223223Ra dichlorid Ra dichlorid v lv l ééččbběě mCRPCmCRPC

Jozef KubinyiJozef KubinyiUNM 1. LF UK a VFN, PrahaUNM 1. LF UK a VFN, Praha

Workshop Onkosekce Workshop Onkosekce ČČUS ve spoluprUS ve spolupr ááci se SAU ci se SAU

dne 5.4.2014dne 5.4.2014

Historie radionuklidovHistorie radionuklidov éé terapieterapie

19361936 John Lawrence John Lawrence poupou žžilil 3232P P u myu my šíší s leuks leuk éémimi íí

19381938 3232P P poprvpoprv éé u u ččlovlov ěěkaka-- pac. pac. 2929 let s chronickoulet s chronickoumyeloidnmyeloidn íí leukleuk éémimi íí

19411941 8989Sr Sr k lk l ééččbběěosteoblastických metaosteoblastických meta

19421942 131131I I –– prvnprvn íí terapeutickterapeutick ééuužžitit íí u ca u ca šštt íítntn éé žžlláázyzy

Typ záření Složení Dosah ve tkáni

Alpha α2+

2 p + 2 n mikro m

Betaβ

1-e minus mili m

Gammaγ

0fotony m

Radionuklidy s rozpadem alfaRadionuklidy s rozpadem alfa

211211At At –– Astat Astat 213213Bi Bi –– Bismut Bismut 212212Pb Pb –– Olovo Olovo 212212Po Po –– Polonium Polonium 223223Ra Ra –– Radium Radium 225225Ac Ac –– AktiniumAktinium

•• dolet 50 dolet 50 –– 90 90 µµµµµµµµm (do max. 10 bunm (do max. 10 bun ěěk) k) •• aažž 100 x v100 x věěttšíší letlet áálnln íí efekt neefekt ne žž ββββββββ--•• vysoký povysoký po ččet DNA ireparabilnet DNA ireparabiln íích zmch zm ěěnn

Mechanismus radiaMechanismus radia ččnněěindukovanindukovan éého poho po šškozenkozen íí DNADNA

bunbun ěčěčěčěčěčěčěčěčnnáá smrtsmrt

PoPošškozenkozen íí dvou dvou řřřřřřřřetetěěěěěěěězczcůůůůůůůů

PoPošškozenkozen íí jednoho jednoho řřřřřřřřetetěěěěěěěězcezce

RadionuklidovRadionuklidov áá terapie terapie kostnkostn íích metastch metast áázz

-- alfa zalfa z áářřiiččee

KlinickKlinick éé ddůůsledky kostnsledky kostn íích metastch metast áázz

KostnKostn íí bolestbolest

PatologickPatologick áá frakturafraktura

Komprese mKomprese m ííchychy

Anemie, Anemie, trombocytopenietrombocytopenie

Nutnost chirurgickNutnost chirurgick ééintervenceintervence

SnSníížženeníí kvality kvality žživotaivota

ZkrZkr áácencen íí žživotaivota

αααααααα

RADIUM 223Ra DICHLORIDE - mechanizmus ú činku

Ra

88

56

Ba

Sr

38

20

Ca

Radium Ra 223 Dichloride:Radium Ra 223 Dichloride:maximmaxim áálnln íí αα--rozpad, minimrozpad, minim áálnln íí ββββββββ-- and and γγ--rozpadrozpad

Z celkovZ celkov ěě emitovanemitovan éé energie:energie:–– 93.5% 93.5% : : αααααααα--ččáásticestice–– < 4% < 4% : : ββββββββ--ččáásticestice–– < 2% < 2% :: γγ-- or xor x --fotonyfotony

PoloPolo ččas rozpadu 11,4 dneas rozpadu 11,4 dneEnergie zEnergie z áářřeneníí alfa 5alfa 5 --7,5 7,5

MeVMeV

223Ra11.43 d

219Rn3.96 s

α

α

α

α

β−

β−

β−

α

215Po1.78 ms

211Pb36.1 min

207TI4.77 min

211Bi2.17 min

211Po516 ms

207Pbstable

(0.28%)

(99.72%)

