aveva un livello di PSA inferiore a 4 ng/ml; lÕ8-12% compreso tra4,1 e 10 ng/ml e il 3% superiore a 10 ng/ml. Attualmente il cut-off di normalit� � considerato 4 ng/ml. Il valoredel PSA non � sempre capace di distinguere soggetti con IPB da quelli con tumore prostatico: utilizzando comecut-off 3 ng/ml la sensibilit� risulta essere di 89,6%, la specificit� dellÕ80,7% con solo il 19,3% di falsi negativi.Nonostante lÕalto valore predittivo del PSA, questo deve essere associato sempre a unÕesplorazione rettale, inquanto il 25% degli uomini con carcinoma prostatico ha valori di PSA inferiori a 4 ng/ml.

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Il dosaggio del PSA aumenta il Òlead timeÓ per la diagnosi di tumore prostatico e permette cos� la scoperta dineoplasie che sono sempre pi� confinate alla prostata. Utilizzando il valore limite di 4 ng/ml per il PSA e unÕa-normalit� alla esplorazione rettale � possibile riscontrare una malattia organo-confinata nel 71% dei casi.Per aumentare la sensibilit� e la specificit� del marcatore nella diagnosi di carcinoma prostatico sono state pro-poste misurazioni specifiche del PSA.

5.2.2.3 Peso specifico per et�

Alcuni Autori segnalano che i valori di PSA aumentano con lÕet�, secondo unÕequazione lineare che prevede unaumento del 25% ogni 10 anni. Il PSA aumenta con lÕet� principalmente per lÕaumento volumetrico della ghian-dola. é stato proposto che lÕaggiustamento del PSA per et� potrebbe migliorare la diagnosi di carcinoma prosta-tico in soggetti pi� giovani, e diminuirebbero le indagini non necessarie in soggetti pi� anziani. Altri studi inve-ce dimostrano che lÕaggiustamento per et� non d� maggiori vantaggi rispetto al valore soglia di 4 ng/ml. Inol-tre, il problema del concomitante incremento delle dimensioni della ghiandola, della variabilit� interdividualedel rapporto stroma/epitelio e della variabile presenza di patologia prostatica non tumorale rendono ancoracontroverso il problema del cut-off del PSA totale differenziato per et�.

5.2.2.4 Densit� del PSA (PSAD)

Alcuni Autori hanno suggerito che lÕaggiustamento del PSA per il volume prostatico, determinato medianteecografia prostatica transrettale, potrebbe aiutare a distinguere rialzi del PSA sostenuti da una neoplasia daquelli derivati da una patologia benigna della ghiandola prostatica. Si parla in questo caso di PSA Density(PSAD), e una PSAD maggiore di 0,15 � stata proposta come valore soglia per biopsie prostatiche in uomini conPSA tra 4 ng/ml e 10 ng/ml. Utilizzando invece un cut-off di 0,2 si ha una sensibilit� dellÕ82,1% e una specificit�dellÕ85,96%. LÕutilit� di questa metodica non � per� confermata da tutti gli studi. Inoltre si deve considerare chevi � una differenza tra la quantit� di epitelio, produttore di PSA, in prostate di dimensioni simili, e che la varia-bilit� di forma della prostata limita lÕutilizzo dellÕequazione volumetrica per calcolare le dimensioni prostatiche.LÕepitelio della zona transizionale, e non quello della prostata periferica, rappresenta la fonte di produzione pi�importante del PSA sierico. Dato che lÕIPB rappresenta un ingrandimento della zona di transizione, e dato che ilivelli sierici del PSA sono un riflesso dellÕistologia della zona di transizione nel paziente con IPB, aggiustare ilvalore del PSA per il volume della zona di transizione sembra essere utile nella diagnosi di tumore prostatico oIPB. La PSAD della zona di transizione risulta essere pi� accurata rispetto a quella dellÕintera prostata per sog-getti con PSA fra 4 ng/ml e 10 ng/ml. Utilizzando come cut-off un valore di 0,35 la specificit� e la sensibilit� ri-sultano rispettivamente del 90 e del 93,7%.

5.2.2.5 Velocit� del PSA (PSAV)

I cambiamenti di PSA che si possono registrare in due misurazioni ravvicinate possono essere dati da variazionifisiologiche ma anche dalla presenza di una patologia prostatica. Tali variazioni possono essere aggiustate per iltempo intercorso tra le misurazioni: concetto conosciuto col termine di velocit� del PSA o tasso di cambiamentodel PSA. Si calcola sottraendo al valore del PSA dellÕultima determinazione quello della precedente e dividendoil valore ottenuto per il numero di anni intercorsi tra le 2 determinazioni (PSA 1-PSA2/anni). Alcuni studi han-no dimostrato che un tasso di cambiamento del PSA superiore a 0,75 ng/ml/anno � un marcatore specifico perla presenza di tumore prostatico. Per altri invece sarebbe patologico un incremento del PSA pari o superiore al20% allÕanno. é stato calcolato che lÕintervallo minimo di follow-up per il quale aggiustare la variazione delPSA, affinch� la velocit� del PSA sia utile per la scoperta di un tumore prostatico, � 18 mesi. Diversi problemiesistono riguardo al concetto di PSAV, che ne limitano sensibilmente lÕutilit�, per quanto riguarda le variazionibiologiche, la variabilit� dei risultati nei diversi laboratori che pu� raggiungere il 20%, e la mancanza di accordosullÕintervallo di tempo in cui il PSA va ripetuto.

5.2.2.6 Rapporto PSA libero/totale

é stato dimostrato che uomini affetti da tumore prostatico presentano una frazione di PSA sierico complessatoallÕACT pi� alta rispetto a uomini affetti da altra patologia prostatica. Un valore soglia del PSA libero/PSA tota-le inferiore a 0,18 migliora sensibilmente la possibilit� di distinguere tra soggetto con o senza tumore, rispetto alsolo uso del PSA totale. Questo rende possibile la scoperta di tumori prostatici confinati alla ghiandola, qualorail rapporto PSA libero/PSA totale sia associato allÕesplorazione rettale. é stato dimostrato che lÕuso del rapportolibero/totale migliora la specificit� nei programmi di screening per cancro prostatico,in gruppi selezionati, ridu-cendo il numero delle biopsie prostatiche. é stato suggerito che il cut-off � diverso a seconda che si considerinoprostate con peso superiore o inferiore a 40 g: in questÕultimo caso il cut-off tende ad innalzarsi. La presenza di

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un processo infiammatorio non influenza il rapporto. Il rapporto libero/totale consente di migliorare lÕaccura-tezza diagnostica per valori di PSA compresi tra 4-10 ng/ml (Òzona grigiaÓ) riducendo significativamente il nu-mero di biopsie prostatiche definibili ÒinutiliÓ.

5.2.3 Diagnostica per immagini e strumentale

La diagnosi di carcinoma prostatico � istologica e prevede pertanto lÕesecuzione di biopsia.Il sospetto di carcinoma prostatico e quindi lÕindicazione alla biopsia si pongono in base allÕosservazione del do-saggio del PSA e al dato dellÕesplorazione rettale (ER). LÕecografia transrettale (ETR) � invece unÕindagine di se-condo livello da mettere in atto quando PSA ed ER risultino alterati. Quando il carcinoma prostatico sia stato istologicamente accertato, diviene utile per la programmazione tera-peutica la definizione dello stadio presunto. Questa si pu� ottenere attraverso lÕosservazione dei valori del PSAe del grado di differenziazione della neoplasia ottenuto da biopsia correttamente eseguita.In casi selezionati, in base allÕet�, al dato incerto dellÕalgoritmo ÒPSA - grado di differenziazioneÓ e dellÕesplora-zione rettale, pu� essere utile il ricorso alla diagnostica per immagini per valutare lo stadio locale (T) con risonan-za magnetica (RM) e i paramentri N ed M con RM o tomografia computerizzata (TC) e con scintigrafia ossea.La recente Letteratura dimostra come lÕETR da sola non mostri elevata accuratezza nel rilevo di lesione neopla-stica della prostata. Per questi motivi la ETR � attualmente da considerare un esame di secondo livello, da porre cio� in atto quandoER o PSA risultino sospetti.Secondo questo criterio non dovrebbe pertanto verificarsi lÕeventualit� del rilievo ecografico di lesione prostati-ca con PSA ed ER negativi. LÕuso invalso di richiedere ETR in maniera routinaria per sintomatologia disuricaporta tuttavia a frequente rilievo di noduli sospetti (anecogeni); questi in assenza di alterazione del PSA e del-lÕETR non dovrebbero essere approfonditi con biopsia.LÕETR � da ritenersi indispensabile per guidare la biopsia.La metodica per immagini che ha maggiore accuratezza nel rilievo di neoplasia prostatica � indubbiamente larisonanza magnetica condotta con bobina endorettale o con bobine phased-array ed eventualmente associatacon spettroscopia. I recenti dati della Letteratura riportano accuratezza tra lÕ80 ed il 90%. La scarsa disponibilit�di apparecchiature idonee di operatori dedicati e gli elevati costi non ne rendono tuttavia, almeno per ora, op-portuna lÕintroduzione nel percorso diagnostico.Se ne propone, da parte della Letteratura di questi ultimi anni, lÕeventuale impiego ai fini diagnostici in soggettigiovani con PSA alterato, ER ed ETR negative e ripetute biopsie sistematiche negative prima di rebiopsia.La RM, secondo i dati della letteratura recente, ha buona accuratezza nella definizione dello stadio locale in par-ticolare nella valutazione dellÕinteressamento delle vescicole seminali.I risultati migliori si ottengono con lÕutilizzo di bobina endorettale o phased array con ulteriore incremento dia-gnostico dallÕuso combinato della spettroscopia con colina.Il limite principale di questa metodica � costituito dalla necessit�, per ottenere risultati soddisfacenti, di appa-recchiature adeguate ed operatori esperti e quindi dallÕelevato costo della procedura. Un altro limite consistenellÕimpossibilit� ad ottenere risultati diagnostici ottimali nelle tre-quattro settimane dopo la biopsia causa gliartefatti da sanguinamento intraprostatico che accompagna sempre la biopsia sistematica.Attualmente, infatti, si preferisce programmare la scelta terapeutica in base ad un algoritmo piuttosto sempliceche si basa sul dato statistico che lo stadio patologico � correlabile al valore del PSA ed al grado di differenzia-zione ottenuto con biopsia sistematica.Questo algoritmo nella maggior parte dei casi appare in grado di fornire le informazioni necessarie ad una ra-gionata e consapevole scelta terapeutica. Il ruolo attualmente allargato dellÕopzione chirurgica rende meno im-portante la precisa stadiazione preterapeutica. Nei casi Òborder lineÓ per valori di PSA o grading o et�, in cui non si � in grado di proporre con ragionevole si-curezza una definita opzione terapeutica, si pu� proporre la RM come indagine per la stadiazione locale.La scintigrafia ossea, secondo i protocolli nordamericani, dovrebbe essere eseguita soltanto in quei casi in cui ilPSA elevato (superiore a 30 o anche con cut-off di 20 se il grading con Gleason score sia superiore a 7) possa farsospettare metastasi ossee che nella regola controindicano lÕintervento chirurgico radicale.LÕesecuzione di una scintigrafia ossea prima del trattamento pu� trovare, tuttavia, una razionale indicazioneroutinaria come quadro di base da confrontare con analoghe indagini successive al trattamento per escluderefalse positivit� da captazione non neoplastica.Criterio analogo deve essere seguito per la ricerca delle localizzazioni linfonodali che devono essere sospettatesolo per valori di PSA superiori a 20. Per la ricerca delle metastasi linfonodali si pu� eseguire indifferentementela TC o la RM, entrambe con il limite di fornire una valutazione esclusivamente volumetrica dei linfonodi checome � noto non � costantemente correlata con lÕinteressamento da malattia. Esistono molteplici studi che utilizzando mezzi di contrasto specifici per i linfonodi si dimostrano in grado dievidenziare in questi lÕinteressamento da malattia indipendentemente dal loro volume.


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é importante tuttavia sottolineare il valore ancora essenzialmente sperimentale di questi studi peraltro legati adutilizzo di apparecchiature di RM ad intensit� di campo elevata e softwares dedicati e pertanto per il momentonon diffusamente disponibili sul territorio nazionale.

5.2.4 Procedure bioptiche

5.2.4.1 Indicazioni

Le biopsie prostatiche sono essenzialmente di due tipi: mirata o random.a) Biopsia mirata: trova il suo razionale in presenza di una lesione chiaramente rilevata allÕesplorazione rettale

(DRE) o allÕecografia (TRUS), accompagnata o meno da valori significativi del PSA. Nel caso in cui lÕindica-zione sia un nodulo, palpabile alla DRE o rilevabile alla TRUS, � buona regola, comunque, associare al prelie-vo mirato altri prelievi random. é opportuno eseguire una biopsia mirata anche nei casi di diagnosi certa, allaDRE od alla TRUS o con PSA significatamene elevato, perch� la definizione dellÕistotipo e del grading posso-no essere utili per definire la prognosi e lÕormonosensibilit�.

b) Biopsia random: viene eseguita essenzialmente con valori di PSA elevati, di norma in assenza di lesioni focali. é dibattuto quando proporre al paziente la biopsia random. Oggi si � orientati a porre indicazione alla biopsiarandom quando lÕanalisi del PSA evidenzia valori elevati rispetto agli standard di riferimento assoluti ed usan-do possibilmente formule di correzione basate sullÕet�, sul volume della prostata (PSA density), sul rapporto li-bero/totale (R F/T) e sulla velocit� di incremento (PSA velocity).Comunque, ed in ultima analisi, � compito dello specialista valutare nei casi dubbi lÕopportunit� o meno, in ba-se ai parametri clinici, ematici ed alla qualit� di vita del paziente, di consigliare subito la biopsia ovvero una ri-valutazione pre-bioptica.Esiste unÕindicazioni alla re-biopsia per persistenza del sospetto clinico e/o biochimico. Altre indicazioni alla re-biopsia sono rappresentate dallÕevidenza anatomo-patologica di lesioni pre-neoplastiche (PINhg, ASAP).

5.2.4.2 Tecnica

La tecnica oggi maggiormente adottata � la transrettale con guida ad ultrasuoni. La tecnica viene solitamenteeseguita con sonda ecografica multipiano, multifrequenza con canale per biopsia transrettale incorporato edaghi automatici da biopsia.In alcuni centri si preferisce la tecnica transperineale. Permangono a tuttÕoggi atteggiamenti discordanti sul numero dei prelievi da eseguire. Sono stati proposti di-versi schemi. Di fatto, mentre non appaiono esserci ad oggi grosse differenze percentuali di positivit� tra 6 e 12prelievi (rispettivamente 15 e 17%), tale percentuale sale al 32% con 18 prelievi. LÕatteggiamento maggiormenteseguito attualmente sembra essere quello che prevede da 6 a 12 prelievi per volumi prostatici fino a 40 cc. Al disopra di tale volume lÕincremento proporzionale del numero dei prelievi aumenta in maniera significativa lapercentuale di positivit� (nomogramma di Vienna).Altra considerazione riguarda le re-biopsie o biopsie reiterate. Queste devono essere estese e comprendere lazona di transizione. I frustoli bioptici (cores) devono essere inviati singolarmente e ben individuabili dallÕanato-mopatologo. La percentuale di cores positivi e la percentuale di tumore appaiono, infatti, essere fattori preditti-vi significativi ed indipendenti di estensione extra-prostatica di malattia.

5.2.4.3 Norme generali

é buona norma preparare il paziente alla biopsia della prostata con alcune misure generali. Se il paziente � in te-rapia con farmaci anticoagulanti questi devono essere sospesi e sostituiti, generalmente, con eparine a basso pe-so molecolare. LÕantibiotico profilassi, indispensabile nella transrettale, deve essere iniziata il giorno prima dellabiopsia e continuata per un tempo variabile da 3 a 10 giorni. Il clisma di pulizia pre-biopsia, consigliato in alcunicentri al fine di ridurre il rischio di infezione, � opzionale. LÕuso di anestetici locali, che riducono significativa-mente il dolore avvertito dal paziente, appare raccomandabile soprattutto quando si eseguono un maggior nu-mero di prelievi.

5.2.4.4 Complicanze

Le complicanze sono rare ed in genere facilmente controllabili. Sono essenzialmente rappresentate da: ¥ ritenzione acuta dÕurina transitoria, che pu� richiedere un cateterismo delle vescicole temporaneo. é dovuta

generalmente allÕedema post-bioptico in pazienti gi� affetti da ostruzione cervico-uretrale;¥ complicanze emorragiche, quali uretrorragia, ematuria, rettorragia ed ematoma del perineo, che raramente

raggiungono importanza clinica;

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¥ complicanze settiche: possono realizzarsi, in teoria, per trasporto intraprostatico di germi fecali con la tecnicatransrettale. In realt�, tale evenienza � rara, soprattutto se viene eseguita una corretta preparazione;

¥ emospermia: frequente e prolungata, ma non riveste alcun significato clinico. Ha ripercussioni soprattutto alivello psicologico nei pazienti pi� giovani.

é obbligatorio, comunque, informare il paziente, in maniera semplice e soprattutto adeguata alla sua possibilit�di comprendere, sulle finalit� dellÕesame, sul tipo di metodica bioptica prescelta e ovviamente sulle possibilicomplicanze.


5.2.5.1 Diagnosi istopatologica

La diagnosi di carcinoma della prostata viene posta su preparati istologici da agobiopsie ecoguidate e dai fram-menti di tessuto ottenuti mediante resezione transuretrale (TUR) dellÕadenoma prostatico. Inoltre, sul preparatoistologico � possibile definire con accuratezza la sede, lÕistotipo, il grado di differenziazione della neoplasia e,qualora nel prelievo bioptico siano compresi anche tessuti extracapsulari o le vescicole seminali, valutare la pos-sibile estensione extraprostatica del tumore.Il quadro microscopico di gran lunga pi� frequente del carcinoma della prostata � lÕadenocarcinoma acinare. Di-verse varianti di adenocarcinoma sono state descritte (vedi appendice), come ad esempio duttale (o endome-trioide), mucinoso, signet ring, adenosquamoso, a piccole cellule e sarcomatoide. Sulla base della conoscenza del loro comportamento aggressivo, si ritiene che sia necessario specificare nel re-ferto la presenza di queste varianti. Non � invece necessario indicare la presenza di altre varianti architetturali o citologiche, come ad esempio quel-la atrofica o quella pseudoiperplastica in quanto non hanno un valore prognostico.Nella valutazione istologica delle biopsie prostatiche, effettuate per un sospetto clinico di neoplasia, si possonoincontrare alcuni problemi diagnostici:¥ proliferazione microacinare atipica sospetta, ma non diagnostica per malignit� (ASAP, atypical small acinar

proliferation). In alcune biopsie prostatiche si pu� osservare la presenza di focolai costituti da piccoli acini, lacui morfologia � suggestiva, ma non indicativa, per neoplasia;

¥ iperplasia adenomatosa atipica vs adenocarcinoma. LÕiperplasia adenomatosa atipica � usualmente presentenella zona di transizione ed � caratterizzata dalla proliferazione di piccoli acini privi delle caratteristiche alte-razioni citologiche dellÕadenocarcinoma; lÕimmunoistochimica evidenzia la presenza di occasionali cellule ba-sali.

In aggiunta ai criteri morfologici tradizionali, le indagini immunoistochimiche, che possono essere dÕausilio nel-la definizione dellÕimmunofenotipo del carcinoma prostatico e quindi della sua diagnosi, includono la determi-nazione di:¥ antigene prostatico specifico (PSA) e fosfatasi acida prostatica specifica (PSAP); usualmente lÕadenocarcinoma

della prostata � positivo per PSA e PSAP;¥ citocheratine ad alto peso molecolare, cio� 34betaE12, presenti nelle cellule dello strato basale; le cellule basali

sono assenti nel carcinoma che risulta negativo a questa indagine immunoistochimica;¥ la p63, proteina nucleare espressa dalle cellule basali, � assente nellÕadenocarcinoma;¥ lÕalfa-metil-CoA-racemasi (o P504S), � un indicatore di malignit� e pu� essere usato in associazione con la p63.Di particolare importanza � il riconoscimento di una lesione peculiare dellÕepitelio ghiandolare, nota come neo-plasia intraepiteliale della prostata (PIN), e graduata in PIN di basso grado e PIN di alto grado. La PIN di altogrado � considerata il precursore diretto dellÕadenocarcinoma della zona periferica. é spesso associata alla pre-senza di adenocarcinoma e la sua identificazione nei campioni bioptici pu� rappresentare lÕindicazione adunÕindagine bioptica supplementare per la ricerca di eventuale carcinoma concomitante.

5.2.5.2 Caratterizzazione biologica

Da una pi� precisa caratterizzazione biologica della neoplasia prostatica ci si attende di poter ottenere informa-zioni clinicamente utili, relative alla valutazione del comportamento biologico atteso, e quindi alla sua possibileprogressione ed evoluzione clinica. Finora, le uniche indicazioni in tal senso sono offerte dalla valutazione delvolume della neoplasia, del suo grado di differenziazione e del suo stadio. Studi recenti stanno vagliando lapossibilit� dÕidentificare indicatori biologici pi� precisi di progressione della malattia, che possano essere consi-derati come utili parametri prognostici. Tra questi vanno citati:¥ lÕassetto recettoriale per gli ormoni androgeni;¥ lÕiperespressione dellÕoncogene bcl-2 (che consente di predire una refrattariet� della neoplasia alla terapia an-

ti-androgenica);¥ lÕanomala espressione del gene oncosoppressore p53 (che in taluni studi si � dimostrata un fattore prognosti-

co sfavorevole sia in termini di sopravvivenza globale sia di sopravvivenza libera da malattia);


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¥ la perdita o la ridotta espressione di caderina E;¥ la differenziazione neuroendocrina;¥ lÕentit� della neoangiogenesi;¥ la frazione di cellule proliferanti.Il grado istologico, oltre allo stadio, rappresenta un fattore di primaria importanza nellÕimpostazione del pro-gramma terapeutico.Il sistema di grading secondo lo schema di Gleason � considerato lo standard internazionale. Numerosi studihanno dimostrato che lo score di Gleason si correla con altri parametri prognostici come il volume della neopla-sia, lÕestensione extraprostatica o la presenza di margini positivi nelle prostatectomie radicali. Il valore preditti-vo dello score di Gleason aumenta quando � combinato con altri parametri clinici come lÕesplorazione rettale e illivello sierico di PSA. Negli anni recenti, sono stati sviluppati nomogrammi per predire lo stadio patologico nel-le prostatectomie radicali e la progressione di malattia dopo chirurgia o radioterapia. Tipicamente i nomogram-mi includono variabili ottenute prima del trattamento, in particolare lo stadio clinico, lo score di Gleason, il PSAsierico, la quantit� di neoplasia nelle biopsie, ecc.I valori dello score di Gleason possono essere raggruppati in: Gleason score 2-4 (adenocarcinomi ben differenzia-ti); Gleason score 5 e 6 (moderatamente differenziati), Gleason score 7 (moderatamente-poco differenziati); eGleason score 8-10 (scarsamente differenziati).In generale, lo score di Gleason non � applicato nei tumori trattati con terapia ormonale o radioterapia. Tuttavialo score di Gleason va definito in quelle neoplasie che non mostrano modificazioni morfologiche indotte da tera-pia. Lo score di Gleason va indicato nelle biopsie che mostrano neoplasie con aspetti di tipo duttale, signet ring emucinoso. Per quanto riguarda i carcinomi a piccole cellule e sarcomatoide lo score di Gleason � considerato op-zionale.

5.2.5.3 Stadiazione

La stadiazione del carcinoma prostatico, secondo il sistema TNM, � un mezzo universalmente accettato per sti-mare la prognosi, definire la terapia pi� adatta e per valutare i risultati. Consente una descrizione dellÕestensio-ne della malattia neoplastica ricorrendo a tre parametri:¥ lÕestensione del tumore primario;¥ il coinvolgimento linfonodale;¥ le metastasi a distanza.La combinazione dei tre elementi permette di assegnare il singolo tumore a uno stadio, che ha una prognosi euna terapia proprie.La stadiazione (vedi appendice) clinica (cTNM) � impiegata per valutare lÕestensione della malattia prima dÕin-traprendere qualsiasi terapia. La stadiazione patologica (pTNM) consente precisazioni sul materiale patologicoasportato nei pazienti sottoposti a prostatectomia.

5.3 TERAPIA

5.3.1 Chirurgia

5.3.1.1 Premesse

La prostatectomia radicale � il trattamento appropriato per i pazienti con carcinoma della prostata (CaP) clinica-mente localizzato tale da poter essere asportato completamente, quando lÕaspettativa di vita � di almeno 10 annie non vi sono condizioni di co-morbilit� che potrebbero controindicare un intervento di elezione. Pu� essereinoltre indicata in pazienti selezionati in stadio T3 o N+ in un contesto di trattamento multimodale.Vanno ovviamente considerati anche tutti gli altri parametri disponibili che in qualche modo, anche se spesso inmaniera non esaustiva, possono orientarci a collocare i pazienti in categorie di rischio (Tabella 3).La stadiazione clinica infatti, bench� affidata a tecniche diagnostiche ormai collaudate nel tempo, non riescetuttÕoggi a risultare sempre sufficientemente attendibile.Questo ha generato ulteriori ricerche che utilizzano altri parametri (invasione perineurale, estensione percen-tuale del tumore nel contesto del singolo campione bioptico) e analisi statistiche multivariate al fine di stratifica-re in maniera ancor pi� attendibile i pazienti che dovranno essere sottoposti a qualsivoglia trattamento in segui-to a CaP. La prostatectomia radicale � lÕunico trattamento che abbia apportato un vantaggio in termini di sopravvivenzaspecifica per tumore in un trial prospettico randomizzato nei confronti della vigile attesa (watchful waiting). Lanecessit� di provvedere oltre che al trattamento oncologico anche alla disostruzione cervico-uretrale, nel deci-sion-making potrebbe costituire un fattore favorente lÕorientamento chirurgico.

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Tabella 3 - Stratificazione prognostica dei pazienti

Pazienti a basso rischio (tutte le caratteristiche elencate)¥ PSA < 10 ng/ml¥ Gleason score bioptico ² 6¥ T1 T2a¥ < 3 biopsie positive al mapping

Pazienti a rischio intermedio (una delle caratteristiche elencate)¥ PSA 10 - 20 ng/ml¥ Gleason score bioptico = 7¥ T2b T3a¥ ³ 3 biopsie positive al mapping

Pazienti ad alto rischio (una qualunque delle caratteristiche sotto elencate)¥ PSA > 20 ng/ml¥ Gleason score bioptico 8-10¥ T3b

5.3.1.2 Prostatectomia radicale

5.3.1.2.1 Definizione

La prostatectomia radicale (PR) prevede lÕasportazione in blocco della prostata, delle vescicole seminali e lÕana-stomosi tra la vescica e lÕuretra. Pu� essere associata a linfadenectomia pelvica.La procedura pu� essere eseguita per via retropubica, transperineale, transcoccigea o laparoscopica. Mancanostudi di confronto randomizzati tra le varie tecniche chirurgiche. In mani esperte la procedura comporta morbi-lit� intra e post-operatorie minime.

5.3.1.2.2 Indicazioni

CaP presumibilmente curabili in soggetti con life expectancy (LE) > 10 anni, nei seguenti stadi:Ð T1a (alto grado e/o con LE ³ 15 aa);Ð T1b, T2;Ð T1c (clinicamente significativo);Ð T3 (senza evidenza clinica di metastasi, L.E. ³ 10 anni, con Performance Status ECOG ² 2.Non esistono assoluti limiti di et� per quanto vada tenuto presente che lÕaumentare delle comorbidit� diminui-sce il rischio reale di decesso da CaP sopra i 70 anni. La diffusione dellÕimpiego del PSA ha portato alla luce la problematica dei soggetti < 50 anni (4% in USA, datiSEER) con biopsia positiva per CaP. In questa popolazione oltre a non essere possibile stabilire con certezza lapercentuale di forme non clinicamente significative, esiste una lunga aspettativa di vita. LÕesperienza pi� im-portante riportata in letteratura (Johns Hopkins, USA) segnala 341 soggetti trattati con PR. Di questi, solo il 65%risult� affetto da una malattia localmente confinata. Nel 5% dei casi era anche presente un coivolgimento linfo-nodale. Questi dati sottolineano il ruolo importante della chirurgia radicale anche nelle fasce di et� pi� giovani.La PIN non rappresenta, di per s�, unÕindicazione al trattamento, con una PIN di alto grado (HG-PIN) le proba-bilit� di sviluppare un CaP invasivo dopo 5 e 10 anni sono rispettivamente del 30 e dellÕ80%. Tuttavia per lÕese-cuzione dellÕintervento � sempre obbligatoria la conferma istologica preoperatoria del CaP.

T1a-bNello stadio T1a il rischio di progressione a 5 anni � del 5%, ma pu� arrivare al 50% dopo 10-13 anni. Pertanto,nei soggetti con attesa di vita ³ 15 anni il rischio di progressione � reale, specie negli alti gradi. Queste considera-zioni suggeriscono la possibilit� di eseguire, entro tre mesi dalla prima TURP, una resezione second-look e il map-ping bioptico ecoguidato della prostata periferica, che Ð in caso di malattia residua Ð faranno proporre la PR. Nello stadio T1b il rischio di progressione a 5 anni � del 29%, pertanto � consigliabile un trattamento definitivoimmediato.

T1cOrmai rappresenta lo stadio clinico pi� frequentemente avviato alla PR. Solo lÕ11-16% dei casi risulta essere co-stituito da tumori non significativi, mentre si trova in stadio patologico localmente avanzato fino al 30% dei casi.Tuttora non cÕ� consenso su come identificare le forme non significative.

T2Lo stadio T2 non trattato presenta un tempo medio di progressione pari a 6-10 anni. I pazienti con attesa di vita

³ 10 anni dovrebbero essere trattati con PR stante il rischio di progressione a 5 anni del 35-55%. Lo stadio T2bpu� progredire fino al 70% dei casi in 5 anni. La vigile attesa, watchful waiting (WW), nonostante i limiti dellostaging preoperatorio, � stata proposta anche in questi casi.

T3Lo studio CaPSURE (Cancer of the Prostate Strategic Urological Research Endeavor) ha evidenziato che le pro-porzioni dei pazienti ad alto, intermedio e basso rischio sono cambiate dal 1989 al 2002. LÕincidenza dei T3-T4 �diminuita dallÕ11.8 al 3.5%.é tuttora controversa lÕindicazione elettiva alla PR nei pazienti in questo stadio a causa del rischio di marginipositivi, malattia N+ o M+ o di recidiva locale. Fino a 1/3 dei pazienti sottoposti a PR va incontro a innalzamen-to del PSA. Sta acquisendo popolarit� la combinazione ormonoterapia (HT)-radioterapia (RT), quantunque nonesistano dati che dimostrino un miglior outcome rispetto alla chirurgia. Lo studio randomizzato RT vs RT + HTha dimostrato che il trattamento combinato � vantaggioso rispetto alla sola RT, ma non ha dimostrato la sua su-periorit� rispetto alla PR. Mancando studi randomizzati di confronto fra le varie metodiche, solo i risultati disingole esperienze, mono- o multicentriche, possono definire lÕesatto ruolo della PR, considerando anche gli er-rori di stadiazione: 15% di overstaging e 8% di understaging, cui conseguono diverse classi prognostiche. Il PSA-free survival rate � funzione di vari fattori: tra questi lÕinvasione delle vescicole e/o dei linfonodi, la pre-senza di margini positivi (PSM), PSA preoperatorio e Gleason score costituiscono fattori prognostici indipen-denti. Gleason score bioptico da 8 a 10 e PSA > 20 ng/ml o stadio clinico T3, T4 rappresentano un alto rischioper la recidiva biochimica Pazienti in stadio T3 clinico con PSA < 10 hanno un PSA-free survival rate > 60% a 5 anni. Ci� indica che partedei cT3 pu� beneficiare della PR. Il problema principale � costituito dalla mancanza di valide modalit� di stadia-zione preoperatoria, cui si cerca di dare risposta ricorrendo a diverse soluzioni: nomogrammi, risonanza ma-gnetica (MRI), staging bioptico. Nel caso di ripresa di malattia dopo PR lÕutilizzo di trattamenti combinati (radioterapia e/o ormonoterapia)possono essere utilizzati nellÕintento di influenzare la sopravvivenza.

