qualität und diagnostische aussagekraft von

Universitätsklinikum Ulm

Zentrum für Innere Medizin

Klinik für Innere Medizin II

Prof. Dr. V. Hombach

Robert-Koch-Str. 8

890831 Ulm

Qualität und diagnostische Aussagekraft von

bronchoskopisch gewonnenen Kryobiopsien versus

Zangenbiopsien bei Patienten mit pulmonalen

Erkrankungen

Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der

Medizinischen Fakultät der Universität Ulm

Cornelia Kropf

2

Amtierender Dekan : Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin

1. Berichterstatter : Prof. Dr. Vincenz Hombach

2. Berichterstatter : Prof. Dr. Wolfgang Kratzer

Tag der Promotion: 13.07.2007

3

INHALTSVERZEICHNIS: Seite

Verzeichnis der Abkürzungen 4

I EINFÜHRUNG 5

1. Epidemiologische Relevanz pulmonaler Erkrankungen 5

2. Diagnostik pulmonaler Erkrankungen 5

3. Limitationen bisheriger Techniken 13

4. Alternative diagnostische Verfahren 15

5. Fragestellung 15

II MATERIAL UND METHODEN 16

1. Auswahl der Patienten 16

2. Bronchoskopie und Probengewinnung 16

3. Weiterverarbeitung der histologischen Proben 21

4. Morphometrische Analyse 22

5. Histopathologische Begutachtung 23

6. Bestimmung der artefaktfreien Präparatfläche 24

7. CT- graphische Analyse der biopsierten Lungenherde 24

8. Statistische Auswertung 25

III Ergebnisse: 26

1 Patientenkollektiv und Indikation 26

2 Techniken und Lokalisationen der Biopsieentnahme 27

3 Diagnostische Wertigkeit 29

4 Probenanzahl, Größe und artefaktfreie Präparatfläche der Biopsien 35

5 CT- graphische Analyse 50

IV Diskussion 52

V Zusammenfassung 65

VI Literaturverzeichnis 66

4

Verzeichnis der Abkürzungen:

BAL Broncho-alveoläre Lavage BCA Bronchialkarzinom BOOP Bronchiolitis Organizing Pneumonia C° COPD

Celsius Chronic obstructive pulmonary disease (chronisch-obstruktive Lungenerkrankung)

CT Computertomographie DLPE Diffuse Lungenparenchymerkrankungen DNA Desoxyribonucleid acid (Desoxyribonukleinsäure) EGF Endothelial (derived) Growth Factor FNAC Feinnadel- Aspirationszytologie HBr Hauptbronchus HRCT High Resolution CT, hochauflösende Computertomographie HX Histiozytose X Kryo LAM

Kryobiopsie Lymphangioleiomyomatose

LK Lymphknoten Max Min ML

Maximum Minimum Mittellappen

MTA medizinisch- technische Assistentin N n NSCLC

Newton Anzahl (Patienten) Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

OL Oberlappen PC Personal Computer PE Probeexzision SAP SD

Computergestütze Patientendatenbank Standardabweichung

SLE SCLC

Systemischer Lupus erythematodes Kleinzelliges Bronchialkarzinom

TBB Transbronchiale (Lungen) Biopsie UIP Usual Interstitial Pneumonia UL Unterlappen USA United States of America vs. VATS

versus Video-assistierte Thorakoskopie

VEGF Vascular endothelial Derived Growth Factor WHO World Health Organisation (Weltgesundheitsorganisation)

5

I Einführung:

1.1 Epidemiologische Relevanz pulmonaler Erkrankungen

Zu Beginn des neuen Jahrtausends sind Lungenerkrankungen weltweit eine der häufigsten

Todesursachen und eine weitere Zunahme der Mortalität wird noch erwartet. Von den 50,5

Millionen weltweit verzeichneten Todesfällen im Jahre 1990 gingen nach Berechnungen

der WHO allein 9,4 Millionen (nahezu 19 Prozent) auf das Konto von

Lungenerkrankungen. Bis zum Jahre 2020 wird ein weltweiter Anstieg der Todesfälle

durch Lungenerkrankungen erwartet. Es wird laut WHO mit insgesamt 11,9 Millionen

Todesfällen gerechnet, welche auf COPD, Pneumonien, Bronchialkarzinome oder

Tuberkulose zurückzuführen sein werden. Insgesamt betragen die momentan in Europa

durch Lungenerkrankungen entstehenden Kosten nahezu 10 Milliarden Euro. [21,22].

1.2 Diagnostik pulmonaler Erkrankungen

Das Spektrum pulmonaler Krankheitsbilder ist weit gefächert und beinhaltet akute und

chronische infektiöse Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege (z.B. die Chronisch-

Obstruktiven Lungenerkrankungen [COPD, Asthma]) und Erkrankungen des pulmonalen

Gefäßsystems. Bei den infektiösen pulmonalen Erkrankungen und den

Atemwegserkrankungen stützt sich die Diagnostik vor allem auf Klinik, Keimnachweis,

allergologische Untersuchung, Lungenfunktionsuntersuchung sowie radiologische

Bildgebung. Bei unklaren pulmonalen Raumforderungen sowie bei Verdacht auf eine

interstitielle Lungenerkrankung ist jedoch eine histologische Analyse des entsprechenden

Gewebes unverzichtbar. Da es sich bei dieser Dissertationsarbeit um einen Vergleich

zweier verschiedener bronchoskopischer Biopsietechniken handelt, wird in der weiteren

Abhandlung vor allem auf diejenigen pulmonalen Erkrankungen eingegangen, welche

typischerweise durch eine bronchoskopische Gewebeentnahme gesichert werden.

1.2.1 bronchoskopische Diagnosesicherung

Eine bronchoskopische Diagnosesicherung ist zum einen bei Schleimhautveränderungen in

den zentralen Atemwegen, also zum Beispiel bei Entzündungen, Infektionen oder

Malignomen möglich. Zum anderen ist eine feingewebliche Diagnose mittels

6

bronchoskopischer Materialgewinnung bei Erkrankungen, welche mit einem peripheren

Rundherd in der bildgebenden Diagnostik einhergehen, unabdingbar. Eine letzte große

Gruppe im Rahmen dieser Betrachtung bilden die interstitiellen Lungenerkrankungen, also

z.B. die Sarkoidose oder die idiopathischen interstitiellen Lungenfibrosen.

1.2.2 Möglichkeiten intrapulmonaler Materialgewinnung

Es stehen zunächst allgemein im Rahmen einer Bronchoskopie verschiedene Techniken

der Materialgewinnung zur Verfügung. Neben der Bürstenzytologie, der Bronchialspülung

und der Broncho-alveolären Lavage (BAL) kann Gewebe mit der Biopsiezange gewonnen

werden. Je nach Lokalisation der vermuteten Pathologie kann das Gewebe in den zentralen

Atemwegen oder peripher, d.h. als Herdsondierung oder als transbronchiale Biopsie

entnommen werden. Bei vergrößerten infracarinalen Lymphknoten kann darüber hinaus

eine Feinnadel-Aspiration-Zytologie (FNAC) gewonnen werden.

Falls eine Materialgewinnung auf diesem Wege nicht zur Diagnosesicherung führt, besteht

darüber hinaus die Möglichkeit einer chirurgischen Gewebeentnahme. Mögliche Verfahren

sind hierbei eine Probeexzision im Rahmen einer VATS (Video-assistierten

Thorakoskopie), eine atypische Resektion, ggf. auch eine Lob- oder Pneumektomie im

Rahmen eines offenen chirurgischen Eingriffes, sowie die Mediastinoskopie. [1].

1.2.3 Diagnostik bei Veränderungen in den zentralen Atemwegen

Veränderungen in den zentralen Atemwegen fallen im Rahmen einer bronchoskopischen

Untersuchung am ehesten durch Schleimhautveränderungen auf. Unter makroskopischer

Kontrolle ist dann eine Biopsieentnahme, Bürstenzytologie oder Zytologie mittels

Spülung möglich. Differentialdiagnostisch ist hier insbesondere bei exophytischem

Tumorwachstum an ein Malignom, v.a. an ein Bronchialkarzinom zu denken. Aber auch

eine karnifizierende Pneumonie, z.B. nach Fremdkörperaspiration, oder andere

entzündliche Veränderungen sind der histopathologischen Diagnose zugänglich. Aufgrund

der zunehmenden epidemiologischen Relevanz des Bronchialkarzinomes soll auf die

Diagnostik dieser Tumorentität im Anschluß im Rahmen der Betrachtung pulmonaler

Rundherde genauer eingegangen werden.

7

1.2.4 Diagnostik pulmonaler Raumforderungen und pulmonaler Rundherde

Unter einem pulmonalen Rundherd versteht man eine vom Lungengewebe umgebene

zirkumskripte, mehr oder weniger runde Verschattung. Er wird häufig als Zufallsbefund

bei einer aus anderen Gründen angefertigten Röntgenthoraxuntersuchung entdeckt.

Erfahrungen in großen Feldstudien zeigen, dass in etwa 20-50 % der Fälle mit einem

malignen Tumor gerechnet werden muss. [16]. Daher wird eine abwartende Rolle mit CT-

radiologischer Kontrolle nur in Ausnahmefällen, z.B. bei Vorliegen bestimmter

charakteristischer CT-morphologischer Kriterien oder bei seit langem bekannter

unveränderter Raumforderung empfohlen. Generell ist jedoch eine histologische

Abklärung der Raumforderung wünschenswert. [30]. Daneben ist bei symptomatischen

Patienten oder Patienten mit andersartiger pulmonaler Raumforderung unklarer Dignität

eine weiterführende Diagnostik notwendig.

Die Relevanz einer histopathologischen Diagnose liegt zum einen in der Identifikation

benigner pulmonaler Raumforderungen, z.B. Chondrome, Fibrome, Lipome, Papillome

und Adenome. Zum anderen ist auch bei Vorliegen einer malignen Läsion die

Differenzierung zwischen kleinzelligem und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom sowie

von Metastasen anderer Tumoren notwendig, da sich entscheidende Unterschiede in

Therapie und Prognose der Erkrankung ergeben.

Bei der Diagnose pulmonaler Metastasen anderer Tumore ist die histopathologische

Diagnose zur Primariussuche bzw. zur Zuordnung einer Metastase zum Primarius bei

multipler Tumoranamnese unverzichtbar.

Charakteristik der verschiedenen diagnostischen Modalitäten beim

Bronchialkarzinom

Innerhalb der Gruppe von Erkrankungen mit pulmonaler Raumforderung hat vor allem das

Bronchialkarzinom an Bedeutung und Inzidenz zugenommen und ist gegenwärtig

häufigste Todesursache bei Malignomen in Großbritannien, den USA und in der BRD. [1].

In Deutschland stehen die bösartigen Neubildung der Bronchien und der Lunge an dritter

Stelle der Todesursachen [38]. Insbesondere bei Frauen nimmt das Bronchialkarzinom zu.

In den USA entfallen momentan bereits 40% der Fälle auf weibliche Patienten. Das

Bronchialkarzinom hat in den USA den Brustkrebs in Bezug auf die Mortalität bei

8

Malignomen überholt. [1]. Die Zahl der Inzidenz pro 100.000 Einwohner in Deutschland

lag beispielsweise im Saarland 1998-2000 für Männer bei 110 und für Frauen bei 34. [19].

Eine kürzlich veröffentlichte Meta-Analyse von Schreiber et al [36] vergleicht

verschiedene Modalitäten der Materialgewinnung bzgl. ihrer Sensitivität bei Patienten mit

Verdacht auf Bronchialkarzinom. Bei der Sputumzytologie zeigte sich eine gepoolte

Sensititivät von 66% bei einer Spezifität von 99%, wobei die Sensitivität bei peripheren

Läsionen nur 49% betrug. Bei der Diagnostik von pulmonalen Raumforderungen muss

grundsätzlich zwischen Läsionen der zentralen Atemwegen, welche bronchoskopisch

erkennbar sind, und peripheren Rundherden unterschieden werden. Bei den zentralen

Läsionen lag die höchste Sensitivität bei der endobronchialen Biopsie (77%), gefolgt von

der Bürstenzytologie (59%) und der Bronchialspülung (48%). Eine Kombination aller

Techniken zeigte eine Sensitivität von 88%.

Bei peripheren Rundherden lag die höchste Sensitivität bei der Bürstenzytologie mit 52%,

gefolgt von der transbronchialen Biopsie (46%) und der Broncho-alveolären Lavage bzw.

Bronchialspülung (43%). Durch Kombination aller Techniken konnte eine Sensitivität von

69% bei peripheren Läsionen erzielt werden. In Abhängigkeit von der Größe des

peripheren Rundherdes lag die Sensitivität bei 33% bei Herden < 2cm und bei 69% bei

Herden > 2cm.

1.2.5 Diagnostik interstitieller Lungenerkrankungen

Eine weitere wichtige Gruppe pulmonaler Erkrankungen, bei denen die Diagnose

bronchoskopisch gesichert werden kann, sind die interstitiellen Lungenerkrankungen.

Eine zwischen den Jahren 1988 und 1990 in den USA durchgeführte epidemiologische

Studie beschäftigt sich mit der Häufigkeit interstitieller Lungenerkrankungen. Dieser

Studie nach beträgt die Prävalenz interstitieller Lungenerkrankungen in der

Gesamtpopulation 67,5 (Frauen) bzw. 80,9 (Männer)/100.000 und die Inzidenz 31,5

(Männer) bzw. 26,1 (Frauen)/100.000. [12].

Diese Gruppe von heterogenen pulmonalen Erkrankungen ist vor allem durch eine

Schädigung des Lungenparenchyms durch verschiedene entzündliche Prozesse und

fibrotischen Veränderungen zwischen dem Lungenparenchym und der Basalmembran

gekennzeichnet. [1]. Insgesamt zählen mehr als 200 verschieden Erkrankungen zu dieser

9

Gruppe. Ein Konsensus der American Thoracic Society und der European Thoracic

Society empfiehlt eine Einteilung in 4 große Gruppen [1] :

1.) die interstitiellen Lungenerkrankungen mit bekannter Ursache (z.B.

Medikamenten-induziert, im Rahmen von Erkrankungen aus dem Rheumatoiden

Formenkreis oder Infektionen)

2.) die idiopathischen interstitiellen Pneumonien

3.) die granulomatösen interstitiellen Lungenerkrankungen, z.B. die Sarkoidose

4.) seltene interstitielle Lungenerkrankungen mit festgelegten histopathologischen

Kriterien, z.B. die Lymphangioleiomyomatose oder die Langerhans-Zell

Histiozytose.

Diffuse Lungenparenchymerkrankungen (DLPE)

DLPE mit bekannter Ursache, z.B.

medikamentenassoziiert

Idiopathische Interstitielle Pneumonien

Granulomatöse DLPE, z.B. Sarkoidose

Andere Formen der DLPE, z.B. LAM, HX

Nicht-UIP Idiopathische Interstitielle Pneumonien

Idiopathische Lungenfibrose (Usual Interstitial Pneumonia

UIP)

Desquamative Interstitielle Pneumonie

Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller

Lungenerkrankung

Nicht-spezifische Interstitielle Pneumonie

Lymphozytäre Interstitielle Pneumonie

Akute Interstitielle Pneumonie

Cryptogen-Organisierende Pneumonie (Bronchiolitis obliterans organisierende

Pneumonie, BOOP)

LAM LymphangioleiomyomatoseHX Histiozytose X

Abb. Nr.1: Diffuse Lungenparenchymerkrankungen; übersetzt aus J. Martinez, Kevin Flaherty,

American College of Chest Physicians PCCU Vol 18, lesson 3, S. 3 - American Thoracic Society

June 2001

10

Die weit gefächerte Gruppe der interstitiellen Lungenerkrankungen stellt für den Kliniker

nach wie vor eine diagnostische Herausforderung dar und die Empfehlungen zur

Vorgehensweise bei der Diagnosesicherung und Therapie sind nicht eindeutig [6]. In den

letzten Jahren sind beachtliche Fortschritte in der Klassifikation, der Diagnostik und dem

Verständnis der Pathogenese gemacht worden. Ein wichtiger Schritt war beispielsweise die

Abgrenzung der Idiopathischen Lungenfibrose (Usual interstitial Pneumonia) von den

übrigen idiopathischen interstitiellen Lungenerkrankung aufgrund der unterschiedlichen

Prognose dieser Krankheitsbilder. [18]. Nach ausführlicher Anamneseerhebung, klinischer

Untersuchung und Routinelabor sollte sich eine thorakale Bildgebung anschließen. Bei ca.

