¿Qué hemos aprendido

en el cáncer de vejiga? VINFLUNINA

Teresa de Portugal

Complejo Hospitalario Zamora

Varón 69 años - fumador 60 cig/d - no HTA, DM, cardiopatía ..

CASO CLÍNICO

2010 2011 2012 2013 2014

Tumoración 1’7 cm en pelvis renal D

Tumoración 5 cm en vejiga + dudosa infiltración ureter Izq

Nefroureterectomia Dcha RTU

Pelvis: Ca. Urotelial bajo grado no infiltrante

Vejiga: Ca. Urotelial alto grado infiltración masiva de la muscular

Al mes: PROGRESIÓN LOCAL: creatinina = 10 → nefrostomia percutánea 6 nódulos cutáneos de 1-1’5 cm → Mts ca. Urotelial (CK7 +, CK 20 +)

CASO CLÍNICO

2010 2011 2012 2013 2014

Nefroureterectomia Dcha x CA. UROTELIAL PELVIS no infiltrante CA. UROTELIAL VEJIGA M1 (cutáneas) → RTU + nefrostomia Izq

Varón 69 años

Julio: ONCOLOGÍA

¿ FACTORES PRONÓSTICOS?

¿ FIT o UNFIT ?

* NCCN Guidelines version 1.2011

Factores pronósticos en 1L

Los pacientes de alto riesgo, definidos como aquellos con mal PS o enfermedad visceral, han mostrado de forma consistente muy mala tolerabilidad a combinaciones de varios agentes con pocas remisiones completas, las cuales son requisito para la curación.*

Galsky et al. J Clin Oncol. 2011

¿Quienes son pacientes “unfit”?

CASO CLÍNICO

2010 2011 2012 2013 2014

Nefroureterectomia Dcha x CA. UROTELIAL PELVIS no infiltrante CA. UROTELIAL VEJIGA M1 (cutáneas) → RTU + nefrostomia Izq

Varón 69 años

Julio: ONCOLOGÍA

¿ FACTORES PRONÓSTICOS?

¿ FIT o UNFIT ?

BUEN PRONÓSTICO

• ECOG 0 • No metástasis viscerales

UNFIT

• Aclaramiento creatinina = 39

1 Línea Factores

pronósticos

FIT

Régimen con CDDP: - GemCis - MVAC (± G-CSF) - HD MVAC (+ G-CSF)

MAJA

UNFIT

Régimen con carboplatino - GemCarbo - MCAVI

MonoQT: - Taxano, Gem, VFL

BSC

JASINT-1

2 Línea Factores

pronósticos

Vinflunina (evidencia IA) BSC ILP> 12m ¿retratamiento?

Cáncer de urotelio estadio IV

Guidelines

Bellmunt J, et al. ESMO Guidelines. Ann Oncol 2014

Witjes, JA, et al. EAU Guidelines. Eur Urol 2014

Morales R, et al. SEOM Guidelines. Clin Transl Oncol 2011

CASO CLÍNICO

2010 2011 2012 2013 2014

Julio a Diciembre

Carbo + Gem x 6

FN x 2 Anemia → EPO

Trombopenia G3

Respuesta completa

Julio a Septiembre

RADIOTERAPIA Pelvis: 50 Gy

Vejiga: 70.4 Gy

Agosto

Asintomático No nódulos SC

TAC: nódulo LSD

BAG: mts Ca. Urotelial (CK7+, CK20+, TTF-1-)

PROGRESIÓN PULMONAR IL tratamiento: 19 meses (Dic/10 → Ag/12)

72 años ECOG 0

Insuficiencia renal = Acl creatinina 35

¿ FACTORES PRONÓSTICOS?

¿ Mejor evidencia ?

