pyoderma gangrenosum : pyoderma gangraenosum

9
U È bersichtsarbeit/Review Article JDDG | 5´2005 (Band 3) Pyoderma gangrenosum Pyoderma gangraenosum Curdin Conrad, Ralph M. Tru È eb Department of Dermatology, University Hospital of Zurich JDDG; 2005 ´ 3:334±342 Received: 14. 3. 2005 | Accepted: 21. 3. 2005 Keywords · pyoderma gangrenosum · differential diagnosis · associated diseases · cyclosporine · infliximab Summary Pyoderma gangrenosum (PG) is a non-infectious reactive neutrophilic derma- tosis which typically starts with pustules which rapidly evolve to painful ulcers of variable size and depth with undermined violaceous borders. Since its first description in 1930, the pathogenesis of PG has remained elusive even as an ever-widening range of systemic diseases has been described in association with it. The diagnosis of PG is based on clinical and pathologic features and requires exclusion of other conditions that produce ulcerations, since misdiag- nosis exposes patients to risks associated with treatment. Critical to proper management are correct diagnosis, identification and treatment of any under- lying disorder, and the appropriate choice of topical and systemic therapy. PG has four distinctive clinical and histologic variants, and the specific clinical fea- tures of the lesion may provide a clue to the associated disease. The most common associated diseases are inflammatory bowel disease, rheumatologi- cal or hematological disease or malignancy. Although there is no single suc- cessful treatment for PG, certain type of PG lesions are recognized to respond more readily to accepted therapies than others. Local treatment may be suffi- cient for mild disease, while systemic immunosuppressive therapy is neces- sary for severe cases. The treatments with the best clinical evidence are oral or pulse intravenous corticosteroids, and cyclosporine. Surgical therapy is use- ful in selected cases in conjunction with immunosuppression. Wound stabili- zation is obtained only through control of the systemic and local inflamma- tory process. Emerging therapies include use of platelet-derived growth factor and cell culture grafts when re-epithelialization is slow, and the TNF-al- pha blocking agent infliximab for refractory disease. Despite advances in ther- apy, the long-term outcome for patients with PG remains unpredictable, be- cause relapses are common. Schlu È sselwo È rter · Pyoderma gangraenosum · Differentialdiagnose · Krankheitsassoziationen · Cyclosporin · Infliximab Zusammenfassung Das Pyoderma gangraenosum (PG) ist eine nicht infektio È se reaktive neutro- phile Dermatose, die typischerweise mit Pusteln beginnt, welche sich schnell zu schmerzhaften Ulzera variabler Gro È ûe und Tiefe mit unterminierten bla Èuli- chen Ra Èndern entwickeln. Seit seiner Erstbeschreibung im Jahre 1930 bleibt die Pathogenese des PG ra Ètselhaft, obwohl ein zunehmendes Spektrum von Systemerkrankungen in Assoziation beschrieben ist. Die Diagnose des PG ba- siert auf klinischen und histopathologischen Merkmalen und erfordert den Ausschluû anderer ulzerativer Prozesse, da eine Fehldiagnose fu È r den Patien- ten Therapie-assoziierte Risiken birgt. Wichtig fu È r die Behandlung ist die kor- rekte Diagnose und die Identifikation und Behandlung vergesellschafteter Er- 334 ã Blackwell Verlag GmbH ´ www.blackwell.de ´ 1610-0379/2005/0305-0334

Upload: curdin-conrad

Post on 21-Jul-2016

215 views

Category:

Documents


2 download

TRANSCRIPT

�� ������������� ����� ������

���� � ������ ���� �

�������� �����������

�������� ������������

� ��� ������ ����� �� �� ������������� �� ��������� !� "��#��$��! %�$����� �� & ��'�

(��)* ���� � +,-,� ��'��#�+ .,� � ���� � /''����+ �.� � ����

0�!1��$2 �!����� �� ����$ �2 ����������� �� ��$�$2 �$$�'���� �$��$�$2 '!'��$������2 �����3����

4 ����!5!����� �� ����$ � �5)� �$ � ���6����'��� $ ���'��#� �� ��������' ����6��$�$ 1��'� �!��'���! $����$ 1��� � $� ��$ 1��'� �����! �#��#� �� ����� � �'��$�� #������� $�7� �� ���� 1��� ������� #����'�� $ �����$� 4��'� ��$ ���$��$'������� �� .8�� ��� ����� ���$�$ �� 5) ��$ ������� �� $�#� �#�� �$ ���#��61����� ��� � �� $!$����' �$��$�$ ��$ ���� �$'���� �� �$$�'������1��� ��� ��� �� ��$�$ �� 5) �$ ��$� �� '����'�� �� ������� �' ���� ��$ ����9 ���$ �3'� $��� �� ����� '�������$ ���� ��� '� �'�������$� $��'� ��$�� 6��$�$ �3��$�$ �������$ �� ��$:$ �$$�'���� 1��� ���������� �����'�� �� ���������� ����� ��� '����'� �� ��$�$� �������'����� �� ��������� �� ��! ���6�!�� �$����� �� ��� ����������� '���'� �� ����'�� �� $!$����' ������!� 5)��$ �� � �$���'��#� '����'�� �� ��$���� �' #������$� �� ��� $��'���' '����'�� ���6� ��$ �� ��� ��$��� ��! ���#�� � '� � �� ��� �$$�'���� �$��$�� ��� ��$�'����� �$$�'���� �$��$�$ ��� �����������! ��1�� �$��$�� ��� ������ �6'�� �� �������� �'�� �$��$� �� ���� ���'!� /���� � ����� �$ �� $�� �� $ '6'�$$� � ��������� ��� 5)� '������ �!�� �� 5) ��$���$ ��� ��'� ��7� �� ��$������� �����! �� �''���� ��������$ ���� �����$� ;�'�� ��������� ��! �� $ ���6'���� ��� ��� �$��$�� 1���� $!$����' ��� ��$ ����$$�#� ������! �$ ��'�$6$��! ��� $�#��� '�$�$� ��� ���������$ 1��� ��� ��$� '����'�� �#���'� ��� ������ � �$� �����#��� $ '����'�$�����$� �� '!'��$������� 4 � �'�� ������! �$ $�6� � �� $���'�� '�$�$ �� '��< �'���� 1��� ��� ��$ ����$$���� =� � $������67����� �$ ������� ���! ���� � '������ �� ��� $!$����' �� ��'�� ��������6���! ���'�$$� >��� �� ��������$ ��'� � $� �� ��������6���#� ��1����'��� �� '��� ' �� �� ����$ 1��� ��6�����������7����� �$ $��1� �� ��� �?@6��6��� ���':�� � ��� �����3���� ��� �����'���! �$��$�� ��$���� �#��'�$ �� ����6��!� ��� ��� 6���� � �'��� ��� �������$ 1��� 5) ������$ �����'������ ��6'� $� �����$�$ ��� '������

4'�� � $$��1�� ����2 5!����� �� �����$ �2 �������������� ��$�2 0���:����$�$$�7��������2 �!'��$�����2 A����3����

& $�������$$ � ��$ 5!����� �� �����$ � �5)� �$� ���� ��'�� ����:���� $� ���:��#� �� ���6����� �������$�� �� �!��$'���1��$� ��� 5 $���� �� ����� 1��'�� $�'� $'�����7 $'����7������ "�7��� #�������� )���B� � ����� ��� ������������� ���� ��6'��� ������� ���1�':���� 4��� $����� >�$���$'����� � �� (���� .8� �������� 5���� ���$� �$ 5) ����$������� ��1��� ��� 7 �������$ 4��:�� � #��4!$�����:���: � �� �� /$$�7������ ��$'������� �$�� ��� ��� ��$� �$ 5) ��6$���� � � :����$'��� � ��$��������� �$'��� ���:����� � �������� ��/ $$'�� B ������ �7�����#�� 5��7�$$�� � ���� @����� ��$� � � � �� 5�����6��� ��������6�$$�7������ ��$�:�� ��� �� =�'��� � � � �� ������ � �$� �� :��6��:�� ��� ��$� � �� A������:����� � ������ � #�� �$���$'�������� >�6

,

� ���':1��� C���� )��% � 111����':1����� � .D.�6�E8F����F���6�,

���� � ������ ���� �

�� ������������� ����� ������ �5!����� �� ����$ �

:���: � �� $�1�� �� =��� �� ���$$���� ����$'��� � $!$����$'��� �����6�����B������� ��$ 5) ��� #��� ����$'�����'�� :����$'�� � ��$���� �$'��C��������� 1���� �$ $��7���$'�� :����$'�� >�$'���� � $��� ����� 4'�� � $$��7 �� 7 � �� ��� ���� >�:���: � ������� ��� ��� �� $��� �$$�7�������>�:���: � �� $�� ���7 ����'�� ������:���: � ��� ��� ������ �$'�� ������������ �$'�� >�:���: � �� � ���� ����� G�1��� �$ :���� �������� ��=��� � � � �$ 5) ���� $���'��� ��$������ �!��� �� 5)6;��$����� ����������$$�� � � ��$������ ����������B������ �� ��$ ������ >��� ;�:����������:��� � � � ���� C���� �$������ � $���'���� 1������ � � � $'�1��� @�� ��� ����$!$����$'�� ��� �$ ����$$�#� �������� ���1��� �$�� ��� ��$��� :����$'���>���� � ������ �����'�$������ ���� ��� ��$ �����#���� $� 5 �$�������� #����6���'��� � �!'��$������ A� � $ �1������� @�� ���� :��� ���� �������#� �����6� � �� 0���������� ��� A�� �$ ����$$��� ����� #��$���'��� $���� >���4������$��� � 1�� � � �'� 0�������� �� $!$����$'��� � ��:���� >��7 ��6 � $���7�$$� ��7����� /� �� ���� ��������� $�� �� C��1�� � #�� 5�)@���������6���#�6 ��1��6��'���� � 0�������7!�������$��������� ������� ��@�� ���� ��� ���� �� ����������$��� � #����� $��� #����� ��� $�1�� �� �?@6�����6���':�� A����3����� ����7 ������� ��$'��� @���$'������ �$� �� ;�� 7���6��� ��$� � � � 5�������� ��� ����� 5) $'�1�� #�����$� ��� � � � � �$$'� �1��$�� C���� ��$ �� >�:���: � �

�������� ������� ��� �� � ���������������� �������� ����������� ����������� ���� ��������� ������ ���� ��������� ����� ������� ������ �� ������������ �� �������� ���� �� ����� ������������ ���������� �������� ������� ����� ���������� � � !" #�$� ������������� �� �� ��� ������� ���������� �� � ���������� ��� �� ��������� �������� ��� ��� ��������� � ����������� ���� �� #�%&$� '���������(������ �� �� �� ����� � � �������� ���� ������ �� ������� ������������� �������� )�� ������� �� ����� �������� �� ��������� �������� �� ���*����� �+������ �� ����� �������� ����������� ����������� ���� ������������ �� �� �� ������ �� �+������������ �� ���(� ���������� ���� ��� ���������� '������� �� ������ ���������� ������� �������� ������������ ���������� �� �� ������� ����������� ��� ����������� ������ �� ��������� �������� ��������

���������� �� ��������� ������� �� � ������� ���������� ���������� �(� ������� ������ �� ��� ����������� �������� ���������������� ������������� �� ������������������ ���������� �� ��� �(� ���� ������ �� � ��������� ����� �� ����������� ����������� ���� ����� ��� ��������� ���������� �������� ������ ���������� �� ���� ��� ������� ������������������ ����� ��� ������������ �� �� ����� �������� ����� ����

����� �� ���������� ���� ��� �+�������� �� �� ������ ��������� ��������� �� �������)�� ������� �� �� �� �(�� ����� ���������� ������ ����������,"%&"- �� ����� ��� ���������� ���� �������� �������� ������� #!� .%�"$����� ���*����� ����������� ������������ ���������� �������� '��� ��������#�%!$� ��������� #/� ,$� ����������������� #0$� �� ������� ���������������� �������� #&� ��$� 1�����(��� ��� ���������� ����� �� ��� ������ ����� ������ ������ ��� ���������� �������� �������� ���� �������� ������� ��� � ���������������������� 2 �����(���� ��������������� � ������� ���� �� �� � ��������� � ������� ���� ����� �� �������(��� �� ��� �(�� ���� �� ����������� ����� ����� �� ������� ������������ )��� ��� ��� ����� ��� �������� ������� #!$� 3���� ������������ ��� ��� ��������� � ����������� ��� ������ ��������� ���������� �� �����+������� �� �������(��.�� �������(���0 #�4� �!$� ���������� �� ��������� � �������������� �������� �� ������������ ��������� ����������� ��������� � ����������� ������� #�/$�)�� ������� �� �� �� �������� ������ ��� ��������� �� �� ������ ! ���" ��� ������ ��� ����� ������� �� ����� ���� ������� ������ 4, ��,/ ����� #!$ ���� � �������� ����� ���������������� #�"$�

�� ��������� �� ����� ��� ������ ���������� �� ����������� �� � ������� ���� ������ ����������� ������� &, ����� �� �� 5������� ��������� #�$� ������� ������� ���� ���� ��� ��������� 2� � �����*����� �� ��� ������� ���� �� ������� ���������� ��� ���� ��6�� ����� � �������� �� ������� �� ������������������������ #.$7 ����������� ��������� ��������� �� ���������� ���� ���� ���������� �� ���������� �������� ������� ������������� �� ��*���� �������� ��������� )��������� ��� ������ �� ����� ������� � ���� �� � �������� ����������� �������� ����� �������� ����� �������+��� � �� ������ �� ����������� ������ �� ������ ���� �������8�� ��� �� �� ���� ������� ����������� ������� ���������� �� ��������������������

��������� �'�������� �� ���������� �������� �������� ������� ���� ���� ������� ���������� ���� � ������� ���� �� ��������� ���������� ������� ���� ���������������� 9���� ���� )�� ������ ������ ������� ���� � ����������� �������� �� ����� ���� ������� ����(� ����� ������� �������� )�� �������������� ����� ��� ������� ��� ����������� ����� ������� �� ��� ����������������� 1��� ���*����� ������������ ������� ��� ����� �+��������� �� ������( #!$� ����� �� �� ����� ��������� ������ ������ ����� ���� ��

�� ������������� ����� ������

��� ���� �� ��( ���� #�,$� �� ���������� #�0� �&$�:������������� �������� ��� ������������� �������� �� ���� ��� ����� �������� ���������� 8���� ������ ���� � ������������� �� ��������� ����������� ����������� ���� � ���������� ������������������ �� �������� ������� 9����� ���� ;�������� ������ ��� �������������� �� ������� �������� �� ����������������� #�.� � $�2��������� �������� ��� ���*��� &"-���� ������ � < !"- ��������� ����������� ���������� ���������� �����������< !"- ����������� ����� ������� ������ ���������� �������� '��� ���������� �"- �������� ����������������� �� ��� 32�)���� �� � = �"-�������� ������ ����� ������ #4"$�

>��������� �� �� ����� ������� ������� #4�$� 4,- �� ������� ���� ����������� �� ������ � ������� �� � ���������������� ������ ������� ���������� #!$�)�� ��������� �� �� �� ��� ���� ��� ������� ���� ��� �� ��� ���������������� �� �������� ?������� ��������������� �� ��� �� ������� ��������������� �� ���� ��� �� ��� ������(��� ������� �� ���� ����(��� ���������� )�� �������� ����� �� ��������� ������� ��� ���� ����� 8�������������� ������ ��� ����� �������������� �� �������� ����� �������� ������� �������� ��� ��� �������������� �� ������� 2����� ��������������� ���� �� ������������� �� �� ����������� ��� ������� �� ����� ����� ���������� ����������� ����� ����������������� '��� ������� #44� 4!$� 3 ����� ����� ������ ������� ���� ������� ��������� ����������� �� ��� ��� �� ����������� ������� �� ��� ���( �� ��������

� ����� �@AB����� �� ����� #4/$ ����� ���������� �������� �� � ���������� ���������� ����������� ����� �������� ��������� �� �� ������������� �� �������� �������� �������� "�,%4 �� � ��������� ����� �������� ������������ ���� 9����� 4�� ������� � ��� ���( ���+����� ������� �� ��� �+���������� ���������������� �� ���������� ���� ������� �����������:������������� �������� ��� ������������� ����� ���� � ������ �������������������� �� ��������� �������������������� 9���� 4��� 2��� ���������� �� ����� �������� �������� ������������ ����� �� ��� ������>������ ������� �� ���� ���*��� < &"-�� ���� � ���� ���������� ���������� �� ���� ������ ���������������� ������� #4/$� )���� �������� ����*����� ������� ���� �+��������� ������������� ����� �������� '����*������ �������� �� ��� ����� ���������� �� ��� ��������� ������� �������� ������� ������� ����� ��������� ���� ������ ��� �� ����+��� ������������� ���������� �� #4,$�2 ���������������� ������ �������������� ���������� ��������� ��� ������������ � ������� ���� �������������������� ���������� ������� ������� ����������� #40$�������������� ������ �������� ���������� ���� �������� �� #4&$C �� �� �������������� �� �������� ������� �������� �

���� ������ �������� �������� ������������� ������ �� D���������(E������� #4.� 4 $� 2��� ���� ������� ���������� ���*����� � ��� ����� ������� ����������� ����� ������� #!"�!�$�

������ �3 � &4� ����� �� F�(���� ���������� ��� ������ ������ �� �� �������������� �� ������ ����������� ����������� #!4$� ������� ��������� ����������� � ��� ������ ������� �� �������� ��� �+����� ������� �� ��� ������� � ��� ����� ������ ������� �� ������������� ������� ����� � ��������� � ���� �� �������� �� ������ �������� 9���� !��� )���� �� ������������������ ������� ���� ������� ����� ���

���� � ������ ���� �

D 5!����� �� ����$ �

������ �� �� >��������� ��7 B��� ����� ����������� ���� �� �������� ���������� ���������� :������������7 B���������� �������������� � ����������� ������� �� ������������������������� �� �� >�����G��� ��7 ���H�� >������� ������� 5���� �� ������������ ������?����� :��������7 B���������G��� 3������� ��� I����������� �� ���������� I�(�����

������ �� �� �������� ��7 1������� �������������� ���� � �������� ������������ ������� :������������7 ������������ ����� ������������� ��������� ��������������������� �� �� �������G��� ��7 1������� ��������G�� B�G���� ��� ����������G��� ?����� :��������7 �������������� @G ��� ��� ����(������� 2������ ����������� ������������

����� ����� ������� ����������� �������������:��������������� �������� ���������(�� ����� ������ ����� 9���� !������ ������������ ����� ��������� ������ ������ ����������� ������������� ������ � ��� ���� �� ����������������� ��������;������ ����������� ��� ���*��� &"-��������� ������������ ��������� ��� ��������� 9��*��� ���������� �� ����������� �� �� ����� ������� ���������������������� ��������� ������ ������ ���������� ����� #!!$� 2������� ���� ��� ������������ ���� �������� ��� ������ �� �+����� ��� �������� ������������ ��������)�� ��������� �� ���� ���� �� �� � �������� ���� ���(���� �� ������������ ������ ���� �� ��������� � ������ ������� ������� ���� ������� ���������� ���� ����� ��������� �� ��� ��������� ����� ��� �� ���������� ������������� ������� #&$�

��������� �9������ F�����J��� �� F�(������������� ��������� ��� ��������������� � ������� ��������� ������� ������������� ���*��� ������� ��������� 9��

��� /�� ���� ���� ��������� �� ���(���� ���������� ������ ������� ��� ��� ���������� ������ #!/$�:��������������� �������� ��� ��������� �� ����������� ����� ��� ������������ ����������� ������ ����������� 9���� /��� �� ����� �� ������������� ������� ��������� )������������� ������ �� ���� �������� �� �� ������������ ����������� �������� #!/� !,$�)�� ��6����� �� ������� ���� ����������� ��� ��������� � ��� ������� 2���������� �������� ��� ������ = 4"-���� ��� ������ ��� �� ������ ��������� ������ ����� �� ������� #!,� !0$�

����� � ��� ���������I����������� ���������� �� ������� ��������� �� �+����������� ����� ���� ������������� �������� � ������� ���� ������������ � ��� �� #!&%! $� ������������� ��������� �� �������� #/"�/�$� ����� ������� ���� �� ��� ��� �������� �������� ������������� ��������������� ���������� �� ������ ��������������� ��� ��� �(��

������������ ������ � �� �@���� ������ �� �������� ��������� ��������� �� ��� ���� �� ������������ ��� 3 � ����� ������ �� �(� ���������������� �� ��� � ���*���� �� ����������� �� �����+������� �"- ������� #�/$� F��� �� �� ��������� ��+����� ������� ��������� ���� ��� ���������� ������� ��������� �� �� � ������� ���*�����7 �������� ��������� ������� �������� ����������� ������ ��������� �+����� ������ �6���� �� ���������������� ���������� )���� �������� �������������� �+������ ������ � �������� �� �� �� �����)�� ����������� ������� ������ ���� ������ �� ����������� ���� �� ���������� �� ������ ������ ������������ ������� ������ ��� ��������������� �� ����� ���(� ��������������� ��������� ����������� �� ��������� ��������� 5��������� ������������������� �� ���� ���� ��������� ������������������� #/4$� ��� �� ������ ������� ��� �����������'������ ���������� �� ������ ����������� � ��� ����� �+��������� �� �������� ����������� �� � �������� ����� ������� ������ ������� @���� �������������(� ���������� �� ������ ��������� ����������� �� � F���� �������������� ���� ��� ����� �����(� ����������� �� ������ ����� ���� �� ��� ����

�� ��( ���� #/!$� ��+�� ���������������� ������ ���������� �� ��������������� ����� #//$� ������������������������ ������� ���� �� ������������������� ������ �������� ��������� ������� #/,� /0$� ���� ���������� ������� ���������� ��������� ������� ���������� �������� ���������� ��� �� ������� �� ��� ���� ������� ������� ;����������� ������� �� ����� ������ ������5���K�� �������� ����������� �� ��������� ��������� �� ������ ������������������� )� �� 5����� ����������;������� ���� ��� �� �� ��������� ���� ����������� ������� �� �������� ����� �������� �� ����� ����� �� �������������� �������� ����������� �������� ������������ �� �������� ����������#4"$�

���� � ������ ���� �

�� ������������� ����� ������ E5!����� �� ����$ �

������ �� �� 5������ ��7 '�������� ��������� � ���� �� �������� �� ������ ���������� :������������7 >���� ������ ����� ���������������� ����� �������� �� ������ ������������ �������������������� �� �� 5����G��� ��7 ���H���G����5���� ��� ����������G��� ?�� �� ��������I�(������� :��������7 :����������� @G ��� ��� ��������������� 5���� �� I���������������������

������ �� �� L�������� ��7 ��������� ������������������� ���*�� ���� ������� ������������ :������������7 �������� �� ������������� ������ ����������� ����� ����������� ��������������������� �� �� L���������� ��7 8�������������� ����������G�� ���*�� ��� ������� >������������ :��������7 ��������� 2���� � :���������� �� 8��������� �� ���������� 3��������

�� ������������� ����� ������

5������ �� �� �� ��������� �� ���������������� ������� ������� ����������� ������ ������ �� �� ��� �������� � ������������������� ������� ������������� �������� ������ �� �����A� �������� ������� �������� ������� ������� ��������� ����������� ����������� ����� ������� ���������� ����������������� �� ��� ������� �������������� ������ �� ��������

;������� ���� �� ������ � � ������������� �� ��������� �� ��� �������������� �� ���� ���� ��������� ������������� ��������������� �� ���� �� �����������������9�� � ������� �� �������� ���� �������� �������� �� ������� ��� )���� ��

���������� �� ��� �� �� �� ����� ������������� �������� ���� ��������� ��������� ������� ������� �����(�� '������� �� ������������� �� � ������ �������� ��������� �� ��������� 2 ���������������� �� ��*����� ������� �������������� �� �� �� ��(� ��� ������������� � ����� �� ���� ��� ����� �������� �������� ���������� �� �� ��������� ������� ��������� )������ �������� ������������� �� ��� ��� �� ���������� ������� ����������� �� ����� �������������� �� ��������2������ ����� �� � ���������� ����������� �������� ��� ��� ������ ����� ���� ������ ��� �������� �� ���������� ������� �� ������� ��������� ���������� B���� �������� ��� �� ���������� ��� ���� �������� ����� ��������������� �� �������� ��� ������ ������F��� ������������ �� ������� ��������� ������ �� ��� �������� �� ������ ����������� ��������

��� �������� 2 �������� ������� �� �������� ������� ���� ���������� ������ �� ���� ���(� ����� ������� �������� �������� �������� ��� ���������� �� �������� ������������ ������� �� � ���������������� ������� �� �����������2 ������� �������� �+������� ��� ����(� ��� ������ �������� �� ��� ������������ ���� �� ������ �������� ������������ �� ������2 �(� ������ �� ������ �������� �� ������� ������� ���� ����� ��� ����������� ���������� �������� ������ �� ��������� ������� ������ �� ����� ��� �� ������ ���� ������� ����������� ������������ ��� ��������� ��� ������ ��������� �� ������� ����� �� ���� �� ��������� � ����������� ����� �� ������ ������������� ��������� ���� ��������������������� �� ��������� ���� ������� ���� �� ������� � �� ������ #�/$��� ���� �������� ������ ����������������� ������� �� � ���������� ��������� ��� �������� �� ���� ��� ����� �������������� ������ ������� ��� ����� ���������� ������������ �� � �� ����� ��� �������� ������� �� �������� � ��������B��������� ����������� ��� ��� ������ ��� ������� ���� ����� ����� �� �������� ���������� ���������9�� �������� ��������� ��� )���� 4��������������� ����� �������� ��� ������� �+�������� ����� M����� �� ')

���� � ������ ���� �

H 5!����� �� ����$ �

����� �� ������������ �� ��$�$�������� �� �������������� ��$���

������ ;�� �������:����������9�������� ����������'������� ��������

>��������� �� �������� ����������7% F���� ������������% 1�+�� ��������������% �������������� �����% 2���������������������� �������% B����� ����������

3�������7% ��������������% 2��������% ���������� ���������% 8������ �������% @�����

3����N������ ����� �������� �����������I��������3������� ���������

����� �� ��� � 5���K�� �����������������1����� ���������7��������� )����� ���������% @���� �������� ��������

�������� �� �������� ����������L������ �������� ������ �������� ����������9�����������7% :�������% @������������� ��� �������

5������ �� ����� �������3����N������ ���� �������� �����������2���� ����������L������ ������� ����������

L�������� �� 3�������7% 1������������% ��������������'������� ��������

��� ��� �������� �� ��� ���� �� �� ������ �� ��� ��(������� �� �������� ���������

������� ��� ��� ���������� �������� ������ �� ���������7 ��� ������� ��������� �� ��������� ����� �� ������� �� ������������������ F��� ��� �+������ �� ���������� ���������� ���� ����� ���������������� ������� �� ������� �� �������������� ������������ �������� �� ��������� �������� ��� �� ������ � ��������� ������ #�"$� ���� ����� �� ��������� �� �������� ��������� ���������� ��� ��� �������� ���� �� ���������� ��� ��������� �������

������� ���������B���� ���� ���� �� ������� �� ����� ������ �������� ���� ������ ���������� '��� ���� �� ��(� �� �������������� ���� �������� 2��������������� ��������� �� �������� ����������� ������ �� ������� ��� �� ������( �� ��������

2 ����� �� ���� ���� ��� ���������� �� ������� � ��� ����� �������� ����� �������� ��� ���� ��������� �� ������������ ��������� , �N��� �6���������� ���(�� ��� ��� ������ �� ��� ���������� #4"$� 3 �������� ��� �������������������� �6����� �� �������������� ��� ���� � ������� ����� #/&$�)������ ���� ������ �� ����� ��� ������ ������� ���� ��� �� ������� ������� ���������� "��- #/.%,"$� ,��������������� ���� #,�$� �� ����������������� ���������������� 8��������� ��������� ������� �� ������� ����� ����������� ���� ��� �� ������� � ����������� ���������� �� ������� ��������� ������ ���������� �+�� #,4$������� ����+��� #,!$� �������� ������������ #,/$� �� ������ #,,$� )���������� ���������������� ����� ��������� �� ��������� � ������� ���� �������� � �������� ��� ����� �������������������� �� ���� � ������� #,0$�)���� � ���� �������� ��������������������� ��� ����� ��������� ��� �� ���������� �� ��� ��������� �� ������ ���

����������� ������� �� ��� ���������� �� �������� � ���� ����� � ���������� �� ���� ����� �� �������� ����������� ��*������

�� ����� ���������)�� ���������� ���� ��������� �� �������� ������� ��� ���� �� ��������� ��������������������� �� �������������������� �������������� �������� �������� ������� �� �������� � � ����� ��� �� 4 �N( ��������� ��� ���� ��������������������� �������� � �������� � �� , ���� ��� �� ������� � ����������� ����� #,&$��������� ��� ���� �������� �� ������������������ ���� � �������� ������� � 0- � �� ����� #�"$� �� ���� ������������ , �N( ��������� ��� ��� 9���� ,�� ������ ���� �� � ���������� ���� �������� ���������������� �������� �� ��� ��(� ���(� �� �������������� ������� �� ������� ����� ����������� ���������2�� ������� ����� �������� ���������� �� ��������� ���� ����������� ��� ���� ���*����� ����������#4"$� )���� �� ��������� ���� ��� �������� ���� �� ���������� ��� ���� ��������� �������� ������������ ������������@���� �������� ������������� ���� ��������� �� �� ��������� � �������� ��

���� � ������ ���� �

�� ������������� ����� ������ 85!����� �� ����$ �

����� � A�#�$�� �����$�������� � /�:���� � ���

�������� �� ��� �2 ���� ����� ��������� �� ������ ������ �� ���� �� �(� ����� ������������2 �������� �� ���������� �������2 ;�� �������

�� ���� �!����������2 '������������� �������� �� ������2 ;����� �� ������7 �������� ����� ����� ������� �����2 ������ �+�������

"#�� ���$ %��������� ������� � &��� ��� ��� �� ���� ��� ������ � ���� ����� �

'�������� ��(� �������� �� ������� � ������� �� �� � �� �� ������� ������ � ���� ����� ��2 '5' �� 8�?2 5���� ��������� ����� �� (���� ������ ������2 ������ ���������������2 2���������� ������ ���� ������������������������� �� 2I'2