5.3.1.2.3 Risultati

Tabella 4

Studio N. pazienti Follow-up Sopravvivenza libera da Sopravvivenza libera damedio malattia a 5 anni malattia a 10 anni

PSA-free survival rate PSA-free survival rate% %

Hachiya et al, 2004 64 51 76,5 76,5

Hull et al, 2002 1000 53 --- 75

Han et al, 2001 2404 75 84 74*

Catalona e Smith, 1994 925 28 78 65

Trapasso et al, 1994 601 34 69 47

Zincke et al, 1994 3170 60 70 52

* 15 anni 66%

5.3.1.2.4 Complicanze e sequele

Tabella 5 - Complicanze

Complicanze Incidenza (%)Mortalit� perioperatoria 0,0-2,1

Emorragia rilevante 1,0-11,5

Lesione del retto 0,0-5,4

Trombosi venosa profonda 0,0-8,3

Embolia polmonare 0,8-7,7

Linfocele 1,0-3,0

Perdite urinose, fistola 0,3-15,4

Incontinenza 0,0-15,4*

Sclerosi del collo vescicale 0,5-14,6

Ostruzione ureterale 0,0-0,7

Stenosi uretrale 2,0-9,0

* > 3 pads / die


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SequeleLÕimpotenza rappresenta una conseguenza comune dellÕintervento standard, le cui modificazioni mediante tec-niche nerve sparing, mono o bilaterali, possono condurre a recupero della funzione erettile fino al 53% e, rispetti-vamente, al 76% dei casi. Ci� � funzione dello stadio e del grado della malattia, dellÕet� del soggetto e dellÕabi-lit� tecnica del chirurgo. La PR nerve sparing pu� essere proposta negli stadi T1 e nei T2a (solo controlaterale allalesione) con PSA basso e limitata positivit� al mapping bioptico; negli stadi T2b il rischio di PSM e progressionebiochimica della malattia � elevato.

5.3.1.3 Linfoadenectomia pelvica

La linfectomia pelvica � tuttora parte integrante della procedura in molti casi. Pu� essere eseguita in manieraestesa o limitata, con tecnica open o laparoscopica. Secondo i gruppi della Johns Hopkins University, Baltimora,USA e dellÕUniversit� di Berna, Svizzera, si intende per ÒestesaÓ la dissezione del tessuto fibroaerolare e linfati-co compreso, in direzione cranio-caudale, tra la biforcazione dellÕarteria iliaca comune e il canale femorale, late-ralmente entro la parete pelvica, posteriormente entro la fossa otturatoria e lÕarea della vena iliaca interna. Lalinfectomia ÒlimitataÓ comprende soltanto la dissezione del tessuto situato tra la vena iliaca esterna e il nervo ot-turatorio.Nelle casistiche pi� recenti, il riscontro di malattia linfonodale dopo linfectomia estesa varia dal 3,2 al 25%. Ilgruppo della Johns Hopkins rileva Ð nei pazienti N+ Ð una PSA progression-free survival a 5 anni maggiore neisoggetti sottoposti a dissezione estesa (34,4 vs 16,5%). Tale differenza di outcome diventa statisticamente signifi-cativa (p = 0,01) se si considerano i soggetti con il rapporto: N+/N rimossi ² 15%. Questa esperienza fa intrave-dere un possibile ruolo della lymph node density quale fattore prognostico. Peraltro i nomogrammi di Partin ri-portano un rischio di malattia linfonodale del 10-11% per lo stadio T1c di grado elevato. Nonostante quasi tutti ipazienti con estesa malattia linfonodale finiscano in progressione, la PR seguita da soppressione androgenicaprecoce pu� garantire fino allÕ80% di sopravvivenza specifica per tumore a 10 anni (specie N1). Resta da valuta-re se la sola HT possa produrre un analogo risultato, considerando anche i suoi possibili effetti collaterali nellungo periodo. Il possibile ruolo terapeutico, oltre che stadiante, della linfectomia conferma lÕimportanza diquesto step nella prassi chirurgica del CaP.

5.3.1.4 Ormonoterapia neoadiuvante (NHT)

Cinque studi randomizzati prospettici hanno prodotto una riduzione dei PSM utilizzando short term NHT (6-16settimane, 31-41). Tuttavia, a 3-5 anni, non � stata rilevata alcuna differenza nei tassi di progressione biochimicadi malattia. La PR dopo NHT pu� essere tecnicamente pi� indaginosa, i parametri pi� importanti (durata inter-vento, perdite ematiche, emotrasfusioni) risultano simili a quelli della PR senza HT. Pertanto, non vi � evidenzasufficiente per consigliare la NHT quale uso routinario.

5.3.1.5 Laparoscopia

Molti studi hanno dimostrato la riproducibilit� e la sicurezza della metodica, eseguibile con vari approcci. Ri-mane tuttora una procedura impegnativa, che presenta una lunga curva di apprendimento. Studi comparativitra PR laparoscopica e open hanno dimostrato pari efficacia oncologica per ambedue le metodiche. Mancano tut-tora risultati sul lungo periodo e studi di fase III.

5.3.1.6 Conclusioni

La PR dovrebbe trovare indicazione nei soggetti con attesa di vita ³ 10 anni potenzialmente curabili. Essa rive-ste un ruolo curativo nelle forme localmente confinate e in quelle ben e moderatamente differenziate, che pre-sentano parcellare perforazione capsulare. Nei casi con margini chirurgici positivi ed estensione extracapsularedi alto grado la PR pu� giovarsi dellÕintegrazione con altre metodiche (RT e/o HT).

5.3.2 Radioterapia

5.3.2.1 Premesse

Il carcinoma prostatico si sta imponendo come una nuova frontiera di grande impegno per la disciplina radiote-rapica che, pur conservando il suo usuale e forte impiego nelle forme avanzate e metastatiche, sta ormai defini-tivamente assumendo un ruolo esclusivo e radicalmente curativo nelle forme localizzate, costituendo una validaalternativa alla prostatectomia radicale come ampiamente riportato in numerose pubblicazioni internazionali.


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Le linee guida ITT sulla radioterapia del carcinoma prostatico sono state stese dal sottogruppo apposito sullabase del livello di evidenza desumibile dai report, onde verificare lÕapplicabilit� degli standard diagnostico-te-rapeutici nella nostra regione, ed omogeneizzare i livelli assistenziali.

5.3.2.2 Radioterapia radicale

Pu� essere eseguita con:¥ tecniche a fasci esterni;¥ impianti permanenti di radioisotopi (brachiterapia).Come affermato nelle premesse, la radioterapia radicale del cancro localizzato della prostata, somministrata confasci esterni o anche con materiale radioattivo inserito direttamente nella prostata (brachiterapia), offre a parit�di variabili pre-trattamento (stadio, PSA iniziale, grado di differenziazione e Gleason Score) risultati paragona-bili a quelli della prostatectomia radicale e pur in assenza di studi randomizzati di qualit�, ne costituisce unavalida alternativa, pur presentando tipi diversi di tossicit�.Per questi motivi la decisione terapeutica tra chirurgia e radioterapia dovrebbe quindi tener conto anche dellecaratteristiche del paziente, il quale non deve essere considerato come semplice comparsa nella scelta, ma an-zi componente attiva, soprattutto alla luce della sua percezione soggettiva degli effetti collaterali indotti dalledue tecniche. LÕAccoglienza dellÕITT nei vari ospedali si deve fare parte diligente nel favorire tale ruolo al pa-ziente.

5.3.2.3 Radioterapia con fasci esterni

5.3.2.3.1 Tecniche di irradiazione

La radioterapia ÒconvenzionaleÓ del cancro prostatico, cio� la radioterapia con fasci esterni con pianificazionebi-dimensioniale (2-D) e dose totale non superiore a 70 Gy, ha da tempo evidenziato i suoi limiti. é impossibileinfatti con tale tecnica incrementare la dose totale radiante se non a prezzo di livelli inaccettabili di tossicit�. Talitecniche e dosi hanno quindi limitate capacit� di controllare adeguatamente la malattia, come evidenziato dalrecente studio randomizzato del M.D. Anderson Cancer Center, che dimostra un aumento del controllo di ma-lattia a 6 anni con dosi di 78 Gy rispetto a 70 Gy (62 vs 43%), anche se significativo solo nei gruppi ad alto ri-schio. Anche Zelefsky nel 1998 aveva dimostrato una differenza nella sopravvivenza PSA relapse free fra dosi <70 e > 70 Gy, ed anche qui significativa solo nei gruppi a rischio pi� elevato.Grazie ai progressi ottenuti negli ultimi 10 anni, ed alla disponibilit� di sistemi computerizzati basati sulla TCche consentono la ricostruzione tridimensionale (3-D) del volume bersaglio e degli organi critici ed un calcolotridimensionale della distribuzione della dose, � oggi possibile controllare la copertura del volume bersaglio conla dose di prescrizione e contemporaneamente ottimizzare le tecniche di irradiazione per mantenere entro i li-miti di tolleranza la dose/volume agli OAR. Si � resa cosi possibile la somministrazione di dosi elevate, confor-mando accuratamente la dose stessa attorno al volume tumorale e riducendo significativamente lÕirradiazionedei tessuti sani circostanti.Il potenziale vantaggio di questa RT conformazionale (3DCRT) risiede quindi nellÕincremento del guadagno te-rapeutico dovuto alla possibilit� di erogare dosi elevate al tumore, riducendo la tossicit� agli organi critici. La3DCRT con dosi > 72 Gy �, allo stato dellÕarte, considerata lo standard di riferimento nel trattamento radiantedel cancro prostatico localizzato e localmente avanzato (T1-T3), anche se nei gruppi a basso rischio la 3DCRTcon dosi di 70 Gy sembra offrire gli stessi risultati di dosi pi� elevate. La revisione di studi comparativi non ran-domizzati di fase II e di studi di fase III con RT conformazionale 3-D mostra che, a parit� di dose somministrata,le tossicit� collaterali acute e croniche a carico di retto e vescica sono significativamente ridotte per la miglior di-stribuzione di dose ottenuta con la RT conformazionale. Le esperienze cliniche che hanno utilizzato dosi supe-riori a quelle ÒconvenzionaliÓ (> 70 Gy) stanno evidenziando un incremento significativo nel controllo di malat-tia, fino al 30% di aumento nel controllo biochimico di PSA a 5 anni, ed � verosimile che gli standard di riferi-mento si orienteranno a breve in tal senso. LÕeffetto biologico delle radiazioni � espresso da una curva dose-ef-fetto della dose di tipo sigmoide che nel cancro prostatico, infatti, evidenzia un iniziale livello di saturazionedella stessa attorno agli 80 Gy. La relazione dose-effetto � stata dimostrata da Zelefsky, con lÕaumento del con-trollo locale bioptico in funzione della dose erogata. Le linee guida ITT della Regione Toscana prevedono che la radioterapia radicale del carcinoma prostatico, ese-guita obbligatoriamente con 3DCRT, debba seguire i passaggi tecnici sottoesposti:a) modalit� di acquisizione e trasferimento dei dati relativi al paziente;b) progettazione e scelta del piano;c) calcolo della dose ed ottimizzazione del piano;d) verifiche;e) dosi.

168


MODALITË DI ACQUISIZIONE E TRASFERIMENTO DEI DATI RELATIVI AL PAZIENTE

AllÕinterno di questo punto vi sono aspetti definibili con certezza ed altri controversi.Appaiono controversi:1. la necessit� di immobilizzazione del paziente;2. la posizione prona o supina.Su questi due punti vi sono contributi in Letteratura a sostegno di ciascuna delle ipotesi. é necessario che nel ca-so si utilizzino mezzi di immobilizzazione la procedura sia esattamente ripetuta sia in fase di acquisizione chedi simulazione e di trattamento e che gli appositi markers siano riportati tanto sui mezzi di immobilizzazioneche sulla cute.Per la definizione dei dati geometrici del paziente e la ricostruzione anatomica in particolare del volume di trat-tamento e suoi sottogruppi e degli OAR � indispensabile lÕutilizzo di: ¥ TC scanner (sia assiale che elicoidale);¥ letto piatto del TC scanner (consigliabile supporto in fibre di carbonio);¥ laser di centratura TC (consigliabile la presenza di un terzo laser sagittale).

Per lÕacquisizione dei dati � necessario:¥ utilizzo di FOV di dimensioni tali da includere completamente i contorni corporei;¥ acquisizione di immagini contigue (spessore e passo di pari valore) dalle creste iliache a 2 cm al disotto delle

tuberosit� ischiatiche, di spessore non superiore a 0,5 cm in corrispondenza della loggia prostatica e 3 cm aldi sopra e 3 cm al di sotto della loggia;

¥ stato di riempimento di vescica e retto definiti da ogni centro ma strettamente omogenei tra fase di acquisi-zione immagini e trattamento;

¥ utilizzo o non di mdc comunque accettabile a scelta di ogni Centro;¥ utilizzo di sistemi di riferimento rappresentati da markers (minimo 3) radiopachi in corrispondenza dei repe-

ri cutanei.Il trasferimento dei dati al TPS pu� essere diretto Òon lineÓ o mediante supporto informatico.

PROGETTAZIONE E SCELTA DEL PIANO

Il trattamento dei dati anatomici nel TPS deve prevedere:¥ il contornamento su ciascuna sezione dei contorni corporei con il trasferimento dei markers cutanei;¥ il contornamento su ciascuna sezione degli OAR (al minimo retto e vescica) da eseguirsi dal Medico Radiote-

rapista. Consigliabile anche il contornamento delle teste femorali per arrangiamenti che le coinvolgano convalori di dose significativi;

¥ il contornamento del CTV (Radioterapista):Ð nel T1 Ð T2/N0 il CTV � rappresentato dalla sola prostata. La scelta dei volumi in questi stadi pu� essere

influenzata anche dalla presenza di specifici fattori prognostici. Si pu� ritenere comunque consigliabile lÕin-clusione delle vescicole seminali fino a 60Gy nel T2b;

Ð nel T3a/b N0 il CTV � rappresentato dalla prostata + le vescicole seminali;¥ la definizione del PTV deve prevedere lÕaggiunta di margini predefiniti al CTV, che tengano conto delle incer-

tezze di set-up e dei movimenti dÕorgano (ICRU 62), ad es. 1 cm verso il retto ed 1,5 cm per gli altri margini;¥ utilizzo di fasci di fotoni di energia 5 Ð 18 Mev;¥ trattamento multiportale con arrangiamento coplanare dei fasci;¥ utilizzo della opzione BEV per la conformazione di ogni fascio al PTV;¥ impiego di schermi personalizzati o MLC.

CALCOLO DELLA DOSE ED OTTIMIZZAZIONE DEL PIANO

¥ Calcolo della dose con correzione per le inomogeneit� e radiazione diffusa su ciascuna sezione e su ricostru-zione.

¥ Produzione delle isodosi su ciascuna sezione TC.¥ Produzione dei DVH per PTV e OAR.¥ Ottimizzazione del trattamento che realizzi livelli di dose/volume per PTV (ICRU 62). ¥ Ottimizzazione per OAR in linea con il protocollo di ciascun Centro .

VERIFICHE

¥ Verifiche pre-trattamento dellÕisocentro. ¥ Posizionamento del paziente con laser su markers cutanei ± immobilizzazione.¥ Produzione immagini portali (elettroniche o su film-cassetta dedicati).¥ Confronto DRR o immagini di simulazione con delineazione del profilo per ciascun campo con le immagini

portali con strategia di correzione definita nel protocollo di ogni Centro.

DOSI

¥ Dose minima 74 Gy calcolati allÕisocentro alla prostata e vescicole seminali (T3) o con vescicole incluse fino a60 Gy ( T2 b).

5.3.2.3.2 Irradiazione dei linfonodi pelvici

Convenzionalmente il volume di trattamento � localizzato sulla prostata. Tuttavia vi sono risultati in letteraturaanche a favore dellÕirradiazione dei linfonodi pelvici. Nello studio ormai concluso EORTC 22863 i pazienti irradiati anche sulla pelvi hanno avuto percentuali di so-pravvivenza migliori, ma entrambi i gruppi sono sottoposti a OT per 3 anni.Anche nello studio RTOG 85-31 il gruppo irradiato sui linfonodi ha avuto minori recidive locali (23 vs 37%),metastasi (27 vs 37%) e miglior sopravvivenza libera da recidiva clinica e biochimica (54 vs 32%), ma non au-mento della sopravvivenza globale.I risultati preliminari del recente studio RTOG 94-13 evidenziano un significativo prolungamento della soprav-vivenza libera da malattia (56 vs 46%) nel sottogruppo irradiato oltre che sulla prostata anche sui linfonodi pel-vici, pur non sembrando influenzare tale trattamento la sopravvivenza globale.La tossicit� di grado 3 peraltro aumenta, anche se in maniera non significativa (4 vs 2%).Nonostante i dati non supportanti un livello sufficiente di evidenza, sembra raccomandabile il trattamento deilinfonodi pelvici limitatamente agli stadi T3 b/c con valori sfavorevoli di Gleason score e/o PSA .In tali casi il trattamento deve prevedere dosi non inferiori a 50 Gy.

5.3.2.3.3 Radioterapia radicale in associazione ad ormonoterapia neoadiuvante/adiuvante

LÕormonoterapia (OT) pu� essere modulata prima (neoadiuvante) o dopo la radioterapia (RT) (adiuvante).LÕassociazione di OT e radioterapia (RT) ha un razionale radiobiologico e uno clinico. Quello radiobiologico � di tipo additivo, in quanto lÕOT riduce i clonogeni cellulari per via apoptotica lasciandomeno cellule da eliminare con RT, ma � anche di tipo sopra-additivo, in quanto stimola e incrementa anche ilprocesso apoptotico promosso dalla RT. Quello clinico � di diminuire le dimensioni della prostata (~ 40-50%), al fine di ridurre le dimensioni del campodi trattamento e quindi i volumi di tessuti sani limitrofi irradiati (retto, vescica), e conseguentemente la tossicit�da RT. Inoltre potrebbe incrementare il flusso ematico tumorale riducendo lÕipossia cellulare con unÕattivit� dipotenziamento della RT. Sono attualmente disponibili i risultati di recenti studi internazionali per la definizione del ruolo dellÕassociazio-ne della OT, neoadiuvante, concomitante o adiuvante.

OT neoadiuvante: lo studio RTOG 86-10 mostra, a 8 anni, un aumento significativo del controllo locale (42 vs30%), della sopravvivenza disease-free (33 vs 21%) e sopravvivenza bNED (24 vs 10%) nel gruppo trattato conOT neoadiuvante per 2 mesi prima e durante la RT, e limitatamente ai pazienti con Gleason 2-6 anche della so-pravvivenza (70 vs 52%).

OT concomitante: il recente studio EORTC 22863 di Bolla dimostra un significativo miglioramento della soprav-vivenza totale (78 vs 62%), sopravvivenza relapse-free (78 vs 40%) e recidive locali (1,7 vs 16,4%) nei pazienti amaggior rischio: cT1-2 G3, cT3-4, trattati con OT concomitante (iniziata 1 settimana prima della RT) + OT per treanni, rispetto a quelli trattati con sola RT.

OT adiuvante: Lo studio RTOG 85-31 ha evidenziato una significativa riduzione delle recidive locali (23 vs 37%),delle metastasi a distanza (27 vs 37%), ed un miglioramento della sopravvivenza libera da recidive (62 vs 36%),ma non della sopravvivenza totale nei pazienti ad alto rischio trattati con RT + OT adiuvante (iniziata lÕultimasettimana di RT e proseguita fino a progressione), rispetto a quelli trattati con sola RT.La metanalisi RTOG del 2000 portava a livello di evidenza clinica lÕopportunit� di indirizzare ad una OT neoa-diuvante di pochi mesi i casi a rischio intermedio, mentre una OT adiuvante prolungata dovrebbe essere usatanei casi avanzati e ad alta aggressivit� (Tabella 6).


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Tabella 6

METANALISI RTOGGruppo Rischio 1 GS=2-6, T1-T2 Nx No OT

GS=2-6, T3 Nx

Gruppo Rischio 2 GS=2-6, N+ OT neoadiuvante Òshort termÓ

GS=7, T1-T2 Nx

GS= 7, T3 Nx

GS=/, N+

Gruppo Rischio 3 GS=8-10, T1-T2 Nx OT adiuvante Òlong termÓ

GS=8-10, T3 Nx

GS=8-10, N+

Tuttavia, non deve essere dimenticato che la scelta, la qualit� (blocco totale o parziale) e la durata dellÕormono-terapia vanno sempre valutate nel contesto di un adeguato rapporto costo-beneficio, perch� essa pu� causare ef-fetti collaterali significativi che possono alterare la qualit� di vita dei pazienti.

5.3.2.3.4 Risultati

Con 3DCRT la sopravvivenza libera da ripresa biochimica (bNED) a 5 anni varia in funzione delle classi di ri-schio dei pazienti. Le percentuali delle casistiche pi� vaste e recenti valutate per classi di rischio (MemorialSloan-Kettering Cancer Center, Fox Chase Cancer Center, MD Anderson Cancer Center) mostrano i dati presen-tati nella Tabella 7.

Tabella 7

Classe Stadio PSA Gleason 5 aa. sopravvivenza bNEDRischio basso T1-T2 ³ 10 ² 6 ~ 85% (± 10%)

Rischio intermedio T1-T2 ² 10 ³ 7T1-T2 > 10 ² 6 ~ 65% (± 10%)

T3 ² 10 ² 6

Rischio alto T1-T3 > 10 ³ 7T3 ² 10 ³ 7 ~ 35% (± 10%)T3 > 10 ² 6

Rischio molto alto T3c-T4 > 20 8-10 ~ 15% (± 10%)

5.3.2.3.5 Complicanze e sequele

La tossicit� acuta del trattamento radicale con dosi > 70 Gy compare di solito dalla terza settimana e scompa-re entro alcune settimane. Il trattamento � ben tollerato anche se nel 60% dei pazienti i disturbi urinari e/orettali (cisto-uretrite/proctite) richiedono un trattamento farmacologico. I disturbi intestinali acuti associatiallÕeventuale irradiazione dei linfonodi pelvici sono generalmente ben controllati da una dieta adeguata o daantidiarroici. La tossicit� tardiva � valutabile utilizzando lÕapposita scala dellÕEORTC che identifica 5 gradi (Tabella 8).

Tabella 8

Organo G0 G1 G2 G3 G4Cute Niente Modesta Discreta Marcata Ulcerazione

atrofia, atrofia, atrofiapigmetazione teleangectasie intense teleangectasie

Sottocute Niente Lieve fibrosi Moderata fibrosi Marcata fibrosi Necrosi

Retto Niente Lieve Sanguinamento Sanguinamento Proctitesanguinamento saltuario da chirurgia emorragica

Vescica Niente Ematuria Ematuria Ematuria Cistitemicroscopica intermittente frequente emorragica

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Le eventuali tossicit� tardive sono strettamente dose/volume e tecnica-dipendente, si sviluppano in generale 6mesi ed oltre dal completamento del ciclo radioterapico e si risolvono di solito spontaneamente. LÕutilizzo localedi steroidi pu� abbreviare e alleggerire la sintomatologia correlata. LÕevento tardivo pi� frequente a carico delretto � rappresentato dal sanguinamento saltuario (G2) in circa il 10-20% dei pazienti; tossicit� gravi, quali ilsanguinamento persistente (G3) che richiede emotrasfusioni o correzioni chirurgiche e la necrosi della pareterettale (G4) sono eventi assai rari, riscontrabili in meno dellÕ1% dei casi, al pari di quelli cisto-uretrali. Tali eve-nienze sono percentualmente in netta diminuzione con lÕadozione di tecniche appropriate di pianificazione econtrollo del trattamento come evidenziato nei precedenti paragrafi. La stenosi dellÕuretra, evento che si verificain meno dellÕ1% dei casi, � comunque pi� frequente nei pazienti sottoposti a pregressa recente (3 mesi) resezio-ne prostatica transuretrale.Pu� presentarsi anche una disfunzione erettile, che � in genere determinata dal danno vascolare causato daltrattamento radiante e dalla dose ricevuta dal bulbo penieno. Tale evento sembra maggiomente evidenziarsi inpazienti con disfunzione erettile preesistente. LÕerezione � mantenuta in circa il 75% dei pazienti, nei primi 15-18mesi, e si riduce, anche naturalmente per lÕavanzare dellÕet�, al 30-61% a 5 anni dalla radioterapia. LÕutilizzazio-ne del Sildenafil, o dei suoi derivati, � in grado di ripristinare la funzione erettile nel 74% dei casi.

5.3.2.4 Brachiterapia con impianto permanente

LÕimpiego della brachiterapia (BCT), mediante impianto permanente per il trattamento radicale del carcinomaprostatico localizzato, si � consolidato nel corso degli anni Ottanta, grazie allÕavvento delle tecniche di impiantosotto guida ecografica transrettale e di specifici software per la pianificazione del trattamento (TPS). Il metodoprevede dapprima lÕacquisizione dei dati anatomici del paziente in posizione litotomica con ecografia.Quindi si determina con TPS la geometria di impianto ottimale dal punto di vista dosimetrico. La procedurachirurgica di impianto dei semi viene attuata per via perineale, in anestesia generale o spinale, mediante guidaecografica e fluoroscopica.Gli isotopi usualmente utilizzati sono lo Iodio 125 o il Palladio 103, sigillati in capsule di titanio.I criteri di selezione dei pazienti ideali per una brachiterapia, secondo la Societ� Americana di Brachiterapia(ABS), sono quelli di carcinomi a basso rischio:¥ stadio clinico T1c - T2a;¥ PSA < 10 ng/ml;¥ Gleason Score (GS) < 7;¥ volume prostatico < 50 cc;¥ aspettativa di vita di almeno 10 anni.Tale tecnica non � indicata nei pazienti che hanno gi� subito interventi di resezione endoscopica della prostata oadenomectomia transvescicale.In Letteratura vengono riportati solo i risultati di studi monoistituzionali.In questi gruppi favorevoli di pazienti comunque le casistiche pi� recenti hanno evidenziato la possibilit� di ot-tenere risultati comparabili tra prostatectomia, radioterapia a fasci esterni e BCT in monoterapia. LÕequivalenzadi risultati � anche rilevata nei pazienti a rischio intermedio T2b, GS 7 oppure PSA 10-20 ng/ml, purch� sia pre-sente uno solo di questi fattori. Nel paziente ad alto rischio (2 o pi� fattori prognostici negativi, oppure T3, GS >7 o PSA > 20 ng/ml) la BCT, se impiegata, dovrebbe essere eventualmente riservata a protocolli clinici speri-mentali od utilizzata come sovradosaggio prima/dopo una radioterapia a fasci esterni.Inoltre, il paziente candidato ad una BCT non dovrebbe presentare sintomatologia urinaria ostruttiva rilevanteo un volume prostatico superiore ai 45-50 ml. Una preventiva soppressione androgenica di 3-4 mesi pu�, in casiselezionati, permettere di sottoporre a BCT un paziente con prostata voluminosa e/o sintomi ostruttivi.I risultati clinici, attualmente derivati da casistiche con adeguato follow-up, evidenziano una probabilit� dimantenere il controllo biochimico (bNED) del 70-85% a 5 anni e del 65-70% a 10 anni. I risultati bNED a 5 annisono del 90-95% nei pazienti in classe a rischio basso (candidati ottimali alla BCT), del 33-77% nella classe a ri-schio intermedio.La tossicit� perioperatoria della BCT � pressoch� nulla ed il paziente pu� generalmente tornare alle proprie atti-vit�, gi� il giorno successivo allÕintervento: non di meno sono in genere raccomandate alcune precauzioni a finiradioprotezionistici per i 4-6 mesi seguenti. Per ci� che concerne gli effetti collaterali post-operatori, la maggiorparte dei pazienti sviluppa sintomi urinari irritativi od ostruttivi nei 4-6 mesi successivi allÕimpianto, con un ri-torno ai valori flussometrici e di IPSS basali dopo 6-12 mesi; tali sintomi possono essere in parte prevenuti conlÕimpiego di farmaci alfa bloccanti. La probabilit� di dover ricorrere ad una cateterizzazione temporanea pu�variare a seconda delle casistiche dal 5 al 30%. La resezione trans-uretrale (TURP) per persistenza dellÕostruzio-ne pu� essere richiesta nellÕ1-5% dei casi e a questo si accompagna un rischio di successiva incontinenza del 10-30%. Sintomi legati ad una proctite attinica sono riportati nel 10-30% dei casi, sono per lo pi� di grado 1 e in ge-nere si risolvono entro 6-12 mesi. Il tasso attuariale di mantenimento della potenza erettile a 5 anni � di circa il50% ed i pazienti con deficit erettile si possono giovare del trattamento con Sildenafil o altri inibitori della 5-fo-sfodiesterasi.

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5.3.2.5 Radioterapia postoperatoria

Le finalit� della radioterapia postoperatoria sono quelle di sterilizzare le cellule clonogeniche residue nel lettooperatorio che possono portare a recidiva biochimica o locale, non infrequente negli stadi pT3 (30-40% a 10 an-ni) e/o disseminazione secondaria.

Tabella 9

Recidiva biochimica Recidiva (locale, metastasi)BASSO RISCHIOpT3a, GS 2-5, PSA < 10 5,3% 0%

pT3b, GS 2-6, PSA < 10 12,5% 0%

1 margine positivo

ALTO RISCHIOpT3a, GS 7-10, PSA > 10 53,3% 13,3%

pT3b, GS 7-10, PSA > 10 38,6% 8,6%

³ 2 margini positivi

Le percentuali di recidiva biochimica e locale variano in funzione dei fattori di rischio.La radioterapia postoperatoria si distingue classicamente in:Ð adiuvante, indicata in pazienti ad alto rischio di fallimento locale;Ð di salvataggio, in presenza di recidiva biochimica legata a verosimile ripresa locale o con documentata recidi-

va locale.In attesa dei risultati di due studi randomizzatj (EORTC 22911 e SWOG 8794), che hanno come obiettivo la valu-tazione dellÕefficacia della radioterapia adiuvante dopo prostatectomia radicale, allo stato attuale di conoscenzesono possibili le seguenti considerazioni generali.

5.3.2.5.1 Radioterapia postoperatoria adiuvante

Viene eseguita in presenza di fattori di rischio elevati e con PSA azzerato dopo prostatectomia. Da eseguire ge-neralmente entro 6 mesi dalla chirurgia.I dati della letteratura non danno evidenza certa che la RT postoperatoria adiuvante migliori la sopravvivenza diquesti pazienti ma � in grado di aumentare il controllo locale e biochimico a 5 anni (70-90%), nei pazienti con malat-tia localmente avanzata: penetrazione capsulare (pT3), alto PSA (> 10) preoperatorio, margini di sezione positivi. Vi � evidenza crescente che i fattori di rischio di fallimento biochimico, che suggeriscano lÕutilizzazione della RTadiuvante, siano rappresentati da tumori con GS ³ 7, dalla presenza di margini chirurgici positivi o di interessa-mento multiplo periprostatico. Secondo Kupelian (IJROBP 1997) i fattori predittivi di ripresa di malattia clinicae/o biochimica dopo prostatectomia radicale sono i seguenti: PSA iniziale, Gleason, margini positivi, stato linfo-nodale (Tabella 10).

Tabella 10

Recidiva biochimica Recidiva locale MetastasiPSA pre-operatorio 0,006 - -

Gleason < 0,001 - -

Margini + < 0,001 0,0015 -

pN1 - - 0,006

La dose totale suggerita � di 60-66 Gv somministrata al letto periprostatico; tuttavia se la malattia residua � con-sistente, ad esempio margini positivi multipli, � consigliato un sovradosaggio per una dose totale ³ 70 Gy e lÕu-tilizzo di tecniche conformazionali.Nel caso non vi sia interessamento delle vescicole seminali e/o dei linfonodi pelvici, la positivit� dei marginichirurgici rappresenta lÕelemento significativo che condiziona i risultati poich�, in assenza di radioterapia post-operatoria, il fallimento biochimico a 5 anni pu� arrivare al 60%.I dati preliminari dello studio EORTC 22911 confermano lÕottima tolleranza e sicurezza della RT adiuvante: letossicit� acute e tardive di grado 3 sono infatti inferiori al 3% a 3 anni dal trattamento.


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La presenza di linfonodi positivi alla linfadenectomia, pur costituendo un altro fattore fortemente significativodi rischio di fallimento clinico-biochimico (essenzialmente a distanza), non pu� per� subito implicare, allo statoattuale di conoscenza, unÕindicazione sicura alla RT post-operatoria, anche se rimane possibile lÕopzione di unacombinazione di radioterapia pelvica e ormonoterapia adiuvante da valutare caso per caso, alla luce dei suddet-ti effetti collaterali. Tale indicazione � attualmente oggetto dello studio RTOG 86-10.

