protimikrobno zdravljenje: virusni hepatitis · easl cpg hbv. j hepatol 2017;67:370–98 kronična...

Protimikrobno zdravljenje:Virusni hepatitis

Mojca Matičič

Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKCLMedicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Maj, 2019

• Text here

• Text here

• Text here

Do l. 2030:Z enakim pristopom 20 milijonov dodatnih smrti

WHO Global hepatitis report, 2017. Available at: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255017/1/WHO-HIV-2017.06-eng.pdf.

Število smrti zaradi infekcijskih bolezni v svetu Obdobje 2000-2015

Leto

Smrt

i (m

ilio

no

v)

http//apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA69/A69_32-en.pdf?ua=1

Porazdelitev smrtnih primerov virusnega hepatitisa v svetu v letu 2015

Smrt

i (št

evi

lo)

Virusi hepatitisa

96% smrtnih primerov zaradi okužb s

HBV in HCV

Posledice okužbe s HCVs smrtnim izhodom

• Ciroza: HCV vzrok v 27% HBV v 30%

• HCC: 5% vseh rakavih bolezni6. najpogostejša rakava bolezen3. vzrok smrti zaradi rakave bolezni

Vzrok: v 80% virusni hepatitis

HCV v 25-30% HBV v 53%

Lok A. Gastroenterology 2010; 136: 138-48.

Omland G. J Hepatol 2010; 53: 36-42.

Porazdelitev smrti zaradi virusnega hepatitisa v svetu v letu 2015

http//apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA69/A69_32-en.pdf?ua=1

253 millionov (3.5% populacije)kronično okuženih

9%oseb, pri katerih je okužba bila diagnosticirana

8%oseb z znano okužbo, ki so bili zdravljeni

WHO. Global hepatitis report, 2017. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255017/1/WHO-HIV-2017.06-eng.pdf.

Okužba s HBV

Globalno breme

Naravni potek okužbe s HBV

Fattovich G. Hepatology 2002.

fulminantni kronična ozdravitev

hepatitis okužba (imunost)

(1%) (10%) (90%)

kronični hepatitis B (10-30%) zdravi nosilci HBs Ag (70-90%)

anti-HBe→HBeAg v 3-7%

30% v 6 letih 0.5% / leto ciroza 1% / leto

HCC 1% / leto

ciroza 2.4% / leto HCC zunajjetrne bolezni

Dienstag J. NEJM 2008;359:1486-1500.

HBeAg pozitiven HBeAg negativen

Faza 1 Faza 2 Faza 3 Faza 4 Faza 5

Kronična

okužba s HBV

Kronični

hepatitis B

Konična

okužba s HBV

Kronični

hepatitis B

Zazdravljena

okužba s HBV

HBsAg VisokVisok/

srednje visokNizek Srednje visok Negativen

HBeAg Pozitiven Pozitiven Negativen Negativen Negativen

HBV DNA >107 IU/mL 104–107 IU/mL <2,000 IU/mL* >2,000 IU/mL <10 IU/mL‡

ALT Normalna Zvišana Normalna Zvišana† Normalna

Jetrna

bolezen

Ni prisotna/

minimalna

Zmerna/

hudaNi prisotna

Zmerna/

hudaNi prisotna§

Stara

terminologija

Imunsko

tolerantni

Imunsko

reaktivni

HBeAg poz

Neaktivni nosilciHBeAg neg

kronični hepatitis

HBsAg neg

/anti-HBc poz,

„anti HBc alone“

Nova nomenklatura okužbe s HBVKronična OKUŽBA

* HBV DNA vrednosti so lahko med 2,000 and 20,000 IU/mL pri nekaterih bolnikih brez znakov kroničnega hepatitisa;† Ves čas ali občasno (N vrednost ~40 IU/L). ‡ cccDNA pogosto prisotna v jetrih;§ Tveganje za HCC samo, če se je ciroza razvila pred izginotjem HBsAg . EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