Radium 223 rozpadovářada

α β

Příklady zá řičů: Radium -223

Strontium -89,

Samarium -153Velikost

Relativní hmotnost 7000 1Energie po čáteční (MeV) 5-9 0.05-2.3LET (KeV/µm) 60-300 0.1-1.0Náboj +2 −1Iónové páry/ µm 2000-7000 5-20DNA zásahů na letální efekt 1-4 > 1000

RozdRozd ííl mezi alfa a beta zl mezi alfa a beta z áářřeneníímm

•• Hydroxyapatit = anorganický minerHydroxyapatit = anorganický miner áál slol slo žžený z kalcia a fosforu ený z kalcia a fosforu (Ca(Ca1010(PO(PO44))66(OH)(OH)22), je z), je záákladnkladn íí anorganickou komponentou kostianorganickou komponentou kosti

•• Radium 223 Radium 223 je inkorporovje inkorporov ááno namno nam íísto kalcia do nových depozit sto kalcia do nových depozit hydroxyapatitu v novotvohydroxyapatitu v novotvo řřenenéé kosti okolo metastkosti okolo metast áázyzy

Radium 223Radium 223

FosforFosfor

CalciumCalcium

•• Radium Ra 223 dichlorid Radium Ra 223 dichlorid (analog Ca) (analog Ca) –– je je inkorporovinkorporov áán do kostnn do kostn íí matrix a preferenmatrix a preferen ččnněě se se vychytvychyt áávváá v novotvov novotvo řřenenéé kosti okolo metastkosti okolo metast áázz

•• Emituje vysoko energetickEmituje vysoko energetick éé αα--ččáástice s vysokým stice s vysokým LET LET –– velký letvelký let áálnln íí efektefekt

•• Vzhledem ke krVzhledem ke kr áátktk éému dosahu mmu dosahu m áá velmi velmi lokalizovaný efekt na nlokalizovaný efekt na n ěěkolik mkolik m áálo bunlo bun ěěk v okolk v okol íí(2(2--10 10 bunbun ěčěčných prných pr ůůmměěrrůů))

•• PoPošškozenkozen íí okolnokoln íí normnorm áálnln íí tktk áánněě je proto je proto minimalizovminimalizov ááno (zejmno (zejm ééna kostnna kostn íí ddřřeneněě))

SOUHRN I. (teorie) SOUHRN I. (teorie)

RADIUM 223Ra DICHLORIDE - praktick é informace

1.1. NNáázev pzev p řříípravkupravkuXofigo 1000 kBq/ml injekXofigo 1000 kBq/ml injek ččnníí roztokroztokJedna lahviJedna lahvi ččka = 6 ml = 6 MBq ka = 6 ml = 6 MBq 223223Ra inj. roztokuRa inj. roztoku

2.2. FyzikFyzik áálnln íí charakteristikacharakteristikaalfa zalfa z áářřiičč s polos polo ččasem 11,4 dne a energiasem 11,4 dne a energi íí 55--7,5 MeV7,5 MeV

3.3. IndikaceIndikacemCRPC s kostnmCRPC s kostn íími meta a bez viscermi meta a bez viscer áálnln íích meta ch meta Scintigrafie skeletu podmScintigrafie skeletu podm íínkounkouTerapie je vTerapie je v áázanzanáá na KOC na KOC –– onkolog, urolog, NMonkolog, urolog, NM

4.4. DDáávkovvkov áánnííAplikace jenom na kvalifikovanAplikace jenom na kvalifikovan éém oddm odd ěělenlen íí NM.NM.(kvalifikovaný = povolen(kvalifikovaný = povolen íí pro pro 223223Ra)Ra)DDáávka 50kBq / kg hmotnostivka 50kBq / kg hmotnostiv intervalu 4 týdny a celkem v 6ti dv intervalu 4 týdny a celkem v 6ti d áávkvk ááchch