10% der Patienten findet sich im Röntgenthorax ein Normalbefund, insgesamt ist nur bei

ca. 50%-60% der Patienten eine Diagnose aufgrund charakteristischer

röntgenradiologischer Kriterien möglich. [9, 23, 33].

In den Guidelines des American College of Radiology (1999) wird bei diagnostischer

Unklarheit bei bestimmten Untergruppen von Patienten ein hochauflösendes CT (high

resolution CT) empfohlen. Hierbei geht es in erster Linie um die Frage, ob eine UIP

vorliegt. In den Händen von erfahrenen Radiologen kann in Zusammenschau mit der

klinischen Präsentation des Patienten in 50%- 87% eine sichere Diagnose gestellt werden

und somit auf eine histologische Gewebeentnahme verzichtet werden.

[2,3,17,18,20,27,31,37].

Auch bei Erkrankungen aus der Gruppe der Non-UIP, z.B. der Sarkoidose, Langerhans-

Zell-Histiozytose, pulmonale Alveolarproteinose und Lymphangioleiomyomatose können

durch eine entsprechende Bildgebung wertvolle Hinweise gewonnen werden, eine

definitive Diagnosestellung ist jedoch in der Regel erst durch eine Bronchoskopie mit

BAL und TBB oder durch eine offene Lungenbiopsie möglich. [2]. Die histologische

Diagnose zur Klassifizierung der interstitiellen Lungenerkrankungen ist somit

unverzichtbar, um adäquate Aussagen über den Krankheitsverlauf und die Prognose

machen zu können, insbesondere innerhalb der idiopathischen interstitiellen

Pneumonie.[13,32]. Sie ist darüber hinaus wichtig, um ein eventuelles Ansprechen auf eine

Hochdosis-Kortison- Therapie einschätzen zu können, insbesondere da diese Therapie mit

deutlichen Nebenwirkungen einhergehen kann. Die Sarkoidose, Langerhans-Zell-

Histiozytose, Alveolarproteinose, Lymphangioleiomyomatose und BOOP sind einer

histologischen Diagnostik ebenfalls zugänglich und ermöglichen damit eine zielgerichtete

Therapie.

11

Charakteristik der verschiedenen diagnostischen Modalitäten bei interstitiellen

Lungenerkankungen.

Zur diagnostischen Anwendung kommen die transbronchiale Nadelaspiration und die

transbronchiale Biopsie im Rahmen einer Bronchoskopie, sowie die Video-assistierte

Thorakoskopie und die offene Lungenbiopsie. Eine Empfehlung der American Thoracic

Society sieht folgendes Vorgehen vor:

Pat. mit V. a. eine interstitielle Lungenerkrankung

Anamnese, Untersuchung, RöTh, Lufu, Lab

Diagnosesicherung durch Bronchoskopie

wahrscheinlich?

Bronchoskopie diagnostisch ?

STOP

HRCT

nein

jaja

nein

Anamnese und CT mit IPF vereinbar

Anamnese und CT liefern die Diagnose

einer anderen ILV. a. auf andere IL

Atypischer klinischer oder CT-graphischer

Befund der IPF

STOP STOPDiagnosesicherung

durch Bronchoskopie wahrscheinlich?

Bronchoskopie diagnostisch ?

ja ja

nein

VATS

Nein, oder vorangegangene Bronchoskopie

Idiopathische Lungenfibrose (UIP)

Nicht-UIP Idiopathische Interstitielle Pneumonie

Diffuse Lungenparenchym-erkrankung anderer

Genese

STOP

Vorgehensweise bei Patienten mit Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung (IL)

RöTh RöntgenthoraxLufu LungenfunktionstestLab RoutinelaborHRCT Hochauflösende ComputertomographieIPF Idiopathische LungenfibroseIL Interstitielle LungenerkrankungVATS Video-assistierte Thorakoskopische ChirurgieUIP Usual interstitial Pneumonia

Abb. Nr.2 : Vorgehensweise bei Patienten mit diffusen Lungenparenchymerkrankungen. ; übersetzt

aus J. Martinez, Kevin Flaherty, American College of Chest Physicians PCCU Vol 18, lesson , S.4

- American Thoracic Society June 2001

12

Transbronchiale Biopsie (TBB)

Mit der transbronchiale Biopsie kann in einem ersten Schritt eine Neoplasie, eine

spezifische Infektion und eine Sarkoidose ausgeschlossen werden. [20]. Entsprechend

einem Consensus Statement der American Thoracic Society ist die transbronchiale Biopsie

allerdings bei der konfirmatorischen Diagnose der UIP nicht hilfreich. Aufgrund der

kleinen Biopsieproben war es bisher nicht sicher möglich, den Anteil der Fibrosierung oder

Entzündung zu beurteilen. [2].

In frühen Studien konnte gezeigt werden, dass in etwa 30-70 % der Fälle eine

Diagnosesicherung mittels der transbronchialen Zangenbiopsie zu erreichen ist. [3,17,27].

Das Problem hierbei ist die Einschätzung der diagnostischen Wertigkeit einer Probe, falls

histopathologisch eine „unspezifische Entzündung“ oder „Fibrose“ vorliegt. Werden

solche Aussagen als diagnostisch gewertet, finden sich entsprechen höhere Prozentzahlen

bei der diagnostischen Wertigkeit. Innerhalb der Literatur finden sich so sehr

unterschiedliche Werte. Eine spezifische Diagnose einer diffusen

Lungenparenchymerkrankung ist in etwa 30% der transbronchialen Biopsien möglich.

[32].

Durch die Kombination von verschiedenen diagnostischen Modalitäten kann eine höhere

Aussagekraft erreicht werden. Im Falle der Sarkoidose kann beispielsweise durch eine

Kombination von Klinik, HRCT, BAL, transbronchialer Biopsie und transbronchialer

Nadelaspiration mit nahezu 100 prozentiger Sicherheit die Diagnose gestellt werden,

wobei die transbronchiale Biopsie nur in etwa 58 % der Fälle eine sichere Diagnose erlaubt

[20]. Generell sollte eine TBB im in Zusammenschau mit dem klinischen sowie

radiologischen Befund gesehen werden [10,13].

Offene Lungenbiopsie und Video- assistierte Thorakoskopie (VATS)

Im Gegensatz zur TBB ist seit Jahren die offene Lungenbiopsie der Goldstandard, welcher

eine Diagnosestellung in bis zu 95 % der Fälle erlaubt. [35]. Von Vorteil sind vor allem

die größeren Gewebeproben, welche wenig Quetschartefakte aufweisen und daher eine

bessere Diagnosestellung ermöglichen. [8]. Ravini konnte 1998 zeigen, dass sich mit der

Entwicklung der video-assistierten Thorakoskopie und minimal- invasiver chirurgischer

Lungenbiopsie diese weniger invasive Methode zunehmend im klinischen Alltag etabliert.

[22].

13

Um eine definitive Diagnose auch innerhalb der Gruppe der interstitiellen Pneumonien

stellen zu können, ist eine histologische Untersuchung unabdingbar. Für die

histopathologische Diagnosestellung ist hierbei die Erfassung des Ausmaßes der

Fibrosierung , das Muster, der Charakter und die Lokalisation notwendig. Bei der BOOP

zum Beispiel findet sich eine Inflammation vor allem in den distalen Atemwegen mit einer

fleckenartigen Verteilung unter Erhaltung der Architektur des Lungengerüstes. Bei der UIP

dagegen kommt es zu einem fibrotischen Umbau der Lungenarchitektur im Sinne einer

honigwabenähnlichen Struktur mit Foci von Fibroblasten am ehesten am Rande des

Narbengewebes. [11]. Eine solche differenzierte Betrachtung ist nur an ausreichend

großen, histologisch gut erhaltenen Proben möglich, wie sie bisher nur durch eine offene

Lungenbiopsie gewonnen werden konnten.

1.3 Limitationen bisheriger Techniken

Wie oben gezeigt, ist die Situation bei der Diagnostik von pulmonalen Rundherden nach

wie vor noch nicht zufriedenstellend. Wiederholte diagnostische Prozeduren sowie die

Kombination verschiedener Techniken sind dabei notwendig. Initial werden weniger

invasive Techniken wie zum Beispiel die Sputumzytologie bevorzugt, meist ist jedoch eine

invasivere Abklärung im Rahmen einer Bronchoskopie notwendig. Hier sollen nun kurz

die Limitationen der bronchoskopisch einsetzbaren Methoden der Materialgewinnung

erläutert werden.

1.3.1 Bürstenzytologie

Bei der Bürstenzytologie besteht die Möglichkeit des Nachweises maligner Zellen im

Präparat. Bei fehlendem Gewebszusammenhang ist jedoch keine histologische Diagnose

und somit keine sichere Gewebezuordnung möglich. Die histologische Diagnose einer

interstitiellen Lungenerkrankung ist nicht möglich.

1.3.2 Endobronchiale Zangenbiopsie

Für die endobronchiale Zangenbiopsie liegen die Limitierungen in der relativ kleinen

Größe der Gewepartikel, welche eine adäquate histopathologische Analyse im

Gewebezusammenhang erschweren, sowie im Auftreten von Quetschartefakten. Die bei

der Gewebeentnahme verletzten Zellen verlieren ihre Struktur. Nach Anfärbung verteilt

sich die ausgetretene DNA und erschwert die Analyse von atypischen Zellen. Eine

14

adäquate histopathologische Aussage, auch z.B. über den Differenzierungsgrad des

Tumors sowie die Invasivität und Ausbreitung im Gewebe (z.B. das Vorliegen einer

Lymphangiosis carcinomatosa) ist nur bei einem entsprechend großen, gut erhaltenem

Präparat möglich, was die Zangenbiopsie häufig nicht zulässt.

1.3.3 Transbronchiale Zangenbiopsie

Bei der transbronchialen Biopsie liefert die Zangenbiopsie ebenfalls keine

zufriedenstellenden Präparate. Aufgrund der feinen, wabenförmigen Struktur des

Alveolargewebes mit den Alveolen als luftgefüllten Zwischenräumen ist eine

Zangenbiopsie unter Erhalt der histologischen Struktur sehr problematisch. Diese ist

jedoch zur histopathologischen Differenzierung unabdingbar. Bei dem oft inhomogenen

Verteilungsmuster der histopathologischen Veränderungen, v.a. bei den diffusen

Lungenparenchymerkrankungen innerhalb der Lunge ist ebenfalls ein größeres Präparat

wünschenswert, welches histopathologische Veränderungen mit größerer

Wahrscheinlichkeit bietet. Gerade bei der Diagnostik interstitieller Lungenerkrankungen,

insbesondere der Interstitiellen Pneumonie ist die geringe Größe der Biopsate der

transbronchialen Zangenbiopsie bisher als größtes Hindernis für eine erfolgreiche

Diagnosesicherung gesehen worden. [2]. Neuere Studien zeigen jedoch, dass sich

charakteristische histologische Besonderheiten zum Beispiel der UIP häufiger in

transbronchialen Biopsien finden als bisher angenommen. [5].

1.3.4 Offene Lungenbiopsie und Video- assistierte Thorakotomie (VATS )

Reichen die in der Bronchoskopie gewonnenen Informationen nicht aus, wird die

Durchführung einer offenen Lungenbiopsie oder video- assistierten Thorakotomie

erwogen. Bei der offenen Lungenbiopsie werden große, histologisch gut auswertbare

Präparate gewonnen, jedoch bedeutet sie für den Patienten einen chirurgischen Eingriff mit

entsprechendem Operationsrisiko. Gerade bei einem Patientenkollektiv mit einer

interstitiellen Lungenerkrankung, insbesondere z.B. bei der akuten interstitiellen

Pneumonie, findet sich häufig eine eingeschränkte Lungenfunktion. Im Rahmen der

offenen Lungenbiopsie wurde je nach Allgemeinzustand des Patienten eine Mortalität von

1,8 - 16 % und eine Morbidität von 10-20 % beobachtet. In den meisten Studien liegt die

Mortalität einer offenen chirurgischen Lungenbiopsie bei < 3%. [8,14, 26, 29, 39-41]. Die

Vorteile der Video- assistierten Thorakotomie liegen zum einen in der Möglichkeit der

visuellen Inspektion der gesamten Lunge sowie in der geringeren Invasivität, welche

15

weniger Schmerzen, weniger postoperative Einschränkungen und einen kürzeren

Krankenhausaufenthalt mit sich bringt. Dementsprechend liegt die Mortalität mit je nach

Studie bei bis zu 1,5 % signifikant niedriger als bei der offenen Lungen Probenentnahme.

[7, 25,29]. Dem gegenüber stehen allerdings erhöhte Kosten. [28].

Insgesamt liefern beide chirurgische Verfahren, die offene und die video-assistierte

Lungenbiopsie, aussagekräftige Präparate, bedeuten für den Patienten aber ein gewisses

Risiko.

1.4 Alternative diagnostische Verfahren – Prinzip der Kryobiopsie

Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage nach diagnostischen Alternativen.

Die bereits seit langem aus der Therapie zentraler Atemwegsstenosen bekannte Technik

der Kryorekanalisation wurde initial zur Nekroseinduktion bei Tumorgewebe angewandt,

welches die zentralen Atemwege verlegt. Dabei wurde durch Applikation von extremer

Kälte mittels einer flexiblen oder starren Sonde eine Nekrose im Tumorgewebe induziert.

[35]. In einer zweiten bronchoskopischen Sitzung wenige Tage später wurde dann mittels

einer Biopsiezange das nekrotische Gewebe abgetragen.

Durch eine Weiterentwicklung der Kryosonde konnte von Hetzel et al. gezeigt werden,

dass nach Anfrierung des Gewebes mit der neuen Sonde (Fa. ERBE) eine zeitgleiche

Extraktion des Tumorgewebes möglich ist. [15]. Bei dieser Technik erhält man große

Biopsien mit histologisch sehr gut erhaltenem Gewebe.

1.5 Fragestellung

Im Rahmen dieser Dissertationsarbeit soll die diagnostische Aussagekraft und Wertigkeit

der Kryobiopsie sowohl bei zentralen Biopsien, Biopsien peripherer Rundherde als auch

bei der transbronchialen Biopsie gezeigt werden. Im Vergleich zur herkömmlichen

Zangenbiopsie soll untersucht werden, ob die Kryobiopsie größere Präparate mit besserer

histopathologischer Aussagekraft liefert und damit der Zangenbiopsie in Hinblick auf die

bronchoskopische Diagnostik pulmonaler Erkrankungen überlegen ist.

16

II MATERIAL UND METHODEN

2.1 Auswahl der Patienten

Es handelt sich hierbei um eine retrospektive Auswertung von 310 Gewebeproben, welche

im Rahmen einer Bronchoskopie zwischen Januar 2002 und März 2005 am

Universitätsklinikum Ulm von insgesamt 155 Patienten mit Verdacht auf eine

Lungenerkrankung gewonnen wurden. Im Rahmen dieser retrospektiven Betrachtung

wurden anhand der routinemäßigen Dokumentation in der Bronchoskopie diejenigen

Patienten identifiziert, bei welchen an gleicher anatomischer Lokalisation im

Bronchialsystem sowohl eine Zangen- als auch eine Kryobiopsie gewonnen wurde. Durch

Abgleich der im SAP vorliegenden Bronchoskopie- und Pathologiebefunde wurde die

getroffene Auswahl verifiziert. Im Anschluß erfolgte dann ein Einschluß des Patienten in

die Studie.

2.2 Bronchoskopie und Probenentnahme

2.2.1 Vorbereitung

Die Patienten wurden im Rahmen der klinischen Routine mindestens 24 Stunden vor der

Bronchoskopie informiert und aufgeklärt. Die Indikation zur Bronchoskopie wurde jeweils

vom verantwortlichen Kliniker gestellt. Vor dem Eingriff erfolgte zumindest eine

Kontrolle des Blutbildes sowie der Gerinnungsparameter, bei der Mehrzahl der Fälle lag

jedoch ein ausführliches Labor inklusive Nieren- und Leberwerte vor. Ebenso war von

jedem Patienten eine Bildgebung in Form eines CT-Thorax oder Röntgen -Thorax

vorhanden. Nach Anamneseerhebung und körperlicher Untersuchung erfolgte bei

Auffälligkeiten eine Lungenfunktionsuntersuchung einschließlich kapillärer O2- Messung,

sowie eine Echokardiographie nach Einschätzung des behandelnden Arztes. Erfolgte der

Eingriff ambulant, wurde der Patient nüchtern und mit Begleitperson einbestellt. Ebenso

waren stationäre Patienten am Eingriffstag nüchtern , gerinnungshemmende Medikamente

wurden im Vorfeld abgesetzt.