Kronična

okužba s HBV

Kronični

hepatitis B

HBeAg pozitiven HBeAg negativen

Faza 1 Faza 2 Faza 3 Faza 4 Faza 5

Kronična

okužba s HBV

Kronični

hepatitis B

Konična

okužba s HBV

Kronični

hepatitis B

Zazdravljena

okužba s HBV

HBsAg VisokVisok/

srednje visokNizek Srednje visok Negativen

HBeAg Pozitiven Pozitiven Negativen Negativen Negativen

HBV DNA >107 IU/mL 104–107 IU/mL <2,000 IU/mL* >2,000 IU/mL <10 IU/mL‡

ALT Normalna Zvišana Normalna Zvišana† Normalna

Jetrna

bolezen

Ni prisotna/

minimalna

Zmerna/

hudaNi prisotna

Zmerna/

hudaNi prisotna§

Stara

terminologija

Imunsko

tolerantni

Imunsko

reaktivni

HBeAg poz

Neaktivni nosilciHBeAg neg

kronični hepatitis

HBsAg neg

/anti-HBc poz,

„anti HBc alone“

Nova nomenklatura okužbe s HBVKronični HEPATITIS

* HBV DNA vrednosti so lahko med 2,000 and 20,000 IU/mL pri nekaterih bolnikih brez znakov kroničnega hepatitisa;† Ves čas ali občasno (N vrednost ~40 IU/L). ‡ cccDNA pogosto prisotna v jetrih;§ Tveganje za HCC samo, če se je ciroza razvila pred izginotjem HBsAg . EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

Kronična

okužba s HBV

Kronični

hepatitis B

Cilj zdravljenja hepatitisa B

Odsotnost viremije

HBV DNA

Normalizacija ALT/AST

Izguba HBeAg/HBsAg

Pojav

anti-HBs

Izguba

cccDNA

Cilji:- Izboljšanje preživetja

- Preprečitev napredovanja bolezni in razvoja HCC

Doseči želimo:

EASL. J Hepatol 2017; 66:153–94.

• Interferoni α:

IFN α-2a (Roferon A®) – s.c. razt.

IFN α-2b (Intron®) – s.c. razt. 24-48

Peg IFN α-2a (Pegasys®) – s.c. razt. tednov

Peg IFN α-2a (Pen Pegintron®) – s.c. razt.

• Nukleoz(t)idni analogi (NUC):

lamivudin: dideoksicitidin (Zeffix®) – tbl

adefovir dipivoxil (Hepsera®) – tbl

entecavir (Baraclude®) – tbl dolgo-

telbivudin (Sebivo®) – tbl trajno

tenofovir (Viread®)- tbl

tenofovir + emtricitabin (Truvada®)* - tbl

*EMEA odobrila za HIV/aids

UČINKOVINE

za zdravljenje kroničnega hepatitisa B

Najpogostejše mutacije in navzkrižne odpornosti virusa pri zdravljenju kroničnega hepatitisa B

Indikacije za zdravljenje hepatitisa B

HBV chronichepatitis

Chronichepatitis

HBV-DNA > 2.000 IU/ml

ALT> N

Fibrosis > F1

Cirrhosis

HBV DNA detectable

HBV-DNA > 20.000 IU/ml

+ ALT > 2N

Special groups of patients

Pregnant women

HBV DNA

>200 000 IU/mL

Patients undergoingsuppressive

therapy

Health care workers

Extrahepaticmanifestations

HDV, HIV, HCV coinfection

HBV chronicinfection?

Age > 30

Former“inactive carrier”

(HBeAg-infection)

if family history of HCC,

extra hepatic signs

HBV acute hepatitis?

EASL. J Hepatol 2017; 66:153–94.