CASO CLÍNICO

2010 2011 2012 2013 2014

PREGUNTA 1

¿ Cual de los siguientes NO se considera un factor pronóstico desfavorable en el carcinoma urotelial metastásico en progresión a 1ª línea con platino?

a) Edad > 70 años

b) Hb < 10 gr/dl

c) Metástasis hepáticas

d) ECOG ≥ 1

e) Todos son factores pronósticos desfavorables

Factores pronósticos en 2L

Bellmunt J, et al. J Clin Oncol 2010

Sonpavde, et al. Eur Urol 2013

Factores pronósticos en 2L

Análisis retrospectivo 7 fase II (570 p) ↓

Validación: fase III VFL

12,2 meses

6,7 meses

5,1 meses

3 meses

No: • RO a 2L • 1L: mts vs neo-ady • 1L: CDDP vs carbo

- 2a LÍNEA - T4bN0M0 / TxN2-3M0 / M1

- Progresión tras una 1L con platino. Estratificación por: * Centro * Refractariedad

R A N D O M I Z E

VFL + BSC PS 0 -> 320 mg/m2 q3w

PS 0 con RT pélvica previa o PS 1 -> 280 mg/m2 q3w

BSC with treatment upon

progression permitted

Bellmunt J, JCO 2009

N= 370 N: 253

N: 117

2:1

Objetivo prinicipal: SG

Vinflunina: Fase III

Supervivencia global (meses) Fu

nció

n d

istr

ibu

ció

n s

up

erv

iven

cia

Supervivencia global: población elegible [N=357 (96% / ITT)]

VFL + BSC

BSC

Bellmunt, JCO 2009

Incremento en supervivencia en casi 3 meses en la población diana

Vinflunina: Fase III

VFL + BSC

N= 249

BSC

N= 108

Nº de eventos 202 98

Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3)

Mediana supervivencia

(meses) (95% Cl)

6.9 (5.7, 8.0)

4.3 (3.8, 5.4)

Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99)

Valor p* 0.0403

• Vinflunina no induce un detrimento en la calidad de vida EORTC QLQ-C30 (p=0.66)

• Semana 18: VFL: cambio positivo

BSC: cambio negativo

Von der Maase, ESMO 2008

Resultados de calidad de vida

Vinflunina: Fase III

• Disminuye y retrasa la necesidad RT paliativa

RT paliativa RT paliativa a los 6 meses

VFL + BSC 4% 5%

BSC 24% 26%

OPTIMIZACIÓN DEL UMBRAL DE VARIACIÓN DE LESIONES

Una reducción del 10% según RECIST podría ser un predictor de supervivencia

Krajewski K, EJC 2012

Vinflunina: Fase III

Factor predictor precoz

Valoración de RO a las 6 sem Valor p Hazard Ratio

Disminución tumoral >30% 0,7718 0,921 (IC95%: 0,529-1,604)

Disminución tumoral > 10% 0,0182 0,658 (IC95%: 0,465-0,931)

Modelo de regresión multivariada de Cox

¿ Confirmación beneficio de Vinflunina ?

VFL + BSC

N= 249

BSC

N= 108

Nº de eventos 202 98

Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3)

Mediana supervivencia

(meses) (95% Cl)

6.9 (5.7, 8.0)

4.3 (3.8, 5.4)

Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99)

Valor p* 0.0403

VFL + BSC

N= 249

BSC

N= 108

Nº de eventos 202 98

Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3)

Mediana supervivencia

(meses) (95% Cl)

6.9 (5.7, 8.0)

4.3 (3.8, 5.4)

Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.96)

Valor p* 0.0227

22,1 meses de seguimiento 45,4 meses de seguimiento

Bellmunt J, et al. Ann Oncol 2013 Bellmunt J, et al. JCO 2009

Castellano et al. BMC Cancer 2014, 14:779

Real data in the real life (JADE)

¿ Confirmación beneficio de Vinflunina ?

Estudio retrospectivo, observacional

2L = VFL

Castellano et al. BMC Cancer

2014, 14:779

Población del estudio:

Reflejo de la realidad

- Elevadas comorbilidades

- Factores de mal pronóstico

• Metástasis hepáticas

• ECOG ≥ 1

Castellano et al. BMC Cancer 2014, 14:779

Pivotal: 6,9 meses

8%

41,1%

PREGUNTA 2

¿ Cuales son los posibles mecanismos de acción de la VINFLUNINA?

a) Inhibición de la polimerización de los microtúbulos.

b) Inhibición de la angiogénesis.

c) Reversión del fenotipo mesenquimal de las células tumorales a fenotipo epitelial.

d) Son correctas a) y b).

e) Son correctas a), b) y c).

