Laura Contino SS Emostasi e Trombosi-Ematologia Azienda Ospedaliera Alessandria

XXVI Congresso FCSA Bologna 5-7 Novembre 2015

«L’Emofilia acquisita» Quando sospettarla, come trattarla

(1) “International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A” Angela Huth-Kühne, Francesco Baudo, Peter Collins, Jørgen Ingerslev, Midori Shima, and Jean St-Louis, Haematologica April 2009

(2) “Acquired factor VIII inhibitors” Massimo Franchini and Giuseppe Lippi, Blood 15 Jul 2008

(3) Consensus recommendations for the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A Peter Collins, Francesco Baudo2, Angela Huth-Kühne, Jørgen Ingerslev Craig M Kessler, bmc RESEARCH, Jun 2010

• Diatesi emorragica dovuta alla presenza di autoanticorpi diretti contro un fattore della coagulazione (nel 95% dei casi: anticorpi anti –FVIII)

• Incidenza da 1 a 4 casi/milione anno • Eccezionale nell’infanzia e adolescenza • Più frequente nell’anziano (14,7/milione/anno età>85 anni) • Tra 20 e 40 anni picco di incidenza nelle donne nel peri e post-

partum

Emofilia Acquisita

EACH-2: distribuzione per sesso e età

Rapporto M/F 1:0.88 Media età: 73.9 anni

Emofilia Acquisita

Collins, Blood 2007;109:1870, Delgado J et al. Br J Haematol 2003;121:21-35.

Malattie Autoimmuni LES, Artrite Reumatoide, S.Sjogren, Sclerosi Multipla,

Miastenia Gravis, AEA, M.Graves-Basedow Tumori Solidi Prostata, Polmone, Colon, Pancreas, Stomaco, Testa-Collo, Cervice, Mammella

Malattie Oncoematologiche LLC,LNH, MM, MDS, Mielofibrosi Idiopatica-

Farmaci penicillina, sulfamidi, fenitoina, metildopa, cloramfenicolo

Gravidanza e post-partum

CASI IDIOPATICI ETA’ fattore di rischio indipendente

40% dei casi

l

10% dei casi

50% dei casi l

Emofilia Acquisita

EACH-2 51.9

11.6 11.8

C

A B

D D

3. Collins et al. BMC Research Notes 2010, 3:161 - Yee et al. A Survey of patients with acquired haemophilia in a haemophilia centre over a 28-year period. Clin Lab Haem 2000, 22, 275-278

Manifestazioni cliniche • Un 30% circa dei pazienti non presenta sanguinamenti alla diagnosi (7% sec.EACH-2)

• la gran parte ha evidenze cliniche di sanguinamenti gravi

• le sedi più frequentemente coinvolte sono cute, sottocute e muscoli di addome, tronco e arti (vasti ematomi confluenti)

• I sanguinamenti gastrointestinali, quelli post-chirurgici e quelli intracranici, nonché le sindromi compartimentali con danno neurologico, sono gli eventi più temuti perché gravati da alta mortalità

Manifestazioni cliniche all’esordio

C

A B

D

Sedi di sanguinamento

Collins P. Blood, 2007;109:1870

Emofilia Acquisita del post-partum

• Si manifesta solitamente nelle primipare (80%) entro tre mesi dall’espletamento del parto (rari casi fino a 1 anno dopo)

• Si ipotizza una possibile evoluzione in disordine immunologico sistemico o un “fattore placentare” antigenicamente attivo

• Clinicamente nelle forme gravi può richiedere l’isterectomia d’urgenza.

• Non risponde alla terapia immunosoppressiva usuale, ma tende alla risoluzione spontanea

• Raramente titolo dell’inibitore elevato e Fattore indosabile

Emofilia Acquisita : caratteristiche dell’anticorpo • Anticorpi – solitamente IgG4- diretti contro più epitopi funzionali

del fattore: nel caso del Fatt VIII i siti coinvolti sono sequenze aminoacidiche

presenti nei domain A2, A3 e C2 la cui inattivazione comporta il mancato legame fisiologico del fattore VIII al Fatt IX, al vWF ed ai fosfolipidi di membrana

• Usualmente presentano una cinetica di secondo ordine o esponenziale :

rapida inattivazione del fattore all’inizio seguita da una fase più lenta in cui l’attività del fattore può ancora essere misurata