17

2.2.2 Ablauf der Bronchoskopie

Sämtliche Bronchoskopien wurden in flexibler Technik beim nüchternen, aufgeklärten

Patienten von den pneumologisch ausgebildeten Ärzten des Universitätsklinikums Ulm,

Innere II, Pneumologie durchgeführt. Nach Anlegen eines intravenösen Zuganges wurde

mittels einer Spraykanüle eine lokale Anästhesie des Rachenraumes mit 10% Lidocain-

Lösung durchgeführt.

Nach Einleitung der Kurznarkose mit 5 mg Midazolam und je nach Gewicht bis max. 100

mg Propofol® wurden die Patienten unter bronchoskopischer Kontrolle mit einem

flexiblen Tubus endobronchial intubiert. (Bronchoflex 7,5 mm). Während des Eingriffes

wurde die Spontanatmung unter Sauerstoffzufuhr über den Tubus aufrechterhalten. Die

Tiefe der Sedierung wurde gemäß des klinischen Bildes des Patienten unter der Gabe von

Propofol®- Boli mit je 20 – 60 mg aufrechterhalten. Insgesamt wurden während des

Eingriffes 400-1200 mg Propofol® verabreicht. Als Monitoring dienten die konstante

Pulsoxymetrie sowie intermittierende Blutdruckmessungen über eine Armmanschette. Alle

Bronchoskopien wurden mit einem flexiblen Videobronchoskop (Fa. OLYMPUS)

durchgeführt (OLYMPUS BFT 160, BFP160, BF oder XT). Eine leistungsfähige Saugung

(OP-Saugung, MEDELA Dominant 50) war vorhanden, es bestand darüber hinaus

jederzeit die Möglichkeit, im Bedarfsfall auf eine starre Bronchoskopietechnik

umzusteigen.

Zu Beginn des Eingriffes erfolgte routinemäßig eine ausführlich Inspektion des

Bronchialsystems sowie eine Überprüfung auf Auffälligkeiten. Danach erfolgte die

Probenentnahme in den verschiedenen Zielgebieten mit der Kryosonde oder Zange.

Bei zentralen Biopsieentnahmen wurden die entsprechenden Stellen an Hand von

Schleimhautauffälligkeiten gewählt. Bei Biopsien von Rundherden wurde versucht,

möglichst genau in die im CT oder Röntgenthorax auffällige Lokalisation zu gelangen und

die Biopsien dort zu entnehmen.

18

2.2.3 Ablauf der Probenentnahme

2.2.3.1 Prinzip der Kryobiopsie

Der Technik der Kryorekanalisation oder Kryobiopsie liegt das Joule-Thompson- Prinzip

zu Grunde. Hierbei wird durch einen plötzlichen Druckverlust eines Gases und die damit

verbundene Volumenausdehnung Kälte erzeugt, welche zu einem Anfrieren von Gewebe

führt und damit die Möglichkeit der Extraktion bietet.

In der 78 cm langen und 2,3 mm breiten Kryosonde ( Fa. ERBE) befindet sich direkt

unterhalb der Sondenspitze eine Gaskammer, welche an einen externen Tank

angeschlossen ist. Durch einen Fußschalter kann ein Ventil betätigt werden, welches zur

Volumenausdehnung des Gases und damit zur Kühlung der Sondenspitze führt. Bei der

Benutzung von Lachgas wird direkt an der Spitze der Sonde eine Austrittstemperatur von -

89,5 Grad Celsius erzeugt, 1mm von der Probe im Gewebe beträgt die Temperatur noch

-20 C (Abbildung Nr.3). [24].

Abb. Nr.3: Funktionsprinzip der Kryosonde

N20 = Lachgas CO2= Kohlenstoffdioxid C° = Grad Celsius

Durch eine Weiterentwicklung der Kryosonde konnte von Hetzel et al gezeigt werden, dass

durch Anfrierung des Gewebes mit der neuen Sonde (Fa. ERBE) eine zeitgleiche

Extraktion der Biopsie möglich ist. Durch eine stabile Fixation der Gaskammer in der

Spitze der Sonde wurde eine höhere Zugstabilität (50N) erreicht.[15]. Eine Erhöhung der

Gefrierleistung wurde daneben durch eine Oberflächenvergrößerung gewährleistet. Eine

hydrophile Legierung ermöglicht eine leichtere Handhabung der Kryosonde im

Arbeitsgang des Bronchoskopes. Die hier verwendeten Sonden (Erbkryo, ERBE

19

Medizintechnik GMBH, Tübingen, Deutschland) liefern durch die Benutzung von Lachgas

eine Austrittstemperatur von -89.5 C an der Probenspitze. Es handelt sich dabei um ein

geschlossenes, sterilisierbares und wieder verwendbares System.

2.2.3.2 Biopsieentnahme

Zangenbiopsien

Abb. Nr.4: Biopsiezangen

Die Zangenbiopsie erfolgte nach Standard mit flexiblen Zangen (Olympus, PE, KROKO

oder PE mit Dorn). (Abbildung Nr.4 )

Kryobiopsie

Abb. Nr.5: Kryosonde

Abb. Nr.6: Kryosonde mit angefrorenem Wasser

Im Falle der Kryobiopsie wurde die Kryosonde in Kontakt mit dem zu biopsierenden

Gewebe gebracht. Über einen Fußschalter wurde der Gefrierprozess in der Sonde in Gang

gebracht (Abbildung Nr.5 und Nr.6). Dabei wurde die im Gewebe fortschreitende Eisfront

beobachtet und nach etwa 3 Sekunden die Kryosonde mit dem angefrorenen Gewebe

extrahiert.

20

In einem Wasserbad mit Zimmertemperatur wurde im Anschluß die gewonnene Biopsie

von der Kryosonde gelöst. Sämtliche entnommenen Proben wurden in Formalin eingelegt

und sofort zur histopathologischen Untersuchung weitergeleitet.

2.2.4 Zentrale Biopsieentnahmen

Zentrale Biopsien

Sofern sich in den zentralen Atemwegen exophytisches Tumorwachstum oder

Schleimhautauffälligkeiten zeigten, wurden dort Biopsien unter Sicht entnommen.

2.2.5 Periphere Biopsieentnahmen

Herdsondierung

Zeigten sich im Vorfeld pulmonale Infiltrate in der bildgebenden Diagnostik, wurde eine

Herdsondierung angestrebt. Bei der Technik der Herdsondierung wurde der Herd zunächst

unter Durchleuchtung dargestellt und im Anschluß jeweils mit der Kryo- oder

Zangenbiopsie nach oben beschriebener Technik Proben entnommen.

Transbronchiale Biopsie

Zunächst wurde unter Durchleuchtung ein geeigneter Bronchus sondiert. Nach dem

Zurückziehen erfolgte die Biopsie nach oben beschriebener Technik in sicherem Abstand

zur Thoraxwand und Pleura, um das Risiko eines Pneumothoraxes so gering wie möglich

zu halten.

Sämtliche entnommene Proben wurden auch bei dieser Biopsietechnik sofort in Formalin

eingelegt und zur histopathologischen Untersuchung weitergeleitet.

21

2.2.6 Nachbeobachtung der Patienten nach der Bronchoskopie

Nach der Biopsiegewinnung erfolgte eine Beobachtung der eventuellen Blutungsstelle

bzw. eine Absaugung bis zum Stillstand der Blutung. Falls notwendig, erfolgte eine

zusätzliche Blutstillung durch die lokale Applikation von Eiswasser oder verdünnter

Suprarenin- Lösung.

Im weiteren Verlauf erfolgte eine Nachbeobachtung der Patienten über mindestens 4

Stunden, sowie, falls klinisch indiziert, die Durchführung eines Röntgenthorax in

Exspiration zum Ausschluß eines Pneumothorax.

2.3 Weiterverarbeitung der histologischen Proben

Die Identifikation der einzelnen Positionen erfolgte anhand der Bronchoskopiebefunde

sowie der Begleitscheine für die pathologischen Untersuchungen. Hierbei wurde auch die

Reihenfolge der Biopsietechniken erhoben und dokumentiert.

2.3.1 Fixierung, Einbettung und Zuschnitt

Sofort nach der Gewebegewinnung wurden die Präparate mit Formalin überschichtet und

schnellstmöglich an das Pathologische Institut unserer Universitätsklinik weitergeleitet.

Dort wurden die Präparate in einer Einbettkassette in einer aufsteigenden Alkoholkette

entwässert, mit Xylol überschichtet und standardgemäß in Paraffin eingebettet . In einem

Rotationsmikrotom wurde der Paraffinblock in 2- 4 µm dicke Schnitte zerlegt, welche auf

einen Objektträger aufgebracht wurden. Nach dem Schneiden und Trockenen im

Brutschrank wurden die Schnitte in Xylol entparaffiniert, durch die absteigende

Alkoholreihe wieder in ein wässriges Milieu überführt und schließlich nach Standard mit

Hämatoxilin-Eosin gefärbt.

Zur Konservierung der Schnitte erfolgte eine Überschichtung mit einem

Einschlussmedium auf den Objektträgern. Gemäß der klinischen Routine erfolgte bereits

eine Vorauswahl der Schnitte durch die im pathologischen Institut tätigen MTAs, welche

die Schnitte mit dem größten Durchmesser auswählten und an die ärztlichen Kollegen

weiterleiteten.

22

2.3.2 Histopathologische Analyse

Alle Präparate wurden im Rahmen der klinischen Routine von ausgebildeten Pathologen

unseres Hauses mikroskopisch beurteilt und befundet.

2.4 Morphometrische Analyse

Nach der Aufarbeitung der Biopsate befanden sich 6 Schnitte auf den zu untersuchenden

Objektträgern. Die Proben wurden unter dem Axio-Vision (Fa. Zeiss) Mikroskop

untersucht und die am besten erhaltene Probe mit dem größten Durchmesser zur

Auswertung ausgewählt. Bei kleinen Proben reichte meist ein Bildfeld zur Erfassung der

Präparatgröße, bei größeren Proben wurden mäanderförmig Aufnahmen des gesamten

Präparates gemacht.

Die Größenmessung erfolgte im Anschluss durch eine Umfangsbestimmung mittels Cursor

am PC (AxioVision AC Rel) (Abbildung Nr.7). Bei mehreren Bildern wurden jeweils die

entsprechenden Ausschnitte gewählt und am Computer zu einem Gesamtumfang

zusammengesetzt.

Mittels der Begleitsoftware von Axiovision wurden die Quadratpixelflächen der einzelnen

Proben festgestellt.

Abb. Nr.7: Beispielpräparat (Kryo) mit Quadratpixelbestimmung: 342962,5 Pixel entsprechen

10,55 mm². (Originalpräparat, fotografiert mit Axio Vision )

23

Mittels eines Referenzobjektträgers, welcher im Mikroskop zur Vermessung diente, wurde

die Umrechung von jeweils 255 Pixeln auf 1mm bzw. 65025 Quadratpixel auf 1mm²

ermittelt.

Gelegentlich fanden sich jedoch mehrere kleine Biopsiestücke auf dem Objektträger,

welche insbesondere bei kleinen Biopsien oder auch durch den Transport der Präparate

zustande gekommen waren. In diesen Fällen wurde dann eine Gesamtfläche der

Biopsiestücke ermittelt. Im Anschluß wurde diese Zahl durch die Anzahl der

entnommenen Biopsien geteilt, um den Mittelwert der einzelnen Präparatfläche zu

erhalten. Dies war besonders bei kleinen, zerfetzten Biopsien notwendig, bei welchen sich

die einzelnen Biopsate nicht mehr erkennen ließen.

2.5 Histopathologische Begutachtung

Im Rahmen der klinischen Routine erfolgte die Untersuchung und Befundung sämtlicher

Präparate durch den zuständigen Pathologen. Die Information über die gestellt Diagnose

wurde durch die im SAP zur Verfügung stehenden Befunde gewonnen. Hierbei wurde

auch klar differenziert, welche Probenentnahme diagnostisch war.

Zur weiteren Spezifizierung der histopathologischen Qualität wurden im Anschluß alle

Proben mikroskopisch unter dem Gesichtpunkt der Bestimmung der artefaktfreien

Präparatfläche untersucht. Nach Einarbeitung durch die Pathologen wurden die einzelnen

Präparate erneut beurteilt und die artefaktfreie Präparatfläche jeweils 25%, 50%, 75% und

100% zugeordnet (Abbildung Nr.8). Als Artefakt wurden dabei vor allem Blutungen,

Quetschungen mit aus den Zellen ausgetretener DNA und Zelldebris gewertet. Nekrotische

Zellen wurden ebenfalls als Artefakt gewertet. Waren jedoch Makrophagen zu sehen,

wurden diese Bereiche als tumorbedingte Nekrose miteinbezogen.

24

Abb. Nr.8: Beispielpräparat mit 50% Artefakten durch Blutung und Quetschartefakte

(Originalpräparat, fotografiert mit Axio Vision )

2.6 Bestimmung der artefaktfreien Präparatfläche

Die bei der morphometrischen Analyse ermittelte Präparatfläche wurde im weiteren

Verlauf durch den Anteil der histopathologisch beurteilbaren Präparatfläche geteilt. Somit

wurde die dem Pathologen letztendlich zur Verfügung stehende auswertbare, artefaktfreie

Präparatfläche ermittelt, welche in Quartilen (25%, 50%, 75%, 100%) angegeben wurde.

2.7 CT graphische Analyse der biopsierten Lungenherde

Um eine differenzierte Betrachtung der biopsierten Lungenherde zu ermöglichen, wurden

die computertomographischen Bilder, soweit vorliegend, erneut evaluiert. Dabei wurde

jeweils der Durchmesser des biopsierten Herdes vermessen sowie der kürzeste Abstand zur

Pleura festgelegt (Abbildung Nr.9).

Abb. Nr.9: CT- graphische Ausmessung des Rundherdes sowie Bestimmung des Abstandes zur

Pleura.

25

2.8 Statistische Auswertung

Zur statistischen Auswertung und Erstellung der Diagramme wurden die

Computerprogramme Microsoft Excel 2002 und Statistica 7 verwendet.

Es wurden Median- und Mittelwerte, Standardabweichungen, minimale und maximale

Werte für die deskriptive Statistik bestimmt. Desweiteren wurden zur Erstellung der

Boxplot-Diagramme das 25% und 75 % Quartil ermittelt.

Die erhobenen Daten wurden mit Hilfe des Kolmogorov-Smirnov Testes sowie mittels der

erstellten graphischen Darstellungen auf eine Normalverteilung untersucht. Bei der

Mehrzahl der Parameter zeigte sich keine Normalverteilung. Darüber hinaus lagen in den

betrachteten Untergruppen häufig kleine Fallzahlen vor. In der weiteren Betrachtung

wurde daher zur Prüfung der statistischen Signifikanz zwischen der Kryobiopsie und der

Zangenbiopsie der Wilcoxon-Test für abhängige Variable angewandt. Das

Signifikanzniveau wurde für p < 0,05 gewählt.

Bei der Betrachtung der artefaktfreien Präparatfläche wurden den verschiedenen Biopsien

Werte von 25%-, 50%-, 75%- und 100% -Artefaktfreiheit zugeteilt. Da es sich hierbei

nicht um ein stetiges Merkmal handelt, wird bei der Betrachtung dieser Variablen der

Median gewählt. Der errechnete Mittelwert sowie die Standardabweichung werden der

Vollständigkeit halber mit angegeben.

Bei der Kryobiopsie zeigte sich für die zentralen Proben ein einmaliger extremer

Maximalwert von 703 mm² Präparatfläche. Zur besseren Darstellung der erzielten

Ergebnisse wurde dieser Wert als Ausreißer gewertet und in die verschiedenen

Flächenberechnungen nicht miteinbezogen. Bei der Evaluation der diagnostischen

Wertigkeit wurden jedoch alle 155 Biopsate berücksichtigt.