5.3.2.5.2 Radioterapia postoperatoria di salvataggio

Viene eseguita in genere con PSA in crescita o elevato dopo prostatectomia da verosimile ripresa locale o dimo-strata recidiva clinica locale. Nonostante la revisione della Letteratura non offra valutazioni chiare e definitive per lÕinclusione nelle casisti-che di differenti variabili pre-trattamento, di tecniche o modalit� di trattamento non omogenee, di diversi inter-valli di follow-up e di definizioni di ÒfallimentoÓ non univoche, la radioterapia di salvataggio � in grado di rea-lizzare un controllo locale della malattia dimostrato da un decremento del PSA nel 70-80% dei pazienti e di unazzeramento dello stesso nel 40-50%. A 5 anni dal trattamento combinato, il 10-50% dei pazienti rimane in con-trollo biochimico di malattia.Il trattamento di salvataggio dovrebbe essere attuato il pi� precocemente possibile dal riscontro del fallimentobiochimico, poich� le recidive locali hanno unÕaggressivit� maggiore rispetto ai tumori primitivi e la persistenzalocale di malattia pu� essere una causa significativa di disseminazione metastatica. I pazienti con PSA post-pro-statectomia azzerato e PSA pre-radioterapia inferiori a 0,5 ng/ml, dovrebbero ricevere 60-66 Gy sulla loggiaprostatica. Tuttavia la presenza di recidiva locale (clinica e/o bioptica e/o strumentale) richiede un dosaggiosuperiore a 70 Gy e quindi la necessit� di utilizzare tecniche conformazionali.Deve essere sottolineato che nei pazienti ad alto rischio di fallimento a distanza (tempo di raddoppiamento diPSA inferiore a 6 mesi, intervallo tra chirurgia e crescita di PSA inferiore a 2 anni, GS > 7, vescicole seminali po-sitive, linfonodi pelvici positivi) il trattamento radiante loco-regionale di salvataggio dovrebbe essere ragione-volmente associato a trattamento sistemico con ormonoterapia anche se non � chiaro quale possa essere lÕimpat-to di questo trattamento sulla sopravvivenza.Numerosi studi stanno valutando lÕefficacia dellÕassociazione RT di salvataggio e ormonoterapia, tra i quali lostudio RTOG 96-01 che paragona la radioterapia di salvataggio esclusiva, bicalutamide 150 mg/die esclusivaverso radioterapia + bicalutamide 150 mg/die in associazione.

5.3.3 Terapia medica

5.3.3.1 Terapia ormonale

5.3.3.1.1 Deprivazione androgenica

In virt� dellÕelevata ormonodipendenza delle neoplasie prostatiche la riduzione dei livelli circolanti di testoste-rone (deprivazione androgenica) rappresenta il trattamento di scelta in pazienti con malattia metastatica e trovaspazio anche nel trattamento di quei pazienti con malattia pi� limitata non candidabili a trattamento locale conintento curativo.LÕorchiectomia bilaterale, che riduce permanentemente i livelli circolanti di testosterone a meno di 50 ng/dl,rappresenta a tuttÕoggi il metodo pi� rapido ed economico per conseguire tale obiettivo.Il testosterone circolante pu� essere mantenuto a livelli minimi anche mediante lÕimpiego di diversi farmaci ingrado di determinare, con differenti meccanismi dÕazione, una castrazione medica: gli estrogeni (dietilstilbestro-lo: DES), gli analoghi antagonisti dellÕLH-RH (buserlin, goserelin, leuprolide, triptorelina). Gli antagonisti del-lÕLH-RH si sono dimostrati particolarmente efficaci a questo riguardo. In numerosi studi controllati lÕorchiectomia, lÕimpiego di estrogeni e lÕimpiego di analoghi dellÕLH-RH hannodimostrato unÕequivalenza in termini di sopravvivenza globale. In tempi pi� recenti, vi � stato un certo ritornodi interesse verso gli estrogeni che, se somministrati per via parenterale e particolarmente per via transdermica,darebbero trascurabili effetti collaterali ad un costo notevolmente inferiore. La castrazione medica con LH-RHanaloghi pu� inoltre indurre, nelle fasi iniziali del trattamento, un peggioramento del dolore legato alla presen-za di metastasi ossee (fenomeno del flare-up). Tale fenomeno pu� essere evitato mediante lÕimpiego concomitan-te di antiandrogeni.

5.3.3.1.2 Monoterapia con antiandrogeni

Gli antiandrogeni sono stati impiegati in numerosi studi anche come singola terapia in pazienti con neoplasiaprostatica avanzata. LÕimpiego di tali farmaci consente di preservare la funzione gonadica, prevenendo gli effet-

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ti legati alla sua soppressione e di determinare una migliore qualit� di vita, bench� si associ allo sviluppo di gi-necomastia nel 50% circa dei casi e a comparsa di mastalgia nel 10-40% dei casi.Una recente metanalisi, che ha preso in esame i risultati di diversi studi di comparazione fra gli effetti della ca-strazione e quelli dellÕimpiego di differenti antiandrogeni, steroidei (ciproterone acetato) e non steroidei (fluta-mide, nilutamide, bicalutamide), sembra concludere che lÕimpiego di questi ultimi in monoterapia � inferiore ri-spetto alla castrazione.Tuttavia, in alcuni recenti studi randomizzati la bicalutamide, alla dose di 150 mg/die, si � dimostrata in gradodi produrre risultati comparabili a quelli della castrazione o dellÕimpiego di LH-RH analoghi, in combinazionecon antiandrogeni, in termini di sopravvivenza globale e di sopravvivenza libera da malattia in pazienti conmalattia localmente avanzata, e anche in fase metastatica. Pertanto, lÕimpiego degli antiandrogeni in monotera-pia pu� essere proposto per alcuni sottogruppi di pazienti, quali i pazienti con malattia limitata o poco aggressi-va o i pazienti non candidabili a trattamento locoregionale definitivo per lÕet� o la presenza di comorbilit� o, in-fine, i pazienti che desiderino evitare gli effetti della deprivazione androgenica.

5.3.3.1.3 Blocco androgenico totale

Negli ultimi 15 anni numerosi studi hanno affrontato il problema della superiorit� potenziale del blocco andro-genico totale BAT rispetto alla monoterapia, con risultati contraddittori. La recente metanalisi del Prostate Can-cer TrialistsÕ Collaborative Group, che ha preso in esame i risultati di 27 studi randomizzati di confronto tra BAT ecastrazione medica o chirurgica, ha dimostrato come lÕimpiego del BAT determini un miglioramento della so-pravvivenza globale a 5 anni del 2-3% (a seconda che vengano inclusi o, rispettivamente, esclusi dallÕanalisi glistudi con ciproterone acetato). Tale beneficio � significativo nei pazienti sottoposti al BAT mediante antiandro-geni non steroidei. é invece inesistente nei pazienti trattati con castrazione e ciproterone acetato, per incrementodella mortalit� non correlata al cancro.LÕimpiego del BAT pu� comunque essere preferibile alla monoterapia in alcune situazioni cliniche, quali in trat-tamento di pazienti fortemente sintomatici o per i quali si possano prevedere effetti negativi del flare up, per lÕin-dubbia rapidit� della risposta osservabile, specie in termini soggettivi.

5.3.3.1.4 Ormonoterapia intermittente

LÕimpiego di un trattamento ormonale intermittente anzich� continuativo, divenuto possibile dopo lÕintroduzio-ne della castrazione medica, potrebbe consentire una riduzione degli effetti collaterali legati alla deprivazioneandrogenica, nonch� una riduzione dei costi. Inoltre, potrebbe consentire un ritardo nellÕemergenza di cloni cel-lulari ormonoresistenti, come dimostrato dai risultati di studi sperimentali condotti in modelli murini che, tutta-via, non hanno ancora trovato conferma nella pratica clinica.I trials finora condotti sullÕormonoterapia intermittente con DES, LH-RH analoghi o BAT hanno concordementedimostrato un recupero della libido e un miglioramento del senso di benessere soggettivo nei periodi di sospen-sione del trattamento, nonch� un efficace ripristino della soppressione ormonale al momento della ripresa dellaterapia. Al momento attuale, tuttavia, non sono ancora disponibili i risultati di studi randomizzati di confrontoche supportino la superiorit� della soppressione androgenica intermittente rispetto a quella continua in terminidi sopravvivenza e di qualit� di vita.

5.3.3.2 Terapia della malattia ormonorefrattaria

5.3.3.2.1 Premesse

LÕefficacia sullÕandrogeno-deprivazione nel trattamento del carcinoma prostatico � notoriamente limitata neltempo. La durata della risposta varia a seconda dello stato clinico presente allÕinizio della terapia; nel caso dimalattia metastatica essa � di circa 18 mesi. I meccanismi che stanno alla base dellÕandrogeno indipendenza nonsono del tutti noti, � probabile che lÕormono-refrattariet� sia un evento multifattoriale:1. lÕandrogeno-deprivazione pu� favorire la selezione di cloni androgeno-resistenti;2. le modificazioni del recettore dellÕandrogeno e/o lÕalterazione di segnali post-recettoriali possono rendere la

cellula del carcinoma prostatico insensibile alle manipolazioni ormonali;3. lÕespressione di oncogeni come bcl-2 o p53 mutata pu� antagonizzare lÕapoptosi indotta dai trattamenti;4. la coesistenza del fenotipo neuroendocrino pu� determinare attraverso un meccanismo paracrino una stimo-

lazione aspecifica della proliferazione cellulare.La definizione di carcinoma prostatico ormonorefrattario � oggetto di discussione. Incrementi dei livelli circo-lanti di PSA superiori al 50% rispetto ai valori minimi raggiunti durante trattamento ormonale (ottenuti in 2successive valutazioni a distanza di almeno 2 settimane lÕuna dallÕaltra) o la progressione strumentale di malat-tia, nei rari casi in cui il PSA � negativo, sono criteri accettati.


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Il paziente con carcinoma prostatico ormonorefrattario ha generalmente prognosi infausta con una sopravvi-venza mediana attesa di circa 12 mesi. La terapia del carcinoma della prostata ormonorefrattario si avvale di trattamenti antineoplastici sistemici, comeormonoterapia di seconda linea e chemioterapia oltre che presidi terapeutici che hanno come target specifico lelesioni secondarie scheletriche, come bifosfonati, radioterapia con campi esterni o radioterapia metabolica. Nes-suno di questi presidi � probabilmente in grado di migliorare la sopravvivenza. Gli obiettivi del trattamento so-no pertanto la palliazione dei sintomi e la prevenzione delle complicanze.

5.3.3.2.2 Ormonoterapia di seconda linea

Consiste nella sospensione degli antiandrogeni se il paziente � in blocco androgenico totale (antiandrogen with-drawal response), oppure nellÕintroduzione dellÕantiandrogeno se il paziente � in trattamento con i soli LH-RHanaloghi. I trattamenti ormonali di seconda linea possono ottenere circa il 20% di risposte terapeutiche in termi-ni di riduzione del PSA associate ad un relativo beneficio clinico. Tali remissioni di malattia hanno per� duratalimitata (3-6 mesi). I progestinici inducono un aumento dellÕappetito, tale effetto collaterale pu� essere utilizzatovantaggiosamente nei pazienti con basso performance status. Da segnalare lÕimportante effetto antalgico deicortisonici nei pazienti con metastasi ossee, indipendentemente dalla riduzione del PSA.

5.3.4 Trattamenti palliativi

5.3.4.1 Premesse

Le condizioni suscettibili di trattamento palliativo sono rappresentate da:Ð uropatia ostruttiva;Ð ematuria;Ð dolore.Diversi trattamenti, aventi variabili gradi di invasivit�, possono essere adottati per risolvere, a titolo definitivo omeno, la problematica che si era presentata.

5.3.4.2 Uropatia ostruttiva

A seconda dellÕevoluzione della malattia si pu� manifestare a tre diversi livelli, talora anche contemporanea-mente: cervico-uretrale, trigonale e ureterale. Indipendentemente dalla sede e dal trattamento posto in essere,lÕuropatia costituisce un indice prognostico sfavorevole.

5.3.4.2.1 Ostruzione cervico-uretrale

Questa � la sede pi� frequentemente e precocemente interessata dallÕavanzamento loco-regionale della malattia.Si verifica nel 53% degli stadi clinicamente organo-confinati, nellÕ82% delle forme localmente avanzate e nel55% di quelle metastatiche.Inoltre si possono determinare recidive post-chirurgiche o post-radioterapiche, nonch� stenosi anastomotiche. Iltrattamento prevede essenzialmente la resezione prostatica transuretrale (TURP), sebbene possa altres� farsi ri-corso allÕimpianto di stents intraprostatici.

TURP: la procedura � sicura ed efficace. Tuttavia, rispetto ad analogo intervento eseguito per IPB, i risultati so-no peggiori (post-op. I-IPSS: 11 vs 6,4%), cos� come sono maggiori il rischio emorragico e di ritenzione, e la per-centuale di reintervento (tasso di re-cateterismo: 8,3 vs 1,4%; tasso di reintervento: 29 vs 2,5%).

Stents intraprostatici: attualmente trovano indicazione solo nei casi in cui importanti problematiche anestesiolo-giche o il rifiuto del paziente non consentano il ricorso alla TURP. Si tratta di protesi metalliche autoespandibili,di lunghezza calibrata in base alla necessit�, che vengono inserite attraverso una manovra endoscopica, con loscopo di mantenere pervio in modo permanente il tratto prostatico dellÕuretra. Le casistiche al riguardo sono li-mitate e riportano follow-up brevi. Le complicanze pi� frequentemente riportate sono la dislocazione dellostent e la crescita neoplastica tra le maglie della protesi.

5.3.4.2.2 Ostruzione trigonale e ureterale

La crescita locale del tumore pu� coinvolgere uno o entrambi gli orifizi ureterali, obliterandoli. In questi casi non �infrequente la comparsa di ematuria. LÕostruzione ureterale si verifica nel 17-37% dei casi ed � indice di minore so-

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pravvivenza. Pu� verificarsi anche a livello dellÕuretere pelvico per compressione linfonodale, inizialmente da unsolo lato, sebbene nelle fasi pi� avanzate non sia infrequente il riscontro di idronefrosi bilaterale (generalmenteper� associato a coinvolgimento trigonale). Il trattamento pu� essere derivativo (interno o esterno) o demolitivo.

DERIVAZIONE INTERNA

Pu� essere realizzata mediante endoprotesi a doppio J o stents metallici. Mentre questi ultimi non hanno maisuperato la fase sperimentale, i primi rappresentano la soluzione meno invasiva, di prima scelta nelle fasi inizia-li dellÕostruzione ureterale. Di vari materiali (poliuretano, silicone), presentano relativa semplicit� di inserimen-to e costi contenuti. Per contro, sono proni a varie conseguenze legate alla permanenza prolungata: incrostazio-ni che ne comportano lÕostruzione (specie per quelli al silicone), fibrosi con conseguente stenosi, danno renaleda aumento della pressione intrarenale (specie quelli in poliuretano), infezione delle vie urinarie.

NEFROSTOMIA PERCUTANEA

Rappresenta la soluzione pi� semplice nei casi di ostruzione completa a livello prevescicale. Tra i vantaggi an-novera, oltre ai costi, la possibilit� di posizionamento e soistituzione dellÕendoprotesi in anestesia locale, unÕage-vole verifica del drenaggio e il monitoraggio selettivo dellÕemuntorio. é peraltro metodica invasiva, poco gradi-ta al paziente in ragione dellÕalterazione dellÕimmagine corporea che produce, talora di difficile gestione da par-te di soggetti gi� provati da una malattia in stato di avanzamento marcato. Infine, il rischio di sposizionamentonon � trascurabile. Nonostante induca il recupero della funzione renale nel 66% dei casi e il suo miglioramentonel 28%. La sopravvivenza media dei pazienti sottoposti a questa diversione va dai 7,5 ai 21,5 mesi. La decom-pressione degli emuntori pare avere un modesto effetto sulla sopravvivenza se lÕuropatia � comparsa dopo il ri-corso a manipolazione ormonale.

CHIRURGIA DI SALVATAGGIO

Nei casi ingestibili in via conservativa, per lo pi� per concomitante ematuria legata ad invasione della parete vesci-cale, pu� essere indicata una cistoprostatectomia con derivazione urinaria eterotopica. Le casistiche disponibili so-no limitate ma, a fronte di problematiche chirurgiche generali non dissimili da quelle incontrate per analoghi inter-venti in patologie primitive della vescica, lÕintervento sembra garantire un buon controllo locale di malattia.

5.3.4.3 Ematuria

LÕematuria si verifica per erosione della mucosa cervico-uretrale o trigonale, dovuta alla crescita neoplastica.Pi� raramente si manifesta in seguito ad infiltrazione ureterale. Il trattamento � sovrapponibile a quello pi� so-pra descritto: TURP a scopo emostatico oppure chirurgia ablativa nei casi pi� gravi.

5.3.4.4 Dolore

5.3.4.4.1 Quadri clinici

Il dolore pu� presentarsi tanto nelle fasi iniziali che in quelle avanzate della malattia, con caratteristiche diffe-renti. Pu� essere causato direttamente dalla neoplasia (77%), relato al trattamento causale (19%) o indipendenteda entrambi (3%). Il problema ÒdoloreÓ � tipico per� delle fasi avanzate della malattia: la sua incidenza globale(in forma cronica) si aggira fra il 30 e il 50%, quantunque, nelle fasi terminali, possa raggiungere il 90%. Il dolore pu� essere dovuto ad effetto locale, a metastasi o correlato al trattamento antineoplastico.

5.3.4.4.2 Dolore da effetto locale

Il sollievo del dolore da invasione di un viscere cavo � appannaggio della chirurgia mininvasiva o tradizionaleed � stato descritto ai punti precedenti.

5.3.4.4.3 Dolore da metastasi

Le metastasi ossee rappresentano la pi� comune causa di dolore cronico nel CaP. La loro diffusione determinafrequentemente dolore a sede multicentrica, per quanto sino al 25% dei pazienti con metastasi ossee sia pain-free. I fattori che causano la conversione di una lesione indolore ad una sintomatica sono sconosciuti: potrebbetrattarsi di attivazione endosteale o periosteale dei nocicettori, oppure di crescita nel contesto di strutture adia-centi (anche nervose). Un caso particolare delle metastasi scheletriche si ha quando � presente una lesione mi-dollare. Questa pu� derivare dal collasso di un corpo vertebrale per opera di un tumore extradurale. LÕinciden-za nel CaP � inferiore al 10%. LÕarea pi� frequentemente interessata (70%) � quella toracica, mentre le localizza-


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zioni multiple non superano il 18%. Possono essere impiegate la chirurgia (decompressione anteriore con stabi-lizzazione spinale) o la radioterapia. Talvolta il dolore scompare spontaneamente per concomitante deficit sen-sitivo. LÕuso dei corticosteroidi trova uso limitato in questo ambito. Un altro caso particolare pu� essere rara-mente dato da secondarismi epatici, che possono causare un importante dolore viscerale, irradiato speso allaspalla omolaterale. Il meccanismo pu� risiedere nello stiramento delle radici nervose della glissoniana, nella ir-ritazione diaframmatica oppure nella formazione di aree emorragiche nel contesto di aree necrotiche intratumo-rali. La radioterapia pu� rivestire un ruolo antalgico in pazienti selezionati ma, generalmente, la gestione diquesto problema resta affidata ai normali schemi farmacologici. La scelta del trattamento dipender� dalla sede e dallÕentit� della lesione, nonch� dallo stato generale ed emotivodel paziente.

5.3.4.4.4 Dolore da trattamento antineoplastico

Dolore acuto associato a terapia ormonale: lÕinizio della terapia con LHRH analoghi produce un transitorio peggio-ramento globale nel 5-25% dei pazienti. Questo flare � presumibilmente causato da unÕiniziale stimolazione diLH antecedente la soppressione ormonale. La sindrome tipicamente si caratterizza con esacerbazione dei sinto-mi di dolore osseo o ritenzione urinaria. Osservata generalmente entro la prima settimana di terapia, dura fino atre settimane se non contrastata mediante antiandrogeni i quali, se somministrati consensualmente allÕanalogoad inizio trattamento, sono in grado di prevenire il fenomeno.

Dolore cronico associato a terapia ormonale: le pi� comuni complicanze della terapia antiandrogena per CaP sonorappresentate dalla ginecomastia e dal dolore mammario. LÕincidenza varia in base al farmaco: pi� frequentecon il dietilstilbestrolo, � meno comune con flutamide e ciproterone, e ancora meno con bicalutamide.

5.3.4.5 Terapia del dolore

I trattamenti in grado di incidere sul dolore sono numerosi.

5.3.4.5.1 Ormonoterapia

LÕeffetto antalgico stimato per questa terapia va dal 35 al 70%.Poich� il trattamento ormonale comporta effetti iatrogeni ed effetti sulla qualit� di vita, oltre ad essere legato acosti elevati, � ragionevole chiedersi se il trattamento debba essere instaurato precocemente, al momento delladiagnosi di malattia metastatica, oppure se possa essere dilazionato fino al momento della comparsa di sintomi.Gli studi condotti dal Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) avevano in unprimo tempo suggerito come il trattamento endocrino potesse essere dilazionato nel tempo, non avendo dimo-strato differenze significative in termini di sopravvivenza fra pazienti con malattia metastatica trattati con DES(5 mg/die), DES + orchiectomia, sola orchiectomia o semplice osservazione. In particolare, per i pazienti trattaticon DES si era osservata una ridotta mortalit� cancro-specifica, ma una pi� elevata mortalit� non cancro-specifi-ca, a causa degli effetti del trattamento sullÕapparato cardiovascolare (VACURG I). Uno studio successivo, in cuiil trattamento con DES a tre diverse dosi (0,2, 1 e 3 mg/die) � stato confrontato con la semplice osservazione, hatuttavia dimostrato un certo vantaggio per il trattamento immediato in termini di sopravvivenza (VACURG II).Pi� recentemente il Medical Research Council (MRC) Prostate Cancer Working Party Investigators Group, in uno stu-dio randomizzato condotto in pazienti con malattia localmente avanzata o in pazienti asintomatici con malattiametastatica, ha dimostrato un vantaggio per il trattamento immediato associato con una significativa riduzionedella mortalit� cancro specifica e con un significativo prolungamento della sopravvivenza.

5.3.4.5.2 Radioterapia

Al pari di ogni altra neoplasia con tendenza alla diffusione sistemica, la radioterapia esterna svolge un ruolopalliativo importante anche nel cancro metastatico della prostata. Pu� essere esguita con fasci esterni o con radionuclidi (radioterapia metabolica).

5.3.4.5.3 Radioterapia a fasci esterni

La radioterapia palliativa esterna per dolore metastatico risulta efficace nella maggior parte dei soggetti, indi-pendentemente dallÕistologia del tumore e dal rapporto Òdose/timingÓ. La scomparsa completa del dolore si ot-tiene allÕincirca nellÕ80% dei casi.

178


Le tecniche di somministrazione variano ampiamente: dallÕipofrazionamento, somministrata in seduta singola,sino a 20 trattamenti ripartiti in 4 settimane.Un trattamento palliativo standard prevede 20 Gy in 5 frazioni su 5 giorni su volume metastatico modesto men-tre, per volumi maggiori (come la pelvi, prossima allÕintestino) sono indicati 30 Gy in 10 frazioni su 12 giorni.Se lÕosso da trattare � superficiale (costole, scapola) un singolo campo usando ortovoltaggio (300 kV) garantisceuna dose sufficiente senza irradiare eccessivamente le strutture viciniori. Nei pazienti con massiva diffusione metastatica, tipica degli stadi avanzati svincolati dal controllo ormonale,pu� essere indicata lÕirradiazione estesa, come lÕÓHemibody irradiationÓ (HBI), o la ÒOneThird body irradia-tionÓ: si pu� ricorrere a dosi di 6-8 Gy in frazione singola. Viene riportato un pronto effetto positivo sino allÕ80%dei pazienti, per quanto gravato da conseguenze non trascurabili, quali nausea, pneumoniti attiniche, ecc. Sottoi 6 Gy queste reazioni vengono ridotte, non sempre per� preservando lÕeffetto ricercato.

5.3.4.5.4 Radioterapia metabolica

Alcuni radiofarmaci quali lo Stronzio-89 cloruro (89Sr cloruro), il Samario-l53 (153Sm EDTMP), il Renio-l86 eti-dronato (186Re HEDP), possono essere vantaggiosamente usati nel trattamento del dolore da metastasi ossee neicasi refrattari ad altri tipi di terapie. LÕindicazione per questo tipo di terapia � la presenza di metastasi ossee inpi� di una sede, associata a reazione osteoblastica dimostrabile con scintigrafia ossea. Lo 89Sr � un emettitore 13con energia media di 1,4 MeV, percorso medio nel tessuto di 2,4 mm ed emivita di 50,5 giorni. Il 153Sm emetteparticelle 13 di energia media 0,23 MeV con range nel tessuto di 0,6 mm, fotoni gamma di 0,103 MeV ed emivitadi 1,9 giorni. Il 186Re emette particelle 13 con energia di 0,3 MeV con range nel tessuto di 1,1 mm, fotoni gammadi 0,137 MeV, e ha una emivita di 3,7 giorni.Questo tipo di terapia viene eseguita mediante somministrazione e.v. di 89Sr-cloruro, attivit� 150 MBq (4mCi), odi 53Sm EDTMP, attivit� 37 MBq/kg (I mCi/kg) o di 86Re HEDP attivit� di 1295 MBq (35 mCi). Il trattamentopu� essere ripetuto ad intervalli di 3-12 mesi in caso di ripresa del dolore, tenendo conto che generalmente la ri-sposta al secondo e ai successivi trattamenti pu� essere inferiore a quello evidenziato in occasione della primasomministrazione. In generale, la remissione della sindrome dolorosa si manifesta nel 60-80% dei casi e da 1 a 3settimane dopo il primo trattamento.La durata della risposta pu� essere di alcuni mesi; la ripresa del dolore giustifica la ripetizione del trattamento,se cÕ� stata risposta alla prima somministrazione. Controindicazioni al trattamento sono tutte le situazioni in cuilÕemoglobina � < 9 g/dl, i globuli bianchi < 4000/mm3, le piastrine < l00.000/mm3, il filtrato glomerulare < 30ml/min. La complicanza pi� grave � la trombocitopenia, che pu� condurre a severi fenomeni emorragici. Perfortuna solitamente regredisce dopo un nadir di 15-20 giorni dalla somministrazione.La terapia radiometabolica non � efficace nelle situazioni di compressione midollare acuta o cronica o in presen-za di fratture patologiche. Il trattamento deve essere sempre preceduto da una scintigrafia ossea da effettuareentro 8 settimane dallÕinizio della terapia, in modo da documentare la presenza di lesioni ossee con aumento diattivit� osteoblastica. LÕesame clinico deve documentare la corrispondenza tra la sede delle lesioni e le proiezio-ni del dolore.La presenza di lesioni osteosclerotiche allÕesame radiologico costituisce una controindicazione, in quanto lÕau-mento della densit� ossea spesso non corrisponde ad un incremento di captazione dei radionuclidi da parte deltessuto osseo.Il trattamento pu� essere associato a campi limitati di radioterapia esterna; lÕimpiego di campi estesi di irradia-zione � invece controindicato in associazione con la terapia radiometabolica. Eventuali chemioterapie mielosop-pressive devono essere sospese almeno 4 settimane prima della somministrazione di 89Sr, 53Sm EDTMP o 86ReHEDP. La ripresa di tali terapie mediche deve avvenire almeno a 6-12 settimane di distanza dalla somministra-zione di radioisotopi, per evitare una severa mielosoppressione. é necessario controllare il quadro ematologico e biochimico almeno una settimana prima dal trattamento ed �opportuno monitorare la crasi ematica per un certo tempo, in quanto gli effetti collaterali pi� comuni sono laleucopenia e la piastrinopenia, che si manifestano, di solito, da 4 a 6 settimane dallÕiniezione dei radioisotopi. Ingenere, la ripresa midollare avviene in un periodo da 4 a 6 settimane, se la riserva midollare � conservata. Concomitanti trattamenti con bifosfonati possono ridurre la captazione di questi radionuclidi nelle metastasi os-see e ridurre lÕeffetto di palliazione del dolore. é raccomandabile un intervallo minimo di 48 ore tra la sommini-strazione di 89Sr, 53Sm EDTMP o 86Re HEDP e lÕassunzione di fosfonati.

5.3.4.5.5 Chirurgia ortopedica

Se pi� del 50% dello spessore della cortex di un osso lungo risulta erosa dalla metastasi, il miglior metodo perprevenire fratture patologiche consiste nella fissazione preventiva, eventualmente seguita dalla radioterapia, ta-lora in grado di indurre la recalcificazione.


179

5.3.4.5.6 Chemioterapia

La chemioterapia ha fino ad oggi condotto a risultati terapeutici modesti. Nuove combinazioni farmacologiche,dimostratesi notevolmente attive in studi clinici non controllati, hanno recentemente ridestato lÕinteresse perquesta modalit� terapeutica.NellÕambito dei farmaci attivi nel trattamento del carcinoma prostatico annoveriamo estramustina, antraciclinee mitoxantrone, ciclofosfamide, etoposide, alcaloidi della vinca e taxani. Numerosi studi di fase II pubblicati,pochi gli studi randomizzati.Due studi di fase III pubblicati dimostrano come lÕassociazione di mitoxantrone e prednisone ottenga un buoneffetto palliativo in termini di controllo del dolore (con conseguente miglioramento della qualit� della vita) su-periore a quello ottenibile con la somministrazione del solo prednisone. Non vi �, tuttavia, differenza per quanto attiene a remissioni obiettive e durata delle medesime. Le combinazio-ni pi� promettenti sono quelle di estramustina con taxani; studi randomizzati di fase III volti a dimostrarne lÕef-ficacia terapeutica sono attualmente in corso. Pi� di recente sono stati completati studi di fase III con sommini-strazione settimanale o trisettimanale con taxotere in mono-somministrazione o in associazione con estramusti-na che hanno dimostrato per la prima volta un beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti ormonorefrat-tari.

5.3.4.5.7 Trattamento palliativo con difosfonati

Il tessuto osseo � sede predominante di localizzazione secondaria da neoplasia prostatica. Poich� la mag-gioranza dei pazienti con carcinoma prostatico avanzato presenta lesioni ossee come unica sede di dissemi-nazione sistemica di malattia, il trattamento specifico delle metastasi ossee, avente come scopo il controllodel dolore e la prevenzione delle complicanze scheletriche, riveste in questa patologia una particolare im-portanza. Le possibilit� terapeutiche si sono recentemente arricchite con lÕintroduzione dei bifosfonati. Ibifosfonati sono analoghi del pirofosfato in grado di inibire lÕattivit� osteoclastica attraverso svariati mec-canismi:¥ inibizione dellÕosteoclastogenesi;¥ induzione dellÕapoptosi dellÕosteoclasta maturo;¥ ostacolo meccanico allÕosteolisi della matrice ossea.Da quanto sopra esposto, si evince come vi sia un razionale per lÕimpiego dei bifosfonati nel trattamento delcarcinoma prostatico metastatico. NellÕambito dei bifosfonati attualmente disponibili in commercio, lÕacidozoledronico � il pi� potente. Recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio di fase III che ha re-clutato 643 pazienti con metastasi ossee, randomizzati a ricevere, in doppio cieco, acido zoledronico ai do-saggi di 4 e 8 mg e placebo. Questo studio ha dimostrato come lÕaggiunta di acido zoledronico al trattamentoantineoplastico convenzionale dia luogo ad una riduzione del 25%, statisticamente significativa, della proba-bilit� di insorgenza di complicanze scheletriche rispetto al placebo, ad una riduzione del numero complessi-vo di complicanze scheletriche e ad un prolungamento di circa 5 mesi della mediana del tempo allÕinsorgen-za del prima evento scheletrico. La dose raccomandata � 4 mg in infusione endovenosa della durata di 15 mi-nuti.

5.3.4.5.8 Farmacoterapia antalgica sistemica (Òanalgesic ladderÓ)

Nonostante sia corretto ricercare soluzioni causali o mirate del dolore, i farmaci antalgici risultano comunque ilcardine del trattamento del dolore nei soggetti con CaP avanzato. In base a convenzione clinica, essi vengonoseparati in tre gruppi: ¥ analgesici non oppioidi;¥ analgesici oppioidi;¥ analgesici adiuvanti, cio� farmaci con attivit� antidolorifica ottenuta secondariamente alla combinazione con

antalgici primari.LÕOrganizzazione Mondiale della Sanit� (WHO) ha proposto un pratico schema di selezione farmacologica peril dolore neoplastico, noto come Òscala analgesicaÓ (analgesic ladder); quando correttamente applicato, questoapproccio pu� produrre adeguato sollievo nel 70-90% dei pazienti. Poich� la considerazione primaria nella selezione dellÕanalgesico � data dallÕintensit� del dolore, si riconosconotre steps fondamentali nel protocollo terapeutico (Tabella 11).

180


Tabella 11 - La Òscala analgesicaÓ secondo il WHO

I Step II Step III Step

Analgesici non oppioidi: aspirina, acetaminofene e antinfiammatori non steroidei (FANS).Analgesici oppioidi: morfina e derivati.Analgesici adiuvanti: corticosteroidi, neurolettici, benzodiazepine, antidepressivi triciclici, anticonvulsivanti, clonidina.

5.3.4.5.9 Conclusioni

LÕapproccio al dolore nel CaP avanzato � multifattoriale e, talora, multidisciplinare. Il razionale e sequen-ziale impiego dei mezzi a disposizione � fondamentale per sfruttare al meglio il potenziale terapeutico del-le singole risorse, minimizzando gli effetti indesiderati e i costi. Molti dei protocolli in uso sono tuttorasperimentali.