5.5. ZpZpůůsob podsob pod áánnííPomalPomal áá intravenintraven óóznzníí injekce injekce –– cca 1 minuta /apl.cca 1 minuta /apl.NutnNutn éé do kanyly s ndo kanyly s n áásledným proplachem 10 ml sledným proplachem 10 ml fyziologickfyziologick éého roztokuho roztokuHospitalizace nenHospitalizace nen íí nutnnutn ááPacient dostane pouPacient dostane pou ččeneníí (stejn(stejn éé jako u beta RF)jako u beta RF)

6.6. KontraindikaceKontraindikaceNeexistujNeexistuj íí žžáádndn éé znznáámméé kontraindikacekontraindikace

OnemocnOnemocn ěěnníí a sna sn íížženenáá funkce jater funkce jater –– nevadnevad íí, , nemetabolizuje se ani se nevylunemetabolizuje se ani se nevylu ččuje juje j áátry.try.OnemocnOnemocn ěěnníí a sna sn íížženenáá funkce ledvin funkce ledvin –– nevadnevad íí, , vyluvylu ččovov áánníí momoččíí je minimje minim áálnln íí, hlavn, hlavn íí cestou je cestou je stolice.stolice.PPřři poruchi poruch áách funkce jater a ledvin nench funkce jater a ledvin nen íí nutnnutn ááúúprava dprava d áávkovvkov áánníí ppřříípravku Xofigo.pravku Xofigo.

7.7. ZvlZvl ášáštntn íí upozornupozorn ěěnníí a opata opat řřeneníí po poupo pou žžitit ííSuprese kostnSuprese kostn íí ddřřeneněě –– konkrkonkr éétntněětrombocytopenie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, pancytopenie.pancytopenie.PPřřed terapied terapi íí nutnnutn éé hematologickhematologick éé vyvy ššetetřřeneníí

PoPožžadovanadovan éé hodnoty phodnoty p řřed prvned prvn íí terapiterapi íí a pa přřed daled dal šíšíterapiterapi íí vyvy ššíšší nenežž::absolutnabsolutn íí popoččet neutrofilet neutrofil ůů 1,5 x 101,5 x 1099/l 1,0 x 10/l 1,0 x 10 99/l/lpopoččet trombocytet trombocyt ůů 100 x 10100 x 1099/l 50 x 10/l 50 x 10 99/l/lhemoglobinhemoglobin 10 g/dl10 g/dl

PPřři nedosai nedosa žženeníí je nutnje nutn éé individuindividu áálnlněě zvzváážžit it ppřříínos/rizikonos/rizikoZvlZvl ášáštntn íí opatrnost opatrnost –– ppřři poi po šškozenkozen íí kostnkostn íí ddřřeneněěCHT nebo v rCHT nebo v r áámci onemocnmci onemocn ěěnníí -- superscansuperscan

7.7. PokraPokra ččovov áánnííZvlZvl ášáštntn íí upozornupozorn ěěnníí a opata opat řřeneníí po poupo pou žžitit ííM. Crohn a colitis ulcerosa M. Crohn a colitis ulcerosa –– protoproto žže se Xofigo e se Xofigo vyluvylu ččuje do stolice, je mouje do stolice, je mo žžnnéé zhorzhor ššeneníí stavu u stavu u ttěěchto pacientchto pacient ůů je nutnje nutn éé individuindividu áálnlněě zvzváážžit it ppřříínos/rizikonos/riziko

Komprese mKomprese m ííchy, fraktury kostchy, fraktury kost íí –– nejdnejd řřííve obvyklý ve obvyklý postup a apostup a a žž po stabilizaci terapie Xofigempo stabilizaci terapie Xofigem

OsteonekrOsteonekr óóza za ččelisti elisti –– 0,67% pacient0,67% pacient ůů, ale v, ale v ššichni ichni mměěli CHT a bisfosfonli CHT a bisfosfon ááty pty p řřed led l ééččbou Xofigembou Xofigem ……

SekundSekund áárnrn íí malignmalign íí tumory tumory –– stochastickstochastick éé úúččinky, inky, vzhledem ke stadiu onemocnvzhledem ke stadiu onemocn ěěnníí zanedbatelnzanedbateln éé

7.7. PokraPokra ččovov áánnííAntikoncepce u muAntikoncepce u mu žůžů –– mměěla by být po lla by být po l ééččbběěprovprov áádděěna do 6 mna do 6 m ěěssííccůů po ukonpo ukon ččeneníí llééččbyby