26

III Ergebnisse:

3.1 Patientenkollektiv und Indikation

Tab. Nr.1: Alter und Geschlechtsverteilung der 150 Patienten

n = Anzahl SD = Standardabweichung

3.1.1 Beschreibung des Patientenkollektives

Es wurden im Zeitraum von September 2002 bis Mai 2005 insgesamt 150 Patienten

identifiziert, bei welchen während einer Bronchoskopie an der gleichen anatomischen

Lokalisation im Bronchialbaum sowohl eine Zangen- als auch eine Kryobiopsie

entnommen worden war. Es wurde 155 mal jeweils mit der Zange und der Kryosonde

biopsiert. Insgesamt wurden so 310 Biopsate gewonnen. Bei den Patienten handelte es sich

dabei um 47 Frauen und 103 Männer im Alter von 25 bis 83 Jahren ( Mittelwert 63,70

Jahre ± 11,92 Jahre) (Tabelle Nr.1). Die Proben wurden dabei von 6 erfahrenen

Untersuchern der pneumologischen Arbeitsgruppe entnommen.

3.1.2 Indikationen der Bronchoskopien

Die Betrachtung der Indikation zur Bronchoskopie erfolgte anhand der vorliegenden

Bronchoskopiebefunde, welche auch die Informationen über den Grund der Vorstellung

zur Bronchoskopie enthielten. Bei den 150 Patienten bestand bei 122 Patienten (81,3 %)

vor der Bronchoskopie ein Verdacht auf ein Malignom. (Tabelle Nr.2) Der Verdacht

beruhte zum einen auf der geschilderten Symptomatik, zum anderen auf der erfolgten

Bildgebung. 42 dieser Patienten wiesen einen peripheren Rundherd unklarer Genese auf,

welcher malignomverdächtig war. Bei 5 Patienten aus dieser Gruppe war bereits ein

Bronchialkarzinom bekannt, durch die Bronchoskopie sollte ein eventuelles Tumorrezidiv

diagnostiziert werden.

n = 150 Mittelwert ± SD

Alter (Jahre) 63,7 ± 11.9

Geschlecht 47 Frauen

103 Männer

27

Bei 11 Patienten (7,3%) wurde eine interstitielle Lungenerkrankung vermutet, bei 8 (5,3%)

eine Sarkoidose. 6 Patienten ( 4,0%) wiesen ein unklares Infiltrat auf. 2 Patienten (1,3%)

wurden wegen des Verdachts einer Bronchiolitis Obliterans Organisierende Pneumonie

(BOOP) zugewiesen. Unklare Dyspnoe wurde bei einem Patienten (0,6%) als Grund für

die Untersuchung angeführt.

Tab. Nr.2: Indikation zur Bronchoskopie

n = Anzahl V.a. = Verdacht auf

3.2 Techniken und Lokalisationen der Biopsieentnahme

3.2.1 Techniken der Biopsieentnahme

Von den 155 Biopsien wurden 91 (58,7%) aus den zentralen Atemwegen und 64 (41,3%)

aus der Lungenperipherie entnommen. Bei den peripheren Biopsien entfielen 22 (14,2%)

auf eine transbronchiale interstitielle Biopsie (TBB) und 42 (27,1%) auf eine

Herdsondierung (Abbildung Nr.10).

Indikation zur Bronchoskopie

n %

122 81,30 V.a. Malignom

davon 42 Rundherd unklarer Genese

davon 5 V.a. Tumorrezidiv

11 7,3 V.a. Interstitielle Lungenerkrankung

8 5,3 V.a. Sarkoidose

6 4,0 Infiltrat unklarer Genese

2 1,3 V.a. Boop

1 0,6 Dyspnoe unklarer Genese

150 100

28

Abb. Nr.10: Verteilung der Biopsien

3.2.2 Lokalisation innerhalb des Bronchialbaumes

Insgesamt wurden je 76 Biopsien aus der rechten und linken Lunge entnommen, die

verbleibenden 3 Biopsien entstammten der Trachea. Auf der rechten Seite handelt es sich

um 2 Biopsien aus dem Hauptbronchus (Hbr), 3 aus dem Zwischenbronchus, 37 aus dem

Oberlappen (OL), 5 aus dem Mittellappen (ML) und 29 aus dem Unterlappen (UL) .

Linksseitig finden sich 9 Biopsien aus dem Hauptbronchus, 45 Biopsien aus dem Ober-

und 22 aus dem Unterlappen (Abbildung Nr.11).

Abb. Nr.11: Verteilung der Biopsien im Bronchialsystem

HBr = Hauptbronchus ZBr = Zwischenbronchus OL = Oberlappen

UL = Unterlappen ML = Mittellappen

29

3.2.3 Komplikationen der Bronchoskopien

Bei den insgesamt 155 Bronchoskopien traten keine vital bedrohlichen Komplikationen

auf. Im Rahmen dieser retrospektiven Betrachtung stützt sich die Dokumentation in erster

Linie auf den routinemäßig erstellten Bronchoskopiebefund. Darin finden sich

Informationen über Blutungen mit der Blutungsstärke sowie die erforderlichen

therapeutischen Maßnahmen. Über nach der Bronchoskopie aufgetretene Komplikationen

wie zum Beispiel ein Pneumothorax liegen jedoch keine detaillierte Informationen vor.

Bei dem beobachteten Kollektiv kam es nicht zu einer lebensbedrohlichen Blutung oder

einer anderen lebensbedrohlichen Komplikation. Es war keine Verlegung auf die

Intensivstation notwendig. Die aufgetretenen, maximal mittelgradigen

Blutungskomplikationen konnten durch Saugung sowie Applikation von Eiswasser,

teilweise auch von Suprarenin, gestillt werden. Einmalig erfolgte eine Blutstillung durch

den Einsatz des Argon-Plasma-Koagulators.

Eine therapiebedürftige arterielle Hypotonie trat in einem Fall auf, sie konnte durch

Volumengabe erfolgreich behandelt werden.

Im Falle der 65 Patienten, bei welchen periphere Biopsien entnommen wurden (42

Herdbiopsien und 23 transbronchiale Biopsien) lag bei 63 Patienten ein

postinterventionelles Röntgenbild zur retrospektiven Auswertung vor. In 8 Fällen (12,6%)

zeigte sich retrospektiv ein Pneumothorax, in 3 Fällen (4,7%) war die Anlage einer

Saugdrainage erforderlich.

3.3 Diagnostische Wertigkeit

Die diagnostische Wertigkeit der verschiedenen Biopsietechniken wurde anhand der

vorliegenden pathologischen Befunde ermittelt. Bei initial negativen Befunden wurden die

notwendigen Informationen aus den Folgebriefe des jeweiligen Patienten gewonnen. So

wurde zum Beispiel bei Verdacht auf Bronchialkarzinom bei negativem

Bronchoskopiebefund der Operationsbericht sowie die histopathologische Untersuchung

des Operationspräparates zur Diagnosesicherung hinzugezogen.

30

Bei weiterhin unklaren Befunden erfolgte eine erneute Durchschau des histologischen

Präparates gemeinsam mit dem Pathologen. Eine Übersicht über die diagnostische

Wertigkeit findet sich in Tabelle Nr. 3.

Tab. Nr.3: Übersicht über die diagnostische Wertigkeit – Gesamtübersicht

Biopsieart: Gesamt Zentral Peripher Herd TBB

[n] % [n] % [n] % [n] % [n] %

Anzahl :

155

91

64

42

22

Kryo

Diagnostisch 114 73,6 74 81,3 40 62,5 24 57,2 16 72,7

Nicht-diagnostisch 41 26,5 17 18,7 24 37,5 18 42,9 6 27,3

davon Zange pos. 3 7,3 1 5,9 2 8,3 2 11,1 0 0

Zange

Diagnostisch 82 52,9 62 68,1 20 31,3 15 35,7 5 22,7


davon Kryo pos. 35 47,9 13 44,8 22 50 11 40,7 11 64,7

Kryo+Zange

Diagnostisch 117 75,5 75 82,4 42 65,6 26 61,9 16 72,7


pos. = positiv, d.h. diagnostisch n = Anzahl

31

3.3.1 Gesamtkollektiv

Tab. Nr.4: diagnostische Wertigkeit – Gesamtkollektiv

Gesamtkollektiv n=155

Kryo

Zange

Zange+ Kryo

[n] % [n] % [n] %

diagnostisch 114 73,6 82 52,9 117 75,5

Nicht-diagnostisch 41 26,4 73 47,1 38 24,5

Davon andere Technik

(Kryo/Zange) diagnostisch 3 7,3 35 47,9

n = Anzahl

Von den insgesamt 155 Proben war mit Hilfe der Kryobiopsie in 114 Fällen eine

Diagnosestellung möglich, was 73,6 % entspricht (Tabelle Nr.4). Mittels der

Zangenbiopsie war bei 82 Proben, also bei 52,9 %, eine Diagnosesicherung möglich. Bei

den 41 Biopsien, bei welchen sich mit Hilfe der Kryobiopsie keine Diagnose stellen ließ,

führte die Zangenbiopsie in 3 Fälle zur Diagnose. Umgekehrt konnte bei den 73 negativen

Zangenbiopsien die Kryosonde in 35 Fällen eine Diagnose liefern. Somit waren die

Zangenbiopsien in 7,3% der negativen Kryobiopsien diagnostisch, die Kryosonde in 47,9%

der negativen Zangenbiopsien. Durch Kombination beider Techniken konnte die

diagnostische Wertigkeit auf 75,5 % gesteigert werden.

3.3.2 Zentrale Biopsien

Tab. Nr.5: diagnostische Wertigkeit – zentrale Biopsien

Zentrale Biopsien n=91

Kryo

Zange

Zange+ Kryo

[n] % [n] % [n] %

diagnostisch 74 81,3 62 68,1 75 82,4

Nicht-diagnostisch 17 18,7 29 31,9 16 17,6

davon andere Technik


n = Anzahl

32

Bei den 91 zentralen Biopsien konnte mit der Kryosonde in 74 Fällen, also bei 81,3 % eine

Diagnose gestellt werden (Tabelle Nr.5). Durch die Zangenbiopsie wurde in 62 Fällen, bei

68,1 % die Diagnose gesichert. Bei den 17 negativen Kryobiopsien wurde in einem Fall die

Diagnose durch die Zangenbiopsie gewonnen. In 13 der 29 negativen Zangenbiopsien

führte die Kryosonde zur Diagnosesicherung. Somit war bei den zentralen Biopsien die

Zange in 5,9 % der negativen Kryobiopsien diagnostisch, die Kryosonde in 44,8 % der

negativen Zangenbiopsien. Bei den zentralen Biopsien konnte die diagnostische Wertigkeit

durch Kombination beider Techniken auf insgesamt 82,4% gesteigert werden. Eine

Übersicht über die erhobenen Diagnosen der zentralen Biopsien liefert Tabelle Nr.6.

Tab. Nr.6: erhobene Diagnosen - zentrale Proben

n = Anzahl

3.3.3 Periphere Biopsien

Tab. Nr. 7: diagnostische Wertigkeit – periphere Biopsien

Periphere Biopsien n= 64

Kryo

Zange

Zange+ Kryo

[n] % [n] % [n] %

diagnostisch 40 62,5 20 31,3 42 65,6

nicht-diagnostisch 24 37,5 44 68,7 22 34,4


(Kryo/Zange) diagnostisch 2 4,8 22 50

n = Anzahl

Diagnostische Proben (Kryo und Zangenbiopsie)

Zentral : n = 75 ( 91 Proben insgesamt)

N Diagnose

54 Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

18 Kleinzelliges Bronchialkarzinom

2 Malignom anderer Genese (Ösophaguskarzinom)

1

Granulom bei benigner Trachealstenose

33

Insgesamt wurden 64 periphere Biopsien entnommen, bei welchen die Kryosonde in 40

Fällen (62,5%) zu einer Diagnose führte (Tabelle Nr.7). Durch die Zangenbiopsie konnte

in 20 Fällen (31,3%) eine Diagnose gestellt werden. Bei den 24 negativen Kryobiopsien

wurde in 2 Fällen die Diagnose durch die Zangenbiopsie gesichert. In 22 der 44 negativen

Zangenbiopsien führte die Kryosonde zur Diagnosesicherung. Bei den peripheren Biopsien

war somit die Zange in 4,8 % der negativen Kryobiopsien diagnostisch, die Kryosonde in

50,0 % der negativen Zangenbiopsien. Durch Kombination beider Techniken konnte in

65,6 % der Fälle eine Diagnose gestellt werden.

3.3.4 Herdbiopsien

Herdbiopsien – gesamt

Tab. Nr. 8: diagnostische Wertigkeit - Herdbiopsien

Herdbiopsien n=42

Kryo

Zange

Zange+ Kryo

[n] % [n] % [n] %

diagnostisch 24 57,2 15 35,7 26 61,9




n = Anzahl

Bei 24 der 42 Proben der Herdbiopsien konnte mit Hilfe der Kryosonde eine Diagnose

gestellt werden (57,2%) (Tabelle Nr.8). Mit der Zangenbiopsie gelang in 15 von 42 Fällen

die Diagnosesicherung (35,7%). Bei den 18 negativen Kryobiopsien wurde in 2 Fällen die

Diagnose durch die Zangenbiopsie gesichert. Mit Hilfe der Kryobiopsien gelangte man in

11 der 27 negativen Zangenbiopsien zu einer Diagnosestellung. Bei den Herdbiopsien war

somit die Zange in 11,1 % der negativen Kryobiopsien diagnostisch, die Kryosonde in 40,7

% der negativen Zangenbiopsien. Durch Kombination beider Techniken konnte die

diagnostische Wertigkeit auf 61,9 % gesteigert werden. Eine Übersicht über die gestellten

Diagnosen der Herdbiopsien liefert Tabelle 9.

34

Tab. Nr.9: erhobene Diagnosen – Herdbiopsien

NSCLC = Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom SCLC = Kleinzelliges Bronchialkarzinom

BOOP = Bronchiolitis obliterans organisierende Pneumonie n = Anzahl

3.3.5 Transbronchiale Biopsien

Tab. Nr.11: diagnostische Wertigkeit – transbronchiale Biopsien

transbronchiale Biopsien n=22

Kryo

Zange

Zange+ Kryo

[n] % [n] % [n] %

diagnostisch 16 72,7 5 22,7 16 72,7



(Kryo/Zange) diagnostisch 0 0 11 64,7

n = Anzahl

Von den insgesamt 22 peripheren Biopsieproben war mit Hilfe der Kryobiopsie in 16

Fällen eine Diagnosestellung möglich, was 72,7 % entspricht (Tabelle Nr. 11). Mittels der

Zangenbiopsie war bei 5 Proben, also bei 22,7 %, eine Diagnosesicherung möglich. Bei

den 6 Biopsien, bei welchen sich mit Hilfe der Kryobiopsie keine Diagnose stellen ließ,

war auch mit Hilfe der Zangenbiopsie keine Diagnosestellung möglich. Umgekehrt konnte

Diagnostische Proben (Kryo- und Zangenbiopsie)

Herdbiopsie : n = 26 (von 42 Proben insgesamt)

N Diagnose

15 NSCLC

3 BOOP

3 Chronische Entzündung

2 SCLC

1 Malignom (Metastase eines bekannten Nierenzellkarzinoms)

1 Sarkoidose

1

Hämorrhagisches Lungenödem

35

bei 11 der 17 negativen Zangenbiopsien mit der Kryosonde eine Diagnose gesichert

werden.

Somit war die Kryosonde in 64,7 % der negativen Zangenbiopsien diagnostisch.

Durch Kombination beider Techniken konnte die diagnostische Wertigkeit in diesem Fall

nicht weiter gesteigert werden, die diagnostische Wertigkeit entspricht der der Kryosonde

mit 72,7 %. Eine Übersicht über die gestellten Diagnosen der transbronchialen Biopsien

liefert Tabelle Nr. 12.

Tab. Nr.12: erhobene Diagnosen – transbronchiale Biopsien

TBB = transbronchiale Biopsie UIP = Usual Interstitial Pneumonia

BOOP = Bronchiolitis obliterans organisierende Pneumonie n = Anzahl

3.4 Probenanzahl, Größe und artefaktfreie Präparatfläche

3.4.1 Probenanzahl –

Anzahl der Biopsieversuche an der jeweils gleichen Stelle

Es wurden im Median jeweils 2 Proben durch Zangen und Kryobiopsie gewonnen. In

jedem Fall wurde zumindest eine Kryo bzw. Zangenbiopsie entnommen, mit der Zange

maximal 7, der Kryosonde maximal 5 von derselben Stelle im Bronchialsystem. Im Mittel

wurde mit der Zange 2,07 Mal, mit der Kryosonde 1,99 Mal an jeweils der gleichen Stelle

biopsiert.

