proteİnÜrİ olu um mekanİzmalari...glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • filtrasyon...
TRANSCRIPT
![Page 1: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/1.jpg)
PROTEİNÜRİ OLU�UM MEKANİZMALARIMEKANİZMALARI
Dr. Aydın TÜRKMEN
İstanbul Tıp Fakültesi
23.10.2010 Ankara
![Page 2: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/2.jpg)
Fizyolojik proteinüri< 150 mg/gün
• Tamm-Horsfall glikoproteini 70 mg
• Kan grubu ile ilişkili maddeler 35 mg• Kan grubu ile ilişkili maddeler 35 mg
• Albumin 16 mg
• İmmunglobulinler 6 mg
• Mukopolisakkaritler 16 mg
• Hormon ve enzimler
![Page 3: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/3.jpg)
Patolojik proteinüri
• Devamlı proteinüri
– Nefrotik düzey
– Non nefrotik düzey– Non nefrotik düzey
• Geçici proteinüri
– Benign fizyolojik
– İntermitan
– Ortostatik
![Page 4: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/4.jpg)
Patolojik proteinüri
• Glomeruler
• Tubuler• Tubuler
• Taşma
• Benign
![Page 5: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/5.jpg)
Glomeruler proteinüri
• > 1.5 g/gün
• Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybıkaybı
• Glomeruler permeabilite artışı– Kompleman C5b-9 kompleksi – MN
– Lökosit ve monosit ürünleri – MPGN
– Proteazlar, ekasonoidler, TNF-alfa, IL1-beta
– Glomeruler hemodinami değişikliği
![Page 6: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/6.jpg)
Tubuler proteinüri
• Çoğunlukla glomeruler proteinüri ile birlikte
• Fanconi sendromu izole formu
< 1.5 g/gün
• Saptamak için daha duyarlı yöntemler
SDS-PAGE elektroforezi
![Page 7: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/7.jpg)
Taşma proteinürisi
• Plazma hücre diskrazileri
• Primer amiloidoz, hafif zincir nefropatisi• Primer amiloidoz, hafif zincir nefropatisi
• İmmunotaktoid glomerulopati
• Miyoglobinüri
![Page 8: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/8.jpg)
Benign proteinüri (Fonksiyonel)
Ateş
Aşırı egzersiz
HipotermiHipotermi
Konjestif kalp yetersizliği
Konvülziyon
Albümin infüzyonu
Norepinefrin infüzyonu
Anjiotensin II infüzyonu
![Page 9: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/9.jpg)
Postural proteinüri
• Günlük egzersiz sırasında
• Hematüri, silindir olmamalı
• Renal fonksiyonlar normal• Renal fonksiyonlar normal
• Renal görüntüleme normal
• Postüre bağlı intraglomeruler hemodinamik yanıt
![Page 10: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/10.jpg)
Proteinüri Sıklık
Tek idrar örneği
• Çocuklarda % 2-5
• Genç erişkinlerde % 5
• Yaşlılarda % 16
• Tayvan; 10 milyon çocuk 4 senede taranmış
– 119 kronik böbrek yetersizliği
• Hipertansiyon ve diyabet gibi risk gruplarında düzenli idrar tetkiki gerekli
Toplumun renal patoloji açısından idrar tetkiki ile taranması maliyet - etkinlik açısından uygun değildir
![Page 11: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/11.jpg)
Proteinüri ve SDBY gidiş*
Proteinüri düzeyi
Kantitatif proteinüri
% SDBY
Hafif < 1.9 g/gün 4.3
N: 352, takip süresi 2 yıl
Hafif < 1.9 g/gün 4.3
Orta 2-3.8 g/gün 15.3
Ağır 3.9-18 g/gün 34.7
*Ruggenenti P et al. KI, 53:1209, 1998
![Page 12: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/12.jpg)
-1.0
-0.5
0
0.5
PROTEİNÜRİ-BÖBREK YETERSİZLİĞİ İLİ�KİSİ
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
Remuzzi, Bertani: N Engl J Med 339: 1448-1456, 1998
< 1 1-2.5 2.5-4 > 4
Proteinüri (g/gün)
![Page 13: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/13.jpg)
1.0
0.9
ağkalım
NormoalbNormoalbüüminminüriüri(n=191)(n=191)
MiMikkroalbroalbüüminminüüriri
TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDATİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDAPROTEİNÜRİPROTEİNÜRİ--MORTALİTE İLİ�KİSİMORTALİTE İLİ�KİSİ
0.8
0.7
0.6
0.5
0 1 2 3 4 5 6
Yıllar