Infektolog za virusne hepatitise

Razvrstitev zdravil glede tveganja za reaktivacijo HBV: veliko (>10%), zmerno (1-10%), majhno

Drugs Disorders for receiving the drugs

High risk

group

(> 10%)

B cell–depleting agents : anti CD20, CD56

Anthracycline derivatives doxorubicin, epirubicin

Corticosteroid therapy for 4 wk (moderate/high

dose)

IST for transplantation (stem cell, solid organ)

- Lymphoma/leukemia

- Rheumatoid arthritis/ Idiopathic thrombocytopenic purpura,

Cryoglobulinemia

Breast, ovarian, uterine, and lung cancers; lymphoma and leukemias;

transarterial chemoembolization

Inflammatory bowel disease, vasculitis, sarcoidosis, autoimmune

disorders

Moderate risk

(1-10%)

TNF-a inhibitors: etanercept, adalimumab,

certolizumab, infliximab

Other cytokine inhibitors and integrin inhibitors:

abatacept, ustekinumab, natalizumab, vedolizumab

Tyrosine kinase inhibitors: imatinib, nilotinib

Corticosteroid therapy for 4 wk (low dose > 10 mg

QD)

Other IST without steroids

Inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, ankylosing

spondylitis

Plaque psoriasis, inflammatory bowel disease

Breast, ovarian, uterine, and lung cancers; lymphoma and leukemias;

transarterial chemoembolization; Chronic myelogenous leukemia,

gastrointestinal stromal tumors


disorders

Low risk

(< 1 %)

Traditional immunosuppressive agents:

azathioprine, 6-mercaptopurine, methotrexate

Intra-articular corticosteroids

Corticosteroid for 1 wk

Corticosteroid therapy for 4 wk if HBsAg-/Anti HBc+

(low dose < 10 mg/d)

Inflammatory bowel disease, psoriasis, sarcoidosis, autoimmune liver

disease, arthritis

Arthritis

Asthma, contact dermatitis


disorders

Perillo, Review on treatment and prevention of HBV reactivation in patients receiving immunosuppressive agents, Gastroenterology 2015

Reaktivacija hepatitisa B pri bolonikih na imunosupresivnem zdravljenju in

KEMOPROFILAKSA

Reviews in Medical Virology 2001; 11: 287-99.

Matičič M, Poljak M. Zdrav Vestn 2010; 79: 599-608.

KEMOPROFILAKSAreaktivacije HBV pri bolnikih na IS zdravljenju

• KEMOPROFILAKSA: 7-14 dni pred uvedbo IS zdravljenja

• Trajanje: vsaj še 1.5 let po zaključku IS zdravljenja

• Kratkotrajno IS zdravljenje: LAMIVUDIN

• Dolgotrajno IS zdravljenje: ENTECAVIR

TAF (KLB)

Nadzor med kemoprofilakso: • Sprva: hepatogram, HBV DNK /3 mesece (če porast, test mutacije HBV DNK)

• Ko HBV DNK stabilno neg: hepatrogram, HBV DNK /4-6 mesecev

• Če porast HBV DNK: test mutacije HBV DNK, sprememba

KEMOPROfilakse

• VSE testirati na HBsAg, anti-HBs, anti-HBc

• Če HBsAg poz in/ali anti-HBc poz: napotitev v

AMBULANTO za KEMOPROFILAKSO na KIBVS

SLOVENIJAKemoprofilaksa preprečevanja reaktivacije hepatitisa B

pri bolnikih na ISZ

• Testiranje VSEH na HBsAg, anti-HBs, anti-HBc pred ISZ

• Če HBsAg poz in/ali anti-HBc poz: napotitev v

AMBULANTO ZA KEMOPROFILAKSO HEPATITISA B

Na Infekcijski kliniki v Lj.

VSAK torek, 12.00 – 13.00

BREZ čakalne dobe!!!!!

Naročiti na: 01 522 4216

V nujnih primerih: 01 522 2110Matičič M, Poljak M. Zdrav Vestn 2010; 79: 599-608.

Bodočnost: tarče delovanja novih učinkovin v preizkušanju

Petersen J et al. J Hepatol 2016; 65: 835–48.

.