Diagnostische Proben (Kryo und Zangenbiopsie)

TBB: n = 16 (von 22 Proben insgesamt)

N Diagnose

5 Sarkoidose

4 BOOP

2 UIP

3 chronische Bronchitis

1 Eosinophile Bronchitis

1 Fibrosierende Alveolitis

36

3.4.2. Gesamtkollektiv

Tab. Nr.13: Probenanzahl, Größe und artefaktfreie Präparatfläche – Gesamtkollektiv ohne

Extremwert

N

Mittelwert

± SD

Median (25%;75%)

Min

Max

Kryo

Anzahl der Biopsien 154 1,99 ± 0,65 2 (2;2) 1 5

Fläche [mm²] 154 23,38 ± 16,75 19,44 (12,51 ; 29,68) 0,90 131,02

Fläche/Probe [mm²] 154 12,25 ± 8,56 9,89 (6,88 ; 15,31) 0,45 65,51

% artefaktfrei % 154 91,23 ± 15,51 100 (75 ; 100) 25 100

Artefaktfreie

Präparatfläche [mm²] 154 11,45 ± 8,55 9,57 (6,38 ; 13,61) 0,11 65,61

Zange

Anzahl der Biopsien 154 2,07 ± 0,70 2 (2;2) 1 7

Fläche [mm²] 154 8,07 ± 6,12 9,03 (3,08 ; 9,75) 0,28 65,68

Fläche/Probe [mm²] 154 4,02 ± 4,39 3,06 (1,51 ; 4,90) 0,14 32,84

% artefaktfrei % 154 64,29 ± 27,09 75 (50 ; 75) 25 100

Artefaktfreie

Präparatfläche [mm²] 154 2,76 ± 3,23 1,79 (0,75 ; 3,70) 0,03 25,00

SD = Standardabweichung Min = Minimum

Max = Maximum n = Anzahl

Betrachtet man das Gesamtkollektiv der gewonnen Proben, so lag die

Präparatgesamtfläche bei der Kryobiopsie im Median bei 19,44 mm², was einer Fläche von

9,89 mm² pro Probe ergibt (Tabelle Nr.13). Im Mittel war die vorliegende Präparatfläche

in etwa 91% artefaktfrei. Somit erhält man die dem Pathologe zur Verfügung stehende

artefaktfreie Präparatfläche, welche für die Kryosonde im Median bei 9,57 mm² liegt.

37

Für die Zangenbiopsie erhält man eine Präparatgesamtfläche von im Median 9,03 mm²,

was einer Fläche von 3,06 mm² pro Probe entspricht. Im Mittel zeigt sich die

Präparatfläche bei der Zangenbiopsie in etwa 64 % artefaktfrei, was zu einer artefaktfreien

Präparatfläche von im Median 1,79 mm² pro Probe führt (Tabelle Nr. 13).

Das kleinste Präparat bei der Kryobiopsie wurde mit 0,45 mm²/Probe gemessen, das größte

mit 65,5 mm²/Probe. Bei der Zangenbiopsie lag das kleinste Präparat bei 0,27 mm²/Probe

das größte bei 65 mm²/Probe (Tabelle Nr.13).

gesamte Präparatfläche - Gesamtkollektiv

Median 25%-75% Non-Outlier Range

Kryo Zange-10

0

10

20

30

40

50

60

70

Prä

para

tfläc

he [m

m²]

p< 0,000001

Abb. Nr.14: gesamte Präparatfläche – Gesamtkollektiv ohne Extremwert (n=154)

p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.

Abb. Nr.12: Beispiel Makroskopie – Kryobiopsie

(Originalpräparat, fotografiert mit Axio Vision)

Abb. Nr.13: Beispiel Makroskopie – Zangenbiopsie

(Originalpräparat, fotografiert mit Axio Vision)

38

Präparatfläche pro Probe - Gesamtkollektiv


Kryo Zange

0

10

20

30

40

50

60

70

Prä

pa

ratfl

äch

e [m

m²] p< 0,000001

Abb. Nr.15: Präparatfläche pro Probe – Gesamtkollektiv ohne Extremwert (n=154)


39

artefaktfreie Präparatfläche - Gesamtkollektiv


Kryo Zange

0

10

20

30

40

50

60

70

Prä

para

tflä

che

[mm

²]

p< 0,000001

Abb. Nr.16: Artefaktfreie Präparatfläche – Gesamtkollektiv ohne Extremwert (n=154)


3.4.3 Zentrale Biopsien

Tab. Nr.14: Datenübersicht - Zentrale Biopsien ohne Extremwert

N

Mittelwert

± SD

Median

(25

;

75)

Min

Max

Kryo

Fläche [mm²] 89 22,35 ± 15,89 19,11 ( 12,00 ; 27,37 ) 0,90 92,51

Fläche/Probe [mm²] 89 10,81 ± 7,25 9,04 ( 6,01 ; 12,44 ) 0,45 35,41

% artefaktfrei % 89 91,11 ± 15,14 100,00 ( 75,00 ; 100 ) 25,00 100,00

artefaktfreie

Präparatfläche [mm²] 89 10,09 ± 7,29 8,46 ( 5,35 ; 11,48 ) 0,11 35,42

40

Zange

Fläche [mm²] 89 9,27 ± 9,90 7,08 ( 3,57 ; 11,26 ) 0,57 65,68

Fläche/Probe [mm²] 89 4,47 ± 4,83 3,49 ( 1,78 ; 5,26 ) 0,28 32,84

% artefaktfrei % 89 67,22 ± 27,19 75,00 ( 50,00 ; 100 ) 25,00 100,00

artefaktfreie




Bei den insgesamt 89 zentralen Biopsien ohne Berücksichtigung des Extremwertes lag der

Median der gesamten Präparatfläche bei der Kryobiopsie bei 19,11(12,00 ; 27,37) mm², bei

der Zangenbiopsie bei 7,08(3,57 ; 11,26) mm² (Tabelle Nr.14).

Die Präparatfläche pro Probe lag bei den zentralen Biopsien bei der Kryosonde im Median

bei 9,05(6,00 ; 12,44) mm². Bei der Zangenbiopsie wurden jeweils 3,49 (1,78; 5,26) mm²

gemessen. Das kleinste Präparat pro Probe bei den zentralen Biopsien lag bei der Kryosonde

bei 0,45 mm², bei der Zangenbiopsie bei 0,28 mm². Die Maximalwerte lagen für die

Kryosonde bei 35,42 mm², für die Zangenbiopsie bei 32,84 mm². Nach Einrechnung der

prozentualen artefaktfreien Präparatfläche ergibt sich somit eine totale artefaktfreie

Präparatfläche von im Median 8,46 (5,35 ; 11,48) mm² für die Kryosonde und von 2,11

(1,02 ; 3,90) mm² für die Zangenbiopsie (Tabelle Nr.14).

41

gesamte Präparatfläche - zentrale Biopsien


Kryo Zange-10

0

10

20

30

40

50

60

Prä

para

tfläc

he [m

m²]

p< 0,000001

Abb. Nr. 17: gesamte Präparatfläche – Zentrale Biopsien ohne Extremwert (n=89)


Präparatfläche pro Probe - zentrale Biopsien


Kryo Zange

0

10

20

30

40

50

60

Prä

para

tfläc

he [m

m²]

p< 0,000001

Abb. Nr.18: Präparatfläche pro Probe – Zentrale Biopsien ohne Extremwert (n=89)


42

Abb. Nr.19: artefaktfreie Präparatfläche – Zentrale Biopsien ohne Extremwert (n=89)


3.4.4 periphere Biopsien

Tab. Nr.15: Datenübersicht – Periphere Biopsien

n Mittelwert ± SD Median (25 ; 75) Min Max

Kryo

Fläche [mm²] 64 24,83 ± 17,93 19,75 ( 13,99 ; 31,36 ) 4,42 131,02

Fläche/Probe [mm²] 64 14,28 ± 9,81 11,64 ( 8,84 ; 16,52 ) 4,42 65,51

% artefaktfrei % 64 91,41 ±16,19 100,00 ( 75,00 ; 100 ) 25,00 100,00

Artefaktfreie


Zange

Fläche [mm²] 64 6,39 ± 7,40 4,52 ( 2,13 ; 7,40 ) 0,28 42,11

Fläche/Probe [mm²] 64 3,39 ± 3,61 2,15 ( 1,08 ; 4,00 ) 0,14 21,06

% artefaktfrei % 64 60,16 ± 26,62 62,50 ( 25,00 ; 75,00 ) 25,00 100,00

Artefaktfreie

Präparatfläche [mm²] 64 2,12 ±2,39 1,18 ( 0,55 ; 3,04 ) 0,03 10,53

SD = Standardabweichung Min = Minimum Max = Maximum n = Anzahl

artefaktfreie Präparatfläche - zentrale Biopsien


Kryo Zange 0

10

20

30

40

50

60

p< 0,000001

Prä

para

tflä

che

[mm

²]

43

Bei den insgesamt 64 peripheren Biopsien lag der Median der gesamten Präparatfläche bei

der Kryobiopsie bei 19,75 (13,99 ; 31,36) mm², bei der Zangenbiopsie bei 4,52 (2,12 ;

7,40) mm² (Tabelle Nr.15).

Für die Präparatfläche pro Probe bei den peripheren Biopsien ergab sich ein Medianwert

von 11,64 (8,84 ; 16,52) mm² für die Kryobiopsie sowie von 2,15 (1,08 ; 4,00) mm² für die

Zangenbiopsie (Tabelle Nr.15).

Das kleinste Präparat pro Probe bei den peripheren Kryobiopsien lag bei 4,42 mm², bei den

peripheren Zangenbiopsien bei 0,14 mm². Maximal ergab sich bei der Kryosonde eine

Präparatfläche von 65,51 mm², bei der Zangenbiopsie von 21,06 mm².

Nach Einberechnung der prozentualen artefaktfreien Präparatfläche ergibt sich somit bei

den peripheren Biopsien eine totale artefaktfreie Präparatfläche von im Median 10,76 ( 7,69

; 16,52) mm² für die Kryosonde und 1,18 (0,55 ; 3,04) mm² für die Zangenbiopsie (Tabelle

Nr.15).

Abb. Nr.20: gesamte Präparatfläche – periphere Biopsien (n=64)


gesamte Präparatfläche - periphere Biopsien


Kryo Zange -10

0

10

20

30

40

50

60

70 p< 0,000001

Prä

para

tflä

che

[mm

²]

44

Abb. Nr.21: Präparatfläche pro Probe – periphere Biopsien (n=64)


Abb. Nr.22: artefaktfreie Präparatfläche – periphere Biopsien (n=64)


Präparatfläche pro Probe - periphere Biopsien


Kryo Zange 0

10

20

30

40

50

60

70

p< 0,000001

artefaktfreie Präparatfläche - periphere Biopsien


Kryo Zange

0

10

20

30

40

50

60

70

p< 0,000001

Prä

para

tflä

che

[mm

²]

Prä

para

tflä

che

[mm

²]

45

Bei den peripheren Biopsien entfielen 22 (34,4%) auf eine transbronchiale Biopsie und 42

(65,6 %) auf eine Herdsondierung.

3.4.5 transbronchiale Biopsien

Tab. Nr.16: Datenübersicht – Periphere Biopsien

n Mittelwert ± SD Median (25 ; 75) Min Max

Kryo

Fläche [mm²] 22 26,11 ± 25,20 19,89 ( 11,86 ; 27,88 ) 9,04 131,02

Fläche/Probe [mm²] 22 15,44 ± 13,20 11,32 ( 9,27 ; 15,75 ) 5,66 65,51

% artefaktfrei % 22 88,64 ± 16,77 100,00 ( 75,00 ; 100 ) 50,00 100,00

Artefaktfreie


Zange

Zange- Fläche [mm²] 22 5,04 ± 2,73 4,53 ( 2,46 ; 7,39 ) 1,33 10,81

Fläche/Probe [mm²] 22 3,02 ± 2,31 2,58 ( 1,33 ; 3,99 ) 0,61 10,81

% artefaktfrei % 22 60,23 ±26,34 50,00 ( 50,00 ; 75,00 ) 25,00 100,00

artefaktfreie




Insgesamt wurden 31 transbronchiale Biopsien entnommen. Der Median der

Präparatfläche der gewonnen Zangenbiopsien lag hier bei 4,53 (2,46 ; 7,39) mm², der der

Kryobiopsie bei 19,89 (11,86 ; 27,88) mm². Die Zangenbiopsie lieferte einen Median von

2,58 (1,53 ; 3,99)mm² pro Probe. Bei der Kryosonde lag der Median der pro Probe

gewonnenen Präparatfläche bei 19,89 (11,86 ; 27,88) mm². Nach Einberechnung der

prozentualen artefaktfreien Präparatfläche ergibt sich im Median eine totale artefaktfreie

Präparatfläche von 1,32 (0,67 ; 3,01) mm² für die Zangenbiopsie und von 4,53 (2,46 ; 7,39)

mm² für die Kryobiopsie (Tabelle Nr.16).

46

Abb. Nr.23: gesamte Präparatfläche – transbronchiale Biopsien (n=22)


Präparatfläche pro Probe - transbronchiale Biopsien


Kryo Zange

0

10

20

30

40

50

Prä

para

tfläc

he [m

m²] p< 0,00005

Abb. Nr.24: Präparatfläche pro Probe – transbronchiale Biopsien (n=22)


gesamte Präparatfläche - transbronchiale Biopsien


Kryo Zange

0

10

20

30

40

50

Prä

pa

ratf

läch

e [

mm

²]

p< 0,00005

47

artefaktfreie Präparatfläche - transbronchiale Biopsien


Kryo Zange

0

10

20

30

40

50

Prä

pa

ratf

läch

e [

mm

²]

p< 0,00005

Abb. Nr.25: artefaktfreie Präparatfläche – transbronchiale Biopsien (n=22)


3.4.6 Herdbiopsien

Tab. Nr.17: Datenübersicht – Herdbiopsien

n Mittelwert Median (25 ; 75) Min Max

Kryo

Fläche [mm²] 42 24,16 ±12,94 19,62 ( 15,18 ; 31,70 ) 4,42 61,24

Fläche/Probe [mm²] 42 13,68 ± 7,59 12,36 ( 8,04 ; 16,91 ) 4,42 39,99

% artefaktfrei % 42 92,86 ±15,89 100,00 ( 100 ; 100 ) 25,00 100,00

artefaktfreie


Zange

Fläche [mm²] 42 7,09 ± 8,88 4,52 ( 1,97 ; 7,75 ) 0,28 42,11

Fläche/Probe [mm²] 42 3,58 ± 4,15 1,86 ( 0,99 ; 4,28 ) 0,14 21,06

% artefaktfrei % 42 60,12 ± 27,08 75,00 ( 25,00 ; 75,00 ) 25,00 100,00

Artefaktfreie


SD = Standardabweichung Min = Minimum Max = Maximum n = Anzahl

48

Es wurden insgesamt 42 Herdbiopsien entnommen. Bei der Kryosonde lag die gesamte

Präparatfläche im Median bei 19,62 (15,18 ; 31,70) mm², bei der Zangenbiopsie bei 4,52

(1,97 ; 7,75) mm². Die pro Probe gewonnene Fläche betrug bei der Kryobiopsie 12,36

(8,04 ; 16,91) mm², bei der Zangenbiopsie 1,86 (0,99 ; 4,28) mm². Insgesamt ergibt sich

bei den Herdbiopsien eine artefaktfreie Präparatfläche von 11,37 (7,59 ; 16,91) mm² bei

der Kryosonde, und von 0,99 (0,49 ; 3,08) mm² bei der Zangenbiopsie (Tabelle Nr.17).

gesamte Präparatfläche - Herdbiopsien


Kryo Zange-10

0

10

20

30

40

50

60

Prä

para

tflä

che

[mm

²]

p< 0,000001

Abb. Nr.26: gesamte Präparatfläche – Herdbiopsien (n=42)


49

Präparatfläche pro Probe - Herdbiopsien


Kryo Zange

0

10

20

30

40

50

60

Prä

para

tflä

che

[mm

²]

p< 0,000001

Abb. Nr.27: Präparatfläche pro Probe – Herdbiopsien (n=42)


artefaktfreie Präparatfläche - Herdbiopsien

Median 25%-75% Non-Outl ier Range

Kryo Zange

0

10

20

30

40

50

60

Prä

pa

ratf

läch

e [

mm

²]

p< 0,000001

Abb. Nr.28: artefaktfreie Präparatfläche – Herdbiopsien (n=42)


50

3.5 CT graphische Analyse (Rundherde)

Im Rahmen der CT-graphischen Auswertung wurden sowohl der maximale Durchmesser

der peripheren Rundherde als auch der minimale tangentiale Abstand zur Pleura

gemessen. Bei den insgesamt 42 Herdbiopsien fanden sich in 22 Fällen vorliegende CT-

Bilder im PACS-System des Universitätsklinikums Ulm. In den anderen Fällen ist von

einer externen Bildgebung auszugehen, welcher der Patient zur Untersuchung mitgebracht

hat. Bei dieser retrospektiven Betrachtung ist leider keine Rekonstruktion der

Herddurchmesser und des Pleuraabstandes bei diesen Patienten mehr möglich. Eine

Übersicht über den Durchmesser der Herde und den Abstand der Herde zur Pleura liefert

Tabelle Nr.18.