Sağkalım MiMikkroalbroalbüüminminüüriri
(n=86)(n=86)
MaMakkroalbroalbüüminminüüriri(n=51)(n=51)
Gall et al: Diabetes 44: 1303-1309, 1995
PP<0.01<0.01 (N(Normoormoalbalbüüminüriminüri –– MikroMikroalbalbüüminminüüriri))PP<0.0<0.00011 (N(Normoormoalbalbüüminüriminüri –– MakroMakroalbalbüüminminüüriri))PP<0.05<0.05 (M(Miikkroroalbüminüri albüminüri –– MMaakkroalbroalbüüminminüüriri))
![Page 14: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/14.jpg)
PROTEİNÜRİ PROTEİNÜRİ –– MORTALİTE İLİ�KİSİMORTALİTE İLİ�KİSİ
Tip 2 DiyabetikTip 2 Diyabetik Diyabetik OlmayanDiyabetik Olmayan
Miettinen Miettinen et al.et al.:: Stroke 27:2033Stroke 27:2033--2039, 1996 2039, 1996
n=1056n=1056 n=1375n=1375
![Page 15: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/15.jpg)
İdrarda protein
1. Glomeruler süzüntü-tubuler reabsorbsiyon
2. Tubuler sekresyon
3. Tubuler sentez
4. Alt üriner traktus sekresyonu
![Page 16: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/16.jpg)
Proteinüri
• Proteinlerin anormal transglomeruler pasajı
• Proksimal tubulus epitel hücrelerinin absorbsiyon kusuruabsorbsiyon kusuru– Moleküler boyut
– Elektriki yük
– Yapısal özellikler
![Page 17: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/17.jpg)
Tufts of capillaries
![Page 18: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/18.jpg)
Bowman Boşluğu
![Page 19: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/19.jpg)
![Page 20: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/20.jpg)
GLOMERUL
Süzme membranının her üç tabakası da negatif yüklüdür
![Page 21: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/21.jpg)
![Page 22: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/22.jpg)
SLİT DİYAFRAM
Ruotsalainen V et al. PNAS 96:7962-
27. Ulusal Nefroloji, Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi
![Page 23: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/23.jpg)
Molekül büyüklüğü
Elektrik yük
27. Ulusal Nefroloji, Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi
Molekül şekli
![Page 24: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/24.jpg)
![Page 25: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/25.jpg)
![Page 26: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/26.jpg)
�Antikor araçlı hasarIn-situ immun kompleks birikimi
- Sabit endojen doku antijenlerianti-GBM nefritiHeyman antijeniMesangiyal antijenler
�Hücresel immun hasar
�Kompleman aktivasyonu
SORUMLU İMMUN MEKANİZMALAR
Mesangiyal antijenler
- Ekilmiş antijenlerEksojen (infeksiyon etkenleri, ilaçlar)Endojen (DNA, nükleer proteinler, Ig’ler)
Dolaşan immun komplekslerin birikimiEksojen (infeksiyon etkenleri)Endojen (DNA, tümör antijenleri)
Sitotoksik antikorlarNangaku M et al. Clin Exp Nephrol 9:183,2005
Tipping PG et al. Semin Nephrol 27:275,2007
![Page 27: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/27.jpg)
İMMUNKOMPLEKS YERLE�İMİ
![Page 28: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/28.jpg)
GLOMERULER HASARDA
� İnflamatuar hücrelerNötrofil ve monositlerMakrofajlar, T lenfositleri, NK hücreleriTrombositler
�Glomeruler hücreler özellikle mezangiyal hücreler
�Çözünebilir mediyatörlerKompleman, prostanoidler, NO, endotelin, sitokinler,kemokinler, büyüme faktörleri, koagulasyon sistemi
Turnberg D et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 14:223, 2005
![Page 29: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/29.jpg)
GLOMERULER HASARDA
Nötrofiller
� Kemotaktik maddelere bağlı olarak birikir
�Özellikle C5a ve IL 8’e bağlı
� Glomerul endotel hücresinde adhezyon molekul ile bağlantısı� Glomerul endotel hücresinde adhezyon molekul ile bağlantısı
� Immun kompleksi fagosite eder
� Reaktif oksijenler ortaya çıkar (hidrojen peroksid)
� Azurofilik granüller içindeki elastaz ve katepsin G