5.4.1 Follow-up

Il carcinoma della prostata, per la sua stessa natura, si pu�, nella maggior parte dei casi, considerare una neo-plasia ad andamento cronico, per cui il follow-up riveste una particolare importanza e dovrebbe, in genere, se-guire queste regole:¥ seguire lÕandamento della malattia e le eventuali progressioni;¥ instaurare con il paziente un rapporto di fiducia evitando stati di ansia ed inutili indagini diagnostiche, evi-

tando esami invasivi, se non ritenuto necessario.Pertanto, a prescindere dallÕesame clinico che � fondamentale, lÕandamento del PSA � considerato un indice ab-bastanza fedele del decorso della malattia.Dopo lÕintervento di chirurgia radicale il valore del PSA rilevabile con metodiche standard dovrebbe essere in-dosabile, ed una valutazione della radicalit� dellÕintervento � sicuramente possibile dopo 6/8 settimane (livelloconsiderato indosabile ² 0,2 ng/ml). Se si riscontrano livelli dosabili di PSA dopo prostactetomia radicale � consigliabile eseguire prelievi seriati, e sei livelli del PSA rimangono stabili � probabile che non si tratti di malattia residua, ma di residui di tessuto pro-statico o eventualmente di tessuti extraprostatici; se invece i livelli di PSA tendono ad incrementare, � ipotizza-bile la presenza di malattia residua.Da notare che un rapido incremento del PSA indica, in genere, la presenza di metastasi a distanza, mentre unincremento lento o tardivo potrebbe indicare una ripresa locale di malattia. Oltre lÕesplorazione rettale sono im-portanti, per il completamento diagnostico, lÕecografia transrettale e lÕeventuale biopsia.La biopsia � utile in presenza di lesioni sospette dopo lÕesplorazione rettale e/o in caso dÕinnalzamento del PSA;si ritiene utile la biopsia dellÕanastomosi uretro vescicale in pazienti con innalzamento del PSA ed esplorazionerettale negativa.La ricerca di unÕeventuale ripresa locale � importante perch� una possibile radioterapia locale � pi� efficacequanto pi� � precoce. Eventuali metastasi possono essere evidenziate con le diagnostiche per immagini.Il valore del PSA dopo radioterapia � meno evidente poich� tessuto prostatico sano o neoplastico rimane in se-de, per cui si possono trarre alcune conclusioni: la riduzione dei livelli del PSA necessita di un lungo periodo (ildimezzamento non prima di due mesi e il nadir entro dieci mesi dal termine della radioterapia, considerandoche talvolta occorrono 36 mesi) e si pu� affermare che la prognosi � tanto peggiore quanto pi� lunghi sono itempi di riduzione del PSA.Da notare che un valore del PSA inferiore a 19 ng/ml prima del trattamento � generalmente associato ad una

Dolore neoplastico lieve-moderato: �indicato iniziare il trattamento con unanalgesico non oppioide, che potr�essere combinato con un farmacoadiuvante in caso di specificaindicazione (es. stato ansioso)

Analgesici non oppioidi+ analgesici adiuvanti

Pazienti con dolore moderato-severo,o che non ottengano adeguato sollievoda farmaci non oppiacei, possonoessere trattati con un oppiaceo leggero(tipo codeina, ossicodone opropossifene), preferibilmente inassociazione con un non oppiaceo (es.aspirina o acetaminofene). Un farmacoadiuvante pu� completare il cocktail

Analgesici non oppioidi+ oppioidi deboli+ analgesici adiuvanti

In presenza di dolore severo o difallimento degli schemi precedenti, vi� indicazione alla somministrazione diun oppiaceo ÒforteÓ (come morfina oidromorfone), che pu� esserecombinato con un non oppiaceo e/oun farmaco adiuvante.

Analgesici non oppioidi+ oppioidi forti+ analgesici adiuvanti


181

prognosi migliore e che il raggiungimento al nadir di un valore del PSA inferiore a 1,0 ng\ml � associabile aduna risposta completa al trattamento. Il fallimento terapeutico viene evidenziato da tre rialzi consecutivi. Si pu� inoltre affermare che quanto pi� rapi-do � il raddoppiamento del PSA tanto pi� sono probabili le metastasi a distanza.Il PSA ha un significato anche in corso di terapia ormonale, dal momento che se il PSA rientra nel range di nor-malit� (inferiore a 4 ng\ml) la risposta dura pi� a lungo nel tempo, ed inoltre la rapida caduta del PSA � un in-dice prognostico favorevole.In linea di massima se il livello del PSA rimane stabile sui livelli raggiunti al nadir � improbabile una progres-sione di malattia a meno che lÕistologia della neoplasia non sia scarsamente differenziata (in tal caso il marcatore� debolmente prodotto).

5.4.1.1 Pazienti sottoposti a trattamenti loco-regionali con fini di radicalit�

¥ Per i primi 2 anni: visita clinica e PSA ogni 3 mesi.¥ Dal 3¡ al 5¡ anno: visita clinica e PSA ogni 6 mesi.¥ Oltre il 5¡ anno: visita clinica e PSA almeno ogni 12 mesi. Ripetizione degli altri accertamenti a domanda.

LÕecografia transrettale, o meglio la RMN con bobina transrettale, ed eventualmente TC/RMN addomino-pelvi-ca devono essere sempre eseguite in presenza di valori di PSA al di sopra di 0,4 ng/ml nei pazienti prostatecto-mizzati e di valori di PSA al di sopra del valore raggiunto al nadir nei pazienti sottoposti a radioterapia radicale.

Se i livelli di PSA si mantengono nel range di quelli ÒattesiÓ dopo prostatectomia e/o radioterapia, � pratica-mente inutile ricorrere allÕesecuzione periodica della scintigrafia ossea, a meno che: a) questo esame non sia sta-to eseguito basalmente e non presenti alterazioni da ricontrollare nel tempo; b) non compaia una sintomatologiadolorosa persistente accompagnata o meno da altri segni biochimici dÕinteressamento osseo (esempio: aumentoprogressivo della fosfatasi alcalina).

In ogni caso, le indagini strumentali, che recentemente vengono talora affiancate dalla PET e talvolta anche daindagini pi� invasive (cistoscopia con biopsia in sede di anastomosi; biopsia ecoguidata di lesioni perianasto-motiche; biopsie prostatiche) trovano comunque indicazione dopo avere ricontrollato lÕaumento dei valori basa-li di PSA dopo 8 settimane.

5.4.1.2 Pazienti in fase avanzata in trattamento ormonale

Visita clinica e PSA ogni tre mesi fino a progressione di malattia. Gli altri esami possono essere ripetuti Òa do-mandaÓ in base al comportamento del PSA e allÕevoluzione clinica della malattia (dolore osseo, disturbi urinari,ecc.) a meno che non si renda necessario valutare periodicamente la risposta terapeutica anche con gli esamistrumentali, come per esempio di solito richiesto nei protocolli di studio.

5.4.2 Riabilitazione

5.4.2.1 Riabilitazione per incontinenza urinaria

Dai dati della letteratura si evince che il 70-80% dei pazienti affetti da incontinenza urinaria dopo prostatecto-mia radicale recupera la continenza nellÕarco dei 12 mesi consecutivi allÕintervento. é consigliabile eseguire unostudio urodinamico completo per la caratterizzazione dellÕincontinenza post-prostatectomia soltanto se il di-sturbo permane dopo 6 mesi di trattamento. La fisioterapia, ed in particolare la riabilitazione dei muscoli delpavimento pelvico, � il principale trattamento raccomandato, in quanto riduce significativamente i tempi di re-cupero della continenza, migliorando di conseguenza la qualit� della vita. La fisioterapia dovrebbe essere intra-presa il pi� velocemente possibile dopo la rimozione del catetere vescicale poich� i maggiori risultati si ottengo-no nei primi 4-5 mesi di trattamento dopo lÕintervento, riducendo dal 54 al 72% la frequenza degli episodi di in-continenza. I programmi di riabilitazione possono comprendere: gli esercizi di Kegel per il pavimento pelvico,la riabilitazione comportamentale, il biofeedback e lÕelettrostimolazione del muscolo elevatore dellÕano con son-da rettale, ognuno di questi step necessita di una costante interazione con personale specializzato.

5.4.2.2 Riabilitazione andrologica

La riabilitazione andrologica dopo prostatectomia radicale va iniziata il pi� precocemente possibile (per evitarelÕinsorgenza della fibrosi dei corpi cavernosi dovuta allÕipossia) entro 30 giorni dallÕintervento chirurgico. I pa-zienti vengono trattati con terapia orale (inibitori della PDE5) e intracavernosa (PGE1). Ai pazienti sottoposti aPR nerve sparing bilaterale si somministra terapia orale con inibitori della PDE5 per la durata di 3 mesi. Ai pa-zienti sottoposti a PR nerve sparing monolaterale si somministra terapia orale con inibitori della PDE5 in asso-

182


ciazione alla terapia intracavernosa con PGE1. Ai pazienti sottoposti a PR non nerve sparing si somministra te-rapia intracavernosa con PGE1, anche se non vi � accordo completo sulle possibilit� di recupero.


1. Aus G, Abbou CC, Heidenreich A, et al: Guidelines on prostate cancer. European Association of Urology, 2003.2. Linee Guida per il carcinoma prostatico: diagnosi, stadiazione e follow-up. AURO (Associazione Urologi Italiani), 1998; 88-93.3. Linee Guida AIOM per il carcinoma della prostata. Settembre 2004.4. Progetto Strategico Oncologia CNR Ð MIUR: Basi scientifiche per la definizione di linee-guida in ambito clinico per i tumori della

prostata. Febbraio 2004.5. Advisory Committee on Cancer Prevention: Position paper. Recommendations on cancer screening in European Union. Eur J

Cancer 2000; 36: 1473-8.6. Boccardo F, Ciatto S, Martorana G: Italian National Consensus Conference on Prostate Cancer Screening (Florence, May 17,

2003) Ð Final Consensus Document. Int J Biol Markers 2003; 18: 238-40.7. Partin AW, Kelly CA, Subong ENP, et al: Measurement of the ratio of free PSA to total PSA improves prostate cancer detection

in men with total PSA levels between 4 and 10 ng/ml. J Urol 1995; 153 (Suppl): 295.8. Bartolozzi C, Menchi I, Lencioni R, et al: Local staging of prostate carcinoma with endorectal coil MRI: correlation with wole

mount radical prostatectomy specimens. Eur Radiol 1996; 6: 339-45.9. Wefer AE, Vigneron DB, Coakley FV, et al: Sexant localization of prostate cancer: comparison of sextant biopsy, magnetic reso-

nance imaging and magnetic resonance spettroscopy imaging with step section histology. J Urol 2000; 164: 400-4.10. Horiguchi A, Nakashima J, Horiguchi Y, et al: Prediction of extraprostatic cancer by prostate specific antigen density, endorectal

MRI, and biopsy Gleason score in clinical localized prostate cancer. Prostate 2003; 56: 23-9.11. Presti JC Jr: Prostate biopsy: how many cores are enough? Urol Oncol 2003; 21: 135-40.12. American Joint Committee on Cancer. Prostate (sarcomas and transitional cell carcinomas are not included): AJCC cancer

staging manual, 6th ed. New York, Springer-Verlag, 2002; 309-16.13. Hull GW, Rabbani F, Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino PT: Cancer control with radical prostatectomy alone in

1,000 consecutive patients. J Urol 2002; 167: 528-34.14.Van Poppel H, Goethuys H, Callewaert P, Vanuytsel L, Van de Voorde WM, Baert L: Radical prostatectomy can provide a cu-

re for well-selected clinical stage T3 prostate cancer. Eur Urol 2000; 38: 372-9.15. Rassweiler J, Schulze M, Teber D, Seemann O, Frede T: Laparoscopic radical prostatectomy: functional and oncological outco-

mes. Curr Opin Urol 2004; 14: 75-82.16. Patrick A, et al: Radical prostatectomy, external beam radiotherapy < 72 Gy, external beam > 72 Gy, permanent seed implantation,

or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-T2 prostate cancer. IJROBP 2004.17. Hanks GE, et al: Dose escalation with 3D conformal treatment: five year outcomes, treatment optimisation and future directions. IJ-

ROBP 1998.18. Bolla M, Collette L, Blank L, et al: Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients

with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomized trial. Lancet 2002; 360: 103-8.19. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group: Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the

randomized trials. Lancet 2000; 355: 1491-8.20. Petrylak D, Tangen CM, Maha HA, et al: Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced

refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1513-26.21. Kraeber-Bodere F, Campion L, Rousseau C, Bourdin S, Chantal JF, Resche I: Treatment of bone metastases of prostate cancer

with strontium-89 chloride: efficacy in relation to the degree of bone involvement. Eur J Med 2000; 2: 1487-93.


183

5.6 APPENDICE

5.6.1 Classificazione anatomo-patologica

Adenocarcinoma acinare

Adenocarcinoma duttale (endometrioide)

Adenocarcinoma mucinoso (colloide)

Carcinoma a cellule ad anello con castone

Carcinoma squamoso ed adenosquamoso

Carcinoma basaloide e adenoideo cistico

Carcinoma a cellule transizionali*

Carcinoma a piccole cellule

Carcinoma sarcomatoide

Carcinoma lymphoepithelioma-like

Carcinoma indifferenziato, NAS

* La stadiazione TNM non deve essere applicata a questo istotipo


CLASSIFICAZIONE TNM (AJCC 2002)

A) Tumore primitivo (t)

Classificazione clinica

T Tumore primitivo

TX Il tumore primitivo non pu� essere valutato

T0 Nessuna evidenza di tumore primitivo

T1 Tumore clinicamente non rilevabile, non palpabile o visibile, mediante ecografia o TC

T1a Tumore di riscontro incidentale nel 5% o meno dei tessuto resecato

T1b Tumore di riscontro incidentale in oltre il 5% dei tessuto resecato

T1c Tumore identificato con una biopsia (eseguita per un valore elevato di PSA)

T2 Tumore confinato alla prostata

T2a Tumore che coinvolge met� lobo o meno

T2b Tumore che coinvolge pi� di met� lobo, ma non entrambi i lobi

T2c Tumore che coinvolge entrambi i lobi

T3 Tumore che si estende al di fuori della capsula prostatica*

T3a Estensione extracapsulare (unilaterale o bilaterale)

T3b Tumore che coinvolge le vescicole seminali

T4 Tumore che invade le strutture adiacenti oltre alle vescicole seminali: collo vescicale, sfintere esterno, retto, muscolielevatori o che � fisso alla parete pelvica

* LÕinteressamento dellÕapice prostatico o della capsula prostatica (senza il suo superamento) va classificato come T2 e noncome T3.

Classificazione patologica (pT)

T Tumore confinato alla prostata

T2a Tumore che coinvolge met� lobo o meno

T2b Tumore che coinvolge pi� di met� lobo, ma non entrambi i lobi

T2c Tumore che coinvolge entrambi i lobi

T3 Tumore che si estende al di fuori della capsula prostatica

T3a Estensione extracapsulare (unilaterale o bilaterale)

T3b Tumore che coinvolge le vescicole seminali

T4 Tumore che invade la vescica o il retto

184


B) Linfonodi regionali (n)

Classificazione clinica

NX I linfonodi regionali non possono essere valutati

N0 Assenza di metastasi ai linfonodi regionali

N1 Presenza di metastasi ai linfonodi regionali

C) Metastasi a distanza (m)

MX La presenza di metastasi a distanza non pu� essere accertata

M0 Assenza di metastasi a distanza

M1 Presenza di metastasi a distanza

M1a Metastasi in linfonodo(i) extraregionale(i)

M1b Metastasi ossee

M1c Metastasi in altre sedi con o senza metastasi ossee

Classificazione patologica (pN)

NX I linfonodi regionali non possono essere valutati

N0 Assenza di metastasi ai linfonodi regionali

N1 Presenza di metastasi ai linfonodi regionali



IV

IIIIII

IIIIIIIII

IIIVVI

AD

AA

CCB

ABC

ER+ à PSAPSA (screening spontaneo)

ETR esame di II livelloETR (indispensabile per fare biopsia)

RM con bobina endorettaleTC addome (PSA > 30 o solo > 20 se G3)Scintigrafia ossea (PSA > 30 o solo > 20 se G3)

ERScintigrafia scheletrica (se PSA > 30)PET con colina o fluorinati selettivi per androgeni

Sospetto di CP

ER+, PSA+

Parametro TParametro NParametro M

Recidiva biochimicadopo PR (PSA > 0,2)dopo RT (3 rialziconsecutivi)


185

5.6.4 Algoritmo terapeutico


I

IIII

I

III

I

III

III

IIIII

III

I

II

III

II

III

V

III

I

V

B

AAB

A

C

A

C

C

BC

B

A

B

C

B

C

C

B

A

C

¥ Vigile attesa

¥ PR (LE > 10 anni )¥ RT (3DCRT) 70 Gy (se non sintomi ostruttivi);

> 74 Gy se T2 G1-3

¥ Brachiterapia

¥ OT

¥ RT (3DCRT) ³ 74 Gy

¥ RT (3DCRT) ³ 74 Gy + OT

¥ OTNA + RT (3DCRT) ³ 74 Gy

¥ PR + LP¥ PR + LP + RTPO

¥ RT + OT

Follow-up

RTPOA (66 Gy)

RTPOA (66 Gy) + OT adiuv.

3DCRTPOS (³ 74 Gy)

3DCRTPOS (³ 74 Gy)

PRS

OT

OT

Chemioterapia (taxotere)

T1a, G1

T1a, G2-3T1b-T1c-T2, G1-G3

T1c-T2, G1-2, PSA < 10

T1c-T2-T3, G1-3, PSAelevato (> 50) e LE < 10anni, se controindicatePR e RT

T3, G1-2

T3, G3

T3 Ògrosso volumeÓ, G1-3

T3a, PSA < 10, LE >10anni, o se sintomiostruttivi

T4, G1-3

pT3, PSA postop. ² 0,2

pT3, > 1 margine positivo

pT3, PSA postop. > 0,2

Recidiva locale dopo PR

Recidiva biochimicadopo PR

Recidiva locale dopo RT

Recidiva biochimicadopo RT

M1

M1 progressione sotto OT



II

II

B

B

¥ Per i primi 2 anni: visita clinica e PSA ogni 3 mesi¥ Dal 3¡ al 5¡ anno: visita clinica e PSA ogni 6 mesi¥ Oltre il 5¡ anno: visita clinica e PSA ogni 12 mesi

Visita clinica e PSA ogni 3 mesi fino a progressione dimalattia. Gli altri esami possono essere ripetuti Òa domandaÓin base al comportamento del PSA e allÕevoluzione clinicadella malattia (dolore osseo, disturbi urinari, etc.) a meno chenon si renda necessario valutare periodicamente la rispostaterapeutica anche con gli esami strumentali, come peresempio di solito richiesto nei protocolli di studio

Sottoposti a trattamentiradicali

In fase avanzata intrattamento ormonale

Legenda degli algoritmi: CP = carcinoma prostatico; ETR = ecografia transrettale; LE = life expectancy; LP = linfoadenecto-mia pelvica; OT = ormonoterapia; OTA = ormonoterapia adiuvante; OTNA = ormonoterapia neoadiuvante; PR = prostatec-tomia radicale; PRS = prostatectomia di salvataggio; RT = radioterapia; RTPO = radioterapia postoperatoria; RTPOA = ra-dioterapia postoperatoria adiuvante; RTPOS = radioterapia postoperatoria di salvataggio.

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187


CARCINOMA OVARICO

Coordinatore: Angiolo GadducciGinecologia e Ostetricia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana




Baglioni Tiziana Oncologia ASL 7 Siena

Bardazzi Nara Ginecologia ASL 4 Prato

Barsanti Gemma Oncologia ASL 2 Lucca

Bernardeschi Paolo Oncologia ASL11 Empoli

Berti Leonardo Ginecologia ASL 10 Firenze

Cariti Giuseppe Ginecologia ASL 8 Arezzo

Cianci Claudia Oncologia AOU Pisa


Confortini Massimo Biologia molecolare CSPO Firenze

Cristini Giorgio Ginecologia ASL 8 Arezzo

Di Giacomo Anna Maria Oncologia AOU Siena

Fabrini Maria Grazia Radioterapia AOU Pisa

Filippeschi Marco Ginecologia ASL 11 Empoli

Fiorentini Giammaria Oncologia ASL 11 Empoli

Galardi Alessandra Radioterapia AOUC Firenze

Gentili Cesare Anatomia patologica ASL 12 Versilia

Marchionni Mauro Ginecologia AOUC Firenze

Massi Gianbattista Ginecologia AOUC Firenze

Mazzocchi Bruno Oncologia ASL 9 Grosseto

Mazzucchelli Giorgio Ginecologia ASL 9 Grosseto


Petraglia Felice Ginecologia AOU Siena

Pirtoli Luigi Radioterapia AOU Siena

Rafanelli Paola MMG ASL 10 Firenze

Raspollini Maria Anatomia patologica AOUC Firenze

Santopietro Rosa Anatomia patologica AOU Siena

Savino Luciano Ginecologia ASL 3 Pistoia

Taddei Gian Luigi Anatomia patologica AOUC Firenze

Vezzani Enola Radioterapia ASL 3 Pistoia

Villanucci Alessandro Oncologia ginecologica AOUC Firenze

AOUC = Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Ð Firenze; AOU Pisa = Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana;AOU Siena = Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese; ASL = Azienda Sanitaria Locale; CSPO = Centro per lo Studio e laPrevenzione Oncologica Ð Firenze; MMG = Medico di Medicina Generale.

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CARCINOMA OVARICO

6.1 INTRODUZIONE

Il carcinoma dellÕovaio � la settima causa di morte per tumore nella donna e la prima per patologia neoplasticaginecologica nei paesi sviluppati, ad eccezione del Giappone. Questo tumore, inesistente in et� prepubere, ha una frequenza crescente dopo i 40 anni, con un picco di inciden-za tra i 50 e 69 anni. Il 70% delle pazienti � in stadio avanzato al momento della diagnosi.La multiparit�, il menarca tardivo, la menopausa precoce ed i contraccettivi orali hanno un effetto protettivo,ed in particolare lÕuso di questi ultimi per tre o pi� anni riduce del 30-50% il rischio di insorgenza di questaneoplasia.Pochi e inconclusivi dati esistono in letteratura sul ruolo etio-patogenetico di fattori alimentari e chimici. Una familiarit� � presente nel 10% circa dei casi di carcinoma ovarico, ed � generalmente a mutazioni dei genioncosoppressori BRCA 1 e BRCA 2 o, pi� raramente a mutazione dei geni del Òmismatch repairÓ (MSH2,MLH1, PMS1, PMS2 e MSH6/GTBP) che codificano enzimi coinvolti nella riparazione del DNA. Complessivamente, il rischio cumulativo di carcinoma ovarico nellÕarco della vita � 1,7% nella popolazione ge-nerale, circa il 12% nelle donne con sindrome di Lynch II, e varia dal 16 al 60% nelle donne con sindrome delcarcinoma mammario/ovarico ereditario, riconducibile nella quasi totalit� dei casi a mutazioni dei geni BRCA1e BRCA2.La diagnosi � spesso tardiva e lÕapproccio terapeutico � interdisciplinare.

6.2 DIAGNOSI

6.2.1 Screening

La possibilit� di trovare un tumore ovarico maligno � strettamente dipendente dallÕet�, ed in particolare lÕinci-denza di questa neoplasia � di circa 4/100.000 donne allÕanno tra 25 e 29 anni ed aumenta progressivamente conlÕet� sino a valori di 48/100.000 donne allÕanno tra 75 e 79 anni. LÕipotesi di uno screening per il carcinoma ovarico pu� apparire suggestiva per lÕelevata letalit� della malattia eper lÕevidenza di una prognosi assai pi� favorevole per i casi diagnosticati in stadio iniziale. Tuttavia uno scree-ning di popolazione appare problematico per:Ð la relativa bassa prevalenza della malattia;Ð la mancanza di fattori di rischio capaci di selezionare in modo efficiente un sottogruppo di soggetti a pi� ele-

vata incidenza di malattia;Ð la scarsa accuratezza dei mezzi diagnostici da applicare nello screening.I diversi marcatori sierologici (principalmente il CA 125) sembrano tutti volume-tumore-correlati e poco si pre-stano a garantire una diagnosi in fase precoce: i cut-off comunemente adottati per identificare neoplasie inizialirisultano poco specifici.LÕaltro possibile test di screening, lÕecografia trans-vaginale, non � molto sensibile e soprattutto � poco specifico,in quanto il carcinoma ovarico iniziale pu� presentarsi come una cisti non complessa.Esperienze di screening condotte in Gran Bretagna sono state interrotte per la limitata detection rate, i costi ele-vati e la bassa specificit� che, nellÕintento di massimizzare la sensibilit�, aveva comportato un eccesso di accerta-menti invasivi (laparoscopia, interventi esplorativi) inutili.Al momento non sono disponibili metodologie diagnostiche alternative in grado di rilanciare lÕipotesi di unoscreening quale pratica corrente nella popolazione. Le ricerche nel settore della proteonomica saranno moltoimportanti per lÕidentificazione di nuovi marcatori tumorali per il carcinoma ovarico.Una problematica particolare � rappresentata dalle donne con mutazioni dei geni BRCA1/BRCA2. La convin-zione della scarsa utilit� di test di screening quali il CA 125 o lÕecografia pu� far prendere in considerazioneunÕovaro-salpingectomia profilattica, con terapia ormonale sostitutiva, dopo lÕespletamento delle gravidanzedesiderate o comunque dopo i 35 anni di et�.Questa chirurgia profilattica, che deve essere preferenzialmente eseguita per via laparoscopica, riduce significa-tivamente il rischio neoplastico ma non d� una protezione completa, dal momento che un carcinoma papillareperitoneale pu� svilupparsi nellÕ1,8-10,7% delle pazienti a rischio annessiectomizzate per la comune derivazioneembriologica del peritoneo e dellÕepitelio di rivestimento ovarico. Alcuni autori suggeriscono di eseguire anchelÕisterectomia per asportare la porzione istmica della tuba, sebbene la quota di neoplasie che insorgono in questasede sia sconosciuta e nonostante che questo atteggiamento riduca lÕaccettabilit� della procedura e ne aumenti irischi e i costi.LÕovaro-salpingectomia profilattica in corso di chirurgia addominale per altre cause � comunque consigliabiledopo i 35 anni nelle donne con mutazioni del geni BRCA1/BRCA2 o con sindrome di Lynch. In queste ultime �preferibile eseguire anche lÕisterectomia profilattica, considerando che in questa sindrome � aumentato anche ilrischio di carcinoma endometriale.

CARCINOMA OVARICO

189


Per lÕallestimento dei preparati istologici definitivi � raccomandata una campionatura estensiva. In presenza diun carcinoma, lÕanatomo-patologo deve specificare lÕistotipo della neoplasia (sieroso, mucinoso, endometrioide,a cellule chiare, tipo Brenner, indifferenziato, e misto), il grado istologico (G1, ben differenziato; G2, moderata-mente differenziato; G3, scarsamente differenziato), la presenza di tumore sulla superficie esterna dellÕovaio,lÕeventuale diffusione extra-ovarica. Lo studio di variabili biologiche (p53, erb-B2, bcl-2, bax, K-ras, myc, instabi-lit� dei microsatelliti) � oggetto di ricerca clinica.

6.2.3 Iter diagnostico

Il carcinoma ovarico � asintomatico o con sintomatologia aspecifica in fase iniziale di sviluppo. Spesso i sintomidi esordio sono rappresentati da un senso di pesantezza al basso addome o da una vaga dolenza addomino-pel-vica o da un aumento di volume addominale. Pu� essere presente una sintomatologia gastroenterica. Elementoessenziale per la diagnosi � il rilievo allÕesame ginecologico di una massa pelvica. Nei testi di ginecologia questotermine � sinonimo di tumefazione ovarica, dato che la patologia gonadica rappresenta il pericolo maggiore perla pelvi femminile. Escludendo dalla valutazione i fibromi uterini, � stato calcolato che lÕ1,5-2% delle donne ol-tre 40 anni presenta una patologia pelvica che si mostra clinicamente come una massa. Un razionale inquadra-mento diagnostico di queste formazioni � essenziale per un corretto management clinico.Una massa pelvica con segni clinici sospetti per neoplasia ovarica necessita di unÕaccurata valutazione clinica,strumentale e di laboratorio. Elementi fondamentali per un giudizio clinico sono rappresentati dallÕet�, dallostato menopausale, dalle dimensioni della massa, dalla mono- o bilateralit�, dalla consistenza (parenchimatosao elastica), dalle caratteristiche morfologiche e di vascolarizzazione, dalla coesistenza di versamento peritonealee/o pleurico, dalla presenza di eventuale sintomatologia, dal livello del CA 125 sierico.LÕecografia addominale e trans-vaginale, eventualmente associata a color-Doppler, � di grande ausilio nella dia-gnosi differenziale delle tumefazioni pelviche, nellÕevidenziazione dellÕascite, e nella valutazione dellÕeventualediffusione della malattia alla pelvi e allÕaddome superiore. Sono suggestive di malignit� la presenza di irregola-rit� della superficie, di setti spessi allÕinterno della massa, di una struttura disomogenea con alternanza di areeipoecogene ed ipercogene e di ascite. LÕaggiunta del color-Doppler pu� evidenziare la neovascolarizzazione abassa resistenza tipica delle lesioni neoplastiche. LÕecografia consente inoltre di effettuare un prelievo citologicoper aspirazione con ago sottile o unÕagobiopsia della tumefazione. é necessario il dosaggio sierico preoperatoriodel CA125, e, nelle pazienti in et� prepubere o adolescenziale, anche il dosaggio sierico dellÕAFP e della β-HCG(marcatori di tumori germinali). Livelli elevati (> 35 u/ml) di CA 125 alla diagnosi sono presenti nellÕ80% dellepazienti con carcinoma ovarico, ed in particolare, nel 50% di quelle con malattia in stadio iniziale e nel 90% diquelle con malattia in stadio avanzato. Tuttavia una percentuale non trascurabile di donne, soprattutto in et�fertile, presenta concentrazioni dellÕantigene > 35 u/ml per lÕesistenza di affezioni ginecologiche benigne, qualilÕendometriosi o la malattia infiammatoria pelvica, il che determina una specificit� relativamente bassa del CA125 test. Il dosaggio seriato del CA 125 � molto utile nel monitoraggio della risposta alla chemioterapia e nel fol-low-up delle pazienti con carcinoma ovarico. Mentre pu� essere razionale un atteggiamento di vigile attesa di fronte a masse annessiali anche di dimensio-ni > 5 cm con caratteri ecografici non sospetti e con valori di CA125 normali in donne in premenopausa, lamaggior parte delle tumefazioni ovariche nelle donne in postmenopausa richieder� unÕesplorazione chirurgi-ca. Nessuna combinazione di parametri clinici, di laboratorio o di diagnostica per immagine ha unÕaccuratez-za diagnostica del 100% nel predire la presenza di una neoplasia maligna dellÕovaio soprattutto in stadio ini-ziale. La diagnosi definitiva di carcinoma ovarico si pone con lÕesplorazione chirurgica. In pazienti con verosimile car-cinoma ovarico e con ampia disseminazione di malattia allÕaddome superiore per la quale non sia consideratapossibile una citoriduzione ottimale (vedi paragrafo 6.3.1.2.1), si pu� eseguire una biopsia ecoguidata della mas-sa ovarica per lÕaccertamento istopatologico seguita dalla chemioterapia neoadiuvante.

6.2.4 Stadiazione

La stadiazione del carcinoma ovarico � chirurgica (vedi paragrafo 6.3.1.1.1).In fase preoperatoria, la CT e la RM possono fornire informazioni aggiuntive allÕecografia per quanto riguardala diffusione della malattia alle strutture pelviche, ai linfonodi retroperitoneali, e allÕaddome superiore.LÕRX torace pu� evidenziare un versamento pleurico da sottoporre ad ago-aspirazione per esame citologico.Se la paziente presenta sintomi gastrointestinali, sono indicate la colonscopia e/o il clisma opaco e lÕesofago-ga-stroscopia, per escludere una patologia neoplastica primitiva del tubo digerente e per evidenziare un interessa-mento secondario soprattutto del grosso intestino.

190

CARCINOMA OVARICO

6.3 TERAPIA

Le procedure sono riportate nel paragrafo 6.3.1.1.1.