Fertilita Fertilita –– momo žžný významný ný významný úúččinek, minek, m ěěla by se la by se zvzváážžit konzervace spermiit konzervace spermi íí ppřřed led l ééččbou, pokud je v bou, pokud je v plpl áánu jenu je ššttěě oplodoplod ňňovatovat

TTěěhotenstvhotenstv íí a kojena kojen íí –– žženenáám se nepodm se nepod áávváá, , ttěěhotenstvhotenstv íí je absolutnje absolutn íí kontraindikace!kontraindikace!

ŘŘíízenzeníí vozidel a strojvozidel a stroj ůů –– nemnem áá vliv.vliv.

8.8. Interakce s jinými lInterakce s jinými l ééččivyivySoubSoub ěžěžnnáá chemoterapie s Xofigem mchemoterapie s Xofigem m ůžůže me míít t aditivnaditivn íí vliv na supresi kostnvliv na supresi kostn íí ddřřeneněě

BezpeBezpeččnost a nost a úúččinnost soubinnost soub ěžěžnnéé chemoterapie chemoterapie nebyla stanovenanebyla stanovena

9.9. NeNežžáádoucdouc íí úúččinky (600 pacientinky (600 pacient ůů klinickklinick éé zkouzkou ššeneníí))

NejNejččastastěějjšíší –– u vu v ííce nece ne žž 10% pacient10% pacient ůů::prprůůjem, nevolnost, zvracenjem, nevolnost, zvracen íí, trombocytopenie, trombocytopenie

NejzNejzáávavažžnněějjšíšítrombocytopenietrombocytopenie11,5% Xofigo vs 5,6% placebo11,5% Xofigo vs 5,6% placeboneutropenieneutropenie5% Xofigo vs 1% placebo5% Xofigo vs 1% placebo

ZZřříídkavdkav éé –– bolest v mbolest v m ííststěě injekce, otok injekce, otok –– 1,2% 1,2%

10.10. PPřřededáávkovvkov áánnííExtrExtr éémnmněě nepravdnepravd ěěpodobnpodobn éé, odpov, odpov ííddáá NM, nenNM, nen ííspecifickspecifick éé antidotum, obecnantidotum, obecn ěě podppodp ůůrnrn áá llééččbaba

11.11. FarmakodynamickFarmakodynamick éé vlastnostivlastnostiJako vJako v áápnpn íík, vk, v áázzáán na kost n na kost –– na na

hydroxyapatit, hydroxyapatit, úúččinninn áá sloslo žžka je alfa zka je alfa z áářřiičč

12. 12. KlinickKlinick áá úúččinnostinnostALSYMPCA ALSYMPCA –– 809 pacient809 pacient ůůALAL pharadinpharadin aa in in SYMSYMptomatic ptomatic PProstate rostate CACA

-- prodlouprodlou žženeníí žživota o ivota o 3.6 m3.6 měěssííce vsce vs placebo placebo -- prodlouprodlou žženeníí ččasu do prvnasu do prvn íí „„ skeletskelet áálnln íí ppřřííhodyhody ““o o 5.8 5.8 mměěssííce vs ce vs placebo placebo -- velmi dobrvelmi dobr áá tolerancetolerance

13.13. FarmakokinetickFarmakokinetick éé vlastnostivlastnostiPo intravenPo intraven óóznzníí injekci je rychlinjekci je rychl áá eliminace z krve eliminace z krve do do kostkost íí (predilek(predilek ččnněě lem kostnlem kostn íích metastch metast ááz) a z) a vyluvylu ččuje se uje se do stdo st řřevaeva15 minut = 20% aktivity v krvi15 minut = 20% aktivity v krvi4 hodiny = 4% aktivity v krvi4 hodiny = 4% aktivity v krvi24 hodin = men24 hodin = men ěě nenežž 1% v krvi1% v krviNebylo pozorovNebylo pozorov ááno no žžáádndn éé významnvýznamn éé vychytvychyt áávváánníí v v jiných orgjiných org áánech jako jsou srdce, ledviny, jnech jako jsou srdce, ledviny, j áátra, tra,

momoččový mový m ěěchýchý řř nebo slezinanebo slezina

14. 14. BiotransformaceBiotransformace223223Ra je izotop, který se rozpadRa je izotop, který se rozpad áá na mna m ííststěě vychytvychyt áánníí a a nennen íí ddáál metabolizovl metabolizov áán.n.