VFL: Nuevos datos sobre el mecanismo de acción

Fenotipo epitelialFenotipo mesenquimal

EMT

E-cadherina

Citoqueratinas

N-cadherina

Vimentina

Fibronectina

ZEB-1 Slug

Snail Twist

E-boxE-cadherina

Actividad antimetastásica: REVIERTE LA TRANSICIÓN EPITELIO-MESENQUIMA

Antón-Aparicio, L.M., EMUC 2012

PROGRESIÓN PULMONAR IL tratamiento: 19 meses (Dic/10 → Ag/12)

72 años ECOG 0

Insuficiencia renal = Acl creatinina 35

¿ FACTORES PRONÓSTICOS?

¿ Mejor evidencia ?

CASO CLÍNICO

2010 2011 2012 2013 2014

BUEN PRONÓSTICO

• ECOG 0 • No metástasis hepáticas • Hb > 10 • IL tratamiento >> 3meses

VINFLUNINA Nivel evidencia: I

Grado recomendación: A

CASO CLÍNICO

2010 2011 2012 2013 2014

Agosto a Julio

VINFLUNINA x 14 (250mg/m2)

FN → ↓20%

estreñimiento

Estabilización

Agosto a Septiembre

RADIOTERAPIA 66 Gy

Supervivencia ≈ 4’5 años

CASO CLÍNICO

2010 2011 2012 2013 2014

Mayo

PROGRESIÓN LOCAL ↓

Cistitis enfisematosa ↓

Obstrucción rectal COLOSTOMÍA

↓ ECOG 3

↓ Septiembre

EXITUS

1 Línea Factores

pronósticos

FIT

Régimen con CDDP: - GemCis - MVAC (± G-CSF) - HD MVAC (+ G-CSF)

MAJA

UNFIT

Régimen con carboplatino - GemCarbo - MCAVI

MonoQT: - Taxano, Gem, VFL

BSC

JASINT-1 JASINT-2

2 Línea Factores

pronósticos

Vinflunina (evidencia IA) BSC ILP> 12m ¿retratamiento?

Cáncer de urotelio estadio IV

Guidelines

Vinflunine-based combinations as 1st line in CDDP-unfit patients with

advanced or metastatic urothelial carcinoma JASINT-1

D1 D8

Post treatment

follow-up

Every : - 6 weeks up to PD

- 3 months after PD

Treatment until

progression (every 6 weeks staging)

or

unacceptable toxicities

► Open label 2-arms, multicentre, international, randomised (1:1) phase II trial

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N

Arm VG

-Vinflunine 280 or 250 mg/m2

-Gemcitabine 1000 or 750 mg/m2

Arm VC

- Vinflunine 280 or 250 mg/m2

-Carboplatin AUC 4.5

Arm VG

Gemcitabine 1000 mg/m²

or 750 mg/m2

Arm VC

Not applicable

Patients with renal impairment (30 CrCl* < 60 mL/min), PS 0-1

Primary endpoint: Disease Control Rate (DCR)

De Santis et al. ESMO 2014

Haematological AEs (G3/4) VFL + GEM

(N= 34) VFL + CBDCA (N=

34)

Neutropenia 38% 68%

Febrile neutropenia* 3% 14%

Thrombocytopenia 6% 21%

Thrombocytopenia G3/4 with bleeding or platelet transfusion

0 0

Safety

*ANC < 1.0 x 109/L and fever ≥ 38.5°C

Non-Haematological AEs (G3/4) VFL + GEM

(N= 34) VFL + CBDCA

(N= 35)

N % N %

Asthenia - Fatigue 8 23.5 7 20.0

Infection 4 11.8 1 2.9

Constipation / Ileus 1 / 0 2.9 / 0 2 / 1 5.7 / 2.9

Flatulence / Abdominal pain 0 / 1 0 / 2.9 0 / 0 0 / 0

Dysphagia / Stomatitis 0 / 1 0 / 2.9 0 / 1 0 / 2.9

Weight decrease 1 2.9 0 0

Musculoskeletal disorders, pain 1 2.9 1 2.9

Non evaluable N (%)

ORR (%) [Confirmed]

Median duration of ORR [mo]

DCR (%) Median PFS

(mo) Median 0S

(mo)