Structural domains of Human FVIII Arg372 Arg740 Arg1689

Heavy chain Light chain Spesso Ab anti C2 domain con inibizione binding fosfolipidi, binding VWF e clivaggio da parte del FXa Ab anti A2 domain (aa 454-509) con inibizione del binding con il FX Ab anti B domain incrementano la clearance del F VIII Ab anti A3 domain (aa1804-1819) con inibizione binding anti IXa Ab neutralizzanti FVIII e caratterizzati da binding con FIX con attività proteolitica sul F IX

• Miscela di Ab policlonali IgG1/G4

• Interazione con il FVIII con cinetica

di inattivazione di tipo II

• Persistenza di FVIII residuo anche in presenza di inibitore ad alto titolo

• Scarsa correlazione clinica tra titolo e severità manifestazioni cliniche

Comparsa improvvisa di sintomatologia emorragica aPTT prolungato + PT e TT normali

Test specifico per FVIII, IX, XI, XII

Deficit di un fattore della coagulazione

Correzione dell’aPTT

Sospetto di deficit di un fattore della coagulazione

Mancata correzione dell’aPTT

Test specifico per FVIII ed inibitori

Emofilia Acquisita

Sospetta Emofilia Acquisita o LA

Sospetto deficit di un fattore della coagulazione

Mixing test: correzione dell’aPTT dopo incubazione a 37°C (2h) con 50% plasma normale/50% plasma

del paziente

Diagnosi di laboratorio

Emofilia Acquisita: EMERGENZA CLINICA Elevata mortalità da emorragia

• Variabile da 7.9% to 22%

• Più frequente entro le prime settimane

dall’esordio - 9.1% (in meno di 9 giorni1) - 16.9%2

• Correlata a - procedure invasive per controllare l’emorragia

- ritardo nella diagnosi - inadeguata terapia sostitutiva

1. Collins P. Blood,09:1870. 2. Baudo F. Blood Disorders in the Elderly In: Balducci L, et al. Cambridge University Press; 2007:389

Inibitori..non solo del Fattore VIII

• Femmina di 78 aa,affetta da artrite reumatoide in RP • Ricovero per comparsa di vasti ematomi sottocutanei

e anemizzazione

• PT, APTT,FBG nella norma • Ripresa dello steroide, trasfusione di GRC e plasma

• TVP arto inf. Dx per cui inizia eparina. Diminuisce

steroide.

• Nuovo evento emorragico grave,sospende eparina:dosaggio Fattore XIII 10%, inibitore Fattore XIII 15 UB

Quando l’ipotesi diagnostica più plausibile oscura la visione d’insieme

• Maschio 77 aa, affetto da polimialgia reumatica, in trattamento con basse dosi di cortisone

• Da maggio 2013 in TAO per fibrillazione atriale

• Da luglio comparsa di ecchimosi significative,

nonostante INR sempre ~ 2, PTT mai monitorato • Ricovero a settembre per vasto ematoma alla spalla

e braccio sn, con ecchimosi al dorso circa 35 x 55 cm

• PT (INR) 1.9; PTT ratio 3.2; Hb 6.9 gr/dL

• FVIII 0.6 U/dL; Inibitore 18 UB

LAC e inibitore FVIII possono coesistere… • Donna di 74 aa, ricoverata per urosepsi

• PTT 2.6, Mix 1.89, LA test e ACA positiva

• Ecchimosi in sede di venipuntura

• Dopo 48 ore ematuria e dolore in fossa iliaca sinistra:

ematoma ileo-psoas

• PTT 2.8; PT 1.2; Mix dopo 1 e 2 ore rimane allungato

• FXII 34 U/dL, FXI 56 U/dL, FIX 78 U/dL, FVIII 1.2 U/dL

• Inibitore FVIII 1.9 UB

Obiettivi del trattamento dell’EA

• Terapia dell’emorragia in atto • Trattamento della malattia di base (se

presente) associata a comparsa del difetto di FVIII

• Eradicazione dell’inibitore (immunosoppressione) • Profilassi emostatica manovre invasive o interventi chirurgici

• Registro multicentrico istituito nel 2003 per valutare la reale gestione clinica dell’emofilia acquisita con particolare riferimento al trattamento dei primi episodi emorragici in tutti i pazienti di nuova diagnosi, giunti all’osservazione nel periodo di studio tra Gennaio 2003 e Dicembre 2008.