Tab. Nr.18: Herddurchmesser und Abstand der Herde zur Pleura

n

Mittelwert ± SD

Median

(25

;

75)

Min

Max

Herddurchmesser

[mm²] 22 2,92 ± 1,18 2,92 ( 1,88 ; 3,91 ) 1,18 5,15

Abstand zur Pleura

[mm²] 22 0,70 ± 1,45 0,70 ( 0,00 ; 2,75 ) 0,00 4,21



3.5.1 Diagnostische Wertigkeit

Insgesamt konnte mit Hilfe beider Biopsietechniken in 13 der 22 Fälle eine Diagnose

gestellt werden, was 59,1 % entspricht. Mit der Kryosonde allein konnte in 11 Fällen

(50%), mit der Zangenbiopsie in 6 Fällen (27,2 %) eine Diagnose gestellt werden.

3.5.2 Diagnostische Wertigkeit in Abhängigkeit der Größe des Rundherdes

Im Folgenden wurde das Gesamtkollektiv genauer betrachtet und die Rundherde nach ihrer

Größe weiter unterteilt. Eine Meta-Analyse von Schreiber et al. hatte gezeigt, dass sich die

Sensitivität der Zangenbiopsie in Abhängigkeit von der Größe des peripheren Rundherdes

änderte [36]. Bei Herden < 2 cm lag sie bei 33%, bei Herden > 2 cm bei 69%.

Dementsprechend wurden die 22 Biopsate in 2 Gruppen unterteilt, in Rundherde mit dem

Durchmesser ≤ 2cm und > 2cm.

51

Rundherde ≤ 2cm

Tab. Nr.19: diagnostische Wertigkeit periphere Rundherde ≤ 2cm Durchmesser

Herdbiopsien Herd ≤ 2cm n= 8 Kryo Zange Zange+ Kryo [n] % [n] % [n] % diagnostisch 2 25,0 2 25,0 2 25,0 nicht-diagnostisch 6 75,0 6 75,0 6 75,0 davon andere Technik (Kryo/Zange) diagnostisch 0 0 0 0

n = Anzahl

8 der 22 Fälle zeigten im CT Rundherde, die im Durchmesser kleiner oder gleich 2 cm

groß waren. Im Falle der Kryobiopsie konnte in 2 der 8 Fälle eine Diagnose gestellt

werden (25 %). Ebenso war die Zangenbiopsie in 2 Fällen erfolgreich (25 %). Durch

Kombination beider Techniken ließ sich das Ergebnis nicht verbessern, so dass weiterhin

in 2 Fälle eine Diagnose gestellt werden konnte (25 %) (Tabelle Nr.19).

Rundherde > 2cm

Tab.Nr.20: diagnostische Wertigkeit periphere Rundherde > 2cm Durchmesser

Herdbiopsien Herd >2cm n= 14 Kryo Zange Zange+ Kryo [n] % [n] % [n] % diagnostisch 10 71,4 4 28,6 11 78,6 nicht-diagnostisch 4 28,6 10 71,4 3 21,4 davon andere Technik (Kryo/Zange) diagnostisch 1 7,1 7 50

n = Anzahl

Bei den 14 Fälle größerer Rundherde in der Bildgebung konnte die Kryosonde in 10 Fällen

eine Diagnose liefern (71,1 %). Die Zangenbiopsie war in 4 Fällen erfolgreich (28,5 %).

Durch Kombination beider Techniken konnte in insgesamt 11 Fällen die Diagnose

gesichert werden (78,6 %) (Tabelle Nr.20).

52

IV Diskussion

5.1 Limitationen

Zunächst muss klar gesagt werden, dass es bei der hier vorliegenden Arbeit um eine

retrospektive Studie mit dadurch eingeschränkter Aussagekraft handelt.

Die einzige Voraussetzung für den Einschluß in die Studie war die an gleicher

anatomischer Lokalisation im Bronchialsystem bronchoskopisch erfolgte

Biopsieentnahme, sowohl mit der Kryosonde, als auch mit der Zange. Während eines

Zeitraumes von mehr als 2 ½ Jahren wurden so 150 Patienten ermittelt, was bei einer

jährlichen Anzahl von fast 900 Bronchoskopien relativ wenig erscheint. Die Gründe für die

Auswahl der Patienten, bei denen beide Biopsieformen zum Einsatz kamen sind nicht

bekannt, sicherlich unterliegt dieses Kollektiv jedoch einer gewissen Selektion. Da es sich

nicht um eine prospektive, randomisierte Studie handelt, sind die Ergebnisse mit Vorsicht

zu interpretieren. Kriterien der evidenz-basierten Medizin treffen sicherlich nicht zu, der

Einfluss des Bias ist nicht sicher erkennbar.

Da es bei der vorliegenden Studie nur um den Vergleich der diagnostischen Wertigkeit der

beiden Techniken geht, fehlen Aussagen über z.B. Dauer der Biopsieentnahme mit beiden

Techniken, Kosten, oder genaue Risiken und Komplikationen. Die Dokumentation von

Komplikationen wie zum Beispiel von Blutungen ist nicht einheitlich und lässt sich nur

schwer nachvollziehen. Insbesondere liegen keine Informationen vor, welche der beiden

Biopsietechniken gegebenenfalls zu einer Blutung führte.

Es ist nicht dokumentiert, welche Biopsietechnik als erste zum Einsatz kam. Somit lässt

sich auch nicht eruieren, ob die zeitliche Abfolge der Probenentnahme mit der Kryosonde

bzw. Zange unterschiedliche Ergebnisse liefert.

Teilweise ist die Anzahl der Zangenbiopsien mit nur zweimaliger Probenentnahme relativ

gering und unüblich. Dies erfolgte wahrscheinlich vor dem Hintergrund einer direkten,

zahlenmäßigen Vergleichbarkeit der Biopsieversuche mit beiden Techniken mit dem

Wissen um die ebenfalls erfolgende Kryobiopsie. Ansonsten sind im klinischen Alltag

mindestens 4 gute Zangenbiopsien üblich. Die diagnostische Trefferquote hängt dabei

signifikant von der Anzahl der Probeentnahmen ab.

53

5.2 Diagnostische Wertigkeit

Nach Auswertung der 155 Biopsien konnte gezeigt werden, dass die Kryobiopsie bei dem

hier vorliegenden Kollektiv signifikant häufiger zu einer histologischen Diagnosesicherung

geführt hat. Insgesamt konnte in 114 Fällen (73,6 %) eine Diagnose mit Hilfe der

Kryosonde gestellt werden, mit der Zangenbiopsie nur in 82 Fällen (52,9 %).

Um die Diagnose einer pathologischen Veränderung stellen zu können, muss als erstes

Gewebe aus der Region gewonnen werden, in welcher man die pathologischen

Veränderungen am ehesten vermutet. Mit Hilfe der vorliegenden Bildgebung, insbesondere

Röntgen- Thorax und Thorax CT, lassen sich diese Areale bereits vor der Bronchoskopie

identifizieren, während des Eingriffes erfolgt dann ein Aufsuchen der richtigen

Lokalisation im Bronchialbaum. Aufgrund der Eigenschaften beider Biopsieverfahren

sollte sich diesbezüglich kein Unterschied ergeben, da sowohl die Kryosonde als auch die

Zange unter Sicht und unter Durchleuchtung zu identifizieren und an die gewünschte Stelle

zu navigieren sind. Die Limitationen, die sich hier ergeben, treffen für beide Instrumente

gleichermaßen zu, da beide nicht selbst angulierbar und nur durch Vor- und

Rückverschieben sowie durch Angulation des Bronchoskopes steuerbar sind.

5.3 Präparatgröße

Bei der Arbeit des Pathologen im Anschluß kommt es dann maßgeblich auf die Qualität

der vorliegenden Gewebeprobe an. Zum einen sollte das Präparat so groß wie möglich

sein, zum anderen sollte das Gewebe möglichst im gleichen Zustand wie an seinem

Ursprungsort vorliegen.

Die Größe des Präparates ist bei der histopathologischen Auswertung zum Erkennen von

gewebstypischen Strukturen sowie beim Auffinden atypischer Zellen oder Tumorzellen

elementar wichtig. Je größer ein Präparat ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, für

eine spezifische Diagnose histopathologisch kennzeichnende Elemente zu finden.

Beispiele hierfür sind zum Beispiel die nicht-verkäsenden Granulome bei der Sarkoidose

oder die Hornperlen beim Plattenepithelkarzinom. Größere Präparate ermöglichen darüber

hinaus eine Beurteilung der Ausbreitung der pathologischen Veränderungen. So kann zum

Beispiel das Vorhandensein einer Lymphangiosis carcinomatosa, d.h. das Auftreten von

54

Tumorzellen in den Lymphbahnen weitere Aufschlüsse über die Prognose des Patienten

geben, daraus ergeben sich zum Teil auch andere Therapieverfahren.

Es wurde für die Kryobiopsie im Median eine Präparatfläche pro Probe von 9,89 mm²

ermittelt, für die Zangenbiopsie von 3,06 mm². Damit zeigt sich, dass die Kryobiopsien

mehr als dreimal so groß sind wie die entsprechenden Zangenbiopsien. Dieser Unterschied

basiert sicherlich mit auf der andersartigen Biopsietechnik. Bei der Zange ist die

Biopsiegröße durch die Größe der Backen der Zange begrenzt. Das richtige Aufsetzen der

Zange auf dem Gewebe sowie das großvolumige Greifen spielt eine entscheidende Rolle

während der Biopsiegewinnung. Soll zum Beispiel tangential eine Schleimhautbiopsie

genommen werden, rutscht die Zange leicht ab, da sie sich nicht im rechten Winkel

angulieren lässt. Somit kann nur seitlich biopsiert werden und die volle Größe der Zange

kann nicht komplett ausgenutzt werden. Bei der Kryosonde wird die Größe der

entnommenen Gewebeprobe durch die Gefrierzeit und die im Gewebe fortschreitende

Eisfront bestimmt. Um eine sichere Extraktion der Probe zu gewährleisten, darf jedoch

eine gewisse Größe nicht überschritten werden. Bei Schleimhautbiopsien ist zum Beispiel

nach dem Anfrieren der tieferliegenden Knorpelspangen aufgrund der Festigkeit keine

Extraktion mehr möglich; mit Hinblick auf die Sicherheit ist sie auch nicht erwünscht. Bei

exophytischem Tumorwachstum findet sich endobronchial jedoch fragiles, weiches

Tumorgewebe, welches nicht durch Knorpel stabilisiert wird. Ohne umgebende feste

Strukturen sind bei der Extraktion größere Biopsien möglich. Aber auch bei den

Schleimhautbiopsien bietet die Kryosonde weitere Möglichkeiten. Im Gegensatz zur

Zangenbiopsie kann mit der Kryosonde auch seitlich das Gewebe angefroren und

extrahiert werden. Schleimhautbiopsien sind so an fast allen Stellen der zentralen

Atemwege mit einem größeren Gewebegewinn möglich.

5.4 Artefaktfreie Präparatfläche

Neben der Größe der Gewebeprobe ist zur histopathologischen Diagnosesicherung auch

das Vorliegen ursprünglicher Gewebestrukturen, welche nicht durch die Probenentnahme

verändert wurden, von entscheidender Bedeutung. Je mehr Artefakte sich jedoch durch

den Vorgang der Biopsieentnahme finden, desto schwieriger ist eine Diagnosesicherung.

Blutungen, Quetschartefakte mit ausgetretener DNA sowie Verlust der Gewebestruktur

55

lassen histopathologische Besonderheiten verschwinden und erschweren zum Beispiel bei

atypischen Zellen die Zuordnung zu einer bestimmten Tumorentität.

Bei der Betrachtung aller Proben lag die prozentuale Präparatfläche der Kryosonde im

Median bei 100%, bei der Zangenbiopsie nur bei 75 %. Somit finden sich bei der

Kryosonde neben der größeren Ausgangsfläche der Biopsien auch weniger Artefakte. Der

Unterschied lässt sich dadurch erklären, dass die Probenentnahme bei der Zange durch den

Mechanismus des Zusammendrückens der Zangenbacken zu Quetschartefakten im Gewebe

führt. Das Gewebe wird durch Traktion von den umliegenden Strukturen gelöst wobei sich

die mechanischen Kräfte, entweder durch Zug oder Druck, komplett durch das Präparat

ziehen. Eventuell kann es darüber hinaus zu einer direkten Verletzung der Zellen das

Präparates durch die Form der Backen der Zange kommen. Zum Beispiel bei „Kroko-

Zangen“ mit gezackten Backen ist eine solche Beschädigung des Präparates denkbar,

allerdings ermöglicht eine solche Zange ein sicheres Fassen der Schleimhaut und dadurch

eine größere Biopsie.

Bei der Kryobiopsie kommt es im Gegensatz zur Zangenbiopsie nicht zu einer massiven

mechanischen Krafteinwirkung auf das Gewebe. Der Zusammenhalt des Gewebes wird

dadurch sichergestellt, dass es während der Extraktion durch die Minustemperaturen an der

Sondenspitze in gefrorenem Zustand vorliegt. Erst nach Durchschreiten der Eisfront wird

die Probe gefroren am Stück durch Traktion vom nicht gefrorenen Gewebe getrennt und

unterliegt daher wahrscheinlich selber keiner mechanischen Belastung.

Interessant ist, dass es bei dem schnellen Gefriervorgang nicht zu einer Lyse des Gewebes

und der Zellen kommt. Der Wassergehalt des Lungengewebes liegt bei etwa 60-70%.

Aufgrund diesen hohen Wassergehaltes ist anzunehmen, dass es während des

Gefrierprozesses gemäß der physikalischen Gesetze zu einer Volumenzunahme der Zelle

kommt.

Nach dem Abtauen finden sich jedoch keine vermehrt lysierten Zellen oder

Gewebeverbände, so dass davon auszugehen ist, dass die Volumenvermehrung nicht das

Ausmaß erreicht, welches letztendlich zur Zerstörung der Zellstrukturen führt.

Vor dem Hintergrund der hier beschriebenen Mechanismen wird klar, warum die

Kryosonde eine größere artefaktfreie Präparatfläche liefern kann, die dem Pathologen zur

Diagnosestellung zur Verfügung steht. In Zusammenschau mit den bereits beschriebenen

56

größeren Präparatgrundflächen ergibt sich insgesamt für die Kryosonde im Median eine

absolute artefaktfreie Präparatfläche von 9,57 mm², für die Zangenbiopsie von 1,79 mm².

Die Fläche, die effektiv zur Auswertung vorliegt und zur Befundung beitragen kann ist

somit bei der Kryosonde fast 5 Mal größer als bei der Zangenbiopsie.

5.5 Spezielle Aspekte beim Vergleich der zentralen Biopsien

Betrachtet man die diagnostische Wertigkeit beider Biopsieverfahren bei der Entnahme

von Gewebsproben aus den zentralen Atemwegen, so liefert die Kryosonde in ca. 81 %

eine Diagnose, die Zangenbiopsie in ca. 68 %. Auffallend ist, dass die Kryosonde darüber

hinaus in ca. 47 %, also fast der Hälfte der negativen Zangenbiopsien, eine Diagnose

liefert. Im Falle der negativen Kryobiopsien hingegen ist die Zangenbiopsie nur in ca. 7 %

erfolgreich. Insgesamt ist jedoch der Unterschied in Präparatgröße und diagnostischer

Wertigkeit bei den zentralen Biopsien geringer als bei den Biopsien in der Peripherie.

5.5.1 Präparatgröße – zentrale Biopsien

Die Entnahmen von Schleimhautbiopsien ist bei Proben aus den zentralen Atemwegen

unter direkter Sichtkontrolle möglich. Dementsprechend werden die Biopsien an Stellen

mit Schleimhautauffälligkeiten entnommen, an welchen man das Vorliegen einer

pathologischen Veränderung vermutet. In einem Teil der Fälle lag ein bereits

makroskopisch sichtbares exophytisches Tumorwachstum vor, welches die Diagnose eines

malignen Tumors nahe legte.