VFL-GEM (34) 2 (6%) 53 [44] 8.2 77 5.9 14.0

VFL-CBDCA (35) 3 (9%) 43 [29] 7.7 77 6.1 12.8

Efficacy (ITT) Cut-off date: April 10th, 2014

Median follow-up: 25.9 months

CONCLUSION

• Ambas combinaciones: - Buena tolerancia

- DCR = 77%

• Preferencia: VFL-GEM - ORR = 44.1%,

- OS = 14 meses

- menor toxicidad hematológica

D1 D8

Post treatment

follow-up

Every : - 6 weeks up to PD

- 3 months after PD

Treatment until

progression (every 6 weeks staging)

or

unacceptable toxicities

► Open label 2-arms, multicentre, international, randomised (1:1) phase III trial

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N

Patients with renal impairment (30 CrCl* < 60 mL/min), PS 0-1

Primary endpoint: PFS without Severe Acute Toxicity (SAT-PFS)

Randomized phase III study comparing VFL-Gem and Gem- Carbo in

patients UNFIT to cisplatin with advanced or metastatic urothelial

carcinoma JASINT-2 study (on going)

Arm B (GC)

Gemcitabine 1000 mg/m2

-Carboplatin AUC 4.5

Arm B (GC)

Gemcitabine 1000 mg/m²

Arm A (VG )

-Vinflunine 280 or 250 mg/m2

-Gemcitabine 1000 or 750 mg/m2

Arm A (VG )

Gemcitabine 1000 mg/m²

or 750 mg/m2

1ª línea con

Cisplatino-Gemcitabina

x 4-6 ciclos

Respuesta o enfermedad estable

A

L

E

A

T

O

R

I

Z

A

C

I

Ó

N

Vinflunina + BSC

320 o 280* mg/m2 cada 21 días

BSC

Progresión enfermedad

E.C. MAJA

Estratificación según:

Ciclos CDDP-Gem 4 vs 5-6

M1 hepáticas Sí vs no

Dosis VFL 320 vs 280

Objetivo principal -> mediana SLP

* 280 mg/m2 si:

• ECOG=1

• Edad ≥ 75 años

• RT pélvica previa

• Clcr < 60 ml/min

1:1

Fase II aleatorizado multicéntrico

Ca. Urotelial avanzado o metastásico

ECOG 0-1

Clcr > 40ml/min

Non-haematological G3-4

Vinflunine arm n = 110 cycles

Observation arm n = 111 cycles

Abdominal pain 1 (0.9%) 0

Acute gastroenteritis 0 1 (0.9%)

Anorexia 1 (0.9%) 0

Asthenia / Fatigue 2 (1.8%) 1 (0.9%)

Bone pain 0 1 (0.9%)

Constipation 6 (5.4%) 0

Dyspnea 1 (0.9%) 0

Hematuria 1 (0.9%) 0

Ischaemic stroke (left) 0 1 (0.9%)

Incarcerated hernia 1 (0.9%) 0

Infection (without neutropenia)

1 (0.9%) 0

Intestinal occlusion 0 1 (0.9%)

Mucositis 1 (0.9%) 1 (0.9%)

Myalgia 2 (1.8%) 0

Myositis 1 (0.9%) 0

Neuropathy 0 1 (0.9%)

Bilateral Pneumonia 1 (0.9%) 0

Vomiting 1 (0.9%) 0 S. Hernando. ASCO-GU 2014

Haematological G3-4 Vinflunine arm

n = 63 cycles Observation arm

n = 69 cycles

Anaemia 0 1 (0.9%)

Febrile neutropenia 1 (0.9%) 0

Neutropenia 5 (4.5%) 0

Thrombocytopenia 0 0

¿Qué hemos aprendido en el cáncer de vejiga? VINFLUNINA

CONCLUSIONES

Actualmente es la opción terapéutica de elección en 2L, con nivel de evidencia 1 A, por los resultados del estudio fase III, confirmados a largo plazo y estudios de práctica habitual (JADE)

Hemos aprendido a optimizar mejor dicho tratamiento mediante el conocimiento de factores pronósticos y de nuevos parámetros de umbral de respuesta (RO = ↓ 10%)

En el futuro, estudios en marcha con vinflunina en 1L, pueden cambiar nuestros estándares actuales

• UNFIT Estudio JASINT-2 ¿VFL-gem? • FIT Estudio MAJA ¿Mantenimiento con VFL?

MUCHAS GRACIAS

POR VUESTRA ATENCIÓN