Protocollo diagnostico-terapeutico

delle pancreatiti croniche/ricorrenti

Dipartimento di Pediatria Università degli studi di Napoli

“Federico II”

TUTOR Dott.ssa R. Auricchio

AIF Dott. M. Maglione

- Incidenza 3.6 – 13.2 casi / 100’000 bambini Keim et al, JOP 2003; Rebours et al, Gut 2009

Levy et al, Gastroenterol Clin Biol 2006

- Incidenza “all age groups” 26 casi / 100’000 abitanti

<<The epidemiology and the natural history of pediatric

acute recurrent and chronic pancreatitis are not well

understood, and there are no evidence-based diagnostic,

prognostic, and treatment guidelines for these disorders.>>

Epidemiologia

Morinville et al, JPGN 2012

- Frequente utilizzo di linee-guida derivate dall’adulto, nonostante importanti differenze nell’eziologia (es. alcool, fumo)

Qualche definizione…

Almeno 2 criteri su 3: Dolore addominale suggestivo (esordio acuto, epigastrico) Amilasemia / lipasemia > 3 volte valore superiore della norma Imaging caratteristico / compatibile (US, TC con mdc, RM)

P. Acuta

P. AcutaRicorrente

Pediatric onset1° episodio < 19 anniAlmeno 2 episodi distinti di P. acuta in associazione con:Completa risoluzione del dolore (> 30 gg pain-free tra episodi) oppureNormalizzazione enzimi pancreatici prima del successivo episodio, con completa risoluzione del dolore, indipendentemente da un preciso intervallo temporale

Morinville et al, JPGN 2012

Pancreatite cronica

Almeno 1 criterio su 3: Dolore addominale suggestivo ed evidenza di danno pancreatico cronico all’imaging

US / TC con mdc / RMAlterazioni duttali (contorno irregolare del Wirsung o delle sue radici, stenosi, dilatazioni, calcoli)Alterazioni parenchimali (ingrandimento focale/generalizzato, contorno irregolare), cavitazioni , calcificazioni, struttura disomogenea

Evidenza di insufficienza pancreatica esocrina ed evidenza di danno pancreatico cronico all’imaging

Evidenza di insufficienza pancreatica endocrina ed evidenza di danno pancreatico cronico all’imaging

oppure

Prelievo bioptico / chirurgico con caratteristiche istopatologiche compatibili con P. Cronica

Morinville et al, JPGN 2012

Braganza et al, Lancet 2011

IPOTESI PATOGENETICHE:-Necrosis- fibrosis: “repeated episodes of

acute inflammation → chronic pancreatitis”

-“SAPE”: “sentinel acute pancreatitis event which acts as an a priori step

toward the development of CP”

Elastasi fecale <100 μg/g (2 campioni a distanza di almeno 1 mese)

oppureCoefficiente di assorbimento di grassi <90% (raccolta di 72 h)

Glicemia a digiuno > 126 mg/dloppure

Glicemia 2 h post-carico > 200 mg/dl

Eziologia

ACUTE → ACUTE RECURRENT → CHRONIC

In bambini < 3 anni la pancreatite è sempre associata ad una

malattia sottostante.

Una valutazione esaustiva è raccomandata in bambini < 4 anni con

pancreatite.

La pancreatite ricorrente si osserva nel 10% dei bambini dopo

l’episodio acuto iniziale. È più probabile in bambini con anomalie

strutturali, e cause familiari o idiopatiche. J Gastroenterol Hepatol 2006

Caratteristiche cliniche

Dolore

EpigastricoPenetrante↑ dopo i pastiAlleviato dalla flessione in avanti del bustoTendenza alla attenuazione nel tempo

Nausea e vomito

Steatorrea e calo ponderale

Non prima che la funzione esocrina sia ridotta a ~ 2% del

normale output

Attacchi intermittenti → dolore continuo vs Dolore minimo/assente

Insuff. Pancreatica Esocrina dopo 5.6–13.1 aa (50-80% dei pz adulti)

Diabete mellito40-70% dei pz adultiDopo 11.9-26.3 anni

Complicanze

Rischio lifetime stimato: 4% In pz con Pancreatite Ereditaria: ~40%

Lowenfels et al, NEJM 1993

TraumaInfezioni

OstruzioneBiliare

Anamnesi / E.O. suggestivo di ARP + conferma con Lipasemia / Amilasemia

US/TC

Danno anatomico dotto pancreatico

SI NO

Chirurgia T. conservativa

Indagini in base alla sospetta eziologia

Sierologia/Colture

TORCHParotiteWidal-Wright

US/TC

Calcoli biliari

Colecistectomia /Sfinterotomia ± UDCA

Sospensione

Azatioprina CotrimoxazoloMercaptopurina ParacetamoloSteroidi ValproatoCarbamazepina EstrogeniFurosemide Tetracicline

FarmaciUncertain???