Auch bei den zentralen Biopsien weisen die mit der Kryosonde gewonnenen Präparate eine

im Median um mehr als doppelt so große Präparatfläche pro Probe auf. So finden sich 9,04

mm² für die Kryosonde, 3,69 mm² für die Zangenbiopsie. Insgesamt ist der Unterschied

aber geringer als bei den peripheren Biopsien.

Zentrale Zangenbiopsien

Betrachtet man die vorliegenden Ergebnisse der Präparatfläche und der artefaktfreien

Präparatfläche, so fällt auf, dass sich innerhalb der Gruppe der Zangenbiopsien bei den

zentralen Biopsien die größten Präparate für die Zangenbiopsietechnik finden. Ein Grund

57

liegt sicherlich darin, dass die Biopsien bei der Probenentnahme aus den zentralen

Atemwegen unter bronchoskopischer Sicht gewonnen werden. Es ist möglich, durch eine

optimale Positionierung der Zange eine größtmögliche Zangenbiopsie zu entnehmen. Ein

Abgleiten der Zange wird sofort bemerkt und kann korrigiert werden. So kann erklärt

werden, dass sich bei den zentralen Biopsien die größten Zangenbiopsien mit einer

medianen Präparatfläche von 3,49 mm² pro entnommener Probe finden. Ein weiterer

Grund der relativ großen Zangenbiopsien aus den zentralen Atemwegen ist daneben die

Festigkeit der Bronchialschleimhaut, welche im Gegensatz zum Alveolargewebe viel

Zellsubstanz und keine luftgefüllten Zwischenräume enthält.

Zentrale Kryobiopsien

Bei der Kryobiopsie wird die Größe der Probe durch Beobachtung des Fortschreitens der

Eisfront im Gewebe vor der Probenextraktion gezielt bestimmt. Limitiert wird die Größe

der Probe hierbei durch die Dauer der Applikation der Kälte. Je länger die Kälte auf das

umliegende Gewebe einwirken kann, desto größer ist die am Stück gefrorene

Gewebeprobe. Aufgrund der Stabilisierung der zentralen Atemwege durch

Knorpelspangen ist es möglich, ohne Verletzung der umliegenden Strukturen größere

Schleimhautbiopsien zu entnehmen, allerdings nur, wenn die Knorpelspangen selbst nicht

mit angefroren sind. Einschränkungen ergeben sich hier aus Sicherheitsgründen vor allem

bei geplanten Probeentnahmen an der Pars membranacea, da diese nicht durch

Knorpelspangen stabilisiert ist.

Bei exophytischem Tumorwachstum ist die Größe der Kryobiopsie im Prinzip nur durch

den Durchmesser des liegenden Tubus während der Extraktion der Probe limitiert. Die im

Rahmen dieser Betrachtung größte gemessene Probe der Kryobiopsie mit einem

Durchmesser von ca. 3 cm war nur unter vorübergehender Extubation des Patienten zu

bergen. Die so gewonnene Probe wäre aufgrund der Entnahmetechnik sicherlich als

reguläre Kryobiopsie zu werten gewesen. Da sie jedoch deutlich als Extremwert in

Erscheinung tritt, wurde sie bei der statistischen Berechnung wie oben beschrieben nicht

berücksichtigt.

Aufgrund der oben beschriebenen Mechanismen wird verständlich, warum die Kryobiopsie

in den zentralen Atemwegen mit im Median 9,04 mm² pro Probe fast drei Mal so groß sein

kann wie die Zangenbiopsie. Allerdings ist auffällig, dass die zentralen Proben der

Kryobiopsie im Vergleich zu den in der Peripherie entnommenen recht klein sind.

58

Eigentlich sollte auch bei der Technik der Kryosonde bei einer kontrollierten

Biopsieentnahme unter Sicht eine maximale Größe der Biopsien gefordert werden. Wie

oben beschrieben, ist die Größe der Proben durch die Anfrierzeit limitiert und obliegt

damit dem Ermessen des Untersuchers. Der Abbruchzeitpunkt des Anfriervorganges wird

hierbei am ehesten nach sicherheitstechnischen Aspekten gewählt, um das Blutungsrisiko

möglichst gering zu halten. Die im Rahmen dieser Betrachtung ausgewählten Proben aus

den zentralen Atemwegen stammen aus einer frühen Phase des Einsatzes der Kryosonde.

Aufgrund der initial eingeschränkten Erfahrung mit der Kryosonde wurden anfangs

sicherlich mit Hinblick auf das Blutungsrisiko kleinere Biopsien entnommen.

Im Vergleich zur Zangenbiopsie spiegeln die hier vorliegenden relativ kleinen zentralen

Kryobiopsien am ehesten die initial noch nicht komplett ausgereifte Kenntnis der Methode

im Sinne einer Lernkurve wieder, nicht jedoch die generellen Möglichkeiten der

Kryosonde. Ein Vergleich mit heute routinemäßig aus den zentralen Atemwegen

gewonnenen Kryobiopsie-Proben ist daher sicherlich in nachfolgenden Untersuchungen

sinnvoll.

In Hinblick auf die artefaktfreie Präparatfläche und damit auch auf die Qualität der Biopsie

ist die Kryosonde der Zangebiopsie in den zentralen Atemwegen deutlich überlegen. So

zeigte sich im Median 100% der Präparatfläche artefaktfrei, bei der Zangenbiopsie nur

75%, was auf die oben bereits beschriebenen Mechanismen zurückzuführen ist. Im

klinischen Alltag ermöglicht dieser Vorteil zum einen eine häufigere Diagnosesicherung

(81% vs. 68%). Zum anderen lassen sich auch histopathologische Besonderheiten häufiger

beobachten, welche für die Diagnose und Therapie relevant sein könnten. So bedeutet es

sicherlich einen Unterschied, ob einzig der Nachweis von Tumorzellen gelingt, oder ob

auch gleichzeitig der Einbruch der atypischen Zellen in Lymph- und Blutgefäße vorliegt.

5.6 Spezielle Aspekte beim Vergleich der peripheren Biopsien

Bei der Betrachtung der peripheren Biopsien fällt auf, dass der Unterschied zwischen

Kryo- und Zangenbiopsie in Bezug auf die erhobenen Parameter noch deutlicher wird.

Insgesamt führt hier die Kryosonde in doppelt so vielen Fällen wie die Zangenbiopsie zu

einer Diagnosestellung. (40 vs. 20 Patienten; 62,5 % vs. 21,25 %)

59

Herdsondierungen

Bei den Herdsondierungen ist die Kryobiopsie der Zangenbiopsie ebenfalls überlegen. So

konnte mit der Kryosonde in 57,2 % der Fälle eine Diagnose gestellt werden, mit der

Zangenbiopsie in nur 35,2%. Entsprechend zeigt sich auch ein deutlicher Unterschied in

der vorliegenden Präparatfläche: bei der Kryobiopsie finden sich 11,37 mm² artefaktfreie

Präparatfläche, bei der Zangenbiopsie nur 0,99 mm². Somit steht dem Pathologen bei

einem Kryopräparat mehr als 10 mal soviel Fläche zum Erkennen von histopathologischen

Besonderheiten zur Verfügung. Wie bereits zuvor beschrieben, ist die Größe der

Kryobiopsie durch die Anfrierzeit und damit letztendlich durch Einhalten eines

höchstmöglichen Sicherheitsstandards limitiert. Eine tiefergehende Evaluation der Risiken

und nach der Bronchoskopie auftretenden Komplikationen sollte in weiteren

Untersuchungen thematisiert werden.

Es findet sich im Rahmen dieser Betrachtung bei den Herdsondierungen eine relativ hohe

diagnostische Wertigkeit der Kryobiopsie von fast 60 %. In diese Zahl fließen sowohl

richtig-positive als auch richtig- negative Befunde ein. Gerade bei einem pulmonalen

Rundherd muss sehr häufig die Diagnose eines Malignoms mit in die Differentialdiagnose

einbezogen werden. Zeigt sich nun in einer bronchoskopisch gewonnen Biopsie ein

unauffälliger Befund, zum Beispiel in Sinne einer unspezifischen Entzündung, besteht

dennoch die Möglichkeit, dass die Probe nicht sicher aus dem Rundherd gewonnen wurde.

Insbesondere bei ansonsten gesunden, jungen Patienten würde man im weiteren Verlauf

eine operative Therapie anstreben, welche zugleich eine Diagnosesicherung wie auch eine

definitive Therapie darstellt. Im Rahmen dieser Betrachtung wurde in solchen Fällen die

bronchoskopische Biopsie retrospektiv mit dem vorliegenden Operationspräparat

verglichen und evaluiert. Zeigte sich postoperativ ebenso wie bronchoskopisch ein

unauffälliger Befund, wurde die Kryo- bzw. Zangenbiopsie als richtig-negativ gewertet.

Betrachtung in Bezug auf den Durchmesser der Rundherde - CT graphische Analyse

Insgesamt lag bei dem hier betrachteten Kollektiv nur für eine kleine Fallzahl von

Herdsondierungen die CT zur Vermessung vor. Die Unterteilung der Rundherde erfolgte in

Anlehnung an eine Meta-Analyse von Schreiber et al. [36] in Herde mit einem

Durchmesser von mehr bzw. weniger als 2cm.

60

Auch im Rahmen der hier vorliegenden kleinen Fallzahlen konnte gezeigt werden, dass bei

Herden mit einem Durchmesser von > 2cm die diagnostische Wertigkeit beider

Biopsieverfahren höher ist als bei Herden < 2cm. Unabhängig von der Biopsietechnik

liegt bei einem kleinen Rundherd (< 2cm) die diagnostische Wertigkeit in diesem Kollektiv

bei etwa 25 %. Findet sich jedoch ein größerer Durchmesser des Rundherdes, steigt die

diagnostische Wertigkeit beider Techniken an. Dieser Unterschied liegt sicherlich auch in

der Schwierigkeit des Aufsuchens der Lokalisation des Rundherdes im Bronchialsystem.

Bei größeren Herden ist eine Darstellung unter Durchleuchtung während der

Bronchoskopie einfacher als bei kleinen Rundherden. Desweiteren ist die

Wahrscheinlichkeit höher, bei der Durchleuchtung die Zange oder Kryosonde in der

richtigen Ebene auf den Rundherd zuzuführen und die Biopsie wirklich im Rundherd zu

platzieren. Bei einem kleinen Rundherd ist es unwahrscheinlicher, diese Ebene zu finden.

Zange bzw. Kryosonde können leichter in einer anterioren oder posterioren Ebene am

Rundherd vorbeigleiten.

Mit einer diagnostischen Wertigkeit von 71,4% vs. 28,6% ist auch hier die Kryobiopsie der

Zangenbiopsie überlegen, was sicherlich ebenfalls auf eine größere Präparatfläche bei

größerem Biopsievolumen zurückzuführen ist.

Transbronchiale Biopsien

Bei den transbronchialen Biopsien ist der Unterschied zwischen Kryosonde und

Zangenbiopsie am größten. Allerdings konnten wir im Rahmen dieser Betrachtung nur

kleine Fallzahlen analysieren. Bei den 22 Fällen lieferte die Kryosonde in 16 Fällen, also

bei 73 % eine Diagnose, die Zangenbiopsie nur in 5, also bei 23%. Damit war die

Kryobiopsie dreimal so häufig diagnostisch wie die Zangenbiopsie. Dieser Unterschied

spiegelt sich auch hier deutlich in der artefaktfreien Präparatfläche wieder: 9,95 mm² für

die Kryobiopsie, 1,32 mm² für die Zangenbiopsie. Somit steht dem Pathologen bei der

Kryosonde 7 Mal mehr Präparatfläche zur Befundung zur Verfügung. Die

Wahrscheinlichkeit, für eine spezifische Diagnose histopathologisch kennzeichnende

Elemente zu finden ist dementsprechend höher. Gerade bei den interstitiellen

Lungenerkrankungen ist die Identifikation solcher Strukturen entscheidend, z.B. das

Vorliegen von nicht- verkäsenden Granulomen bei der Sarkoidose.

61

Ein Grund für die qualitative Überlegenheit der Kryobiopsie Präparate ist sicherlich wieder

in der Technik der Biopsiegewinnung zu sehen. Im Alveolargewebe finden sich nur

wenige feste Strukturen, stabilisierendes Knorpelgewebe liegt nicht vor. Die Matrix des

Interstitiums wird im Wesentlichen durch Bindegewebe und Alveolarepithelzellen

gebildet, welche die großen luftgefüllten Hohlräume, die Alveolen, umgeben. Bei Zug oder

Druck werden die empfindlichen Strukturen schnell beschädigt. Im Rahmen der

Kryobiopsie können jedoch auch hier größere Gewebeblöcke als ganzes extrahiert werden,

die ihre Struktur behalten haben.

Mit einer größeren und qualitativ wertvolleren Kryobiopsieprobe ergibt sich damit die

Möglichkeit, auch interstitielle Lungenerkrankungen, insbesondere auch Formen der Usual

Interstitial Pneumonias, diagnostizieren zu können. Damit eröffnen sich neue diagnostische

Möglichkeiten für eine Patientenklientel, bei welcher aufgrund einer schlechten

pulmonalen Funktion häufig auf eine weitere invasive Diagnostik verzichtet wird.

Eventuell ist in der Kryobiopsie auch eine Möglichkeit zu sehen, mit guten

histopathologischen Proben neue Erkenntnisse über die genaue Ätiologie der Erkrankung

zu gewinnen. Eventuell werden im Vergleich zur offenen Lungenbiopsie auch relativ

risikoarme Re-Biopsien möglich, welche Informationen über die Änderung des

histopathologischen Erscheinungsbildes nach erfolgter Therapie und damit eventuell

Parameter für Therapieansprechen und Prognose liefern könnten.

5.7 Sicherheitsaspekte

Bei den hier untersuchten bronchoskopisch gewonnenen Biopsieproben konnte ein klarer

diagnostischer Vorteil für die Kryobiopsieprobe gezeigt werden. Zur genaueren

Abschätzung der möglichen Komplikationen, insbesondere bei der transbronchialen

Biopsie müssen sich nun weitere prospektive Untersuchungen mit genauer Erfassung der

Komplikationen anschließen. Wie bereits im Vorfeld erläutert, können im Rahmen dieser

retrospektiven Betrachtung Sicherheitsaspekte und Komplikationen der beiden Methoden

nur mit Einschränkung beurteilt werden.

Obwohl durch die vorliegende Bildgebung sowie Bestimmung der Gerinnungswerte,

welche für eine Biopsieentnahme obligat ist, Sicherheitsvorkehrungen getroffen werden,

kann es im Rahmen von Biopsieentnahmen immer wieder auch zu schwerwiegenden

Blutungen kommen. Insbesondere gut vaskularisiertes Tumorgewebe stellt diesbezüglich

eine Gefahr dar. Generell kommt es bei beiden Biopsieverfahren je nach Gefäßverteilung

62

an der Entnahmestelle zu einer geringen Blutung, welche sich auch teilweise als Artefakt

im Präparat finden kann. Normalerweis sistiert die Blutung spontan durch die plasmatische

sowie die zelluläre Gerinnung. Bei der Verletzung größerer Gefäße, insbesondere von

pathologischen Tumorgefäßen, kann jedoch auch eine längere Saugung, sowie die lokale

Applikation von Eiswasser und Suprareninlösung zur Vasokonstriktion und Blutstillung

notwendig sein. Bei der Kryosonde fällt auf, dass sich im Vergleich zu den relativ großen

Biopsien selten stärkere Blutungen zeigen. Insbesondere auch bei der Entnahme von

exophytischem Tumorgewebe findet sich subjektiv trotz vermehrter Vaskularisierung im

Vergleich zu normalem Lungengewebe keine erhöhte Blutungsneigung. Ein Grund hierfür

könnte sein, dass es aufgrund der im Gewebe herrschenden extremen Kälte zu einer

Präzipitation der Erythrozyten in den Blutgefäßen und somit zu einer Stillung der Blutung

im Sinne einer Kryokoagulation kommt.

Bei der Auswertung der peripheren Biopsien zeigte sich eine relativ hohe

Pneumothoraxrate mit etwa 12 %. Allerdings lässt sich nicht nachvollziehen, ob der

iatrogene Pneumothorax auf die Biopsieentnahme mit der Zange oder der Kryosonde

zurückzuführen ist. Auch hier sind für die Zukunft weitere Untersuchungen zur fordern.

