¿qué hacemos con los inhibidores de ctla-4? …...2016/06/24 · supervivencia a quimioterapia...
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¿Qué hacemos con los inhibidores de CTLA-4? ¿Están indicados en
BRAF mutados? ¿Y… en wild type?
Alfonso Berrocal
Hospital General Valencia
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¿Influye estado mutacional B-RAF en los tratamientos no dirigidos a la
mutación?
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Supervivencia a Quimioterapia por estado mutacional
• Análisis retrospectivo
• Pacientes tratados en Australia entre 2002 y 2006
• 322 pacientes analizados – B-raf mutados: 48%
• V600E: 71%
• V600K: 20%
– N-ras mutados: 20%
– No mutados: 27%
• DTIC, Fotemustina, Temozolomida,Carboplatino-Taxol, otros
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Eficacia anti PD-1 por estado mutacional
• Pool análisis de 4 ensayos de nivolumab: 440 pacientes
• B-RAF mutados 106. (tratados con inhibidores BRAF 71.7%)
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Eficacia ipilimumab por estado mutacional
• Fase II de estudio de biomarcadores CA 184004
• 82 pacientes
• 80 con biopsia
• 53 biopsia antes y despues de ipilimumab
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Eficacia anti CTLA-4 por estado mutacional
• Análisis retrospectivo
• 101 pacientes tratados anti CTLA-4
• Todos mutados
• 24 tratados con BRAF/MEK
• Diciembre 2006 a Agosto 2012
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¿Qué es lo obvio?
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CA209-067: Diseño
Randomized, double-blind, phase III study to compare NIVO + IPI or NIVO alone to IPI alone
Unresectable or Metatastic Melanoma
• Previously untreated
• 945 patients
Treat until progression**
or unacceptable
toxicity
NIVO 3 mg/kg Q2W + IPI-matched placebo
NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses then
NIVO 3 mg/kg Q2W
IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses +
NIVO-matched placebo
Randomize 1:1:1
Stratify by:
• PD-L1 expression*
• BRAF status
• AJCC M stage
*Verified PD-L1 assay with 5% expression level was used for the stratification of patients; validated PD-L1 assay was used for efficacy analyses.
**Patients could have been treated beyond progression under protocol-defined circumstances.
N=314
N=316
N=315
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Ipilimumab + Pembrolizumab KN029
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EORTC 18071
Relapse-free survival
Placebo IV q3w x 4
Complete and adequate resection of stage III
melanoma
≤12 weeks
Adjuvant phase III trial
N=950
Starting week 24,
placebo IV q12w
for 3 years
Ipilimumab 10 mg/kg
IV q3w x 4
Starting week 24,
ipilimumab q12w
for 3 years
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¿Podemos usar Ipilimumab tras anti PD-1?
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Actualization CM 066
Months
0 24 21 18 15 12 9 6 3 0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
ba
bil
ity o
f S
urv
iva
l
NIVO to IPI
(N = 57)
9.0
(7.1, 14.7)
Median OS, mo
(95% CI)
57 0 3 7 11 19 24 35 46 NIVO to IPI
Number of Patients at Risk
• Tasa de respuesta 8.8% (n = 5, todos RP)
Melanoma Bridge 2015
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Ipilimumab tras anti PD1
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¿Podría aun tener un hueco en primera linea?
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¿Tienen anti CTLA-4 alguna ventaja?
Tasa respuesta
Supervivencia
Toxicidad
Duración tratamiento
Precio tratamiento
Favorece CTLA-4 Favorece PD-1
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Carga mutacional y beneficio Ipilimumab
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Supervivencia por numero mutaciones
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Supervivencia por firma genética de neo-epitopos
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Anti PD-1 vs Anti CTLA-4 por PD-L1
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Anti PD-1 vs Anti CTLA-4 por IHC score
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Conclusiones
• El estado mutacional no parece condicionar eficacia de otros tratamientos incluidos anti CTLA-4
• Anti CTLA-4 tienen un claro papel en: – Combinaciones – Adyuvancia
• Anti CTLA-4 tiene importantes ventajas frente a otros tratamientos – Solo 4 dosis – Mas económico
• Con biomarcadores adecuados algunos pacientes se podrían beneficiar de estas ventajas. Faltan datos de biomarcadores del estudio 3 vs 10