• I dati raccolti su 501 pazienti diagnosticati, di cui solo 307 sottoposti a trattamento emostatico, hanno evidenziato l’uso in prima linea dei seguenti agenti

Terapia emostatica della EA riportata nello studio osservazionale EACH2

rFVIIa = 56,6% aPCC=20,5% FVIII=18,2% DDAVP=4,6%

Baudo F et al. Management of bleeding in acquired haemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) Registry; (2012)

Controllo del sanguinamento

Baudo et al, Blood 2012. EACH2

Controllo del sanguinamento

Baudo et al, Blood 2012 . EACH2

First-line treatment and overall mortality

6 (19.4%) 19 (33.9%) 29 (16.7%) 0 (0%) Deaths [n (%)] Total treated [n] 31 56 14 174

Patie

nts

rece

ivin

g

first

-line

trea

tmen

t

12 (19.0%) 63

Raccomandazioni internazionali per il trattamento dell’emorragia nell’EA

Huth-Kuhne A et al Haematologica 2009

Trattamento o profilassi (manovre invasive, chirurgia)) i • rFVII 90 μg/Kg ogni 2-3 ore fino ad arresto dell’emorragia o a presenza di

rischio emorragico. Risposta completa o parziale 75-100%. Complicanze trombotiche <1:10.000 • aPCC 50-100 UI/Kg ogni 8-12 ore per un max di 200 UI/kg al dì. Risposta

completa o parziale 85-100%. Complicanze trombotiche 4-8 per 100.000 infusioni

Durata del trattamento in base alla risposta clinica, non monitorabile con usuali test di laboratorio

1.Huth-Kuhne et al. International recommendations of the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica 2009

2 Kessler CM, Asatiani E: Acquired Inhibitors to Factor VIII. Textbook of Hemophilia 2007. 3. Morrison AE, Ludlam CA: Acquired haemophilia and its management.Br J Haematol 1995.

4. Hay CR, Brown S, Collins PW, Keeling DM, Liesner R: The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Br J Haematol 2006, 133(6):591-605

Emofilia Acquisita Terapia emostatica

rFVIIa: Fattore VII ricombinante attivato (NovoSeven®) aPCC : concentrato di complesso protrombinico attivato (FEIBA®)(FII,FIX,FX, prevalentemente inattivati + FVII,FVIII, callicreaina, precallicreina)

I concentrati di FVIII (ricombinanti o plasmaderivati) DDAVP: analogo sintetico dell’arginin-vasopressina+

Agenti bypassanti farmaci che consentono di scavalcare il complesso tenasico (FVIII e FIX) nella generazione di trombina

I livelli di Fattore VIII o i titoli dell’inibitore non sono di alcun valore nella guida del trattamento antiemorragico [2,3,4]

Strategie che incrementano i livelli di FVIII

?

Concentrati di FVIII: Dose di carico per neutralizzare l’inibitore calcolate come segue: (titolo inibitore BU) x volume plasmatico paziente + Dose 20-50 UI/Kg ogni 6-8 ore

SOLO se non disponibili gli agenti bypassanti

Controllo emostatico non è garantito

Ritardo nell’uso di agenti più efficaci

1. Huth-Kuhne et al. International recommendations of the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica 2009; 94(4): 566-75

DDAVP (analogo sintetico vasopressina) eleva transitoriamente i livelli di FVIII e può indurre tachifilassi

Il titolo inibitore è molto basso e sanguinamento non grave

Terapie emostatiche alternative possono essere sostenute

Problemi terapeutici nell’EA Limiti nel trattamento dell’emorragia:

• Risposta valutabile solo in base a parametri

clinici e all’emocromo • Non disponibilità di parametri di laboratorio

validati predittivi dell’efficacia del trattamento

• Rischio trombotico incrementato dalla somministrazione di agenti by-passanti in pazienti già a rischio per età e/o patologia di base

Gli agenti Bypassanti : rischio trombotico?

Ad oggi , vi è una limitata evidenza di trombogenicità dei bypassanti rFVIIa e aPCC. Viene suggerita cautela nei pazienti anziani e con malattia cardiovascolare sottostante o fattori di rischio per trombosi.2

Comunque, la terapia con bypassanti non deve considerarsi assolutamente controindicata quando il paziente è a rischio di vita per un sanguinamento severo 1

1.Huth-Kuhne et al. International recommendations of the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica 2009; 94(4): 566-75

Even

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)

2.Baudo F et al. Management of bleeding in acquired haemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) Registry; (2012)

• FVIII porcino ricombinante (rpFVIII), privo del dominio B, prodotto in cellule renali di criceto (BHK) e sottoposto a due inattivazioni virali (solvente/detergente e nanofiltrazione)