Eine Betrachtung der nicht direkt nach dem Eingriff ersichtlichen Komplikationen ist im

Rahmen dieser Arbeit nicht möglich gewesen. So konnte zum Beispiel nicht genau eruiert

werden, ob sich nach einer transbronchialen Biopsie bei einem Patienten eine

respiratorische Verschlechterung einstellte.

Insgesamt ist der routinemäßige Einsatz der Kryosonde in den zentralen Atemwegen

sicherlich sinnvoll. Insbesondere bei exophytischen Tumoren kann die Kryosonde gute

Präparate liefern. Bei vorliegender Stenosierung der Atemwege kann die Kryosonde

darüber hinaus therapeutisch zur Abtragung der Stenosen eingesetzt werden. Für den

Patienten kann dies weniger Dyspnoe sowie eine rasche Erholung von zum Beispiel einer

drainierten Retentionspneumonie bedeuten. Durch die Stenoseabtragung und Erweiterung

der Atemwege kann es im Anschluß zum Beispiel auch möglich sein, einen

Atemwegsstent zu implantieren, welcher eine längere Beschwerdefreiheit ermöglicht.

Auch bei gutartigen Stenosen der Atemwege kann die Kryosonde diagnostisch und

therapeutisch eingesetzt werden.

Bei Biopsieentnahmen aus den peripheren Atemwegen gibt es bisher wenig Erfahrung.

Gerade die hohe Pneumothoraxrate zeigt jedoch, dass die Methode nicht frei von Risiken

ist. Auf alle Fälle sind vor dem routinemäßigen Einsatz im klinischen Alltag weitere

63

prospektive Studien zu fordern, welche die Risiken und den therapeutischen Nutzen bei

Biopsien in den peripheren Atemwegen genauer evaluieren.

5.8 Ausblick

Im Rahmen der Betrachtung des hier vorliegenden Kollektives konnte gezeigt werden, dass

die Kryobiopsie im Rahmen einer Bronchoskopie im Vergleich zur Zangenbiopsie deutlich

größere und besser erhaltene Präparate liefert. Damit verbessern sich nicht nur die Chancen

einer individuellen Diagnosesicherung, sondern es können auch weitere wissenschaftliche

Fragestellungen effektiver bearbeitet werden.

Weitergehende wissenschaftliche Untersuchungsmöglichkeiten

Wie in dieser Untersuchung gezeigt, ist im Rahmen der Diagnosesicherung einer

pulmonalen Erkrankung mit der Kryosonde eine ergiebigere Gewinnung von

Bronchialgewebe möglich. So steht zum Beispiel beim Bronchialkarzinom auch mit den

routinemäßig für die Diagnostik gewonnen Kryobiopsien genügend Material für weitere

molekulargenetische Untersuchungen zur Verfügung. Die Technik der Kryobiopsie könnte

somit beim Aufbau von Gewebedatenbanken helfen. Damit kann es möglich werden, mehr

Erkenntnisse über die genaue Tumorbiologie der verschiedenen Entitäten des Bronchial-

Karzinoms zu gewinnen. Im klinischen Alltag ist dann eventuell frühzeitig eine Aussage

über ein Therapieansprechen und damit eine Therapieoptimierung möglich.

Über die Diagnostik hinaus gehende Möglichkeiten der Kryosonde

Die Kryosonde ist aber nicht nur bei der Diagnostik von Erkrankungen in den zentralen

Atemwegen überlegen, sie liefert gleichzeitig auch die Möglichkeit einer Intervention bei

exophytischem Tumorwachstum. Wie bereits gezeigt wurde, liegt das Potential der

Kryosonde auch in der Möglichkeit einer sofortigen Rekanalisation von Stenosen oder

Verschlüssen in den zentralen Atemwegen. Hierbei liegt ein eindeutiger Vorteil der

Bergung großer Gewebsstücke in der Beschleunigung des Eingriffes und damit in der

geringeren Narkosezeit sowie in der sofortigen Symptombesserung nach Wiedereröffnung

verschlossener Teile des Bronchialsystems.

64

Weitere prospektive Untersuchungen

Wie bereits oben angedeutet sind vor dem routinemäßigen Einsatz im klinischen Alltag

weitere Untersuchungen zu fordern. Neben der eingehenden Abklärung von

Sicherheitsaspekten und ausführlicher Dokumentation der Komplikationen (Blutungsstärke

und Blutungsdauer, Pneumothoraxrate, postinterventionelle Komplikationen,

intensivmedizinische Interventionen und nicht zuletzt Patientenzufriedenheit) im Rahmen

prospektiver Studien an einem größerer Patientenkollektiv ist zum Beispiel auch ein

Kostenvergleich der beiden Methoden im klinischen Alltag sinnvoll.

Daneben sollte eine genaue Indikation beider Techniken abgeklärt werden, zum Beispiel

durch eine genaue Untersuchung der diagnostischen Wertigkeit bei größeren

Patientensubkollektiven. Weitere Fragestellungen ergeben sich zum Beispiel aus dem

Unterschied der diagnostischen Wertigkeit der beiden Techniken bei exophytischem

Tumorwachstum bzw. nicht exophytischem Tumorwachstum, was aufgrund der

unterschiedlichen Dokumentation im Rahmen dieser Betrachtung nicht bearbeitet werden

konnte.

65

VI Zusammenfassung

EINFÜHRUNG: Bei der Diagnostik der weit gefächerten pulmonalen Krankheitsbildern

spiel die bronchoskopische Gewebegewinnung mit anschließender histopathologischer

Gewebeanalyse eine wichtige Rolle. Der bisher zur Verfügung stehenden konventionellen

Zangenbiopsie steht nun die Kryobiopsie gegenüber. Im Rahmen dieser Dissertation soll

die diagnostische Wertigkeit der beiden Biopsieverfahren bei Patienten mit pulmonalen

Erkrankungen unter Berücksichtigung verschiedener bronchoskopischer Biopsietechniken

untersucht werden.

MATERIAL UND METHODEN: Es wurden retrospektiv 310 bronchoskopisch

gewonnene Gewebeproben von 155 Patienten untersucht, welche zwischen Januar 2002

und März 2005 am Universitätsklinikum jeweils an der gleichen Stelle im Bronchialsystem

sowohl mit der Zange als auch mit der Kryosonde entnommen wurden. Im Anschluß

wurden die Biopsate durch einen Pathologen befundet, und die diagnostische Wertigkeit,

die Präparatgröße und die artefaktfreie Präparatfläche der Zangenbiopsie mit denen der

Kryobiopsie verglichen.

ERGEBNISSE: Durch die Auswertung konnte gezeigt werden, dass die Kryobiopsie bei

allen untersuchten Biopsiemodalitäten signifikant häufiger zu einer Diagnosestellung

führte (73,6 % vs. 52,9%). Dies trifft für alle hier untersuchten Biopsiemodalitäten zu,

sowohl für die zentralen Biopsien (81,3% vs. 68,1%), als auch die peripheren Biopsien

(62,5% vs.31,1%). Die Kryosonde lieferte dabei pro Biopsie deutlich größere Präparate

(12,3 ± 8,6 mm² vs. 4,0 ± 4,4 mm²) mit weniger Artefakten (artefaktfreie Präparatfläche

11,5 ± 8,6 mm² vs. 2,8 ± 3,3 mm²).

DISKUSSION: Zusammenfassen lässt sich sagen, dass die Kryobiopsie bei dem hier

untersuchten Patientenkollektiv deutlich größere und histopathologisch besser erhaltene

Präparate liefert, was maßgeblich zur höheren diagnostischen Wertigkeit der Kryobiopsie

im Vergleich zur herkömmlichen Zangenbiopsie beiträgt.

ZUSAMMENFASSUNG: Durch die Weiterentwicklung der Kryosonde wurden damit

neue Möglichkeiten der endobronchialen Biopsieentnahme erschlossen. Es steht damit für

den klinischen Alltag eine weitere bronchoskopische Option zur endobronchialen

Materialgewinnung zur Verfügung, welche deutlich größere und histopathologisch besser

erhaltene Präparate liefert und somit die Diagnosesicherung bei Patienten mit pulmonalen

Erkrankungen erleichtert.

66

VII Literaturverzeichnis

1. American Thoracic Society/ European Respiratory Society: International

Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial

Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 165: 277-304 (2002)

2. American Thoracic Society: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis

and Treatment (International Consensus Statement). Am J Respir Crit

Care Med 161: 646-664 (2000)

3. Anderson H.: Transbronchoscopic lung biopsy for diffuse pulmonary

diseases. Chest 73: 734-736 (1978)

4. Baldwin D., Andrews J., Honeybourne D.: Quantitative morphology and

water distribution of bronchial biopsy sample. Thorax 47: 504-507

(1992)

5. Berbescu E., Katzenstein A., Snow J., Zisman D.: Transbronchial Biopsy

in Usual Interstitial Pneumonie. Chest 129: 1126-1131 (2006)

6. Bouros D., Antoniou K.: Current and future therapeutic approaches in

idiopathic pulmonary fibrosis, Eur Respir J 26: 693-702 (2005)

7. Carnochan F., Cameron E.: Efficacy of video assisted thoracoscopic

lung biopsy: an historical comparison with open lung biopsy. Thorax 49:

361-363 (1994)

8. Chuang M., Krellenstein D., Teirstein A.: Bronchoscopy in diffuse lung

disease: evaluation by open lung biopsy in nondiagnostic transbronchial

lung biopsy. Ann Otol Rhinol Laryngol 96: 654-657 (1987)

9. Churg A., Schwarz M.: Transbronchial Biopsy and Usual Interstitial

Pneumonia: A New Paradigm Chest 129: 1117-1118 (2006)

67

10. Churg A.: Transbronchial biopsy: nothing to fear. Am J Surg Path 25:

820-822 (2001)

11. Colby T.: Pathological approach to idiopathic interstitial pneumonias:

useful points for the clinicians. Breathe 1: 43-49 (2004)

12. Coultas D., Zumwalt R., Black W., Sobonya R.: The epidemiology of

interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 150: 967-972

(1994)

13. Flaherty K., King T., Raghu G., Lynch J., Colby T., Travis W., Gross B.,

Kazerooni E, Toews G., Long Q., Murray S. Lama V., Gay S., Martinez

F.: Idiopathic interstitial pneumonia: what is the effect of a multi-

disciplinary approach to diagnosis. Am J Respir Crit Care Med 170: 907-

910 (2004)

14. Hall T., Baker R. : A critical review of the use of open lung biopsy in the

management of the oncologic patient with acute pulmonary infiltrates.

Am J Clin Oncol 10: 249-252 (1987)

15. Hetzel M., Hetzel J., Schumann C., Marx N., Babiak A.:

Cryorecanalisation: A new approach for the immediate management of

acute airway obstruction. J Thorac Cardiovasc Surg 127: 1427-1431

(2004)

16. Hoffmann H. : Der pulmonale Rundherd. Deutsches Ärztblatt 97: 1065-

1071 (2000)

17. Katzenstein A., Askin F.: Interpretation and significance of pathologic

findings in transbronchial lung biopsy. Am J Surg Path 4: 223-234

(1980)

68

18. King TE.: Centennial Review: Clinical Advances in the Diagnosis and

Therapy of the Interstitial Lung Diseases. Am J Respir Crit Care Med

172: 268-279 (2005)

19. Krebsregister des Saarlandes: Krebs im Saarland 1998-2000

Inzidenz, Mortalität und Prävalenz an bösartigen Neubildungen im

Saarland. Jahresbericht des Epidemiologischen Krebsregisters Saarland

für die Diagnosejahre 1998 bis 2000. Ministerium für Frauen, Arbeit und

Soziales: 42-43 (2004)

20. Leonhard C., O`Keane C., Burke C.: Bronchoscopic diagnosis of

sarcoidosis. Eur Respir J 10: 2722-2724 (1997)

21. Loddenkemper R.: Europe's Bad Lungs, Project Syndicate (2004)

22. Loddenkemper R., Sibille Y.: The burden of lung disease in Europe:

data from the first European White Book. Breathe 1: 7-9 (2004)

23. Martinez F.: Diagnosis of Interstitial Lung Disease. American College of

Chest Physicians, Pulmonary and Critical Care Update, Lesson 3

American College of Chest Physicians, Illinois: 1-13 (2005)

24. Mathur P., Busk M., Briete W., Datzman M.: Fiberoptic bronchoscopic

cryotherapy in the management of tracheobronchial obstruction. Chest

110: 718-723 (1996)

25. McCarthy J., Wood A.: The diverse potential of thoracoscopic assisted

surgery. Int Surg 82: 29-31 (1997)

26. McKenna R.: Thoracoscopic evaluation and treatment of pulmonary

disease. Surg Clin North Am 80: 1543-1553 (2000)

27. Milman N., Faurschou P., Munch E., Grode G.: Transbronchial lung

biopsy through the fibre optic bronchoscope. Results and complications

in 452 examinations. Respir Med 88: 749-753 (1994)

69

28. Molin L. Lanza L.: ATS increases costs in patients undergoing lung

biopsy for interstitial lung disease. Ann Thorac Surg 58: 1595-1598

(1994)

29. Ooi A., Ferguson J, Ritchie A.: VATS lung biopsy in suspected, diffuse

interstitial lung disease provides diagnosis and alters management

strategies. Heart Lung Circ 14 : 90-92 (2005)

30. Ost D., Feinsilver S.: The Solitary Pulmonary Nodule. N Engl J Med 348:

2535-2542 (2003)

31. Poletti V., Chilosi M., Oliveri D.: Diagnostic invasive procedures in

diffuse infiltrative lung disease. Respiration 71: 107-119 (2004)

32. Poletti V., Poggi S.: Transbronchial lung biopsy and bronchoalveolar

lavage in diagnosis of diffuse infiltrative lung disease. Respiration 54:

66-73 (1988)

33. Raghu G., Mageto Y., Lockhart D., Schmidt R., Wood D., Godwin D.:

The accuracy of the clinical diagnosis of new-onset idiopathic pulmonary

fibrosis and other interstitial lung disease. Chest 116: 1168-1174 (1999)

34. Ravini M., Barbieri B., Colombo P., Rizzato G.: Changing Strategies of

lung biopsies in diffuse lung disease: the impact of video-assisted

thoracoscopy. Eur Respir J 11: 99-103 (1998)

35. Riley D., Costanzo E.: Surgical biopsy: its appropriateness in diagnosing

interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med 12: 331-336 (2006)

36. Schreiber G., McCrory D.: Performance Characteristics of Different

Modalities for Diagnosis of Suspected Lung Cancer. Chest 123: 115-128

(2003)

70

37. Sharma S., Maycher B.: Is HRCT the best way to diagnose idiopathic

interstitial fibrosis? Curr Opin Pulm Med 12: 323-330 (2006)

38. Statistisches Bundesamt: Todesursachen in Deutschland 2005 -

Gestorbene in Deutschland an ausgewählten Todesursachen. Fachserie

12 Reihe 4, Wiesbaden: 9-13 (2006)

39. Talmadge E., King Jr.: Centennial Review: Clinical Advances in the

Diagnosis and Therapy of the Interstitial Lung Diseases. Am J Respir

Crit Care Med 172: 268-279 (2005)

40. Tiitto L., Bloigu R., Paakko P., Kinnula V., Kaarteenaho-Wiik R.:

Thoracoscopic lung biopsy is a safe procedure in diagnosing usual

interstitial pneumonia. Chest 128: 2375-2380 (2005)

41. Utz J., Ryu J., Douglas W., Hartman T., Tazelaar H., Myers M., Allen M,

Schroeder D.: High short term mortality following lung biopsy for usual

interstitial pneumonia. Eur Respir J 17: 175-179 (2001)

42. Warner D., Divertie M.: Open lung biopsy in patients with diffuse

pulmonary infiltrates and acute respiratory failure. Am Rev Respir Dis

137: 90-94 (1988)

71

Danksagung:

Mein Dank gilt zunächst meinen wissenschaftlichen und klinischen

Lehrern für ihre weitreichende und anhaltende Unterstützung, allen

voran Prof. Dr. V. Hombach, Prof. Dr. N. Marx, Dr. S. Krüger und PD

Dr. M. Hetzel. Darüber hinaus danke ich Dr. J. Hetzel und Dr. C. Hasel

für ihre motivierenden Diskussionen und praktischen Anregungen.

Nicht zuletzt gilt mein Dank meiner Familie und A. Bresch für ihre

ermutigende Unterstützung und ihr anhaltendes Verständnis.

qualität und diagnostische aussagekraft von

Documents