6.3.1. Terapia integrata

6.3.1.1 Stadio iniziale (Ia-IIa)

6.3.1.1.1 Chirurgia

La chirurgia, che rappresenta il primo momento terapeutico, fornisce la conferma istologica definitiva della na-tura della tumefazione ovarica. La laparoscopia, che non � raccomandata in pazienti in cui si sospetta un carci-noma ovarico, pu� essere utile in presenza di una patologia annessiale di incerta natura in donne giovani perevitare il ricorso alla chirurgia laparotomica. Qualora un carcinoma ovarico venga evidenziato durante una la-paroscopia, lÕintervento deve essere convertito da laparoscopico a laparotomico.Una tumefazione ovarica sospetta viene asportata possibilmente integra ed inviata allÕesame istologico estem-poraneo. Se viene diagnosticato un carcinoma ovarico deve essere eseguita una stadiazione chirurgica intensivache prevede il lavaggio peritoneale per esame citologico, lÕaccurata esplorazione del cavo addomino-pelvico conbiopsia di ogni eventuale lesione sospetta, biopsie multiple random del cavo del Douglas, del peritoneo preve-scicale, delle docce parietocoliche, del peritoneo diaframmatici e della radice del mesentere, lÕomentectomia in-fracolica, lÕappendicectomia e le biopsie dei linfonodi pelvici e lombo-aortici omolaterali al tumore. La linfade-nectomia sistematica pelvica e lombo-aortica non sembra dare un vantaggio terapeutico in termini di sopravvi-venza rispetto al sampling linfonodale (Livello di evidenza II).Per quanto riguarda lÕutero e lÕovaio controlaterale, il comportamento chirurgico dipende dallÕet� e dal deside-rio riproduttivo della paziente, che deve essere possibilmente esplicitato in sede di consenso informato scrittopreoperatorio.Se la paziente � in menopausa, o comunque non desidera conservare la fertilit�, si esegue lÕovaro-salpingecto-mia controlaterale con isterectomia totale extrafasciale. Se la paziente desidera preservare la funzione riprodut-tiva, ci si deve limitare ad unÕaccurata esplorazione dellÕovaio controlaterale (su cui si possono eseguire biopsiesuperficiali su aree apparentemente irregolari) e ad unÕisteroscopia con biopsia endometriale o ad un esame fra-zionato della cavit� uterina (la cui positivit� fa classificare in Stadio IIa un tumore apparentemente confinato al-la gonade). é sconsigliata la biopsia a cuneo dellÕovaio controlaterale macroscopicamente sano, per il rischio diindurre una sterilit� su base meccanica. Nei casi di carcinoma endometrioide dellÕovaio, lÕisteroscopia o lÕesamefrazionato della cavit� uterina possono anche evidenziare lÕeventuale presenza di un carcinoma sincrono del-lÕendometrio. Qualora un carcinoma ovarico in stadio apparentemente iniziale venga occasionalmente diagnosticato in unsoggetto giovane durante unÕesplorazione chirurgica, lÕintervento di prima istanza deve essere conservativo maassociato a stadiazione intensiva.Secondo alcuni Autori la chirurgia conservativa dovrebbe essere riservata a pazienti con carcinoma in Stadio Iae di Grado G1, mentre secondo altri pu� essere proposta anche a pazienti con malattia in Stadio Ib-Ic o di GradoG2-3. I tumori in Stadio Ib possono essere trattati conservativamente (ovaro-salpingectomia + tumorectomia con-trolaterale + stadiazione chirurgica) se la neoplasia � facilmente enucleabile almeno in una gonade con preser-vazione di unÕadeguata quantit� di parenchima ovarico indenne. La chirurgia conservativa deve essere seguitada una chemioterapia adiuvante nei casi ad alto rischio.Qualora lÕesame istologico estemporaneo sia suggestivo di una neoplasia borderline dellÕovaio, se la paziente �in et� postmenopausale o ha esaurito il desiderio riproduttivo viene eseguita lÕovaro-salpingectomia bilateralecon isterectomia totale e con stadiazione chirurgica comprendente lÕomentectomia infracolica, le biopsie perito-neali multiple e lÕappendicectomia se lÕistotipo � mucinoso. Non � indicata la linfadenectomia, perch� lÕeventua-le presenza di lesioni linfonodali non modifica la prognosi. In pazienti giovani desiderose di prole � indicatauna chirurgia conservativa con stadiazione chirurgica anche in presenza di impianti peritoneali, che possono es-sere istologicamente benigni, non invasivi o francamente invasivi.

6.3.1.1.2 Terapia adiuvante

Non vi � indicazione a terapia adiuvante nei tumori borderline dellÕovaio. Il trattamento adiuvante dipende dal sottostadio FIGO, dal grado istologico e dallÕistotipo. Quando � ritenutoindicato, il trattamento adiuvante consiste in una chemioterapia a base di platino o di platino/taxolo.Non vi � indicazione ad un trattamento adiuvante in pazienti adeguatamente stadiate con carcinoma in StadioIa-Ib, Grado G1 e istotipo non a cellule chiare.

CARCINOMA OVARICO

191

Non vi � accordo circa la necessit� di un trattamento adiuvante in pazienti adeguatamente stadiate con carcino-ma in Stadio Ia-Ib, Grado G2 e istotipo non a cellule chiare. La decisione se impiegare o meno la chemioterapiadeve essere presa caso per caso, tenendo conto dellÕ et�, del performance status (PS) e del desiderio della pa-ziente. In pazienti riferite con carcinoma in Stadio Ia-Ib, Grado G1-2, istotipo non a cellule chiare, non adeguatamentestadiate, la decisione se procedere ad un restaging chirurgico immediato, ovvero somministrare un trattamentoadiuvante, deve essere presa caso per caso, tenendo conto dellÕet�, del PS, del desiderio della paziente e dellÕin-tervallo di tempo trascorso dallÕintervento chirurgico.Vi � indicazione ad un trattamento adiuvante in pazienti in Stadio Ia-Ib Grado G3, ovvero in Stadio Ic o IIa indi-pendentemente dal grado, ovvero con istotipo a cellule chiare indipendentemente dal sottostadio. Due studi randomizzati internazionali (ACTION e ICON I) hanno recentemente documentato che la chemiote-rapia adiuvante a base di platino d� un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da recidiva edi sopravvivenza globale nel carcinoma ovarico iniziale con fattori di rischio (Livello di evidenza II).Il trattamento adiuvante chemioterapico deve contenere platino, anche se � ancora oggetto di discussione qualesia il regime ottimale per questo gruppo di pazienti.Quale trattamento adiuvante pu� essere utilizzato: a) carboplatino in monochemioterapia AUC 5-6 ogni 3 settimane per 4-6 cicli;b) la combinazione taxolo 175 mg/m2 (infusione di 3 ore) + carboplatino AUC 5-6 ogni 3 settimane per 4-6 cicli.

6.3.1.2 Stadi avanzati (IIb-IV)

Il trattamento standard � rappresentato dalla chirurgia citoriduttiva primaria seguita dalla chemioterapia a basedi taxolo/platino.

6.3.1.2.1 Chirurgia

LÕintervento prevede lÕovaro-salpingectomia bilaterale con isterectomia totale, omentectomia radicale, appendi-cectomia e rimozione di quanto pi� tumore � possibile. LÕobiettivo della chirurgia citoriduttiva dovrebbe essere quello di rimuovere, ove possibile, tutta la malattia ma-croscopicamente visibile, o almeno di lasciare un residuo < 1 cm al termine dellÕintervento. Il sampling linfono-dale fa parte della stadiazione chirurgica. Anche se alcuni autori hanno suggerito che lÕintervento dovrebbe in-cludere la rimozione di tutto il tessuto linfatico intorno ai vasi pelvici, allÕaorta e alla cava, lÕefficacia terapeuticadella linfadenectomia pelvica e lombo-aortica sistematica nel carcinoma ovarico avanzato con malattia residuaperitoneale minima � incerta, ed � attualmente oggetto di uno studio randomizzato internazionale. Finch� nonsaranno disponibili i dati di questo studio, lÕapproccio chirurgico al retroperitoneo pu� limitarsi allÕexeresi deilinfonodi ÒbulkyÓ. Una recente meta-analisi su 6685 pazienti con carcinoma ovarico in Stadio III-IV trattate con chemioterapia a ba-se di platino nellÕambito di studi clinici controllati, ha confermato che la citoriduzione chirurgica massimale erauna delle pi� importanti variabili correlate con la sopravvivenza (Livello di evidenza I).La citoriduzione chirurgica necessita talvolta di procedure non ginecologiche (resezioni coliche, resezioni ileali,splenectomia, ecc.). Anse intestinali possono essere resecate se massivamente coinvolte dal tumore, soprattuttose ci� consente il raggiungimento di una citoriduzione ottimale, oppure se vi � una situazione occlusiva o im-mediatamente preocclusiva. LÕelevata probabilit� di risposta alla chemioterapia sconsiglia in genere lÕeffettua-zione di by-pass o di derivazioni colostomiche in assenza di sintomatologia francamente occlusiva. Quando la neoplasia congela apparentemente la pelvi, in assenza di estesa diffusione allÕaddome superiore,lÕapproccio chirurgico dovrebbe essere retroperitoneale (isterectomia retrograda secondo Hudson - Delle Piane)(Livello di evidenza VI). Anche se nella maggior parte dei casi il tumore pu� essere dissecato dalla vescica odal retto, qualche volta pu� essere necessaria la resezione anche parziale di questi organi. LÕapproccio retroperi-toneale consente una citoriduzione pelvica ottimale in unÕalta proporzione di pazienti con morbilit� accettabile. La descrizione dellÕintervento chirurgico riportata nella cartella clinica deve includere, oltre alla diffusione topo-grafica e alle dimensioni delle lesioni neoplastiche alla apertura, anche la sede e le dimensioni del tumore resi-duo alla chiusura.Se � impossibile ottenere una citoriduzione ottimale in prima istanza, la chirurgia pu� essere presa di nuovo inconsiderazione dopo 3-4 cicli di chemioterapia (chirurgia di intervallo) (Livello di evidenza II).La resecabilit� del tumore dipende principalmente dalla sua diffusione e localizzazione, dato che il coinvolgi-mento massivo dellÕaddome superiore (fegato, diaframma, linfonodi soprarenali, ecc.) e dei mesi impedisce undebulking ottimale. Il ruolo della chirurgia citoriduttiva nello Stadio IV � controverso. Le pazienti con solo versamento pleurico cito-logicamente positivo, o con un singolo linfonodo sopraclaveare positivo, possono essere trattate con chirurgiacitoriduttiva primaria come le pazienti in Stadio III (Livello di evidenza VI).

192

CARCINOMA OVARICO

La chemioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia di intervallo pu� essere utilizzata nelle altre pazienti inStadio IV, ovvero nelle pazienti nelle quali si ritiene difficilmente ottenibile una citoriduzione ottimale primariaper la massiva diffusione del tumore allÕaddome superiore documentata dalle metodiche di diagnostica perimaging. In casi particolari � proponibile il ricorso ad una laparoscopia esplorativa per meglio valutare la diffu-sione della malattia e la sua citoriducibilit� chirurgica (Livello di evidenza V).La chemioterapia neoadiuvante, che ha come scopo quello di ridurre la massa neoplastica e di facilitarne lÕexeresichirurgica diminuendo altres� il rischio di complicanze intra- e post-operatorie, � ancora un approccio in larga par-te sperimentale da riservare a casi selezionati. Questa strategia terapeutica, che si basa su alcuni studi retrospettivinon randomizzati europei e statunitensi, � attualmente oggetto di un trial randomizzato di fase III dellÕEORTC.

6.3.1.2.2 Chemioterapia di prima linea

Nei tumori borderline dellÕovaio diffusi al peritoneo vi � indicazione ad una chemioterapia con carboplatino(AUC 5-6 ogni 3 settimane per 5-6 cicli) solo in presenza di impianti istologicamente invasivi (Livello di eviden-za VI). La chemioterapia del carcinoma ovarico avanzato nelle ultime due decadi ha subito una profonda evoluzionepassando dagli alchilanti in monochemioterapia al platino da solo o in combinazione con alchilanti, antraciclineo taxani.Nel 1991 la meta-analisi dellÕAdvanced Ovarian Cancer Trialists Group dei dati di mortalit� ricavati da 45 studirandomizzati sulla chemioterapia nel carcinoma ovarico avanzato ha dimostrato che in termini di sopravviven-za: a) la terapia a base di platino � superiore a quella non comprendente questo agente; b) i regimi di combina-zione comprendenti cisplatino sono superiori al cisplatino in monochemioterapia somministrato alla stessa do-se; c) il cisplatino ed il carboplatino sono equiattivi (Livello di evidenza I) . Queste osservazioni sono state con-fermate in successive meta-analisi. Studi randomizzati hanno dimostrato lÕinefficacia del raddoppiamento delladose totale o della dose-intensit� del cisplatino rispetto alle dosi convenzionali (Livello di evidenza II). Verso la met� degli anni Ô90 due trial randomizzati (GOG 111 e OV 10) hanno evidenziato la superiorit� dellacombinazione taxolo/cisplatino vs il regime ciclofosfamide/cisplatino nel carcinoma ovarico avanzato (Livellodi evidenza II). Successivi studi randomizzati hanno dimostrato che il regime taxolo/carboplatino aveva atti-vit� sovrapponibile rispetto a quello taxolo/cisplatino in termini di risposte e di sopravvivenza, ed era megliotollerato soprattutto per una minore tossicit� neurologica (Livello di evidenza II). La pubblicazione di due ulteriori trial (GOG 132 e ICON 3) ha sollevato dubbi sullÕopportunit� di impiegare itaxani nel trattamento di prima linea del carcinoma ovarico. In questi studi la sopravvivenza del gruppo trattatocon taxolo/cisplatino (GOG 132, sopravvivenza mediana: 26.3 mesi) o con taxolo/carboplatino (ICON 3, so-pravvivenza mediana: 36.1 mesi) non era significativamente diversa rispetto a quella delle pazienti trattate concisplatino in monochemioterapia (GOG 132, sopravvivenza mediana: 30 mesi) o carboplatino in monochemiote-rapia o con regime di combinazione comprendente ciclofosfamide + doxorubicina + cisplatino (ICON 3, soprav-vivenza mediana: 35.4 mesi).é stata recentemente condotta una meta-analisi dei dati delle singoli pazienti incluse nei quattro studi esaminati(GOG 111, OV 10, GOG 132 e ICON 3), che ha dimostrato che lÕassociazione del taxolo con il platino d� un van-taggio statisticamente significativo rispetto ad una chemioterapia comprendente platino ma non taxolo, vantag-gio che tuttavia � inferiore a quello evidenziato inizialmente dal GOG 111 (Livello di evidenza I). I trial mostra-no tuttavia una netta eterogeneicit� dei risultati, che � verosimilmente dovuta alla diversa efficacia dei bracci dicontrollo.LÕassociazione taxolo/carboplatino � stata adottata come braccio di riferimento nei successivi studi clinici con-trollati, ed � pertanto considerata il regime standard nella comunit� scientifica. Le pazienti con carcinoma ovarico avanzato devono essere routinariamente trattate con la combinazione taxolo175 mg/m2 (infusione di 3 ore) + carboplatino AUC 5-6 (ripetuta ogni 3 settimane). Il carboplatino AUC 5-6 inmonochemioterapia (ripetuto ogni 3 settimane) deve essere riservato a pazienti in et� avanzata (> 75 anni) o conPS ECOG ³ 2 o con ipersensibilit� al taxolo o con controindicazioni allÕuso della polichemioterapia.Le pazienti vengono sottoposte ad esame obiettivo generale, visita ginecologica, ecografia addomino-pelvica edosaggio del CA 125 prima di iniziare la chemioterapia. Il CA 125 viene dosato prima di ogni ciclo di chemiote-rapia, mentre lÕesame obiettivo generale, la visita ginecologica e lÕecografia addomino-pelvica sono ripetute al-meno dopo il 3¡ ciclo. Ulteriori indagini vengono eseguite su indicazione clinica.La chemioterapia di prima istanza viene somministrata per sei cicli in assenza di progressione clinica. Nelle pa-zienti con residuo tumorale > 1 cm in risposta completa o in risposta parziale o con stabilit� di malattia dopo trecicli di chemioterapia pu� essere presa in considerazione una chirurgia di intervallo con intento citoriduttivo,seguita da ulteriori tre cicli di chemioterapia con lo stesso regimeDopo il sesto ciclo di chemioterapia sono seguiti esame obiettivo generale, visita ginecologica, dosaggio del CA125 sierico, CT addomino-pelvica ed RX torace. Ulteriori indagini vengono praticate su indicazione clinica.In pazienti con evidenza di progressione durante la chemioterapia di prima linea, viene interrotta la sommini-

CARCINOMA OVARICO

193

strazione del regime taxolo/platino e viene impostato un trattamento di seconda linea per malattia platino-re-frattaria (vedi paragrafo 6.3.2).LÕuso della chemioterapia intraperitoneale o della chemio-ipertermia intraperitoneale o della chemioterapia adalte dosi (con supporto di cellule staminali autologhe periferiche o di trapianto di midollo) � sperimentale e de-ve essere riservato a pazienti incluse in studi clinici randomizzati.

6.3.1.2.3 Second-look chirurgico

Il second-look laparoscopico/laparotomico non deve essere utilizzato routinariamente (Livello di evidenza VI).La rivalutazione chirurgica pu� essere presa in considerazione in pazienti in risposta completa clinica al terminedella chemioterapia di prima linea, soprattutto se a rischio particolarmente elevato di persistenza subclinica dimalattia (malattia residua ÒbulkyÓ dopo prima chirurgia, mancata effettuazione di alcuni tempi chirurgici inprima istanza). In presenza di residuo neoplastico macroscopico al second-look, la citoriduzione chirurgica se-condaria pu� dare un vantaggio in termini di sopravvivenza soltanto se riesce ad asportare tutto il tumore visi-bile (Livello di evidenza V).

6.3.1.2.4 Terapia di consolidamento /mantenimento

PAZIENTI IN RISPOSTA COMPLETA CLINICA (NON SOTTOPOSTE A SECOND-LOOK) E PAZIENTI IN RISPOSTA COMPLETA PATOLOGICA

DOPO CHEMIOTERAPIA DI PRIMA LINEA

La chemioterapia a base taxolo/platino � in grado di ottenere una risposta completa clinica nel 50% ed una ri-sposta completa patologica nel 25% delle pazienti con carcinoma ovarico avanzato. Tuttavia circa il 75% dellepazienti in risposta completa clinica ed il 50% di quelle in risposta completa patologica recidivano dopo un tem-po mediano di 18Ð24 mesi. Le donne con malattia recidivante hanno prognosi sfavorevole, con sopravvivenzamediana dalla diagnosi di recidiva inferiore a 2 anni e con sopravvivenza globale oltre 5 anni inferiore al 10%.Pertanto la messa a punto di efficaci terapie di consolidamento e di mantenimento della risposta indotta dallachemioterapia a base di taxolo/platino � una priorit� della ricerca clinica nel carcinoma ovarico.Attualmente non vi � nessuna chiara dimostrazione che un trattamento di consolidamento/mantenimento (ra-dioterapia esterna, radioisotopo-terapia intraperitoneale, radio-immunoterapia, chemioterapia intraperitoneale,chemioterapia sistemica, chemioterapia ad alte dosi, agenti biologici) migliori la sopravvivenza delle pazienti inrisposta completa clinica o patologica dopo chemioterapia di prima linea. Uno studio clinico randomizzato sta-tunitense ha dimostrato che una terapia di mantenimento con taxolo 175 mg/m2 ogni 3 settimane per 12 ciclimigliorava significativamente la sopravvivenza libera da progressione delle pazienti in risposta completa clini-ca dopo terapia di prima linea a base di platino/taxolo (Livello di evidenza II). In assenza dei risultati di studiclinici confermatori (che analizzino i dati anche in termini di sopravvivenza globale e di qualit� di vita), il man-tenimento con taxolo dovrebbe rappresentare unÕopzione terapeutica da discutere con la singola paziente. é at-tualmente in corso uno studio multicentrico nazionale su questo argomento (After-six 1).

6.3.1.2.5 Terapia della malattia residua dopo chemioterapia di prima linea

Le pazienti responsive alla chemioterapia di prima linea con malattia residua microscopica (positivit� della cito-logia peritoneale e/o di biopsie peritoneali random) o macroscopica devono essere trattate con ulteriore che-mioterapia. Le pazienti con malattia residua macroscopica che viene completamente resecata durante il second-look (risposta completa Ò convertedÓ) sono assimilabili a quelle con malattia residua microscopica. Non esistono dati che evidenzino la superiorit� di un agente rispetto ad un altro, e pertanto il farmaco deve es-sere scelto soprattutto sulla base del profilo di tossicit�. LÕuso del taxolo settimanale alla dose di 60-80 mg/m2 per 21-24 settimane in pazienti con malattia residua mi-croscopica, ovvero fino a tossicit� o progressione in quelle con malattia residua macroscopica , pu� rappresenta-re una valida opzione terapeutica.

6.3.2 Trattamento delle recidive

Non vi sono dati certi dalla Letteratura circa il trattamento ottimale delle pazienti asintomatiche con elevazionedel CA 125 sierico e nessuna evidenza clinica, radiologica o ecografica di ripresa di malattia. é in corso uno stu-dio clinico di fase III dellÕEORTC che sta confrontando la somministrazione precoce della chemioterapia vs lasola osservazione, al fine di verificare se lÕanticipazione nella diagnosi di recidiva consentita dal dosaggio del

194

CARCINOMA OVARICO

CA 125 pu� tradursi in un miglioramento della prognosi delle pazienti. Attualmente il trattamento della recidi-va in base al solo aumento del CA 125 non � un comportamento standard, ma dovrebbe rappresentare unÕop-zione terapeutica da discutere con la singola paziente.In pazienti sintomatiche con malattia misurabile o valutabile, la terapia di seconda linea � strettamente dipen-dente dallÕ intervallo libero da platino. Le pazienti in progressione durante il trattamento di prima linea (malattia refrattaria) o dopo un intervallo libe-ro da platino < 6 mesi (malattia resistente) sono trattate con farmaci di seconda linea, quali la doxorubicina lipo-somiale, il topotecan, la gemcitabina, lÕifosfamide, lÕetoposide, la vinorelbina, ecc. Non esistono dati che eviden-zino la superiorit� di un agente di seconda linea rispetto ad un altro, e pertanto il farmaco deve essere scelto so-prattutto sulla base del profilo di tossicit� (Livello di evidenza II). é auspicabile che le pazienti con malattia re-frattaria/resistente siano inserite in studi clinici controllati. Le pazienti in progressione dopo un intervallo libero da platino ³ 6 mesi (malattia platino-sensibile) sono tratta-te con lo stesso regime taxolo/platino utilizzato in prima linea (Livello di evidenza II). Alcuni ritengono tutta-via che per definire una recidiva come platino-sensibile sia necessario un intervallo libero da platino ³ 12 mesi;questi Autori consigliano pertanto di trattare con un farmaco diverso dal platino le pazienti con intervallo liberocompreso tra 6 e 12 mesi. Nelle pazienti con progressione tardiva e con buon PS pu� trovare indicazione un tentativo di citoriduzione se-condaria al momento della diagnosi di recidiva ovvero dopo chemioterapia di seconda linea, se alle indagini didiagnostica per imaging (ecografia, CT, ecc.) la recidiva appare localizzata (pelvi, linfonodi, milza) e non � pre-sente ascite. La citoriduzione chirurgica secondaria offre un vantaggio in termini di sopravvivenza se asporta tutto il tumoremacroscopicamente visibile (Livello di evidenza V)Le ricerche nel settore della biologia molecolare e della genomica saranno molto importanti per lÕidentificazione di nuovibersagli molecolari per terapie mirate individuali.

6.3.3 Trattamento palliativo

Il trattamento palliativo pu� qualche volta rappresentare lÕunica opzione possibile in pazienti con carcinomaovarico recidivante, soprattutto in quelle con occlusione intestinale. Il trattamento di questa complicanza in pa-zienti pesantemente pretrattate � un problema clinico molto complesso. La chirurgia pu� essere presa in consi-derazione a scopo palliativo in casi accuratamente selezionati, soprattutto quando il quadro occlusivo persistedopo 7-10 giorni di terapia conservativa e lÕaspettativa di vita � superiore ai due mesi. Non vi � accordo in lette-ratura sui criteri clinici in grado di identificare le pazienti che possano beneficiare dellÕapproccio chirurgico. Fat-tori prognostici sfavorevoli per la chirurgia includono la presenza di una carcinomatosi peritoneale diffusa condisturbi della motilit� intestinale, sedi multiple di ostruzione parziale (documentate con indagini radiologiche),masse addominali palpabili, mestatasi epatiche, diffusione extra-addominale di malattia, ascite, o et� > 65 annicon cachessia. Krebs e Goplerud hanno proposto uno score prognostico basato su sei parametri (et�, stato nutri-zionale, stato tumorale, ascite, pregressa chemioterapia, pregressa radioterapia) che pu� aiutare il clinico nellaselezione delle pazienti idonee per la chirurgia (Livello di evidenza V). Qualora non sia eligibile per un approccio chirurgico palliativo, la paziente dovrebbe essere sottoposta ad untrattamento conservativo con drenaggio nasogastrico, nutrizione parenterale e trattamento farmacologico condiversi agenti, quali la morfina, il butil-bromuro di ioscina, lÕaloperidolo e lÕoctreotide, da scegliere in base alquadro clinico. La gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) pu� essere utile per la palliazione dellÕocclusio-ne di tenue in pazienti terminali.

6.4 FOLLOW-UP

Le pazienti con assenza di malattia clinica dopo il completamento della terapia di prima linea (con o senza con-solidamento/mantenimento) vengono sottoposte ad un follow-up periodico, che prevede controlli clinici (esa-me obiettivo generale, visita ginecologica), sierologici (CA 125, CA 19-9 e/o CEA nellÕistotipo mucinoso) ed ul-trasonografici (ecografia addomino-pelvica, eventuale ecografia trans-vaginale nelle pazienti sottoposte a chi-rurgia conservativa) ogni 3 mesi nei primi due anni, ogni 4 mesi nel terzo anno, ogni 6 mesi nel quarto-quintoanno, ed ogni anno successivamente. LÕRx torace viene eseguito ogni 6 mesi nei primi due anni e ogni anno successivamente.La CT addomino-pelvica pu� essere eseguita ad intervalli periodici, ad esempio annuali, in pazienti asintomati-che, ovvero pu� essere utilizzata in pazienti con sospetto clinico, sierologico od ecografico di ripresa di malattia.Ulteriori indagini (PET, colonscopia, ecc.) vengono eseguite su indicazione clinica. La PET potrebbe essere parti-colarmente utile in pazienti con elevazione asintomatica del CA 125 e con negativit� delle metodiche radiologi-che ed ecografiche tradizionali.

CARCINOMA OVARICO

195


1. Aabo K, Adams M, Adnitt P, et al: Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic meta-analyses of individual patientdata from 37 randomised trials. Advanced Ovarian Cancer TrialistÕs Group. Br J Cancer 1998; 78: 1479-87.

2. Benedetti-Panici P, Maneschi F, Scambia G, Cutillo G, Greggi S, Mancuso S: The pelvic retroperitoneal approach in the treat-ment of advanced ovarian carcinoma. Obstet Gynecol 1996; 87: 532-8.

3. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ: Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advan-ced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol 2002; 20: 1248-59.

4. Buyse M, Burzykowski T, Parmar M, et al, International Collaborative Ovarian Neoplasm Collaborators. Ovarian CancerMeta-Analysis Project: Using the expected survival to explain differences between the results of randomized trials: a case in advan-ced ovarian cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 1682-7.

5. Colombo N, Chiari S, Maggioni A, Bocciolone L, Torri V, Mangioni C: Controversial issues in the management of early epithe-lial ovarian cancer: conservative surgery and role of adjuvant therapy. Gynecol Oncol 1994; 55: S47-S51.

6. Conte PF, Cianci C, Gadducci A: Up-date in the management of advanced ovarian carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol 1999;32: 49-58.

7. Gadducci A, Sartori E, Maggino T, et al: Analysis of failures after negative second-look in patients with advanced ovarian cancer:an Italian multicenter study. Gynecol Oncol 1998; 68: 150-5.

8. Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P, et al: Carcinoma of the ovary. J Epidemiol Biostat 2001; 6: 107-38.9. Kurman RJ (ed): BlausteinÕs pathology of the female genital tract, 5th ed. New York, Springer-Verlag, 2002.10. Im SS, Gordon AN, Buttin BM, et al: Validation of referral guidelines for women with pelvic masses. Obstet Gynecol 2005; 105:

35-41.11. Mano MS, Awada A, Minisini A, et al: Remaining controversies in the upfront management of advanced ovarian cancer. Int J

Gynecol Cancer 2004; 14: 707-20.12. Marsden DE, Friedlander M, Hacker NF: Current management of epithelial ovarian carcinoma: a review. Semin Surg Oncol

2000; 19: 11-9.13. Menon U, Jacobs I: Screening for ovarian cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2002; 16: 469-82.14. Ministero della Salute: Programma nazionale per le linee guida. Documento dÕindirizzo. Diagnosi e terapia del carcinoma ovarico.

Milano, Arti Grafiche Passoni, 2004.15. NIH Consensus Development Panel on Ovarian Cancer: Ovarian Cancer. Screening, treatment and follow-up. JAMA 1995;

273: 491-7.16. Ozols RF: Current controversies in ovarian cancer: maintenance chemotherapy and neoadjuvant chemotherapy as standard care. In:

Perry MC (eds): American Society of Clinical Oncology, 2004 Educational Book. 40th Annual Meeting, June 5-8 2004. New Or-leans, Spring, 2004; 268-275.

17. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, et al, ICON and AGO Collaborators: Paclitaxel plus platinum-based chemotherapyversus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lan-cet. 2003; 361: 2099-106.

18. Tay EH, Grant PT, Gebski V, Hacker NF: Secondary cytoreductive surgery for recurrent epithelial ovarian cancer. Obstet Gyne-col 2002; 99: 1008-13.

19. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al: The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis inadvanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treat-ment of Cancer. N Engl J Med 1995; 332: 629-34.

20. Vergote I, Trimbos BJ: Treatment of patients with early epithelial ovarian cancer. Curr Opin Oncol 2003; 15: 452-5.

PROTOCOLLI DI RIFERIMENTO

1. NIH Consensus Development Panel on Ovarian Cancer: Ovarian Cancer. Screening, treatment and follow-up 1995.2. Societ� Italiana di Ginecologia Oncologica: Manuale di Ginecologia Oncologica. 1998. 3. Annual report 24. FIGO, 2001.4. American College of Obstetricians and Gynecologists WomenÕs Health Care Physicians: Ovarian, endometrial, and colorec-

tal cancers. 2004.5. Ministero della Salute: Programma nazionale per le linee guida. Documento dÕindirizzo. Diagnosi e terapia del carcinoma ovarico.

Milano, Arti Grafiche Passoni, 2004.

196

CARCINOMA OVARICO

6.6 APPENDICE

6.6.1 Classificazione isto-patologica

I tumori epiteliali dellÕovaio devono essere classificati secondo la nomenclatura istologica dellÕOrganizzazioneMondiale della Sanit� (WHO) 1973.

Tumore sieroso: Ð Cistoadenoma benignoÐ Tumore a malignit� borderline Ð Cistoadenocarcinoma

Tumore mucinoso:Ð Cistoadenoma benignoÐ Tumore a malignit� borderline Ð Cistoadenocarcinoma

Tumore endometrioide:Ð Cistoadenoma benignoÐ Tumore a malignit� borderline Ð Cistoadenocarcinoma

Tumore a cellule chiare:Ð Tumore benignoÐ Tumore a malignit� borderline Ð Cistoadenocarcinoma

Tumore di tipo Brenner:Ð Tumore benignoÐ Tumore a malignit� borderlineÐ Tumore malignoÐ Tumore a cellule transizionali

Carcinoma indifferenziato:Ð Tumore maligno di natura epiteliale che � troppo scarsamente differenziato per essere attribuito a qualunque

altro gruppo

Tumore epiteliale misto:Ð Tumore composto da due o pi� dei cinque principali istotipi (che devono essere specificati)


Il carcinoma dellÕovaio deve essere stadiato chirurgicamente secondo la nomenclatura della FIGO (Rio de Janei-ro 1988).

Carcinoma dellÕovaio: nomenclatura FIGO Stadio I Tumore limitato alle ovaie.

Ia Tumore limitato ad un ovaio; assenza di vegetazioni sulla superficie esterna; capsula integra; as-senza di ascite contenente cellule neoplastiche; citologia peritoneale negativa.

Ib Tumore limitato ad entrambe le ovaie; assenza di vegetazioni sulla superficie esterna; capsula in-tegra; assenza di ascite contenente cellule neoplastiche; citologia peritoneale negativa.

Ic Tumore allo Stadio Ia o Ib, ma con vegetazioni sulla superficie di una o entrambe le ovaie o concapsula rotta o con ascite contenente cellule neoplastiche o con citologia peritoneale positiva.

Stadio II Il tumore, che interessa una o entrambe le ovaie, � esteso allÕutero, alle salpingi o ad altre struttu-re pelviche.

IIa Diffusione e/o metastasi allÕutero e/o alle salpingi.

IIb Diffusione ad altri tessuti pelvici.

IIc Tumore in Stadio IIa o IIb, ma con vegetazioni sulla superficie di una o entrambe le ovaie o concapsula rotta o con ascite contenente cellule neoplastiche o con citologia peritoneale positiva.

Ia-Ib-G1, non cellule chiare Stadiazione completa

Ia-Ib-G2, non cellule chiareStadiazione completa

Ia-Ib-G1-2, non cellule chiareStadiazione incompleta

Ia-Ib G3

Ic-IIa, qualunque Gcellule chiare, qualunque sottostadio

Chemioterapia: CBDCA AUC 5-6 ogni 3 settimane X 4-6 cicli oppure TAX 175 mg/m2 + CBDCA AUC 5-6 ogni 3 settimaneX 4-6 cicli

G = grado; CBDCA = carboplatino; AUC = area sotto la curva; TAX = taxolo.