WHO. http//apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA69/A69_32-en.pdf?ua=1

71 milijonovKronično okuženih

20%Diagnosticiranih

7%Zdravljenih

Okužba s HCV

Globalno breme

Naravni potek okužbe s HCV –

BREZSIMPTOMNA OKUŽBA

+ še več bo umrlo zaradi

zunajjetrnihmanifestacij HCV

Od 100 okuženih…

75-80 bo razvilo

kronično okužbo…

60-70 bo razvilo

kronični hepatitis …

5-20 bo razvilo cirozo…

1-5bo umrlo zaradi

odpovedi jeter ali RAKA na jetrih

20 – 40 let

Zunajjetrne manifestacije40-73%

Kronični hepatitis

Imunsko pogojene Metabolno pogojene

JETRA

Inzulinska rezistenca,

ki jo sproži HCV :• T2DM

• Metabolni zapleti

- Srčno-žilni zapleti

- AMI

- CVI

- KLB

Krioglobulini,

ki jih sproži HCV:• Utrujenost

• Artralgije/artritis

• Purpura

• Sicca sindrom

• Periferna nevropatija

• Membranoproliferativniglomerulonefritis

• B-celični NHL

Dekompenziranaciroza

Jetrnoceličnikarcinom

Ramos-Casals M et al. J Hepatol 2017; 66:1282-99.

Manifestacije okužbe s HCV

Diagnostika okužbe s HCV

• Presejalni test: anti-HCV

• Potrditveni test: HCV RNK

Metoda je:

• enostavna

• hitra

• neinvazivna

• neboleča

PREHODNA ELASTOGRAFIJA(Fibroscan®)

Metoda posredne ocene jetrne fibroze

• meri hitrost širjenja valov (m/s)

• hitrost korelira s togostjo oz elastičnostjotkiva (kPa)

• bolj togo je tkivo, hitreje se prevajajo valovi

• meritev poda izraženo v kPa

• meritev zajame tkivo v obliki valja, premera1 cm in dolžine 4 cm; 25 do 65 mm pod kožo

• pregled zahteva 10 meritev

• končni rezultat predstavlja povprečje desetihmeritev

• pregled traja približno 10 min

IFN6 mes

PegIFN/ RBV

12 mes

IFN12 mes

IFN/RBV12 mes

PegIFN12 mes

2001

1998

2011

Standardniinterferon

Ribavirin

Pegiliran IFN

1991

Kombinacije DAA

PegIFN/RBV/DAA

IFN/RBV6 mes

6

16

34

4239

55

70+

0

20

40

60

80

100

DAA8-12 ted

≥95%

2015

Uspeh zdravljenja hepatitisa C:Trajen virološki odziv (SVR)

* Investigational drugs.

Simeprevir (SMV)

Grazoprevir (GZR) Glecaprevir (GLE)

Voxilaprevir (VOX)

Zaviralci polimeraze NS5B

Sofosbuvir (SOF)

Zaviralci NS5A

Ledipasvir (LDV)

Zaviralci proteazeNS3/4A

Daclatasvir (DCV)

Ombitasvir (OBV)

Dasabuvir (DSV)

Elbasvir (EBR)

Pibrentasvir (PIB)

Velpatasvir (VEL)

MK-8408 ruzasvir (RZR)*

MK-3682 uprifosbuvir (UPR)*

Asunaprevir (ASV)

Narlaprevir (NAR)

Paritaprevir (PTV)

Tarče delovanja proti HCV neposredno delujočih zdravil

(direct acting antivirals, DAA)

Prirejeno po Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

Slovenija: od l. 2017

konec l. 2017 l. 2018

DDI, drug–drug interaction.

Frequency ofdosing

Cirrhosis

Underlyingdiseases

Drug-drug interactions

Treatmentduration

Adverseevents

Specialconditions

(Tx)

Life style

Katoerp zdravilo izbrati?

Vzroki smrti zaradi kronične okužbe s HCV:jetrni in zunajjetrni

Smrtnost zaradi jetrnoceličnegakarcinom (HCC)

Smrtnost zaradi zunajjetrnihmanifestacij HCV

Lee MH et al. J Infect Dis 2016: 469-77.