15.15. EliminaceEliminacePPřřeveváážžnněě stolicstolic íí (ale ne do (ale ne do žžlulučči), jen asi 5% moi), jen asi 5% mo ččíí

16. 16. NNááslednsledn áá llééččba cytotoxickými lba cytotoxickými l áátkamitkamiV prV průůbběěhu studie ALSYMPCA s randomizachu studie ALSYMPCA s randomizac íí 2:1 2:1

dostalo 17% pacientu ve skupindostalo 17% pacientu ve skupin ěě Xofigo a 17% Xofigo a 17% pacientpacient ůů ve skupinve skupin ěě placeba cytotoxickou placeba cytotoxickou chemoterapii v rchemoterapii v r ůůzných dobzných dob áách po poslednch po posledn ííllééččbběě. .

Mezi tMezi těěmito skupinami nebyly pozorovmito skupinami nebyly pozorov áány ny žžáádndn éérozdrozd ííly v hematologických laboratornly v hematologických laboratorn íích ch hodnothodnot áách.ch.

17.17. FarmaceutickFarmaceutick éé úúdajedajePomocnPomocn éé lláátky tky –– voda, citrvoda, citr áát sodný, chlorid t sodný, chlorid sodný, sodný, kyselina chlorovodkyselina chlorovod ííkovkov áá zzřřededěěnnááDoba pouDoba pou žžitelnosti itelnosti –– 28 dn28 dnůůUschovUschov áánníí –– na NM (AZ, SUJB)na NM (AZ, SUJB)LahviLahvi ččka je, poka je, po ččííttáána na jednoho pacienta, na na jednoho pacienta, odebere se odebere se z nz níí potpot řřebnebn éé mnomno žžstvstv íí podle podle hmotnosti pacientahmotnosti pacientaLikvidace zbytku na NM (vymLikvidace zbytku na NM (vym řřeneníí ve zvlve zvl ášáštntn íí

mmíístnosti)stnosti)

18. 18. DozimetrieDozimetrieOsteogennOsteogenn íí bubuňňky ky –– 1,15 Gy/MBq1,15 Gy/MBqČČervenerven áá kostnkostn íí ddřřeeňň –– 0,13 Gy/MBq0,13 Gy/MBqOstatnOstatn íí –– zanedbatelnzanedbateln éé

•• Xofigo mXofigo m ůžůže být poue být pou žžito u muito u mu žůžů s CRCP se s CRCP se symptomatickými metastsymptomatickými metast áázami v kostech a bez zami v kostech a bez znznáámých viscermých viscer áálnln íích metastch metast áázz

•• Jeho uJeho u žžitit íí nennen íí limitovlimitov ááno pno p řředchozedchoz íím poum pou žžitit íím m chemoterapie (docetaxel)chemoterapie (docetaxel)

•• V prvnV prvn íí linii je alternativou estramustinu, linii je alternativou estramustinu, docetaxelu a abirateronudocetaxelu a abirateronu

•• Ve druhVe druh éé linii (progrese) je alternativou podlinii (progrese) je alternativou pod áánnííkabazitaxelu kabazitaxelu čči abirateronui abirateronu

•• PaliativnPaliativn ěě je výhodnou alternativou k beta je výhodnou alternativou k beta zzáářřiičůčům (kromm (krom ěě úúlevy bolesti prodloulevy bolesti prodlou žženeníí celkovcelkov ééddéélky plky p řřeežžitit íí a doby do za doby do z áávavažžnnéé kostnkostn íí ppřřííhody)hody)

SOUHRN II. (praxe) SOUHRN II. (praxe)

JeJeššttěě jednou djednou d ěěkuji za trpkuji za trp ěělivostlivost