CARCINOMA OVARICO

197

Stadio III Il tumore interessa una o entrambe le ovaie, con impianti peritoneali confermati istologicamenteal di fuori della pelvi e/o con linfonodi retroperitoneali o inguinali positivi. Il tumore � limitatoalla pelvi, ma � presente una diffusione neoplastica confermata istologicamente allÕintestino te-nue o allÕomento. La presenza di metastasi superficiali epatiche fa classificare il tumore allo Sta-dio III.

IIIa Il tumore � macroscopicamente limitato alla pelvi ed i linfonodi sono negativi, ma sono presentiimpianti microscopici confermati istologicamente sulla superficie peritoneale addominale o allÕin-testino tenue o al mesentere.

IIIb Il tumore interessa una o entrambe le ovaie ed i linfonodi sono negativi, ma sono presenti im-pianti macroscopici confermati istologicamente sulla superficie peritoneale addominale di diame-tro inferiore ai 2 cm.

IIIc Sono presenti impianti peritoneali di diametro superiore ai 2 cm al di fuori della pelvi e/o linfo-nodi retroperitoneali o inguinali positivi.

Stadio IV Il tumore interessa una o entrambe le ovaie con metastasi a distanza. Se � presente versamentopleurico, questo deve essere citologicamente positivo per classificare il tumore allo Stadio IV. Lapresenza di metastasi parenchimali epatiche fa classificare il tumore allo Stadio IV.


Tumore benigno CarcinomaTumore borderline

ITA-SOB*o

Chirurgia*conservativa

Stadiazione1 + ITA -SOB*o

Stadiazione1 + chirurgia*conservativa

Stadiazione2 + ITA-SOB*o

Stadiazione2 + chirurgia*conservativa

Terapia adiuvante nel carcinoma ovarico in stadio iniziale (FIGO Ia-IIa)

Stadio Trattamento adiuvante

Nessun ulteriore trattamento

Nessun ulteriore trattamento o chemioterapia adiuvante

Ristadiazione chirurgica o chemioterapia adiuvante

Chemioterapia adiuvante

Trattamento chirurgico di una tumefazione ovarica sospetta apparentemente confinata alla(e) gonade (i)

i) Prelievo liquido ascitico o lavaggio peritoneale per esame citologico

ii) Asportazione della tumefazione à esame istologico estemporaneo

* a seconda dellÕet� e del desiderio di prole.Stadiazione1: omentectomia, biopsie peritoneali, appendicectomia (istotipo mucinoso).Stadiazione2: omentectomia, biopsie peritoneali, appendicectomia, exeresi dei linfonodi pelvici/aortici omolaterali.ITA-SOB = isterectomia totale e salpingo-ooforectomia bilaterale.

198

CARCINOMA OVARICO

Strategia terapeutica di prima linea nel carcinoma ovarico avanzato

Stadio FIGO IIB-IV

A) Citoriduzione chirurgica primaria (terapia standard)

Malattia residua

² 1 cm TAX+CBDCA* X 6 Second- look (opzionale)

TAX+CBDCA* X 3 citoriduzione secondaria

Risposta obiettiva/malattia stabile

Chirurgia dÕintervallo TAX+CBDCA* X 3

> 1cm TAX+CBDCA* X 3

Progressione 2a linea chemioterapica

B) Chemioterapia neoadiuvante (casi selezionati)

TAX+CBDCA* X 3 > citoriduzione chirurgica

Risposta obiettiva/malattia stabile

Citoriduzione chirurgica > TAX+CBDCA * X 3

TAX+CBDCA* X 3

Tentativo di citoriduzione chirurgica > 2a linea chemioterapica

Progressione

2a linea chemioterapica

*TAX 175 mg/m2 + CBDCA AUC 5-6 ogni 3 settimane; TAX = taxolo; CBDCA = carboplatino; AUC = area sotto la curva.

CARCINOMA OVARICO

199

Strategia terapeutica nel carcinoma ovarico avanzato dopo il trattamento di prima linea

Rivalutazione clinica, sierologia e radiologica (± rivalutazione chirurgica)

Risposta completa Risposta parziale Malattia stabileo progressione

MR microscopica MR macroscopica no MR macroscopica dopo citoriduzione secondaria(risposta completa ÒconvertedÓ)

Follow-upConsolidamento TAX settimanale TAX settimanale Terapia di II linea

o Terapia di II linea

MR = malattia residua; TAX = taxolo.

Raccomandazioni Grado delle raccomandazioni

A

A

A

A

B

C

C

C

Visita

Eco addome + endovaginale

CA 125

AFO, HCG et� adolescenziale

TC/RMN

Gastroscopia

Colonscopia

Clisma opaco

6.6.4. Algoritmo diagnostico

TC = tomografia computerizzata; RMN = risonanza magnetica nucleare.


IV

IV

IV

IV

IV

II

I

A

B

B

B

B

A

A

Nessuna terapia adiuvante

Nessuna terapia adiuvante o

CT adiuvante x 4-6 cicli

Ristadiazione chirurgica o



CT x 6 cicli

Ia-Ib G1

Non cellule chiareStadiazione completa

Ia-Ib G2

Non cellule chiareStadiazione completa

Ia-Ib G1-2

Non cellule chiareStadiazione incompleta

Ia-Ib G3

Ic-IIa qualunque G Cellule chiare Qualunque sottostadio

IIb-IV

6.6.5. Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico

CT = chemioterapia.

Tumefazione ovaricasospetta

200

CARCINOMA OVARICO


A

B

C

C

Visita, CA 125, Ecografia ¥ ogni 3 mesi x 1-2 anni¥ ogni 4 mesi x 3 anni ¥ ogni 6 mesi x 4-5 anni ¥ ogni 12 mesi x 1-2 anni

Rx torace¥ ogni 6 mesi x 1-2 anni ¥ ogni 12 mesi successivamente

TC¥ annuale

PET¥ in caso di elevazione asintomatica del CA 125

6.6.6. Algoritmo follow-up

TC = tomografia computerizzata; RMN = risonanza magnetica nucleare.
















201


CARCINOMA ENDOMETRIALE






Bardazzi Nara Ginecologia ASL 4 Prato


Bernardeschi Paolo Oncologia ASL 11 Empoli




















Raspollini Maria Anatomia patologica AOUC Firenze

Santopietro Rosa Anatomia patologica AOU Siena


Taddei Gian Luigi Anatomia patologica AOUC Firenze




202


7.1 INTRODUZIONE

Il carcinoma endometriale � il quarto tumore per incidenza nella popolazione femminile dellÕUnione Europea,dopo il carcinoma della mammella, del colon-retto e del polmone, del corpo uterino, dello stomaco e dellÕovaio.Sono state descritte due varianti anatomo-cliniche di questa neoplasia. Il carcinoma endometrioide (Tipo I) �estrogeno-dipendente, insorge frequentemente su unÕiperplasia endometriale ed ha una prognosi generalmentefavorevole, mentre il carcinoma non endometrioide (Tipo II), comprendente gli istotipi sieroso-papillifero e acellule chiare, non � estrogeno-dipendente, insorge su un endometrio atrofico, pu� spesso associarsi ad una le-sione superficiale dellÕendometrio detta Òcarcinoma endometriale intraepitelialeÓ, colpisce soggetti pi� anziani,ha unÕaggressivit� biologica elevata ed una prognosi sfavorevole. Anche la patogenesi molecolare di queste neo-plasie � completamente diversa. Gli estrogeni giocano un ruolo fondamentale nella patogenesi dei tumori di Ti-po I, che rappresentano oltre lÕ80% dei casi di carcinoma endometriale.I fattori di rischio comprendono il menarca precoce, la menopausa tardiva, la nulliparit�, le disfunzioni ovariche(quali la sindrome dellÕovaio policistico), il diabete, lÕipertensione, lÕobesit�, la terapia estrogenica sostitutivanon bilanciata e lÕuso del tamoxifene.Viceversa i contraccettivi orali riducono il rischio di questa neoplasia di circa il 40% per un uso di 1-2 anni e del60% per un uso di almeno 10 anni. Il carcinoma endometriale viene diagnosticato generalmente in stadio iniziale ed ha una buona sopravvivenza.

7.2 DIAGNOSI

7.2.1 Screening

Non ci sono molte esperienze di screening del carcinoma endometriale probabilmente per il fatto che la patolo-gia, pur frequente, ha una bassa letalit�, la comparsa sintomatica (stillicidio) essendo in genere associata a ma-lattia in Stadio I, facilmente guaribile con lÕisterectomia.Tentativi di screening su popolazione non selezionata mediante citologia vaginale o endometriale non hannodato risultati accettabili in passato, soprattutto per la bassa sensibilit�. Analogo destino ha avuto lÕipotesi di unoscreening mediante ecografia trans-vaginale su popolazione sana asintomatica.LÕipotesi di uno screening per il carcinoma endometriale si � recentemente riaffacciata alla ribalta perch� sonostati identificati gruppi a rischio elevato di malattia tra i soggetti trattati per carcinoma mammario e in tratta-mento con tamoxifene. Il rischio in questi soggetti � aumentato di circa 4-5 volte: il test di screening proposto �stato lÕecografia trans-vaginale, il criterio diagnostico lo spessore della rima endometriale che, almeno nei sog-getti con stillicidio ematico, sembra essere significativamente correlato con la presenza di carcinoma.Le esperienze di screening hanno dimostrato molto chiaramente che i soggetti in trattamento con tamoxifenemanifestano molto spesso un apparente ispessimento degli echi endometriali decisamente sospetto, spesso conaspetti di disomogeneit� (microcistici, fibrosi) del tutto suggestivi di carcinoma endometriale. La verifica a tap-peto di questi quadri mediante revisioni di cavit� o isterectomia ha dimostrato che nella stragrande maggioran-za si tratta in realt� di quadri atrofici, con un ispessimento e ipertrofia delle ghiandole del connettivo subendo-metriale, assolutamente privo di significato patologico, che peraltro simula allÕecografia quadri decisamente so-spetti di tipo neoplastico. In definitiva il tamoxifene induce quadri ecografici falsi positivi in base ai quali sugge-risce un elevato tasso di accertamenti invasivi inutili. A fronte di tale inconveniente si aggiunge il fatto che i po-chi carcinoma endometriali osservati in questi soggetti si manifestano come carcinomi di intervallo sintomatici,tra due controlli ecografici annuali. Per tale evidenza non appare logica lÕindicazione di uno screening ecografi-co per il carcinoma endometriale nei soggetti in trattamento con tamoxifene, che dovrebbero pi� logicamentesottostare ad accertamenti solo in caso di stillicidio ematico.LÕipotesi di screening per carcinoma endometriale di soggetti postmenopausali asintomatici appare altrettantopoco percorribile: anche se in postmenopausa la rima � il pi� delle volte atrofica, il cut-off di normalit� si poneabitualmente a 4-5 mm. Con questo limite, che comunque risulta assai poco specifico e comporterebbe lÕap-profondimento invasivo di un eccesso di soggetti sani, la sensibilit� per carcinoma non � molto elevata. In basea tale evidenza non esiste al momento alcuna ragione di raccomandare lo screening di popolazione per il carci-noma endometriale con qualsivoglia test di screening.


La presenza di atipie nucleari non coerenti con il grado architetturale aumenta il G1 e il G2 di una unit�. NellÕa-denocarcinoma sieroso papillare e nel carcinoma a cellule chiare ha la prevalenza il grading nucleare. Gli adeno-carcinoma con differenziazione squamosa sono graduati secondo il grading nucleare della componente ghian-dolare.


203

Entro 24 ore dallÕintervento tutto il materiale di exeresi chirurgica deve essere inviato in formalina tamponata al10% allÕAnatomia Patologica senza effettuare tagli del pezzo operatorio o prelievi di lesione o tessuto macrosco-picamente indenne.Un eventuale prelievo citologico (es. lavaggio peritoneale) deve essere inviato immediatamente a fresco allÕAna-tomia Patologica, oppure messo nellÕapposito liquido fissativo per la citologia su strato sottile e consegnato al-lÕAnatomia Patologica entro 24 ore.Il patologo provveder� alle seguenti fasi:1. descrizione macroscopica del materiale di exeresi chirurgica;2. campionamento che preveda i seguenti prelievi:

a) ovaio destro, ovaio sinistro con le tube;b) parete anteriore a tutto spessore (dallÕendometrio alla sierosa);c) parete posteriore a tutto spessore (dallÕendometrio alla sierosa);d)parete laterale sinistra a tutto spessore (dallÕendometrio alla sierosa);e) parete laterale destra a tutto spessore (dallÕendometrio alla sierosa);f) regione istmica;g) cervice (eso- ed endocollo);h) margine di resezione vaginale quando presente;i) tutti i linfonodi inviati;

3. diagnosi istopatologica con indicazione del:a) tipo istologico;b) grado di differenziazione; c) presenza o assenza di invasione delle strutture linfo/ematiche miometriali;d)massima invasione miometriale espressa in percentuale;e) presenza o assenza di infiltrazione cervicale;f) presenza o assenza di invasione metastatica linfonodale;g) presenza o assenza di invasione metastatica annessiale.

7.2.3 Iter diagnostico

La diagnosi di carcinoma endometriale deve essere eseguita istologicamente su prelievo bioptico sotto isterosco-pia preferibilmente in narcosi, o, qualora non sia possibile eseguire lÕisteroscopia, su materiale raccolto con ra-schiamento frazionato della cavit� uterina.Tale esame istologico deve specificare lÕistotipo (endometrioide o Tipo I, non-endometrioide o Tipo II) e il gradoistologico.LÕecografia trans-vaginale permette una valutazione accurata della rima endometriale, e pu� evidenziare segnisospetti per la presenza di un carcinoma, quali lÕaumento di spessore, la perdita di ecogenicit� e la vacuolizza-zione dellÕendometrio, ovvero la scomparsa o lÕinterruzione dellÕalone periendometriale.Se lo spessore dellÕendometrio � inferiore a 4 millimetri, il rischio di lesioni iperplastiche o neoplastiche � moltobasso; tuttavia nelle pazienti sintomatiche in postmenopausa lÕesame ecografico non pu� sostituire lÕisterosco-pia poich� vi � la possibilit� che un carcinoma endometriale di Tipo II insorga su un endometrio atrofico.

7.2.4 Stadiazione

Per quanto riguarda il work-up preoperatorio, la paziente deve eseguire una Rx torace e unÕecografia addomi-no-pelvica per escludere i rari casi di pazienti con evidenza clinica di diffusione a distanza (Stadio IV clinico).La TC e/o la RMN possono essere utilizzate per valutare lÕinfiltrazione miometriale, lÕinteressamento cervicale,lo stato linfonodale e lÕeventuale presenza di malattia peritoneale ed epatica.La RMN si � dimostrata pi� affidabile della TC soprattutto per quanto riguarda la valutazione dellÕinfiltrazionemiometriale.Il ricorso a queste indagini � comunque opzionale. Ulteriori indagini (cistoscopia, colonscopia, ecc.) sono ese-

guite su indicazione clinica.Il sistema di stadiazione FIGO 1988 prevede unÕaccurata valutazione anatomo-chirurgica al posto di quella cli-nica. Pertanto, le pazienti con carcinoma endometriale devono essere sottoposte a terapia primaria chirurgica,ad eccezione di quelle che presentano alla valutazione iniziale una diffusione istologicamente confermata allavescica e/o al retto (Stadio IV) o presentano metastasi a distanza, ad esempio lesioni polmonari. In un numero piccolo di casi, le pazienti con carcinoma endometriale non possono essere sottoposte a tratta-mento chirurgico neppure per via vaginale per lÕet� o le scadenti condizioni generali, e vengono quindi indiriz-zate ad un trattamento radiante con intento radicale o palliativo. In questi casi la malattia dovrebbe essere sta-diata clinicamente secondo la classificazione FIGO 1971.

204


7.3 TERAPIA

7.3.1 Terapia integrata

7.3.1.1 Carcinoma endometriale di tipo I

7.3.1.1.1 Chirurgia

Le pazienti devono essere sottoposte a laparotomia, washing peritoneale con esame citologico, isterectomia to-tale extrafasciale, annessiectomia bilaterale, ed eventuale exeresi di linfonodi pelvici e lombo-aortici. La fre-quenza di metastasi linfonodali pelviche e lombo-aortiche � funzione del grado istologico (4 e 2%, rispettiva-mente, per il grado G1, e 30 e 17%, rispettivamente, per il grado G3) e dellÕinvasione miometriale (1 e 1% perlÕM0, e 32 e 16%, rispettivamente per lÕM2). é riconosciuto il valore prognostico dello stato linfonodale, mentre � ancora incerto il ruolo terapeutico della lin-fadenectomia. Pertanto vi � ancora discussione in Letteratura sui criteri in base ai quali viene posta indicazionealla linfadenectomia e sul tipo di linfadenectomia da praticare. La linfadenectomia pu� essere sistematica (alme-no 25 linfonodi pelvici e 15 lombo-aortici) o selettiva (con asportazione di linfonodi sospetti alle indagini di ima-ging preoperatorio o alla valutazione intraoperatoria). In attesa dei risultati dei due studi clinici randomizzatiitaliani (LINCE e ILIADE) sul significato della linfadenectomia sistematica pelvica ± lombo-aortica nel carcino-ma endometriale, lÕexeresi linfonodale � indicata in pazienti di et� < 75 anni e con buon performance status (PS)che hanno: ¥ linfonodi sospetti alle indagini di imaging preoperatorio o alla valutazione intraoperatoria;¥ neoplasia apparentemente limitata al corpo uterino di grado istologico G3 (valutabile sulla biopsia alla dia-

gnosi) o con infiltrazione miometriale > 50% (valutata con RMN o ecografia endovaginale e preoperatoria ocon valutazione intraoperatoria al congelatore);

¥ neoplasia con interessamento macroscopico della cervice uterina (in questi casi pu� essere utilizzata lÕisterec-tomia radicale classe II di Piver al posto dellÕisterectomia extrafasciale).

La citoriduzione chirurgica sembra di beneficio nelle pazienti con carcinoma endometriale avanzato, ed in parti-colare un debulking ottimale, con raggiungimento di una malattia residua < 1 cm, sembra essere un fattore pro-gnostico indipendente di sopravvivenza associato ad una morbidit� accettabile (Livello di evidenza V).In pazienti giudicate non operabili per la via addominale (obesit� o patologie associate) ovvero in pazienti an-ziane lÕintervento chirurgico pu� essere rappresentato dalla colpoisterectomia totale con annessiectomia bilate-rale, eventualmente associata a linfadenectomia pelvica con la tecnica di Mitra. Del resto, studi retrospettivi del-la scuola fiorentina e della scuola milanese non hanno evidenziato differenze di sopravvivenza tra le pazientitrattate per la via addominale e quelle trattate per la via vaginale (Livello di evidenza V).In casi accuratamente selezionati � possibile effettuare la linfadenectomia pelvica per via laparoscopica. LÕusoroutinario dellÕisterectomia vaginale laparo-assistita con linfadenectomia pelvica non � consigliabile, finch� nonsaranno disponibili dati sulla sopravvivenza libera da recidiva e sulla sopravvivenza globale da ampi studi pro-spettici randomizzati.Sul pezzo operatorio lÕanatomo-patologo deve specificare: tipo istologico, grado istologico, invasione miome-triale, invasione degli spazi vascolo-linfatici, coinvolgimento cervicale, coinvolgimento degli annessi, citologiaperitoneale, stato linfonodale. Lo studio di variabili biologiche (K-ras, pTEN, βcatenina, instabilit� dei microsatelliti, p53, erb-B2,) � oggetto diricerca clinica. Lo stato dei recettori per gli estrogeni (RE) e per il progesterone (RP) pu� essere richiesto dal cli-nico, soprattutto in previsione di una terapia ormonale.

7.3.1.1.2 Terapia post-chirurgica

Secondo le linee guida della Societ� Italiana di Oncologia Ginecologica (SIOG) i fattori prognostici sui quali de-cidere il trattamento adiuvante in pazienti con malattia apparentemente confinata al corpo uterino comprendo-no lÕet�, il PS, la patologia concomitante il grado istologico, lÕinvasione miometriale e lo stato linfonodale.Per quanto riguarda lÕormonoterapia adiuvante, lÕanalisi cumulativa di 4351 pazienti incluse in 6 studi cliniciha dimostrato che la terapia progestinica non riduce significativamente il rischio di recidiva (RR = 0.81, IC95% = 0.65-1.01) e di morte per tumore (RR = 0.88, IC 95% = 0.71-1.1), mentre aumenta il rischio di morte peraltra causa (RR = 1.33, IC 95% = 1.02-1.73). Pertanto la terapia con progestinici non migliora la sopravvivenzaglobale (RR = 1.05, IC 95%= 0.88-1.24), e non ha alcuna indicazione quale trattamento adiuvante (Livello dievidenza I).La citologia peritoneale di per s� non viene mai considerata come un elemento sul quale decidere un tratta-mento adiuvante, anche se a rigore fa stadio (FIGO IIIa). Lo stato linfonodale se non noto viene assimilato alnegativo.


205

7.3.1.1.2.1 RADIOTERAPIA

La radioterapia esterna con alte energie sulla pelvi � il trattamento adiuvante pi� utilizzato, in grado di ridurrele recidive loco-regionali senza tuttavia migliorare significativamente la sopravvivenza globale (Livello di evi-denza II). La radioterapia esterna pelvica � indicata in:a) pazienti con tumore pT1 di et� > 75 anni che hanno gravi patologie concomitanti con stato linfonodale positi-

vo, infiltrazione miometriale > 50% e grado G2 o G3, indipendentemente dalla citologia peritoneale;b) pazienti con tumore pT1 di et� > 75 anni che non hanno gravi patologie concomitanti con:

¥ stato linfonodale positivo; oppure¥ stato linfonodale negativo o sconosciuto con infiltrazione miometriale > 50%, indipendentemente dal grado

istologico e dalla citologia peritoneale;c) pazienti con tumore pT1 di et� < 75 anni con:

¥ stato linfonodale positivo; oppure¥ stato linfonodale negativo o sconosciuto e infiltrazione miometriale > 50% e/o grado G3, indipendentemen-

te dalla presenza di patologie concomitanti e dalla citologia peritoneale;d) pazienti di et� < 75 anni con stato linfonodale negativo o sconosciuto e con tumore pT2a e invasione miome-

triale > 50% o con grado G3, ovvero con tumore pT2b, indipendentemente dalla presenza di patologie conco-mitanti e dalla citologia peritoneale;

e) pazienti di et� < 75 anni con stato linfonodale negativo o sconosciuto con tumore in pT3b, indipendentementedal grado istologico, dallÕinvasione miometriale, dalla citologia peritoneale e dalla presenza di patologia con-comitante;

f) in pazienti di et� < 75 anni con stato linfonodale negativo o sconosciuto, infiltrazione miometriale < 50%, gra-do G1 o G2, con positivit� degli spazi linfo-vascolari, la radioterapia esterna pelvica adiuvante � unÕopzioneda discutere con la paziente.

In pazienti con carcinoma endometriale in Stadio pT1 a rischio intermedio (G3 e/o M2) con linfonodi istologica-mente negativi dopo linfadenectomia pelvica e lombo-aortica sistematica � possibile non effettuare la radiotera-pia esterna pelvica con stretto follow-up.La brachiterapia endocavitaria sulla cupola vaginale pu� essere somministrata dopo la radioterapia esterna pel-vica in casi selezionati di pazienti con diffusione istmica o in Stadio IIb o IIIb. é oggetto di discussione la possi-bilit� di utilizzare la brachiterapia sulla cupola vaginale nelle pazienti a rischio intermedio con linfonodi istolo-gicamente negativi dopo linfadenectomia sistematica. Nel caso di residuo di malattia � consigliato un supplemento di dose con brachiterapia o con radioterapia ester-na conformazionale 3D a seconda della sede e delle caratteristiche del residuo. La radioterapia adiuvante sulla pelvi con alte energie prevede una dose totale di focolaio di 45-50 Gy in 5-7 set-timane con frazionamento convenzionale con quattro campi.LÕirradiazione dellÕarea lombo-aortica pu� essere presa in considerazione in pazienti con positivit� linfonodalepelvica, specie se plurima, o lombo-aortica. Questo trattamento prevede una dose a focolaio di 45 Gy in 5-7 set-timane.La brachiterapia utilizza tecniche remote loading e pu� essere effettuata con regime LRD o HDR o PDR (dosi di15-20Gy). In pazienti non operabili neppure per la via vaginale la brachiterapia endocavitaria pu� essere utilizzata cometrattamento esclusivo oppure associata alla radioterapia esterna pelvica (dosi personalizzate in rapporto allÕin-tento del trattamento).

7.3.1.1.2.2 CHEMIOTERAPIA

LÕefficacia della chemioterapia adiuvante nel carcinoma endometriale di Tipo I non � stata ancora ben definita.La chemioterapia adiuvante pu� essere presa in considerazione:¥ nelle pazienti con diffusione della neoplasia alla sierosa uterina o agli annessi (Stadio IIIa);¥ nelle pazienti con metastasi linfonodali pelviche, specie se plurime, o con metastasi linfonodali lombo-aorti-

che (Stadio IIIc). In questi casi la chemioterapia (x 3 cicli) pu� precedere la radioterapia esterna con alte energie. Non � tuttaviaancora accertato se la chemio-radioterapia sequenziale dia un vantaggio rispetto alla radioterapia da solaquale trattamento adiuvante di queste pazienti. é attualmente in corso uno studio clinico randomizzato italia-no (ILIADE) su questo argomento;

¥ la chemioterapia adiuvante pu� inoltre essere presa in considerazione in pazienti con neoplasia in Stadio IIIaper sola citologia peritoneale, specie se di grado G3, in giovane et� (< 70 anni), con buon PS e senza patologieassociate. La decisione va presa caso per caso, facendo presente alla paziente che: a) il significato prognosticoindipendente della citologia peritoneale nel carcinoma endometriale � incerto; b) non vi � nessuna dimostra-zione che la chemioterapia adiuvante sia di vantaggio per tali pazienti; c) la citologia peritoneale di per s� non

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viene considerata come un elemento sul quale decidere un trattamento adiuvante, anche se a rigore fa stadio(FIGO IIIa), nelle linee guida proposte dalla SIOG;

¥ la chemioterapia � indicata nelle pazienti con metastasi intra-addominali o a distanza (Stadio IVb).

La chemioterapia pu� utilizzare uno dei seguenti regimi:¥ epirubicina 80 mg/m2 + cisplatino 60-75 mg/m2 ogni tre settimane;¥ taxolo 175 mg/m2 + epirubicina 80 mg/m2 + cisplatino 60-75 mg/m2 ogni tre settimane;¥ taxolo 175 mg/m2 + carboplatino AUC 5 ogni tre settimane.

Un recente studio statunitense ha dimostrato che lÕaggiunta del taxolo alla combinazione doxorubicina + cispla-tino migliora significativamente la percentuale di risposte obiettive, la sopravvivenza libera da progressione e lasopravvivenza globale di pazienti con carcinoma endometriale avanzato (Livello di evidenza II)

7.3.1.1.3. Terapia delle pazienti in Stadio clinico IVa

Le pazienti con neoplasia endometriale infiltrante la vescica e/o il retto (Stadio IVa) vengono trattate con radio-terapia esterna pelvica ± brachiterapia, eventualmente preceduta da tre cicli di chemioterapia neoadiuvante se-condo gli schemi sopra riportati. La chirurgia eviscerativa (exenteratio anteriore, posteriore o totale) pu� esserepresa in considerazione in casi accuratamente selezionati di pazienti con recidiva/persistenza pelvica centraledopo radioterapia, in assenza di metastasi linfonodali pelviche plurime o lombo-aortiche o metastasi a distanza.

7.3.1.1.4 Stadio IVb clinico

In presenza di lesioni a distanza alla stadiazione pre-operatoria la paziente riceve 3-5 cicli di chemioterapiasecondo uno dei regimi sopra riportati. In caso di risposta, pu� essere presa in considerazione lÕisterectomiatotale con annessiectomia bilaterale a scopo palliativo. La radioterapia pu� essere praticata su specifica indi-cazione clinica a scopo palliativo. LÕormonoterapia pu� essere utilizzata in pazienti con positivit� dei recettoristeroidei.

7.3.1.2 Carcinoma endometriale di tipo II

7.3.1.2.1 Chirurgia

Le pazienti devono essere sottoposte a laparotomia, washing peritoneale con esame citologico, isterectomia to-tale con asportazione di colletto vaginale ed annessiectomia bilaterale, preferibilmente associata a stadiazionechirurgica intensiva comprendente exeresi di linfonodi pelvici e lombo-aortici, omentectomia e biopsie perito-neali multiple. In presenza di malattia peritoneale macroscopica, � indicata, quando possibile, una citoriduzione chirurgica (Li-vello di evidenza V).

7.3.1.2.2 Trattamento post-chirurgico

Il trattamento post-chirurgico, quando indicato, � rappresentato dalla chemioterapia secondo uno degli schemisopra riportati.La chemioterapia � indicata in:a) pazienti con tumore pT1 di et� < 75 anni, ovvero di et� > 75 anni senza patologia concomitante associata, che

presentino linfonodi positivi (Stadio IIIc), indipendentemente dal grado istologico, dallÕinvasione miometria-le e dalla citologia peritoneale;.

b) pazienti di et� < 75 anni, con stato linfonodale negativo o sconosciuto, con tumore pT1b o pT1c, indipenden-temente dal grado, dalla patologia associata e dalla citologia peritoneale;

c) pazienti di et� < 75 anni con stato linfonodale negativo o sconosciuto, con tumore pT2a o pT2b anche con in-vasione miometriale < 50%, indipendentemente dal grado, dalla patologia associata e dalla citologia perito-neale;

d) pazienti di et� > 75 anni, con stato linfonodale negativo o sconosciuto, con tumore pT1b- pT1c, ovvero pT2a-pT2b anche con invasione miometriale < 50%, senza patologia associata, indipendentemente dal grado e dallacitologia peritoneale;

e) pazienti che presentano diffusione alla sierosa uterina o agli annessi (Stadio IIIa) o metastasi intra-addominali


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o a distanza (Stadio IVb). La chemioterapia adiuvante pu� essere presa in considerazione in pazienti con neo-plasia in Stadio IIIa per sola citologia peritoneale, se di et� < 75 anni e prive di patologie associate;

f) pazienti in Stadio IIIb. In questi casi la chemioterapia pu� essere seguita da radioterapia esterna pelvica ± bra-chiterapia.

Il tipo di chemioterapia (carboplatino AUC 5 o i regimi polichemioterapici riportati nel paragrafo 7.3.1.1.2.2verr� deciso sulla base dellÕet�, del PS e dellÕeventuale patologia associata. Nelle pazienti con malattia in Stadio III-IV e di et� > 75 anni la terapia pu� essere individualizzata, tenendo inparticolare considerazione la patologia concomitante.

7.3.1.2.3 Terapia delle pazienti in stadio clinico IVa

Le pazienti con neoplasia infiltrante la vescica e/o il retto (Stadio IVa) vengono trattate con chemioterapia neo-adiuvante per 3-5 cicli secondo gli schemi sopra riportati, seguita da radioterapia esterna pelvica ± brachitera-pia. La chirurgia eviscerativa (exenteratio anteriore, posteriore o totale) pu� essere presa in considerazione incasi accuratamente selezionati di pazienti con recidiva/persistenza pelvica centrale dopo chemio-radioterapiasequenziale o radioterapia esclusiva, in assenza di metastasi linfonodale pelviche plurime o lombo-aortiche ometastasi a distanza.

7.3.1.2.4 Terapia delle pazienti in Stadio IVb clinico

In presenza di lesioni a distanza alla stadiazione pre-operatoria, la paziente riceve 3-5 cicli di chemioterapia se-condo uno dei regimi sopra riportati. In caso di risposta, pu� essere presa in considerazione lÕisterectomia totalecon annessiectomia bilaterale a scopo palliativo. La radioterapia pu� essere praticata su specifica indicazioneclinica a scopo palliativo. LÕormonoterapia pu� essere utilizzata in pazienti con positivit� dei RP.