NEZDRAVLJENI

ZDRAVLJENI

NEZDRAVLJENI

ZDRAVLJENI

WHO. Global Heaplt Sector on Viral Hepatitis. Available at: http//apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA69/A69_32-en.pdf?ua=1

Cilj: zmanjšati število novih okužb (za 90%) in smrti (za 65%)

zaradi HCV

Strategija SZO za eliminacijo hepatitisa C

kot javnozdravstvenega problema do leta 2030

SLOVENIJA

Alfaleh FZ, Nugrahini N, Maticic M, et al. J Viral Hep 2015; 22: 42-65.

Gregorčič S et al. 3rd CEE Conference on viral hepatitis and HIV, 2017. Poster

#13.

Ocenjenaprevalencaa

nti-HCV

Ocenjena prevalencaHCV RNA

IUDN

0.4% 0.3% 6 – 8 000

62%

27%

6%

Anti-HCV pozitivne osebe glede na dejavnike tveganja (2008-

2015)

• Z zdravstvom povezane okužbe:

80 % prejemniki transfuzije krvi/krvnih pripravkov pred 1992

Sof+

Vel+

Vox

SLOVENIJA

Dostopnost zdravil za zdravljenje hepatitisa C

Patients on

haemodialysis

L. 2018

PRVI V SVETU !!!

SLOVENIJA

Mikro-eliminacija hepatitisa C

Lazarus JV et al. J Hepatol. 2017;67: 665-6.

Maticic M et al. EASL ILC 2018. Poster #THU-126.

Patients on

haemodialysis

L. 2018

PRVI V SVETU

SLOVENIJA




Patients on

haemodialysis

SLOVENIJA




Ambulanta za anonimno in brezplačno testiranje na

HCV in HBV in HIV

Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKC Ljubljana

Vsak ponedeljek, 12.00 – 14.00

Brez napotnice

Brez kartice zavarovanja

Hepatitis E

Literatura

• http://www.easl.eu/medias/cpg/2018/EASL%20Recommendations%20on%20Treatment%20of%20Hepatitis%20C%202018/English-report.pdf

• http://www.easl.eu/medias/cpg/management-of-hepatitis-B-virus-infection/English-report.pdf

• http://www.easl.eu/medias/cpg/2018/EASL%20Recommendations%20on%20Treatment%20of%20Hepatitis%20C%202018/English-report.pdf

http://www.easl.eu/medias/cpg/2018/EASL%20Recommendations%20on%20Treatment%20of%20Hepatitis%20C%202018/English-report.pdf

http://www.easl.eu/medias/cpg/management-of-hepatitis-B-virus-infection/English-report.pdf

Interdisciplinarna skupina za izvajanje nacionalnih smernic obvladovanja hepatitisa C

KIBVS UKCL:

Mojca Matičič

Jelka Meglič Volkar

Mojca Rajter

Janja Prah

Tadeja Kotar

Jerneja Videčnik Zorman

Sergeja Gregorčič

Maša Klešnik

Darja Vidmar Vovko

Jasna Černoša

Bernarda Bajec

Blanka Zelnikar

Maja Dedič

Sabina Ambrožič

KOGE UKCL:

Matjaž Hafner

Mojca Ribnikar

Srečko Štepec

Katja Novak

Rado Janša

UKC Mb:

Zvonko Baklan

Ksenija Ekart

SB Celje:

Tanja Selič Kurinčič

Irena Milotič

SB Novo mesto:

Tatjana Remec

Anica Kurent

SB Murska Sobota:

Emil Pal

Lekarna UKCL:

Vesna Bizjak

IMI MF UL:Mario PoljakKatja SemeEkipa laboratorija za HIVin virusne hepatitise

Inšt. za patologijo MF UL:Boštjan Luzar

Zavod za transfuzijsko medicino RS:Snežna Levičnik-StezinarUrška Rahne

NIJZ:

Maja Sočan

Irena Klavs

NVO:

Eli Zamernik

Marko Korenjak

CZOD, Psihiatrična kl:

Andrej Kastelic

Nuša Šegrec

Mirjana Delič

Mreža CPZOPD:

Ekipe vseh CPZOPD

v Sloveniji

https://aspo.mf.uni-lj.si/

protimikrobno zdravljenje: virusni hepatitis · easl cpg hbv. j hepatol 2017;67:370–98 kronična...

Documents