)���� � �������� � � $� �� � ��� ��#������� �� ����� �� �� ��2 '���� ����������2 L���� �� �������� ������ �������2 8�������� ��� ������ ��������2 ') ��� �� ���� ��������� ��� ��(���

������ *� '���������� �������7 �� >����������� ���������� �� �������� �������� ������ ��������� �� %�� 4 ����� ����� ������ ����������� ���� ��������������������� *� '�����������������7 �� >�����G���� ��� �������� ��� ����������� '���������������������� ��� �� %�� 4 1���� ��� 5������ ����� '������������������

�� ������������� ����� ������

�� ������ ����������� ����� � ���������� ��� ���� ���� �� ������ ���������+���� ������������� �� ������������� ������� #�"$� '������������������ ���� � ���� � ��� �������� ������������ �� #,.$� :������� ���( �� ����������� �� �������� ������������� �� ��(� ��� �������5������ �� ��� ���( �� ����� ��������� ��� ���� ����� �(� ����� ������

��� �� ��������� ���� ����������������� ����� ���� ��������������� ������������ ����������� �� ������ ���������� ��� �������� ������� ���� ����������� ���� ����� #, � 0"$ 9���� 0��)� ������� ��� ���� ���� ����� ����������� ������� ���� ������ �������)�� ��� �� �(� ����������� ���� ������������ 8����+�� � ��������� �������������������� �������� �������

��� ���( �� ������� ����� ��+�������� ����� �� ������������������� #0�� 04$ 9���� &��3���+����� � �������� ��� ����� �������� ������������ �������� ��� ����������� �� �� ��������� � ������� ������ ���������� �� �������� ���������������� ����������� ������� #0!%0,$� )������ �� ������� ������� �� ���� �� ������������ ���� �������� 9���� .���� � ��� �������� ������������ �'��� �������� ����+���� ����� ������ �� ��� ������� �������� >�������, �N( ��������� ��� ������ �����(� "� 4� �� 0� �� ����� . ���(������������ )�� ������ �� ����+���� ��������� ��� ���( �� ��� ���� ������������� ������������ �� ������� ���� ������ ��� �� �������� �� ����������������� I������������ ����������� ������� �� �������� � ��� �������� ��������� �� ������� ������� ���� �������� 2�� ������� ������ �� ������� �������� ������������ ������ ������ ����+����� ��������� �� ������� ���� � �������� �� ������������ �� ��� ��� ���� �������� ��� � ������ ���� ��� ������������� ���� ��(��� �� ������� ��� ����F���� ��� ����+����� �������������� ��� �������� �� ������� ������������ �� ������� ������ ������������ �� �������� ��������

������ � �� �;������ ������� � �������� ��� ������� ������� ��� ������� ���� �� ������� ������������� �� �� � ���������������� �������� ���� � ��������� ���� �� ���� !"- � ���� ������ #4"$� ���� ��������� ��������� ��� ���� ��+� ����� ���� ����� �� ������� �� ������������ ������������ ���� ������ ���������������������� �� ����� � ������ �� ����������� ������� ������� �� ��� �������� ��� ����� �������� ������ �� �������� ������ � ������ �� ������� 3�� ������ ������� �������� � 00- ��������� ������� ���� ������������ ��� &"- �� ������� ������� ��������������� #�"$� 8�� ����� ������������� �� ������� ���� ��� ������������� �� ��������� ������� ������� ���������� �� 6�������� � ��� ��6����� ���������� )���� ����� �� �������� �������� �������� ������� �� ������ ����������� ����� �������� ������ 3 ���������� ������� �������� �� ����� ������� ���������� �� �� ������� �������� �������� ������ �� �� �������� �������� ������� �� �� ���� ������� ��

���� � ������ ���� �

,� 5!����� �� ����$ �

������ +� '��� ������� ����� ���� �������� ���������������� ����� ���� �����������7 �� '�������� ��������� (������������ �� >��������� �� ������ �������� �� %�� ������������ �� �+�������������� (������������ �� ���� ��������� �� ��� ����� �� %�� �������� ������� �� ��� �������������� ������� ���(����������� +� O���������������������� ���� ������������ 3������������� ��� '���������7�� 2������ O����������(������ �� >�����G��� �� ��� 5������ �� �� (��� ��� O������������������������ �� ���� 8������ �� %�� (��������� F����������H ��� ���� F�����

������ ,� �(� ����� ���� �������� ���������������� ����� ���� �����������7 �� >����������� ������ �������� �� -�� ����� ����� ����������� �� �������� �� �(� �������� �� %�� ����������� � ����� ��������� ������� ���(� ����� ���������������������� ,� :��������������� ���� ������������ 3������������� ��� '���������7 �� >������G��� �� ��� �� %�� ��� ;���������� �� ����� ��� 2�������������� �� %�� ���������� )���������� ��� ���� F�����

������� #00$� 3� �� ���� �� ���� ��������� ������� �� ���*���� ���������������� ������ �� ����������� �������� ��������� ...

�����$�����'� ������� ;�� ���� ?�1� )��G��;������������� O���(>��������G�������� P�G����������������� !�':�." � P�G����� �������8�����7 ������������Q������

�������'�$� 5����� B2� ����(���� F:�

@AB���� �2� �������� �������7

������� �� �+��������� �����������

� ���� ����� ������� � ������� 2���

;������� � !"C 447 044%0."�

4 ����� :@� 5����� B2� ��������

�������C � ������� ����� �� ���

��� ������ 212 2��� ;��� � ,&C &,7

!."%!.0�

! ������ 9'� ��������� 2B� �� F��

����� :@� �������� �������7 �

������ �� .0 �������� R J 1�� � .,C

,,7 �&!%�.0�

/ ������ B�� ?������� ;� S�����(�

?� :��� 9� �������� ��������

�� ���������� ���������� 2��� ;�����

��� � &,C ���7 �"4"%�"4!�

, �������� J2 J�� ����� ?F� ���( ?O�

�������� �������� ����������

���������� �� �������� ��������� 2���

;������� � 00C /7 &!4%&!.�

0 ������ 9'� ��������� 2B� �� F��

����� :@� �������� �������

�� �������� ���������� 2���

;������� � .!C �� 7 /0.%/&4�

& :� OO� @����� 5F� L������ 8�

������ 9'� �������� ��������

������������ ����� ����� �� ��� ���

�������� �� ���(����� J 2� 2���

;������� � 4C 4&7 ."/%.".�

. ������ 9'� �� F�� ����� :@� ����

����� �������7 ������������� ��

�������� J 2� 2��� ;�������

� 0C !/7 ! ,%/" C *��� /�"%! 4�

'����� 2I� 1��� 1' J�� 1���

'� �������� �������7 � ������� J

'��� ������ 4""!C !"7 &%�"&�

�" L���� ;� ��� B� ��������� 1� 2�����

2� ?����� �� 40 ����� �� ��������� ����

����� �������7 ������� �� �����

������� ��������� J ;�������� )����

4""/C �,7 �/0%�,4�

�� ;���� '1� ������ 9'� ��������

�������� '�� ;������� � !C

��7 �4 %�!!�

�4 2����� S� O������(�� 2B� '��(��

��� �� ����� �� 1���� 8'� )��� ?9

!��� ����� :?� 2������ ���������

�������(� �� ��������� �����������

� ������ �������� �������� J

3���� ;������� � .C ���7 4, %40.�

�! @(� 1� 5��(� '� I����� 1� ������

������� O� �������� :� 1����� ��

3�������� 1� ������ 8� :���� 1�

3������(��. �����+������� �� ������

� �������� ������� ������ ��

����� �� ����� �������� � ����

�(� +�������� B�� 3���� 4"""C ."7

, ,%0"/�

�/ F��� ?:� ;���� 1;� ;��� �?�

�� F�� �(� ������ ���������� ��

�������� �������� I 8� J

1�� 4""4C !/&7 �/�4%�/�.�

�, ������� ?;� ���������7 ��������

������� �� ������ 5� J ;�������

� &/C "7 �"0%�".�

�0 ����� 3;� ������� 8� L����� ;;�

�������� ������� �� �����

�� ������� �(�� J >��� � .4C �4&7

,/&%,/ �

�& ���� �� 5������� 2� �������� ����

���� �� ��� ������ 2��� I P J @�����

������� � . C 4 7 !0"%!04�

�. �� F�� ��������� 2B� ����� :@�

������ 9'� :������������� �� ���

������������ ����� �� ��������

�������� J '��� ������ � .0C

�!7 !4!%!!"�

� :������ ?1� :����� J:� )��

�������� �� �������� ��������

2 ��������������� ����������� 2� J

;������������ � !C �,7 4.%!!�

4" ������ 9'� '����� �� �������� ��

������� '�� ;������� 4"""C �.7

4.!%4 !�

4� 8����� �� ;�������� 2� 1����� 2�

'����� 5� B���� ;� ?������ �����

��������� �������� �������� 3�

J ;������� � ,C !/7 0/&%0,"�

44 O���� 1� B������ 1� 5����� �� �����

������ �������� �������� J 2�

2��� ;������� � 4C 4&7 !0"%!0/�

4! '���� 52� :����� '2� ������ 5?�

5����� ?2� O����� 1J� ����������

�������� ������� �� ������

������ ����� �������� 2��� ��� � /C

�4 7 &0 %&&4�

4/ @AB����� �� ����� :@� 2 �������

�������� ������� ���������� ���� ������

����� �������� 2��� ;������� � &.C

��/7 �"0�%�"0/�

4, B����� 1;� ?������ JO� B�����J���

J8� �������� ?O� �������� �����

��� � ����������� ����� �������� 5�

J ��� � �C &.7 0&0%0&.�

40 1��� '1� '����� 2I� 2 �������

���� ���������������� ������� �������

���� ���� ������������� �������� 3� J

;������� � &C !07 .!&%.//�

4& '���� J�� �������� ��������

B���� � .C !,�7 ,.�%,.,�

4. I������ 5F� ����� �8� 1���� J'�

B��� �2� ;��� F)� �������������

������� 2� J ;������������ � .,C

&7 0 %&&�

4 @A:�� 2:� 3���� 2;� 2��� �8�

F���� 1� ���������������������������

������7 ������� ��� � ������� ���

���������� ������� 5� J ;�������

� .C �! 7 ,,4%,,!�

!" L�:��� :1� ?���� ?� !��� P��

JJ� ������ �?� ������������� �������

2 �������� ������� ���(�� ��� ������

������ ������� �� ��� ��� 2��� ;���

����� � .,C �4�7 /% .�

���� � ������ ���� �

�� ������������� ����� ������ ,.5!����� �� ����$ �

������ /� 3���+���� , �N( ���( "� 4� 0�7 ��>��������� �� ����� �� �������� �� 4 ���(� �������� ����� �� %�� ! ���(� ����� ��� ����� ������� �� ����+�������������� /� 3���+���� , �N( F���� "�4� 0�7 �� >�����G��� �� ��� )�������� �� 4 F����� ��� ��� ������ �� %�� ! F���� ������ ������ 3���+�����3������

�� ������������� ����� ������

!� �������( ��� ������� 15� 9���� ?J�

F��� F�� �������������������������

��� ������7 � �������� ���(�� ��� ��

���������� ����� �������� J 2� 2���

;������� � /C !�7 !!0%!/��

!4 ����� :@� F�(���� ?O� 5������

�������� ������� �� ���(�����

2��� ;������� � &4C �"07 "�% ",�

!! L��*��� ������ J� 2����� ������

1� 9����� '�������� 8� 1�������

����������� ���������� � ���������

������� �������� '�� 8+� ;�������

4""�C 407 ! .%/"��

!/ F�����J��� 8� F�(���� ?O�

����������� ����������� ��������7 �

��������� ��������� ���� �� ��������

�������� J 2� 2��� ;�������

� ..C �.7 ,��%,4��

!, B������ 1;� F���(�6 �8� ������ ?�

������ B1� ����������� ��������

���� ��������� 3� J ;������� � �C

!"7 /�.%/4��

!0 R����� �?� ����� B8� F�(����

?O� ����������� ����������� �������

��7 ��������������� ��������� 1���

'�� ���� � . C 0/7 !&%/!�

!& 1�'������ 2J� 1�8��� 2� J��(��

J;� J����� 8:� ������ ������� ���

������� ��������� ���������� ����

�������� ������� �� ����������

�������� )����+ � .,C /"7 !�/%!�,�

!. L�������� 1;� P����(�����

�� 2� J���� 9� 9��6� J� F������ ;�

�������� ������� ���� ������

��� ���������� 2��� ;�������

� . C �4,7 �4! %�4/4�

! O���� �� ������ F� 2�� )�(�� 5�

5����� '� ������� 8?� 1�������

������� �������� ������ ���� ���

���� ������� � ���������� ���� ����

����� �������� '���� 4""�C �� 7

&&% &.�

/" :������ �� '������5��� 9M� 5����� :?�

:����� 2�� 1��� 5� 2����� J�� )�����

5� 5����( 3� ;���� ?� ;����� J��

�������� ������� ���� �������

��������� ������������ � � ������

���� ���������� ���������� ;� ;�� ���

� 0C /�7 , /%, &�

/� L������ 1� J���� 2� ���������� ;�

?��� �� ;���� 2� �������� ��

������ ���� ������ ����� �� ���

��������� � � ������ ���� ������

������������� ���(����� 5� J ;���

����� � C �/�7 ,/�%,/!�

/4 ������ J;� �������������� �������

�� �������� �������� 2��� ;���

����� � 0.C &7 00&%0&"�

/! 1����� �� '��( 5� ?�� �� S���� J�

������ B1� '������� ��������

������� ������(� ������ �� �

������� �� �� F����A� ������

�������� 3� J ;������� � /C !!7

/&&%/."�

// I��� O:� 1����� JJ� :��� O9�

'��� ������� �� � ������ �� ��� �������

���� � ������ �����(� ��������

�������� 3� J ;������� 4""!C

/47 ./% /�

/, 5��� O� J�� ����� 2�� B���� F:�

O� B8 J�� �������� �������

���������� ���� ���������������

���������� 3� J ;������� � 4C !�7

,..%, "�

/0 ������ 1:� :��� '� 1��������� 5�

O�� 5� F����� '1� ��������

������� ���������� ���� ���

�������� ��������������� ��������

8�� J ;������� � .C .7 /,%/&�

/& 1������� >� '����������� 8� '�����

�� �������� ������� �� �������

����� ���������� 2� 5� J ;�������

� �C �4,7 / �

/. ������� :'� :���� 5� 2���� )�

1����� ?� ?����(� )� )������ ��������

��� ��� �������� �������� B��

��� � .C !,�7 .!4�

/ ?�������:��� ;� ������� :'�

:���� 5� B���� �� ?����(� )�

)������ ���������� 9O ,"0� �� ������

���� � ��� �������� �� �������� ��

������� J 2� 2��� ;������� 4"""C

/47 !"/%!",�

," L���� ;� 2����� 2� ���������� ������

��� �� ����������� �������� ����

���� ��� ������� ����������� 5� J

;������� 4""/C �,"7 !.&%!..�

,� ������ 'J� :������ ?9� ����������

�������� �� �������� �������

���� ������� ,�������������� ����� '��

��� � !C ,�7 404%40/�

,4 F��������� L� 5���� �� ������� �B�

��������� OO� �������� �����

��� ������� ���� ���������� �+��

�������� 3� J ;������� � 4C !�7

, /%, 0�

,! I��� BR� F���� J� )������� ��

�������� ������� ���� ������

����+���� '���� � &&C � 7 ./4%.//�

,/ )���� 2� B���� 1� 5���� �� )����

��� �������� ���� �- ������ ������

������ � �������� ��������

;��������� � 0C � 47 4,4%4,/�

,, ����� �O� ?����� J?� 8��� 5� :���

�J� ���������� �������� �� ��������

������� ���� ������� "�,- ����

��� ������ J ;�������� )���� 4""/C

�,7 �44%�4,�

,0 5����9���� 1� ����( O� ?� J� :��

?� )������ ���������������� �����

������ ����������� ����� �� ���������

������� ������������������ ��������

�������� 5� J ;������� 4""4C

�/&7 .4 %.!��

,& J���� ?5� B������ ��� ����� �����

���� )���������� �������� � ��� ������

��� �� �������� �������� 2���

;������� � .4C ��.7 &0%./�

,. I����� B1� 1��(��� 9;� ��������

�������� ?������ �� ����������

������� �������� 2��� ;�������

� .!C �� 7 / ,%/ &�

, ?��� �1� I�������� 1S� 1���

�I� 1������ ��������� ��� ����

����� �������7 ���� ������� ��

������ �� ����������� 2 ����� ���

4""�C /&7 !�"%!�,�

0" O������� 3B� 2�� '� 2 �������� ���

��6���� ������� ��������� � ����

����� �������� 2 ����� ���

4""�C /07 4!%4.�

0� :���� J� O���� 2� )��G�� ?1� ����

����� ������� ������������

������ ���� �������� ��������� ����

������ �*������� 8��;�+��� �������

��� 4"",��

04 B����� 1� 1���� )� )������� ��

�������� ������� ���� ��������

(���������� ���������� J ;�������

��� @��� � /C 4"7 .!!%.!0�

0! )� 1:� ����� 1� B������ @�

����� J� B������ 1�� 3���������

�� �������� ������� �� �������

��� ���������� ���� '��� ������� ����

��������� ������� ������ ����� ����

����� �������� 2��� ;������� 4""�C

�!&7 !"% !!�

0/ ?������ 1� L������ J� ����� �� 9���

����� 1?� B��������� �?� 3���+����

��� �������� �� �������� �����

��� ���������� ���� �����������

����� �������� 2� J ������������

4""!C .7 �.4�%�.40�

0, ����� 2O� �(��� 2?� 2 ������ ��

��� ��� �� ����+���� �� ���� �����

���� ����������� J '��� 1�� ���

4""/C .7 &&%. �

00 �� �� ;������ �� �������� ����

����7 � ������ �� // ����� ���� ����

������� 5� J ;������� � &C �!&7

�"""%�"",�

���� � ������ ���� �

,� 5!����� �� ����$ �