Il trattamento delle recidive dipende dalla sede e dal precedente trattamento, oltre che dallÕet� e dal PS. In pazienti non precedentemente sottoposte a radioterapia adiuvante, la recidiva vaginale isolata viene trattatacon percentuali di cura soddisfacenti con la radioterapia esterna pelvica seguita da brachiterapia endocavitariao interstiziale, mentre la recidiva pelvica centrale o laterale pu� essere trattata con limitate possibilit� di control-lo con la radioterapia esterna pelvica, eventualmente preceduta da chemioterapia a base di platino. La chirurgiaeviscerativa pu� rappresentare lÕunica opzione terapeutica per pazienti accuratamente selezionate con recidivapelvica centrale isolata che hanno esaurito le altre modalit� di trattamento. Tuttavia questa chirurgia ultraradi-cale pu� essere presa in considerazione molto raramente per lÕet� delle pazienti, lÕhabitus costituzionale, il PS ele patologie associate. Le pazienti devono essere sottoposte ad un accurato work-up pre-operatorio, compren-dente cistoscopia, rettoscopia, urografia, CT e/o RM, ed eventualmente la PET. La chirurgia eviscerativa deveessere effettuata in centri di riferimento specializzati, che dispongano di idonee competenze chirurgiche ancheper la fase ricostruttiva (anastomosi colorettale bassa con suturatrici meccaniche, diversioni urinarie continenticon reservoir colico, impiego di lembi miocutanei, ecc.). Le pazienti candidate alla chirurgia eviscerativa posso-no ricevere anche un trattamento chemioterapico neoadiuvante o adiuvante.Le pazienti con recidiva a distanza devono ricevere chemioterapia a base di platino. I progestinici possono rap-presentare una valida alternativa terapeutica in pazienti con tumori ben differenziati, ad alto contenuto di RP econ lungo intervallo libero da malattia. LÕimpiego di altri agenti ormonali, quali gli inibitori della aromatasi diterza generazione (letrozolo) ed i nuovi SERM (arzoxifene), � ancora da considerarsi sperimentale. La chirurgia,eventualmente dopo un trattamento sistemico, pu� essere presa in considerazione in casi accuratamente selezio-nati di metastasi isolate (metastasi linfonodali o polmonari).La radioterapia esterna con intento palliativo pu� essere utilizzata in pazienti con metastasi ossee, linfonodali ocerebrali.

7.4 FOLLOW-UP

Non cÕ� nessun accordo in Letteratura sugli esami da eseguire nella sorveglianza delle pazienti con carcinomaendometriale. Alcuni lavori hanno recentemente analizzato una grande quantit� di informazioni sul follow-up esulla diagnosi di recidiva nelle pazienti con malattia clinicamente iniziale. Le percentuali di recidiva variavanodallÕ11 al 19% circa, e la maggior parte delle ricadute interessava sedi a distanza e si sviluppava entro 2-3 annidal trattamento primario. Un programma di follow-up intensivo non sembra migliorare la sopravvivenza delle

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pazienti con carcinoma endometriale, poich� le recidive sono prevalentemente a distanza, e quindi generalmen-te non recuperabili dalla terapia di salvataggio (Livello di evidenza V). Il programma di follow-up dovrebbe essere modulato in base al rischio di recidiva.Le pazienti con neoplasia a basso rischio (carcinoma endometrioide in Stadio Ia, grado G1-2, o in Stadio Ib GradoG1) dovrebbero essere sottoposte a controllo semestrale nei primi 2 anni, e annuale successivamente, compren-dente accurata anamnesi, esame obiettivo generale, visita ginecologica e PAP test. é opzionale lÕeffettuazione diuna Rx torace e di unÕecografia addomino-pelvica una volta lÕanno nei primi tre anni. Altre indagini sono utiliz-zate su indicazione clinica. In pazienti con neoplasia a rischio medio o alto (carcinoma endometrioide in Stadio Ia Grado G3 o in Stadio IbGrado G2.-3 o in Stadio ³ Ic indipendentemente dal grado, ovvero carcinoma di Tipo II indipendentemente dallostadio) � indicato un controllo quadrimestrale nei primi due anni, semestrale dal terzo al quinto anno, e annualesuccessivamente, comprendente accurata anamnesi, esame obiettivo generale, visita ginecologica, dosaggio delCA 125, PAP test, ed ecografia addomino-pelvica. LÕRx torace � eseguita una volta lÕanno, altre indagini sono ef-fettuate su indicazione clinica.


1. Bremond A, Bataillard A, Thomas L, et al, Groupe de travail FNCLCC: Standards, options and recommendations 2000: nonmetastatic endometrial cancer. Bull Cancer 2002; 89: 697-706.

2. Chi DS, Barakat RR: Surgical management of advanced or recurrent endometrial cancer. Surg Clin North Am 2001; 81: 885-96.3. Ciatto S, Cecchini S, Gervasi G, Landini A, Zappa M, Crocetti E: Surveillance for endometrial cancer with transvaginal ultraso-

nography of breast cancer patients under tamoxifen treatment. Br J Cancer 2003; 88: 1175-9.4. Creasman WT, Odicino F, Massoineuve Beller U, et al: Carcinoma of the corpus uteri. J Epidemiol Biostat 2001; 6: 45-86. 5. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, et al: Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with

stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endo-metrial Carcinoma. Lancet 2000; 355: 1404-11.

6. De Palo G: Neoplasie del tratto genitale inferiore femminile. In: Bonadonna G, Robustelli della Cuna G, Valagussa P (eds):Medicina oncologica, VII edizione. Milano, Casa Editrice Masson, 2003; 1083- 143.

7. Fleming GF, Brunetto VL, Cella D, et al: Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgrastim inadvanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2004; 22: 2159-66.

8. Kurman RJ (ed): BlausteinÕs pathology of the female genital tract, 5th ed. New York, Springer-Verlag, 2002.9. Mariani A, Webb MJ, Galli L, Podratz KC: Potential therapeutic role of para-aortic lymphadenectomy in node-positive endome-

trial cancer. Gynecol Oncol 2000; 76: 348-56. 10. Martin-Hirsch PL, Jarvis G, Kitchener H, Lilford R: Progestagens for endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000;

2: CD001040.11. Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, et al: Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stage I

and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1991; 40: 55-65.12. Nag S, Erickson B, Parikh S, Gupta N, Varia M, Glasgow G: The American Brachytherapy Society recommendations for high-

dose-rate brachytherapy for carcinoma of the endometrium. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 779-90.13. Pustilnik T, Burke TW: Adjuvant chemotherapy for high-risk endometrial cancer. Semin Radiat Oncol 2000; 10: 23-8.14. Rotman M, Aziz H, Boronow R: Insights in para-aortic radiation therapy for endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol

Phys 1993; 26: 711-2.15. Seago DP, Raman A, Lele S: Potential benefit of lymphadenectomy for the treatment of node-negative locally advanced uterine can-

cers. Gynecol Oncol 2001; 83: 282-5.16. Shumsky AG, Brasher PMA, Stuart GCE, Nation JG: Risk-specific follow-up for endometrial carcinoma patients. Gynecol On-

col 1997; 65: 379-82.17. Societ� Italiana di Ginecologia Oncologica: Manuale di ginecologia oncologica. Torino, UTET, 1998.18. Tavassoli FA: WHO. Tumours of the breast and female genital organs. Lyon, Deville Editors, 2003.19. Trope C, Kristensen G: Current status of chemotherapy in gynecologic cancer. Semin Oncol 1997; 24: S15-S2220. Trope C, Kristensen GB, Abeler VM: Clear-cell and papillary serous cancer: treatment options. Best Pract Res Clin Obstet Gy-

naecol 2001; 15: 433-46.


1. Linee guida della Societ� Italiana di Ginecologia Oncologica sul trattamento adiuvante del carcinoma dellÕendometrio pT1.2. Societ� Italiana di Ginecologia Oncologica: Manuale di ginecologia oncologica. 1998. 3. Annual report 24. FIGO, 2001.4. F�d�ration Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer: Standards, options and Recommendations 2000 for the manage-

ment of patients with endometrial cancer (non-metastatic). 2002.5. American College of Obstetricians and Gynecologists WomenÕs Health Care Physicians: Ovarian, endometrial, and colorec-

tal cancers. 2004.6. Linee Guida AIRO 2004.


Stadiazione FIGO del carcinoma endometriale (Rio de Janeiro, 1988)

Stadio

Ia Tumore confinato allÕendometrio (Grado 1, 2 o 3)

Ib Infiltrazione miometriale inferiore al 50% (Grado 1, 2 o 3)

Ic Infiltrazione miometriale uguale o superiore al 50% (Grado 1, 2 o 3)

IIa Interessamento delle ghiandole endocervicali (Grado 1, 2 o 3)

IIb Interessamento dello stroma cervicale (Grado 1, 2 o 3)

IIIa Il tumore invade la sierosa del corpo uterino e/o gli annessi e/o la citologia peritoneale � positiva (Grado 1, 2 o 3)

IIIb Presenza di metastasi vaginali (Grado 1, 2 o 3)

IIIc Presenza di metastasi ai linfonodi pelvici e/o para-aortici (Grado 1, 2 o 3)

IVa Invasione della mucosa vescicale e/o rettale (Grado 1, 2 o 3)

IVb Presenza di metastasi a distanza, incluse le metastasi intra-addominali e/o ai linfonodi inguinali (Grado 1, 2 o 3)


209

7.6 APPENDICE

7.6.1 Classificazione istologica

La classificazione istologica del carcinoma endometriale deve seguire la classificazione WHO:¥ adenocarcinoma endometriode

Ð variante con differenziazione squamosaÐ variante villoghiandolareÐ variante secernenteÐ variante a cellule ciliate

¥ adenocarcinoma mucinoso¥ adenocarcinoma sieroso¥ adenocarcinoma a cellule chiare¥ adenocarcinoma di tipo misto¥ carcinoma a cellule squamose¥ carcinoma a cellule transizionali¥ carcinoma a piccole cellule¥ carcinoma indifferenziato

Grado di differenziazione ¥ G1: elevato grado di differenziazione¥ G2: medio grado di differenziazione ¥ G3: basso grado di differenziazioneIl grado di differenziazione dellÕadenocarcinoma � G1 se il pattern di crescita non squamoso o modulare � ² 5%,� G2 se � 6-50%, � G3 se � > 50%.

Trattamento postoperatorio del carcinoma endometriale di tipo endometrioide: Stadio chirurgico I- II

Stadio Ia, qualunque grado, qualunque et�

Stadio Ib G1-G2, qualunque et�

Stadio IIa G1-2, M0-1, qualunque et� nessun trattamento adiuvante

Stadio Ib G3 > 75 anni

Stadio IIa G3, M0-1, > 75 anni

Stadio Ic, qualunque grado, qualunque et�

Stadio IIa, M2, qualunque grado, qualunque et�radioterapia esterna pelvica

Stadio Ib G3, < 75 anni

Stadio IIa G3 o, M2, < 75 anni

Stadio IIb, qualunque grado, qualunque et� radioterapia esterna pelvica ± brachiterapia

G1 = Grado 1; G2 = Grado 2; G3 = Grado 3; M0 = tumore limitato allÕendometrio; M1 = invasione < ½ miometrio; M2 = invasio-

ne ³ ½ miometrio.

210


]]


Chirurgia del carcinoma endometriale

Istotipo Endometrioide Istotipo non-endometrioide

Laparotomia, washing peritoneale, Laparotomia, washing peritoneale, ITA+ SOB*ITA-SOB * Omentectomia + biopsie peritoneali + dissezione

linfonodale pelvica ± para-aortica

Linfonodi sospetti alla valutazione pre- o intra-operatoria o

No S� *

G1-2 e G3 oM0-1 M2

No linfadenectomia linfadenectomia pelvica ± para-aortica

*isterectomia radicale classe II di Piver in pazienti con interessamento cervicale macroscopico.ITA + SOB = isterectomia addominale totale con ovaro-salpingectomia bilaterale; G1 = Grado 1; G2 = Grado 2; G3 = Grado 3;M0 = tumore limitato allÕendometrio; M1 = invasione < ½ miometrio; M2 = invasione ³ ½ miometrio.


211

Trattamento postoperatorio del carcinoma endometriale di tipo endometrioide: Stadio chirurgico III-IV

Stadio IIIa Radioterapia esterna pelvica

i) Sierosa uterina / o

interessamento annessiale Chemioterapia seguita da radioterapia esterna pelvica

Chemioterapia

ii) Citologia peritoneale positiva o

Follow-up

Stadio IIIb Radioterapia esterna pelvica + brachiterapia

Radioterapia esterna pelvica ± aortica

Stadio IIIc o

chemioterapia seguita da radioterapia esterna pelvica ± aortica

Radioterapia esterna pelvica ± brachiterapia

o

Stadio IVa Chemioterapia seguita da radioterapia esterna pelvica ± brachiterapia

o

Exenteratio pelvica (casi accuratamente selezionati)

Stadio IVbChemioterapia seguita da ITA+ SOB se il tumore � responsivo ± progestinici

(se il tumore � RP +)

ITA + SOB = isterectomia addominale totale con ovaro-salpingectomia bilaterale; RP = recettori per il progesterone.

Nessun ulteriore trattamento

Chemioterapia

Chemioterapia

Chemioterapia ± radioterapia esterna pelvica (± brachiterapia)

Chemioterapia

Chemioterapia seguita da radioterapia esterna pelvica ± brachiterapiaExenteratio pelvica (casi accuratamente selezionati)

Chemioterapia seguita da ITA + SOB se il tumore � responsivo

Stadio IaStadio Ib-IIb, > 75 anni, patologia associata

Stadio Ib ÐIIb, < 75 anniStadio Ib ÐIIb, > 75 anni, no patologia associata

Stadio IIIa

StadioIIIb

Stadio IIIc

Stadio IVa

Stadio IVb

ITA + SOB = isterectomia addominale totale con ovaro-salpingectomia bilaterale.

Trattamento postoperatorio del carcinoma non-endometrioide dellÕendometrio


A

A

A

B

B

C

C

C

Visita

Isteroscopia

Rx torace

Ecografia addominale/transvaginale

TC/RMN

Cistoscopia

Rettoscopia

Marker (CA 125)

TC = tomografia computerizzata; RMN = risonanza magnetica nucleare

7.6.4. Algoritmo diagnostico

212


Stadio Raccomandazioni Livello Grado delledi evidenza raccomandazioni

A

A

A

C

A

C

A

C

A

III

II

II

VI

II

VI

II

VI

VI

Rischiobasso

Rischiointermedio

Rischio

alto

Stadio Ia, Ib, G1-2

Stadio IIa G1-2 M0-1

Stadio Ib G3, Ic

Stadio IIa G3 o M2

Stadio IIb

Stadio IIIa

(sierosa uterina, annessi)

Stadio IIIb

Stadio IIIc

Stadio IV

Nessun trattamento

RTE

RTE /

CT-RTE

RTE + BCT /

CT-RTE + BCT

RTE /

CT-RTE

CT

RTE = radioterapia esterna con alte energie; BCT = brachiterapia; CT = chemioterapia.

7.6.5 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico tumori Tipo I


VI

VI

B

B

Nessun trattamento

CT x 4-6 cicli

Stadio Ia

Stadio ³ Ib

7.6.6 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico tumori Tipo II

CT = chemioterapia


213

Stadio Raccomandazioni Grado delleraccomandazioni

A

B

B

B

A

A

B

B

B

C

Visita¥ sogni 6 mesi x 1-2 anni¥ ogni 12 mesi oltre 2 anni

Pap-test¥ ogni 6 mesi x 1-2 anni¥ ogni 12 mesi oltre 2 anni

Rx torace¥ ogni 12 mesi per 1-3 anni

Eco addomino-pelvica¥ ogni 12 mesi per 1-3 anni

Visita¥ ogni 4 mesi x 1-2 anni¥ ogni 6 mesi x 3-4 anni¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni

Pap-test¥ ogni 4 mesi x 1-2 anni¥ ogni 6 mesi x 3-4 anni¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni

CA 125¥ ogni 4 mesi x 1-2 anni¥ ogni 6 mesi x 3-4 anni¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni

Eco addomino-pelvica¥ ogni 4 mesi x 1-2 anni¥ ogni 6 mesi x 3-4 anni¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni

Rx torace¥ ogni 12 mesi

TC¥ ogni anno

Basso

Medio-alto


TC = tomografia computerizzata.

214

















215


CARCINOMA CERVICALE






Bardazzi Nara Ginecolgia ASL 4 Prato


Bernardeschi Paolo Oncologia ASL 11 Empoli




















Raspollini Maria Anatomia Patologica AOUC Firenze

Santopietro Rosa Anatomia Patologica AOU Siena


Taddei Gian Luigi Anatomia Patologica AOUC Firenze




216

CARCINOMA CERVICALE

8.1 INTRODUZIONE

Il carcinoma della cervice uterina � il settimo tumore per incidenza (4% nella popolazione femminile dellÕUnio-ne Europea, preceduto dal carcinoma della mammella, del colon-retto, del polmone, del corpo uterino, dellostomaco e dellÕovaio), mentre rappresenta ancora la neoplasia pi� frequente in alcune aree non industrializzatedi Africa, Asia e America Latina. é stato calcolato che uno screening citologico almeno una volta nella vita � sta-to effettuato almeno nel 40-50% delle donne adulte nei paesi sviluppati ed in meno del 5% di quelle dei paesi invia sviluppo. La mortalit� per questa neoplasia in una popolazione mai sottoposta a screening citologico � pari a30/100.000 donne, mentre si riduce a 4/100.000 donne in una popolazione sottoposta a screening. Pertanto lacostante riduzione dellÕincidenza e della mortalit� per carcinoma cervicale nei paesi a pi� elevato livello socio-sanitario � dovuta agli indubbi successi conseguiti dalla diagnosi precoce e preclinica.Il carcinoma a cellule squamose rappresenta oltre il 90% delle neoplasie che insorgono nella cervice uterina,mentre lÕadenocarcinoma incide per lÕ8-10%.

Il carcinoma cervicale generalmente origina dalla zona di trasformazione con un tempo di progressione dalle le-sioni intracervicali a quelle invasive generalmente dellÕordine di molti anni. é stato ipotizzato che gli HPV onco-geni agiscano a livello dellÕepitelio metaplastico della zona di trasformazione inducendo una lesione squamosaintraepiteliale di basso grado (low-grade squamous intraepithelial lesion [SIL] o cervical intraepithelial neopla-sia [CIN]-1) che pu� successivamente evolvere in una lesione di alto grado (high-grade SIL o CIN II-III). Un ruo-lo fondamentale in questo processo � svolto dai virus HPV oncogeni, il cui DNA viene integrato nel genoma cel-lulare e porta a perdita di funzione di geni onco-soppressori, quali il gene p53 e il gene del retinoblastoma. Siverifica pertanto la selezione di cloni cellulari dotati di capacit� invasiva, verosimilmente con lÕintervento di al-tri fattori (infezione da HVS-2, deficit immunitario, fumo di sigaretta). Secondo i dati della 18th International Pa-pilloma Conference 2000, 10 dei pi� comuni HPV genitali sono da considerarsi oncogeni per lÕ uomo (HPV 16,18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58, 59).

8.2 DIAGNOSI

8.2.1 Screening

Nonostante non esistano studi prospettici controllati, lÕefficacia dello screening per il carcinoma cervicale � suf-ficientemente verificata in base a studi caso controllo e a confronti geografici in presenza e assenza di screening.Esiste unanime consenso sulla opportunit� dello screening di popolazione che � infatti raccomandato dai princi-pali consessi scientifici e attuato quale pratica corrente di sanit� pubblica in tutto il mondo.LÕunica metodologia di screening verificata efficace � la citologia cervico-vaginale. La metodologia pi� comune-mente raccomandata prevede lÕuso di spatola di Ayre e Cytobrush, in quanto questa sembra la metodologia diprelievo pi� efficace.La popolazione elegibile allo screening � rappresentata dalle donne dai 25 ai 65 anni di et�, anche se recentemen-te si � messa in discussione lÕopportunit� di continuare ad invitare i soggetti con pi� strisci negativi oltre i 50-60anni che mostrano un rischio di manifestare un carcinoma invasivo nella vita residua pressoch� irrilevante.La frequenza ideale dello screening � stata definita in base a studi caso controllo di costo/efficacia. La frequenzatriennale mostra il rapporto costo beneficio maggiore, consentendo unÕefficacia molto elevata (sostanzialmentenon inferiore allo screening annuale) e una riduzione grossolana dei costi. I costi non sono solo quelli economicima comprendono lÕelevato numero di lesioni displastiche non evolutive e autorisolventesi (almeno lÕ80% deiCIN2 non sono evolutivi) che, nellÕipotesi di uno screening annuale o biennale, comporterebbero livelli di sovra-diagnosi e sovratrattamento tanto inaccettabili quanto inutili.La classificazione pi� recentemente raccomandata a livello internazionale � il Sistema Bethesda edizione 2001(TBS2001). Anche se si tratta di una classificazione di recente impiego, che pu� richiedere una fase di apprendi-mento e di confronto con quelle precedentemente in uso (ad es. TBS1991) nei diversi centri, si raccomanda chefin dÕora nel referto, oltre a quello secondo la classificazione in uso, il citologo indichi, in linea di massima, aquale categoria TBS2001 corrisponde la diagnosi.LÕavvio al secondo livello di screening (colposcopia) � raccomandato per le alterazioni citologiche che siano as-sociate ad un valore predittivo positivo per la lesione obiettivo (CIN2 o >) almeno del 5%. Per tale motivo laclasse citologica che comporta lÕavvio al secondo livello � L-SIL e, purch� verificato in base al valore predittivo,le categorie ASCUS versus SIL o ASC-H. Per le alterazioni minori, quali ASCUS versus reattive o ASC-US, laraccomandazione pi� comune � quella di verificare la persistenza o meno con un controllo citologico nel tempo(6 mesi) essendo verificato che nella maggior parte dei casi (> 80%) lÕalterazione citologica non persiste. Peraltrola verifica che in una minoranza dei casi con ASC non persistente � tuttavia presente CIN2 ha suggerito diverseforme di triage alla colposcopia dei casi ASC versus reattive o ASC-US, in primis il test HPV che, sia pure menospecifico, sembra essere decisamente pi� sensibile.

CARCINOMA CERVICALE

217

Obiettivo dello screening � lÕidentificazione e il trattamento del CIN2 o >. Per lesioni < CIN2 non viene comune-mente raccomandato il trattamento per il bassissimo rischio (< 5%) di progressione, anche se: a) lÕalternativa deicontrolli periodici ravvicinati; b) la frequente persistenza di CIN; c) la frequente indicazione al trattamento delCIN di basso grado persistente rendono il trattamento unÕalternativa spesso meno stressante per la donna.Negli ultimi anni sono state poste in essere diverse metodologie applicabili allo screening che necessitano anco-ra di una valutazione non tanto di efficacia (lo screening classico � gi� massimamente efficace), quanto di co-sto/beneficio.

CITOLOGIA IN FASE LIQUIDA

Il materiale prelevato � stoccato in provetta e processato in modo da ottenere pi� preparati citologici, ÒripulitiÓdella contaminazione ematica e di detriti, con cellule giustapposte in monostrato:a) il sistema richiede un adattamento del lettore in quanto il quadro appare decisamente diverso dalla striscio

classico, ed � quindi necessario un breve training per consentire la curva di apprendimento;b) la lettura risulta verosimilmente pi� rapida;c) mentre non pare dimostrato che lÕaccuratezza diagnostica sia aumentata, ma sostanzialmente comparabile al

PAP test classico, � certamente ridotto il tasso di inadeguati;d) il sistema consente di ottenere preparati in monostrato; � il presupposto ideale per lÕapplicazione delle meto-

dologie di analisi di immagine mediante computer;e) il sistema consente di ottenere un numero elevato di preparati (ad es. per altre colorazioni) e comunque con-

sente la conservazione nel tempo e lÕesecuzione differita di altri test (ad es. test HPV), che altrimenti richiede-rebbero il richiamo della donna per un nuovo prelievo.

Il sistema appare complessivamente pi� vantaggioso del PAP test convenzionale, mentre il limite maggiore � le-gato al suo costo (essenzialmente per il costo del liquido di conservazione), ancora molto elevato. Peraltro, il suouso � generalizzabile ad altri ambiti citologici (mammella, tiroide, escreato, urine, liquidi effusivi): e anche inconsiderazione che lÕaumento di consumi dovrebbe condizionare una riduzione dei costi, il passaggio a questatecnica � fortemente incoraggiato.

LETTURA AUTOMATICA

Recentemente sono state introdotte metodologie che si basano sullÕanalisi di immagine mediante computer, conselezione di immagini digitali, refertazione a monitor e classificazione da parte del computer in gradi di sospet-to diagnostico. LÕanalisi dei risultati sperimentali finora disponibili non � molto convincente, i costi dei sistemisono molto elevati:a) la frazione di casi nei quali ci si pu� limitare allÕinterpretazione del computer soprassedendo alla lettura otti-

ca convenzionale � piuttosto limitata;b) la frazione di casi per i quali il computer richiede la lettura convenzionale � molto elevata;c) il grading diagnostico fornito dal computer non � molto affidabile;d) il rapporto costo beneficio � difficile da raggiungere, anche con carichi di lavoro pi� elevati di quelli che la mac-

china consente di processare sulla base dellÕevidenza esistente non sembra che i sistemi di analisi computerizza-ta della citologia cervicale siano affidabili e il loro impiego corrente nello screening appare ancora prematuro.

TEST HPV

LÕinfezione HPV � la causa principale del cervicocarcinoma ed � presente nella maggioranza delle displasie evo-lutive. LÕidea di rimpiazzare la citologia, pur essendo in corso studi prospettici, � al momento improponibile inquanto:a) i costi del test HPV sono elevati;b) il test HPV � meno specifico della citologia;c) la maggiore sensibilit� per CIN � in gran parte sostenuta da sovradiagnosi con conseguente sovratrattamento;d) non � chiara lÕentit� dellÕimpatto psicologico negativo conseguente alla comunicazione di una positivit� HPV

(malattia sessualmente trasmessa);e) non sono state sperimentate le eventuali modalit� di impiego (da solo o con citologia, frequenza, test unico o

ripetuto per verificare la persistenza).In sostanza non � ancora definito se e come il test HPV entrer� nel processo di screening e il suo ruolo al mo-mento resta confinato agli studi sperimentali. Al momento, quindi, non esiste alcuna indicazione alla praticacorrente dello screening impiegando come test di screening il test HPV. Esiste invece evidenza scientifica abba-stanza convincente ed � possibile lÕimpiego del test HPV:a) nel triage alla colposcopia dei casi con citologia a basso valore predittivo (tipicamente ASCUS, ASCUS vs

reattive, ASC-US): in questo sottogruppo la stragrande maggioranza dei soggetti che presentano un CIN2 >sono HPV positivi;

b) nel follow-up dei casi di CIN2 > trattata: la maggioranza dei casi di recidiva avviene in soggetti con test HPVpositivo persistente. I soggetti HPV negativi/negativizzati con citologia e colposcopia negativa hanno un ri-schio irrilevante di manifestare una recidiva e possono essere reinseriti nel normale regime di screening.

218

CARCINOMA CERVICALE

Recentemente � stata introdotta una nuova metodologia che, anzich� il DNA, ricerca lÕRNA del virus HPV. Sitratta di una metodica studiata finora su casistiche assai limitate, che necessita di materiale fresco o congelato, eche richieder� ancora unÕimportante fase di studio. In tal senso � auspicabile che, a livello toscano, eventual-mente centralizzato, si costituisca una banca biologica di materiale biologico, bioptico o chirurgico congelatoche consenta, in seguito, valutazione comparative.

8.2.2 Diagnosi clinica

Il cervico-carcinoma in fase preinvasiva o invasiva iniziale � asintomatico. La sintomatologia compare quando laneoplasia penetra profondamente nello stroma, ed anche allora � aspecifica, ed � rappresentata dalla perditaematica extramestruale, per lo pi� saltuaria. Il sanguinamento postcoitale, da alcuni considerato patognomonico,� in realt� riscontrato soprattutto nelle forme esofitiche ed � in genere un sintomo assai tardivo. La sintomatolo-gia si fa pi� consistente nelle fasi avanzate di malattia, allorch� compaiono manifestazioni legate ai fenomeni del-la necrosi tumorale (cerviciti purulente, leuco-xantorrea maleodorante) e alla compressione e o infiltrazione dellestrutture adiacenti, quali i plessi nervosi (algie pelviche, ipogastriche, lombosacrali o glutee), gli ureteri (idroure-teronefrosi, coliche renali, insufficienza renale), vescica (fistola vescico-vaginale) e retto (fistola retto-vaginale).Il sospetto diagnostico di un carcinoma cervicale viene pertanto posto in genere sulla base di un referto sospettoo francamente positivo allÕesame citologico, pi� che sulla comparsa dei sintomi.Il carcinoma invasivo preclinico non � visibile ad occhio nudo; esso pu� essere sospettato allÕesame colposcopi-co, ma la diagnosi � soltanto istologica. Il carcinoma invasivo clinico � una lesione visibile dallÕocchio e palpabi-le dal dito esploratore nella maggior parte dei casi. La colposcopia � utile in questo caso, oltre che per mirare labiopsia, per valutare lÕestensione della neoplasia sulla portio e sulle pareti vaginali.Pertanto la diagnosi di carcinoma cervicale invasivo deve essere eseguita sulla base di un esame bioptico mirato(neoplasia clinicamente evidente) o di una conizzazione (lesione preclinica). Il curretage endocervicale � indica-to nelle forme endofitiche.Nessun esame radiologico � necessario per la diagnosi del carcinoma della cervice uterina.


Le modalit� di stadiazione differiscono sostanzialmente tra lo Stadio Ia e gli altri. Nel primo, la definizione dello sta-dio si basa esclusivamente sullÕesame anatomo-patologico della conizzazione, negli altri stadi la definizione dellÕe-stensione della malattia si basa essenzialmente sullÕesame clinico. Un accurato esame ginecologico con esplorazionerettale deve essere eseguito da medici esperti; la visita in anestesia pu� essere utile quando la neoplasia sembra su-perare i limiti della cervice uterina. é indicata inoltre lÕesecuzione di Rx torace, eco addome, cistoscopia e rettosco-pia. Esami opzionali sono rappresentati dalla CT, dalla RM e dallÕecografia trans-rettale. I reperti ottenuti con que-ste ultime indagini non dovrebbero modificare la stadiazione clinica. La RM � un metodo di imaging pi� attendibiledella CT nella stadiazione del carcinoma cervicale. Lo stroma cervicale normale appare in RM come un anello ipoin-tenso; lÕinterruzione segmentarla di questo anello � suggestiva di una diffusione della malattia al parametrio.LÕurografia, pur essendo prevista di routine dalla FIGO, pu� essere riservata ai casi con evidenza ecografia o CTdi dilatazione delle vie urinarie. Analogamente, secondo alcuni Autori, la cistoscopia e la rettoscopia andrebbe-ro riservate a pazienti con neoplasie clinicamente voluminose o nelle quali le altre indagini radiologiche (RM,CT) hanno evidenziato un sospetto di interessamento di vescica o retto. Particolarmente difficoltosa pu� essere la corretta valutazione clinica della diffusione parametriale di malattia.Vanno classificati in Stadio IIb i casi in cui il parametrio sia indurito, retratto o fisso, ma non nodulare, mentrevanno considerati in Stadio IIIb i casi in cui si riscontrino nodularit� parametriali vicine alla parete pelvica ovverosi evidenzi una continuit� neoplastica fino alla parete pelvica. La presenza di unÕidroureteronefrosi o di un reneescluso conseguente ad interessamento dellÕuretere da parte del tumore fa classificare la neoplasia in Stadio IIIb. Il sospetto di interessamento della mucosa vescicale o rettale alle indagini endoscopiche deve essere confermatocon esame istologico su biopsia. Lo stadio deve essere definito clinicamente prima di qualunque terapia. Quando vi sia un dubbio, � mandatorioclassificare lo neoplasia allo stadio inferiore.

8.3 TERAPIA

8.3.1 Terapia integrata

La paziente deve essere adeguatamente informata delle alternative terapeutiche esistenti, quando disponibili, dicui le devono essere spiegati i risultati, le complicanze precoci e le sequele tardive. La paziente deve essere op-portunamente coinvolta nellÕalbero decisionale.

CARCINOMA CERVICALE

219

8.3.1.1 Stadio Ia

La diagnosi di carcinoma cervicale in Stadio Ia deve essere sempre posta con la conizzazione, che deve essereeseguita con ansa diatermica o laser (la lama fredda dovrebbe essere riservata a casi particolari), e non con lasemplice biopsia cervicale eseguita sotto colposcopia. I coni dovrebbero avere i margini inchiostrati ed essereorientati per quadrante. I margini possono essere interessati; se un margine � compromesso (endocervicale, eso-cervicale, profondo) dovrebbe esser specificato, ed analogamente se un margine non � valutabile bisognerebbechiarirne la ragione (ad esempio, infatti lÕelettrocauterizzazione pu� precludere la valutazione dello stato deimargini). Dovrebbe essere specificata anche la gravit� del precursore morfologico (focale o diffuso) che even-tualmente interessi un margine di resezione del cono. Nel referto isto-patologico devono essere specificati anchela profondit� di infiltrazione stromale, lÕestensione orizzontale della neoplasia e lo stato degli spazi vascolo-lin-fatici (invasione venosa/linfatica assente, presente, indeterminata).Nel sottostadio Ia1 il rischio di metastasi linfonodali, soprattutto se gli spazi vascolo-linfatici sono negativi, �praticamente nullo. Se la paziente � giovane, desiderosa di prole, disponibile ad un accurato follow-up, e i mar-gini e lÕapice del cono sono negativi, la conizzazione � una terapia adeguata (Livello di evidenza V). Negli altricasi � indicata unÕisterectomia totale extrafasciale, associata a linfadenectomia pelvica, anche eseguita per via la-paroscopica, solo in presenza di positivit� degli spazi vascolo-linfatici.Nel sottostadio Ia2 il rischio di metastasi linfonodali � intorno al 5-6%. La conizzazione, associata ad una linfade-nectomia pelvica eseguita anche per via laparoscopica, pu� essere utilizzata in casi molto selezionati, che soddi-sfano i criteri sopra riportati (Livello di evidenza VI). Negli altri casi � indicata unÕisterectomia radicale classe IIdi Piver con linfadenectomia pelvica.Pu� trovare uno spazio terapeutico anche lÕisterectomia radicale per via vaginale secondo Schauta, eventualmen-te associata a linfadenectomia pelvica secondo Mitra o eseguita per via laparoscopica (Livello di evidenza VI).