Attacchi ricorrenti e negatività dei tests di 1° livello (funzionalità epatica, calcio, lipidi, ecografia)?

Considerare ulteriori indagini (inclusi tests genetici)

Il ruolo della genetica (1)Cationic Trypsinogen gene – PRSS1

65% del tripsinogeno prodotto dalle cellule acinari

Mutazioni Gain of Function Precoce attivazione in tripsina

Resistenza alla degradazione

Autodigestione intrapancreatica

(Trasm. AD; più frequenti: R122H; N29I)

PANCREATITE EREDITARIA

Età d’esordio 10-11 anni ~ 50% sviluppa pancreatite cronica Incidenza cumulativa di neoplasia pancreatica del 40% a 70 anni

Nydegger et al, J Gastroenterol Hepatol 2006

Pancreatic secretory trypsin inhibitor gene – SPINK1

Proteasi in grado di inibire il tripsinogeno prematuramente attivato

(nella misura del 20%)

Mutazioni Loss of Function frequenti nella popolazione generale (2%),

ma ben più frequenti in popolazioni con P. cronica idiopatica (25%)

Probabile “disease modifier” responsabile di P. cronica solo in

associazione a fattori ambientali / genetici (↓ soglia per l’innesco del

fenomeno)Nydegger et al, J Gastroenterol Hepatol 2006

Il ruolo della genetica (2)

Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator– CFTR

Cohn et al, NEJM 1998; Sharer et al NEJM 1998

Diverse mutazioni “pancreatic sufficient” associate a pancreatite

idiopatica

Eterozigoti composti con mutazione “mild” + mutazione “severe”

sarebbero a maggior rischio di sviluppare pancreatite

Tale rischio è ulteriormente aumentato dalla presenza di mutazioni

anche in SPINK1

Il ruolo della genetica (3)

Gestione terapeutica

Gestione degli attacchi come nella P. Acuta (terapia di supporto, analgesia, ↓secrezione pancreatica esocrina mediante sospensione dell’alimentazione)

P. Cronica

Analgesia adeguata

Monitoraggio/trattamento dell’IP esocrina e del DM

Prevenzione delle complicanze (educazione pz:

dieta, fumo, alcolici)

P. AcutaRicorrente

Nutrizione enterale

Antiossidanti

Enzimi Pancreatici

Octreotide / Inibitori delle proteasi

Chirurgia

Pochi dati pediatrici, ma ampio utilizzo di NE mediante SNG (minori rischi e costi rispetto a NPT)

Marik et al, BMJ 2004

Associazione stress ossidativo – attivazione tripsinogeno.

In adulti con P. ricorrente vit. C, vit. E, selenio, β carotene e metionina associati a minor numero episodi

Uden et al, Aliment Pharmacol Ther 1992

Meccanismo: soppressione del rilascio di colecistochinina.Dati contrastanti, ma evidenza di ↓ dolore nella P. cronica.

Mossner et al, Digestion 1992

Pochi dati pediatrici. Evidenze contrastanti nell’adulto per ↓ dolore e complicanze (perlopiù nella P. acuta)

Andriulli et al, Aliment Pharmacol Ther 1998

Principale indicazione: dolore cronico resistente.Scopo: adeguato drenaggio dei dotti pancreatici.Solo qualche case series pediatrica

Weber et al, Arch Surg 2001

Tests di funzionalità pancreatica

Standard: Test secretina - colecistochinina

Time-consuming

Costoso

Invasivo

Non ben standardizzato in età pediatrica

Tests indiretti

Sensibilità / Specificità limitate (specie in pz con IP lieve-moderata)

Non invasivi

Economici

Quando? steatorrea, dolore addominale, calo ponderale, scarsa crescita

Influenzato dal contenuto di grassi nell’alimentazione

Assenza di ranges di riferimento univoci per bambini < 3 anni

Utile nella valutazione della necessità di supplementazione enzimatica

STEATOCRITO

Maggiore sensibilità tra i tests indiretti

Utile nel monitoraggio longitudinale della funzione pancreatica esocrina

Suscettibile a falsi + per atrofia dei villi intestinali (celiachia)

ELASTASI FECALE