• Rispetto all’Hyate:C (purezza di ~1%), OBI-1 è puro >99% il che consente di ridurre il rischio degli eventi avversi (trombocitopenia e reazioni allergiche) osservati durante trattamento con Hyate:C

• • Il FVIII porcino è sufficientemente differente da essere significativamente

meno cross-reattivo con gli anticorpi anti FVIII umano

• La possibilità di dosare i livelli di FVIII fornisce una misura surrogata obiettiva di efficacia e sicurezza emostatica

BAX 801 (OBI-1): FVIII porcino ricombinante

BAX 801 (OBI-1): studio di fase 2/3, risposta a 24 h

• ACE910 is a bispecific Ab to FIXa and FX that mimics the cofactor function of FVIII

• In non-human primate model: prolonged half-life and high subcutaneous bioavailability

(Lillicrap et al Nat Med 2012;18:1460-61)

Va iniziata subito dopo la diagnosi, indipendentemente dal sanguinamento, perché finchè è presente l’inibitore, sussiste il rischio di un sanguinamento anche grave

1. Huth-Kuhne et al. International recommendations of the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica 2009; 94(4): 566-75

Valutando rischi-benefici delle terapie immunosoppressive disponibili, 1. i corticosteroidi, da soli o in associazione alla ciclofosfamide, rappresentano la prima scelta nei casi di fallimento o recidiva 2.si può considerare l’uso del Rituximab

Eradicare l’inibitore: immunosoppressione

Raccomandazioni internazionali per il trattamento eradicante dell’inibitore nell’EA

Iniziare terapia subito alla diagnosi : • Prima linea: Prednisone 1 mg/Kg per 4-6 settimane

poi a scalare (risposta 58-76%) • Seconda linea: Prednisone 1,5 mg/Kg +

ciclofosfamide 2 mg/Kg per 6 settimane (risposta 69-75%)

• Terza linea: Rituximab 375 mg/kg a settimana per 4 settimane (risposta 80%); da considerare come prima linea se immunosoppressione controindicata

Huth-Kuhne A et al 2009 ; Baudo et al 2010; Collins et al 2013

Rischio di recidiva nell’emofilia acquisita • Relapse in circa 20 % dopo una mediana di

7.5 mesi (Collins, 2007) • EACH-2 : 18 % con steroidi, 12 % steroidi +

ciclofosfamide, 1 % con rituximab dopo una mediana di 4 mesi (Collins, 2012)

• 70 % ottengono una nuova remissione

• Rituximab: probabilmente non accelera la risposta, ma potrebbe influire su risposte più durature

Tiede et al, Blood 2015

• Studio prospettico, 102 pz trattati con - PDN 1 mg/kg/3 sett; - + Ciclofosfamide 100 mg/4-7 sett; - PDN + Rituximab 4 dosi/7 -11 sett

• Pazienti con livello basale FVIII< 1 U/dL rispondono meno e più tardi (77 %, 43 giorni vs 89 %; 24 giorni)

• Risposta a PDN da solo ottimale entro 21 giorni in pz con livello basale FVIII ≥ 1 U/dL e titolo inibitore < 20 UB/mL

Effetti collaterali della terapia eradicante

• Facilità alle infezioni in soggetti talora già immunodepressi per la patologia di base

• Effetti della terapia steroidea a dosi

elevate a medio termine (pazienti spesso anziani e/o con co-morbidità): diabete, grave osteopenia…

• Possibili effetti tardivi Rituximab (EMF…)

• Follow-up after a complete sustained response using aPTT and monitoring of FVIII:C is recommended1

• Monthly during the first 6 months • Every 2-3 months up to 12 months • Every 6 months during the second year and beyond

• The median time to relapse is 7-9 months after cessation of

immunosuppressive therapy2,3

Follow-up after inhibitor eradication

1. Huth-Kuhne A, et al. Haematologica 2009;94:566-75. 2. Collins PW, et al. Blood 2007;109:1870-7. 3. Delgado J, et al. Br J Haematol 2003;121:21-35.

EA patologia rara, spesso coesistente con patologie onco-ematologiche e autoimmuni Quando sospettarla ? • Comparsa di sanguinamenti inaspettati, in soggetti precedentemente asintomatici

anziani o donne nel post partum

Elevato rischio di mortalità precoce se non diagnosticata e trattata tempestivamente Come trattarla ? • Presidi terapeutici molto efficaci nel controllo dell’emorragia, anche in assenza di

test di monitoraggio correlabili all’andamento clinico

• Necessità di affidare i pazienti a Centri Specializzati per il trattamento immunosoppressivo.