8.3.1.2 Stadio Ib1-IIa < 4 cm

La terapia dipende dallÕet�, dal performance status (PS), dalla patologia associata e dallÕorientamento di scuola.La paziente deve essere valutata congiuntamente dal ginecologo e dal radioterapista al momento della diagnosiper meglio stabilire il comportamento pi� idoneo nel singolo caso.La chirurgia radicale e la radioterapia esclusiva ottengono risultati sostanzialmente sovrapponibili in termini disopravvivenza, ma si diversificano per le sequele iatrogene (Livello di evidenza II).Le complicanze postoperatorie precoci sono rappresentate soprattutto dalle emorragie, dagli eventi trombo-em-bolici, dalle infezioni, dallÕileo e dalle fistole urinarie, mentre quelle tardive comprendono il linfedema agli artiinferiori, le alterazioni della continenza vescicale e la stenosi ureterale. Le complicanze post-radioterapiche pre-coci includono la cistite e la proctite acuta, mentre quelle tardive sono rappresentate dalla fibrosi pelvica, dallastenosi vaginale con dispareunia o impossibilit� ai rapporti, dalla stenosi ureterale e dalle turbe del transito in-testinale fino alla occlusione.Le complicanze del trattamento del carcinoma cervicale dovrebbero essere classificate secondo il glossario italo-francese.

8.3.1.2.1 Chirurgia

LÕisterectomia radicale classe II-III di Piver con linfadenectomia pelvica � utilizzabile soprattutto in pazienti diet� < 70 anni, con buon PS, prive di significative patologie associate, ed � comunque consigliabile in presenza dicondizioni (malattia infiammatoria pelvica, colite ulcerosa, morbo di Chron e diverticolosi grave) che controin-dichino la radioterapia. LÕisterectomia pu� essere presa in considerazione anche in casi selezionati di donne > 70anni in ottime condizioni generali.LÕisterectomia radicale classe II e quella classe III di Piver si sono dimostrate ugualmente efficaci in questo sta-dio di malattia, ma lÕintervento di classe II si associa ad una ridotta incidenza di complicanze tardive, soprattut-to di tipo urologico (Livello di evidenza II).é importante verificare lÕadeguatezza dei margini di resezione chirurgica, essendo la radicalit� dellÕinterventoun importante fattore prognostico. LÕesame istopatologico del pezzo operatorio deve riportare una serie di fattori prognostici a carico del T (entit�di invasione dello stroma cervicale, diametro tumorale, stato degli spazi vascolo-linfatici, diffusione parametria-le, diffusione vaginale, margini di resezione chirurgica, diffusione al corpo uterino) o dellÕN, la cui valutazione �essenziale per lÕeventuale scelta di una terapia adiuvante postoperatoria. Il significato della presenza nei linfo-nodi regionali di cellule tumorali isolate o in aggregati di dimensioni < 0,2 mm (isolated tumor cells) identificatecon tecniche speciali (valutazione delle citocheratine mediante immunoistochimica o analisi molecolare) � anco-ra incerto. In Letteratura non vi � attualmente consenso su come queste pazienti dovrebbero essere trattate (adifferenza del carcinoma della mammella). Attualmente questi casi vengono classificati come N+, con una notache specifica come le cellule sono state identificate.

220

CARCINOMA CERVICALE

8.3.1.2.2 Terapia adiuvante

In presenza di una positivit� dei linfonodi pelvici � indicata una radioterapia esterna con alte energie sulla pelvi(50 Gy, con frazionamento convenzionale, somministrati con tecnica a 4 campi conformata 3D) concomitantecon la somministrazione di cisplatino 40 mg/m2 settimanale (Livello di evidenza II). Qualora i linfonodi pelvicisiano negativi � indicata una radioterapia esterna sulla pelvi in presenza di interessamento microscopico dei pa-rametri, positivit� dei margini di resezione chirurgica e diametro tumorale valutato sul pezzo operatorio > 4 cm;questo trattamento adiuvante pu� anche essere indicato in presenza di positivit� degli spazi vascolo-linfatici odi infiltrazione dello stroma cervicale superiore al 50% (Livello di evidenza II). La radioterapia esterna pelvicapu� essere seguita dalla brachiterapia in presenza di interessamento vaginale (Stadio IIa clinico o patologico). Incasi particolari pu� essere presa in considerazione la radioterapia esterna con alte energie sulla pelvi concomi-tante con la somministrazione di cisplatino 40 mg/m2 settimanale anche in pazienti con linfonodi negativi macon fattori di rischio sul T. I criteri per la terapia adiuvante dopo isterectomia radicale sono indipendenti dallÕistotipo.

8.3.1.2.3 Radioterapia esclusiva

Quando si opta per il trattamento radiante esclusivo, questo deve comprendere la radioterapia esterna con alteenergie sulla pelvi (45 Gy, con frazionamento convenzionale, somministrati con tecnica a 4 campi conformata3D) associata a brachiterapia endocavitaria (HDR 500 cGy x 4-5 sedute; LDR/PDR 35 Gy in 24-36 ore). La bra-chiterapia prevede tecniche di remote loading e pu� essere effettuata con regime LDR, HDR, PDR. Gli applica-tori possono essere personalizzati tipo Chassagne o standard. I volumi, la geometria delle sorgenti, il calcolo delpiano di trattamento, la prescrizione della dose seguono regole comuni per tutti e tre i regimi. Il documento diriferimento � lÕICRU report 38. é auspicabile che la durata del trattamento sia compresa tra 8 e 10 settimane.

8.3.1.3 Stadio Ib2, IIa > 4 cm, IIb iniziale (interessamento del terzo mediale del parametrio)

Esistono due alternative terapeutiche rappresentate dalla chemio/radioterapia concomitante esclusiva e dallachemioterapia neoadiuvante seguita da isterectomia radicale. La paziente deve essere valutata congiuntamentedal ginecologo e dal radioterapista al momento della diagnosi per meglio stabilire il comportamento pi� idoneonel singolo caso.

8.3.1.3.1 Chemio/radioterapia concomitante

La chemio/radioterapia concomitante � ritenuta il trattamento standard nei paesi anglosassoni, sulla base diuna serie di studi randomizzati statunitensi pubblicati nel 1999 (Livello di evidenza I). Una meta-analisi dei 19trial controllati randomizzati sulla chemio/radioterapia nel carcinoma cervicale condotti tra il 1981 e il 2000 ecomprendenti complessivamente 4580 pazienti, ha dimostrato che questa modalit� terapeutica d� un beneficioassoluto del 16% in termini di sopravvivenza libera da progressione e del 12% in termini di sopravvivenza glo-bale rispetto alla radioterapia da sola (Livello di evidenza I). La chemio/radioterapia riduce significativamentesia le recidive locali (odds ratio [OR] = 0,61, p < 0,0001) sia le recidive a distanza (OR = 0,57, p < 0,0001).La chemioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia � stata ampiamente utilizzata in Argentina ed in Italiacon buoni risultati terapeutici (Livello di evidenza II). é in corso uno studio randomizzato del Gruppo di Gine-cologia Oncologica dellÕEORTC che confronta queste due modalit� terapeutiche. Il trattamento chemio-radiante esclusivo prevede una radioterapia esterna sulla pelvi con alte energie concomitan-te alla somministrazione di cisplatino 40 mg/m2 settimanale seguita da brachiterapia. Le modalit� tecniche dellaradioterapia sono sovrapponibili a quanto riportato nel paragrafo 8.3.1.2.3. La chemioterapia concomitante alla ra-dioterapia pu� anche prevedere lÕassociazione di taxolo 30 mg/m2 settimanale + cisplatino 40 mg/m2 settimanale.

8.3.1.3.2 Chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia

La chemioterapia neoadiuvante prevede lÕutilizzo di un regime a base di cisplatino per tre cicli. In pazienti conistotipo a cellule squamose � consigliabile lÕassociazione ifosfamide 5000 mg/m2 + MESNA 5000 mg/m2 + taxo-lo 175 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 (regime TIP) ovvero lÕassociazione taxolo 175 mg/m2 + cisplatino 75mg/m2 (regime TP) ogni tre settimane. In uno studio randomizzato italiano, il regime TIP si � dimostrato supe-riore alla combinazione di ifosfamide 5000 mg/m2 + MESNA 5000 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 (Livello dievidenza II). In pazienti con ipersensibilit� al taxolo si pu� usare il cisplatino in associazione con lÕifosfamide ocon il 5-fluorouracile. Se lÕistotipo della neoplasia � un adenocarcinoma, � indicata lÕassociazione epirubicina 80 mg/m2 + taxolo 175

CARCINOMA CERVICALE

221

mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 (regime TEP) ovvero lÕassociazione epirubicina 80 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2

(regime EP) ogni tre settimane. LÕintervento chirurgico, che deve essere programmato entro 3-5 settimane dallÕultimo ciclo di chemioterapia,deve consistere nellÕisterectomia radicale classe III-IV di Piver con linfadenectomia pelvica. La linfadenectomialombo-aortica deve essere eseguita in casi accuratamente selezionati (positivit� dei linfonodi lombo-aortici allÕi-maging preoperatorio o alla palpazione intraoperatoria).Un eventuale trattamento adiuvante post-operatorio (radioterapia esterna pelvica da sola o radioterapia esternapelvica concomitante a chemioterapia con cisplatino) viene deciso sulla base dellÕesame istopatologico del pezzooperatorio, secondo gli stessi criteri utilizzati per la scelta del trattamento adiuvante dopo chirurgia radicale pri-maria nello Stadio Ib1-IIa < 4 cm (vedi paragrafo 8.3.1.2.2).

8.3.1.4 Stadio IIb distale, IIb bulky, III

é indicata una chemio/radioterapia concomitante con alte energie sulla pelvi eventualmente seguita da brachi-terapia con le modalit� gi� indicate nel paragrafo 8.3.1.2.3: la dose somministrata con la tecnica a fasci esternipu� essere aumentata se la risposta della neoplasia non consente la realizzazione di una geometria soddisfacen-te con la brachiterapia.

8.3.1.5 Stadio IVa

Valgono le stesse indicazioni dello Stadio IIb distale, IIb bulky e III. In casi accuratamente selezionati pu� esserepresa in considerazione la chirurgia eviscerativa in prima istanza, eventualmente preceduta da chemioterapianeoadiuvante.

8.3.1.6 Stadio IVb

é indicato un trattamento con cisplatino in monochemioterapia o in regime di combinazione, eventualmente se-guito da radioterapia o chirurgia palliativa.

8.3.2 Terapia delle complicanze

8.3.2.1 Fistole urinarie

Le fistole urinarie sono principalmente rappresentate da quelle ureterali, che insorgono in circa lÕ1-2% delle pa-zienti sottoposte ad isterectomia radicale principalmente a causa della devascolarizzazione del tratto iuxta-ve-scicale dellÕuretere. Questa complicanza d� segno di s� in genere con perdita incontrollabile di urine dopo 2-3settimane dallÕintervento. LÕaccertamento definitivo richiede lÕurografia. La terapia consiste nellÕincannulamen-to dellÕuretere con stent doppio-J che viene lasciato in situ per 8-10 settimane. Se tale procedura non � applicabi-le o non risolve il problema, � necessario lÕintervento chirurgico con reimpianto in vescica. Le fistole vescicali, che compaiono nellÕ0,5%, dei casi, vanno trattate chirurgicamente.

8.3.2.2 Idroureteronefrosi

Idroureteronefrosi mono- o bilaterale pu� riscontrarsi sia alla diagnosi (carcinoma in Stadio IIIb) sia in presenzadi malattia recidivante dopo chirurgia e/o radioterapia. Gli stent endoureterali a doppio J, o, qualora questi nonfossero applicabili, la nefrotomia percutanea eco-guidata sono le procedure utilizzabili per il trattamento di que-sta complicanza. La normalizzazione della funzione renale in una paziente non pretrattata pu� consentire la fattibilit� della stra-tegia terapeutica programmata (chemio/radioterapia concomitante, chemioterapia neoadiuvante). In presenza di malattia recidivante � difficile che si riescano a posizionare gli stent endoureterali ed � molto pi�frequente il ricorso alla nefrotomia percutanea. La mancata normalizzazione della funzione renale dopo la deri-vazione urinaria � spesso dovuta ad unÕatrofia post-ostruttiva del rene. Gli stent ureterali possono inoltre essere utilizzati temporaneamente per il trattamento delle complicanzeostruttive del reservoir colico continente dopo chirurgia eviscerativa.


Il trattamento delle recidive dipende dalla sede e dal precedente trattamento, oltre che dallÕet� e dal PS della pa-ziente. Il trattamento pu� essere curativo nel caso di una recidiva vaginale isolata o di una recidiva pelvica centrale.

222

CARCINOMA CERVICALE

La brachiterapia endocavitaria e/o interstiziale, associata a radioterapia esterna pelvica, viene utilizzata nellarecidiva vaginale isolata in una paziente non precedentemente irradiata.In pazienti con recidiva pelvica centrale dopo chirurgia radicale esclusiva pu� essere utilizzata la chemio/radio-terapia concomitante, o, in casi particolari, la chirurgia eviscerativa. QuestÕultima rappresenta lÕunica possibilit�terapeutica in pazienti con recidiva pelvica centrale dopo radioterapia o dopo chemio/radioterapia concomitan-te esclusiva.La chirurgia eviscerativa deve essere riservata a pazienti con malattia pelvica centrale in assenza di diffusioneextra-pelvica e/o di metastasi linfonodali multiple o non resecabili (Livello di evidenza V). La comparsa dilinfedema spiccato agli arti inferiori, dolore lombo-sciatalgico e stenosi ureterale spesso indicano la presenzadi una malattia pelvica non resecabile in maniera radicale. Le pazienti devono essere sottoposte ad un accura-to work-up pre-operatorio, comprendente cistoscopia, rettoscopia, urografia, CT e/o RM, ed eventuale bio-psia del linfonodo scalenico. La PET pu� essere utilizzata per meglio valutare adenomegalie lombo-aortichedi dubbio significato. Soprattutto in pazienti con notevoli esiti fibrotici da radioterapia, lÕintervento pu� esse-re preceduto da unÕesplorazione laparoscopica o laparotomia per meglio verificare il possibile raggiungimen-to di una radicalit� chirurgica. La chirurgia eviscerativa deve essere effettuata in centri di riferimento specia-lizzati, che dispongano anche di idonee competenze chirurgiche per la fase ricostruttiva (anastomosi coloret-tale bassa con suturatici meccaniche, diversioni urinarie continenti con reservoir colico, impiego di lembimiocutanei, ecc.).Le pazienti candidate alla chirurgia eviscerativa possono ricevere anche un trattamento chemioterapico neo-adiuvante o adiuvante.Le pazienti con recidiva pelvica laterale dopo chirurgia radicale devono essere trattate con chemio/radioterapiaconcomitante. Le pazienti con recidiva pelvica laterale dopo chemio-radioterapia concomitante o radioterapia esclusiva hannouna prognosi infausta. In questi casi pu� essere utilizzata una chemioterapia a scopo palliativo. In casi accurata-mente selezionati pu� essere presa in considerazione una radioterapia intraoperatoria (IORT). Le pazienti con recidiva a distanza vengono generalmente trattate con chemioterapia. La chirurgia pu� esserepresa in considerazione in casi accuratamente selezionati di recidiva linfonodale isolata o di metastasi polmona-re isolata. La radioterapia pu� essere utilizzata, da sola o in associazione alla chemioterapia, in pazienti con reci-diva linfonodale para-aortica o con metastasi ossee.

8.4 FOLLOW-UP

Le pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per carcinoma cervicale in Stadio Ia1 e Ia2 devono essere sottopo-ste a controllo trimestrale nei primi due anni, quadrimestrale nel terzo anno, semestrale nel quarto-quinto anno,e annuale successivamente, comprendente accurata anamnesi, esame obiettivo generale, visita ginecologica,PAP test e colposcopia. Una Rx torace ed unÕecografia addomino-pelvica con cadenza annuale sono indicate inpazienti con positivit� degli spazi vascello-linfatici. Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione cli-nica. Le pazienti sottoposte a chirurgia demolitiva per carcinoma cervicale in Stadio Ia1 e Ia2 devono essere sottopostea controllo quadrimestrale nei primi due anni, semestrale fino al quinto anno, e annuale successivamente, com-prendente accurata anamnesi, esame obiettivo generale, visita ginecologica, PAP test e colposcopia. Una Rx to-race e unÕecografia addomino-pelvica con cadenza annuale sono indicate in pazienti con positivit� degli spazivascello-linfatici. Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica. Le pazienti con carcinoma cervicale invasivo in Stadio Ib1-IIa < 4 cm sottoposte a isterectomia radicale o in Sta-dio Ib2-IIb prossimale sottoposte a chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia radicale + radioterapia e/ochemio/radioterapia adiuvante devono essere sottoposte a controllo trimestrale nei primi due anni, quadrime-strale nel terzo anno, semestrale nel quarto-quinto anno, e annuale successivamente, comprendente accurataanamnesi, esame obiettivo generale, visita ginecologica, Pap-test e colposcopia. LÕecografia deve essere eseguitaogni sei mesi nei primi due anni e poi annualmente, per evidenziare precocemente lÕinsorgenza di unÕidroureto-nefrosi (sequela iatrogena, recidiva pelvica con coinvolgimento ureterale). LÕRx torace deve essere eseguita an-nualmente. La CT o la RM possono essere utilizzate routinariamente con periodicit� annuale nei primi tre anni,oppure riservate ai casi sospetti sulla base dellÕanamnesi o dellÕesame ginecologico. Ulteriori indagini devonoessere eseguite su indicazione clinica.Le pazienti con carcinoma in Stadio Ib1-IIa < 4 cm sottoposte a radioterapia esclusiva e quelle in Stadio Ib2-IVasottoposte a chemioradioterapia concomitante esclusiva in risposta completa al termine del trattamento devonoessere sottoposte a controllo trimestrale nei primi due anni, quadrimestrale nel terzo anno, semestrale nel quar-to-quinto anno, e annuale successivamente, comprendente accurata anamnesi, esame obiettivo generale, visitaginecologica, PAP test e colposcopia. LÕecografia deve essere eseguita ogni sei mesi nei primi due anni e poi an-nualmente, per evidenziare precocemente lÕinsorgenza di unÕidrouretonefrosi. La RM e/o la CT devono essereeseguite a distanza di 2-3 mesi dalla fine del trattamento e quindi annualmente o con una frequenza maggiore a

CARCINOMA CERVICALE

223

seconda dello stadio di malattia e del rischio di recidiva. LÕRx torace deve essere eseguita annualmente. Ulterio-ri indagini devono essere eseguite su indicazione clinica.Il dosaggio periodico dei marcatori tumorali (SCC per il carcinoma a cellule squamose, CA125 e CEA per lÕade-nocarcinoma) � opzionale.


1. American College of Obstetricians and Gynecologists: ACOG practice bulletin. Diagnosis and treatment of cervical carcino-mas. Number 35, May 2002. American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynaecol Obstet 2002; 78: 79-91.

2. Advisory Committe on Cancer Prevention: Recommendation on cancer screening in the European Union. EJC 2000; 36: 1473-8.3. Benedet JL, Odicino F, Maisonneuve P, et al: Carcinoma of the cervix uteri. J Epidemiol Biostat 2001; 6: 5-44. 4. Benedetti-Panici P, Greggi S, Colombo A, et al: Neoadjuvant chemotherapy and radical surgery versus exclusive radiotherapy in

locally advanced squamous cell cervical cancer: results from the Italian multicenter randomized study. J Clin Oncol 2002; 20: 179-88.

5. Bulgaresi P, Cariaggi MP, Carozzi FM, et al: Conventional Pap smear and liquid-based cervical cytology smear: comparison fromthe same patient. Tumori 2002; 88: 288-90.

6. Creasman WT, Zaino RJ, Major FJ, DiSaia PJ, Hatch KD, Homesley HD: Early invasive carcinoma of the cervix (3 to 5 mm in-vasion): risk factors and prognosis. A Gynecologic Oncology Group study. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 62-5.

7. De Palo G: Neoplasie del tratto genitale inferiore femminile. In: Bonadonna G, Robustelli della Cuna G, Valagussa P (eds):Medicina oncologica, settima edizione. Milano, Casa Editrice Masson, 2003; 1083- 143.

8. Green JA, Kirwan JM, Tierney Jf, et al: Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer ofthe uterine cervix: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2001; 358: 781-6.

9. Kurman RJ (ed): BlausteinÕs pathology of the female genital tract, 5th ed. New York, Springer-Verlag, 2002.10. Landoni F, Maneo A, Colombo A, et al: Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer.

Lancet 1997; 350: 535-40.11. Landoni F, Maneo A, Cormio G, et al: Class II versus class III radical hysterectomy in stage IB-IIA cervical cancer: a prospective

randomized study. Gynecol Oncol 2001; 80: 3-12.12. Lukka H, Hirte H, Fyles A, et al: Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Gynecology Disease Site Group. Concurrent

cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer - a meta-analysis. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2002; 14: 203-12.13. Morris M, Eifel PJ, Lu J, et al: Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for

high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: 1137-43.14. Perez CA, Grigsby PW, Castro-Vita H, Lockett MA: Carcinoma of the uterine cervix. Impact of prolongation of overall treatment

time and timing of brachytherapy on outcome of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32: 1275-88.15. Resbeut M, Fondrinier E, Fervers B, et al, F�deration Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer, Soci�t� Fran�aise

dÕOncologie Gynecologique, F�d�ration Hospitali�re de France, Federation de Cancerologie des CHR & U: Standards, op-tions and recommendations for the management of invasive cervical cancer patients (non metastastic). Bull Cancer 2003; 90: 333-46.

16. Rose PG: Chemoradiotherapy for cervical cancer. Eur J Cancer 2002; 38: 270-8.17. Societ� Italiana Oncologia Ginecologica: Manuale di ginecologia oncologica. Torino, UTET, 1998. 18. Thomas GM: Adjuvant therapy after primary surgery for stage I-IIA carcinoma of the cervix. J Natl Cancer Inst Monogr 1996;

21: 77-83.19. Zanetta G, Fei F, Mangioni C: Chemotherapy with paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin for the treatment of squamous cell cervical

cancer: the experience of Monza. Semin Oncol 2000; 27 (Suppl 1): 23-7.20. Zola P, Magistris A, Landoni F, et al: The role of the French-Italian glossary of complications in the outcome evaluation of cervical

cancer treatment: an Italian multicentric study. Crit Rev Oncol Hematol 2003; 48: 317-21.


1. Societ� Italiana di Ginecologia Oncologica: Manuale di ginecologia oncologica. 1998. 2. Annual report 24. FIGO. 2001.3. Societ� Fran�aise dÕOncologie Gynecologique, Federation Hospitali�re de France, Federation de Cancerologie des CHR &

U: Standards, options and recommendations for the management of invasive cervical cancer patients (non metastastic). 2002.4. American College of Obstetricians and Gynecologists: ACOG practice bulletin. Diagnosis and treatment of cervical

carcinomas. Number 35, May 2002.5. Linee Guida AIRO 2004.

224

CARCINOMA CERVICALE

8.6 APPENDICE

8.6.1 Classificazione istologica

La classificazione istologica del carcinoma cervicale e dei suoi precursori deve seguire la classificazione WHO.

TUMORI EPITELIALI E LESIONI CORRELATE

Lesioni squamose¥ Lesioni intraepiteliali squamose (displasia-carcinoma in situ; cervical intraepithelial neoplasia (CIN):

Ð Displasia lieve (CIN1)Ð Displasia moderata (CIN2)Ð Displasia grave (CIN3)Ð Carcinoma in situ (CIN3)

¥ Carcinoma squamosoÐ CheratinizzanteÐ Non cheratinizzanteÐ VerrucosoÐ CondilomatosoÐ PapillareÐ Linfoepitelioma-like

Lesioni ghiandolari¥ Lesione intraepiteliale ghiandolare

Ð Adenocarcinoma in situ

Adenocarcinoma¥ Mucinoso (endocervicale, intestinale)¥ Endometroide¥ Cellule chiare¥ Sieroso¥ Mesonefrico

Altri tumori epiteliali¥ Carcinoma adenosquamoso¥ Carcinoma a cellule glassate¥ Carcinoma adenoide cistico¥ Carcinoma basale adenoide ¥ Tumore carcinoide¥ Carcinoma a piccole cellule¥ Carcinoma indifferenziato

GRADO ISTOLOGICO

Per il grading del carcinoma invasivo sono stati suggeriti 3 gradi:¥ Gx il grado di differenziazione non pu� essere accertato¥ G1 ben differenziato¥ G2 moderatamente differenziato¥ G3 scarsamente differenziato

A differenza del carcinoma cervicale squamoso, molti Autori graduano lÕadenocarcinoma cervicale sulla basedella sua architettura (ghiandolare e papillare versus le aree solide) e sulla base dei quadri nucleari:¥ G1 piccola componente solida e lieve atipia nucleare¥ G2 intermedio tra 1 e 3¥ G3 aspetto solido e grave atipia nucleare.

Tumori con nessuna differenziazione o differenziazione minima (carcinoma indifferenziato secondo WHO) so-no classificati come Grado 4.


La stadiazione della neoplasia deve seguire la nomenclatura della FIGO (Montreal 1994)

Stadio 0 Carcinoma in situ

Stadio I Il carcinoma � confinato alla cervice uterina (non si dovrebbe tenere conto dellÕestensione al corpo uterino)

Ia Carcinoma invasivo, diagnosi solo microscopica. Tutte le lesioni macroscopicamente evidenti Ð anche se coninvasione superficiale Ð rientrano nello stadio Ib

Ia1 Invasione stromale in profondit� minore di 3,0 mm ed estensione orizzontale massima di 7,0 mm

Ia2 Invasione stromale fra 3,0 mm e 5,00 mm ed estensione orizzontale massima di 7,00 mm

Ib Lesione clinicamente visibile limitata alla cervice o lesione microscopicamente di dimensione maggioredello stadio Ia2

Ib1 Lesione clinicamente visibile di dimensione massima di 4,0 cm

Ib2 Lesione clinicamente visibile di dimensione massima oltre i 4 cm

Stadio II Tumore che si estende oltre lÕutero, ma non alla parete pelvica o al terzo inferiore della vagina

IIa Nessun interessamento parametriale

IIb Interessamento parametriale

Stadio III Tumore che si estende alla parete pelvica e/o invade il terzo inferiore della vagina e/o determinaidronefrosi o esclusione funzionale del rene

IIIa Invasione del terzo inferiore della vagina, non estensione alla parete pelvica

IIIb Estensione alla parete pelvica e/o idronefrosi o esclusione funzionale del rene

Stadio IV Il carcinoma si � esteso oltre la pelvi o ha interessato la mucosa della vescica o del retto. Un edemabolloso non permette di attribuire il tumore allo Stadio IV

IVa Diffusione agli organi adiacenti

IVb Diffusione agli organi a distanza

CARCINOMA CERVICALE

225


Carcinoma microinvasivo: opzioni terapeutiche

S� à conizzazione; linfadenectomia pelvica laparoscopica se ISVL

Stadio Ia1à desiderio di prole

No > isterectomia totale extrafasciale; linfadenectomia pelvica se ISVL

S� à conizzazione + linfadenectomia pelvica laparoscopica

Stadio Ia2à desiderio di prole

No > isterectomia radicale Piver II + linfadenectomia pelvica

ISVL = infiltrazione spazi vascolo-linfatici.

226

CARCINOMA CERVICALE

Carcinoma cervicale in Stadio Ib1-IIa < 4 cm. Opzioni terapeutiche

N+ à chemio/radioterapia concomitante pelvica

A) Isterectomia radicale classe II (-III)

di Piver + linfadenectomia pelvica nessun trattamento adiuvante

N -

radioterapia esterna pelvica* se:

Ð interessamento microscopico dei parametri

Ð cut-through

Ð diametro tumorale sul pezzo operatorio > 4 cm

Ð ISVL (opzionale)

Ð invasione stroma cervicale > 50% (opzionale)*

B) Radioterapia esterna pelvica + brachiterapia

* chemio-radioterapia concomitante in casi selezionati.

ISVL = infiltrazione spazi vascolo-linfatici.

Carcinoma cervicale in Stadio Ib2, IIa > 4 cm, IIb iniziale. Opzioni terapeutiche

A) Chemio/radioterapia concomitante pelvica a base di cisplatino seguita da brachiterapia

B) Chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino* seguita da isterectomia radicale classe III-IV di Piver + linfadenectomia

pelvica (+ linfadenectomia lombo-aortica in casi selezionati)

* carcinoma a cellule squamose: cisplatino + taxolo ± ifosfamide oppure cisplatino + ifosfamide o 5-fluororuracile; adenocar-

cinoma: cisplatino + epirubicina ± taxolo

Carcinoma cervicale in Stadio IIb ÒdistaleÓ, III, IVa. Opzioni terapeutiche

A) Chemio/radioterapia concomitante pelvica a base di cisplatino seguita da brachiterapia (se il tumore � responsivo alla ra-

dioterapia esterna)

B) Eviscerazione pelvica in pazienti accuratamente selezionate con malattia in Stadio IVa

Carcinoma cervicale: Stadio IVb. Opzioni terapeutiche

Cisplatino in monochemioterapia o in regime di combinazione seguito da radioterapia o chirurgia palliativa individualizzata.

CARCINOMA CERVICALE

227



A

A

A

A

A

A

B

B

B

B

B

B

C

C

D

A

A

A

A

C

A

A

B

B

C

C

D

Visita

Colposcopia, biopsia

Conizzazione

Visita


Rx torace

Eco addome

TC/RMN

Urografia

Cistoscopia

Rettoscopia

Visita in narcosi

Clisma opaco

Marker (SCC, CA 125, CEA)

PET

Visita


Rx torace

TC/RMN

Eco addome

Cistoscopia

Rettoscopia

Visita in narcosi

Urografia

Clisma opaco

Marker (SCC, CA 125, CEA)

PET

Preclinico(Ia)

Clinico iniziale(Ib1- IIa < 4 cm)

Clinico avanzato(Ib2- IIa > 4 cm)

TC = tomografia computerizzata; RMN = risonanza magnetica nucleare; PET = tomografia ad emissione di positroni.


V

V

VI

V

II

II

I

II

I

I

VI

VI

B

B

C

B

A

A

A

A

A

A

D

B

Conizzazione

Isterectomia Piver I

Conizzazione + linfadenectomia

Isterectomia Piver II

Isterectomia Piver II-III ± RTE o CT/RTE (fattori di rischio)

RTE pelvica + BCT

CT/RTE concomitante + BCT

NACT/Isterectomia Piver III-IV



NACT + evisceratio

CT/RTE o chirurgia individualizzata

Ia1

Ia2

Ib1-IIa < 4 cm

Ib2-IIb distale

IIIa-IIIb

IVa

IVb

8.6.5 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico

RTE = radioterapia esterna con alte energie; CT = chemioterapia; BCT = brachiterapia; NACT = chemioterapia neoadiuvante.

Chirurgia conservativa

Chirurgiademolitiva

Isterectomia radicale

Radioterapia esclusiva

Visita, colposcopia, pap-test¥ ogni 3 mesi x 1-2 anni¥ ogni 4 mesi x 3 anni¥ ogni 6 mesi x 4-5 anni¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni

Rx torace, eco addome se LVSI+¥ ogni anno

Visita, colposcopia, pap-test¥ ogni 4 mesi x 1-2 anni¥ ogni 6 mesi x 3-4-5 anni¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni

Rx torace, eco addome se LVSI+¥ ogni anno


Rx torace¥ ogni anno

Eco addome¥ ogni 6 mesi x 1-2 anni¥ poi annuale

TC/RMN¥ ogni anno x 1-3 anni

SCC, CA 125¥ ogni 6 mesi




TC/RMN¥ dopo 2-3 mesi dalla fine del trattamento

e dopo ogni anno¥ ogni anno x 1-3 anni


228

CARCINOMA CERVICALE



A

B

A

A

B

B

C

C

A

B

B

A

C

Preclinico(Ia)

Clinico iniziale(Ib1-IIa < 4 cm)

CARCINOMA CERVICALE

229

LSVI = invasione spazi vascolo linfatici; TC = tomografia computerizzata; RMN = risonanza magnetica nucleare; NACT =chemioterapia neoadiuvante; CT = chemioterapia; RTE = radioterapia esterna con alte energie.

NACT + Piver III-IV

CT/RTE concomitante











8.6.6 Algoritmo follow-up (continua)


A

B

B

C

C

A

B

B

C

C

Ib2-IIb distale

Ib2-IV

230

CARCINOMA CERVICALE
















raccomandazioni cliniche per i principali tumori...

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