�Kapiller duvar hasarı
Segerer S, Schlondorff D. Semin Nephrol 27:260, 2007
![Page 30: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/30.jpg)
GLOMERULER HASARDA
Makrofajlar
� Kresentik hastalıklarda belirgin
�Özellikle MCP-1 ve MIP-1α
� Oksidan ve proteazsalgılanır
� Doku faktörü ve TGF-β
T hücreleri
� Direkt etkisi az
� Kemokin salgılar
� Makrofajları toplar
Kurts C et al. Semin Nephrol 29:317, 2007
![Page 31: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/31.jpg)
ANTİKOR BİRİKİMİ
Kompleman aktivasyonu
İmmun Kompleksler
T-HÜCRE ARACILI REAKSİYON
T hücreleriNK hücreleri
Sitotoksik antikor
EpitelEndotel
Mezangiyum
MezangialHücrelerMakrofajlar
TrombositlerNötrofiller
Sitotoksik antikor
Oksidanlar Proteazlar ProstanoidlerSitokinler Büyüme faktörleri Nitrik oksitKemokinler Diğerleri
C5b-9 C5a
![Page 32: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/32.jpg)
Glomeruler hastalık -hipokomplementemi
• Klasik yol aktivasyonu C3, C4, CH50 düşük
– SLE
– Kriyoglobulinemi
• Alternatif yol aktivasyonu: C3, CH50 düşük, C4 N
– Poststreptokoksik nefrit
– Ateroembolik renal hastalık
• Azalmış kompleman sentezi
– Karaciğer yetersizliği
– Malnutrisyon
![Page 33: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/33.jpg)
27. Ulusal Nefroloji, Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi
![Page 34: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/34.jpg)
REAKSİYONUN �İDDETİ
Nangaku M et al. J Am Soc Nephrol 16:1195,2005
![Page 35: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/35.jpg)
İmmunkompleks birikimi - Glomeruler hasar Klinik Bulgular
Mezengial birikim;
-IgA nefropatisi
-MPGN
-SLE
Endotelial
-Postinfeksiyöz GN
-Anti-GBM
-SLE Epitelial
-Membranöz GP
-MPGN
-SLE-V
-Endotelial: inflamasyon, eksüdasyon, proliferasyon, GFR azalması
-Epitelial: noninflamatuar lezyon, proteinüri
-Mezengial: proliferasyon, hematüri
![Page 36: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/36.jpg)
� Membranöz nefropati
EPİTELYAL YERLE�İM
� Minimal değişiklik hastalığı
� Fokal segmental glomeruloskleroz
� Membranoproliferatif GN
Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology, Mosby 2007
![Page 37: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/37.jpg)
• Heymann nefriti (1959)
• RTEαααα5 (1968)
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
• Megalin + reseptör ilişkili protein
• Antikor-antijen kompleksi→kompleman aktivasyonu
Spicer ST et al. J Immunol 179:172
![Page 38: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/38.jpg)
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
In situ İmmunkompleks
Nötral endopeptidaz (NEP)
Beck LH, Salant DJ. Kidney Int 77:765-770,2010
Nötral endopeptidaz (NEP)
Anti NEP antikoru azalınca hastalık düzelir
IgG1 ve IgG4 birlikteliği
![Page 39: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/39.jpg)
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
%70 hastada tanımlanan antijen
37 Membranöz Nefropati hastası
Western blot elektroforezi ile gösterilenWestern blot elektroforezi ile gösterilen
26 hastada 185-kD protein
M-tipi fosfolipaz A2 reseptörü (PLA2R)
Anti-PLA2R antikor kaybında
hastalıkta remisyon
Beck LH et al N Engl J Med 361:11-21, 2009
![Page 40: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/40.jpg)
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
� Kronik immun kompleks aracılı hastalık
� Sekonder membranöz GN’de antijenler � Sekonder membranöz GN’de antijenler
� Heymann nefriti – Megalin
� Otoimmun bir hastalık
� Kompleman önemli
Beck LH, Salant DJ. Kidney Int 77:765-770,2010
![Page 41: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/41.jpg)
İmmun depolanma
mekanizmaları:
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
Kapiller duvarın iç yüzeyinde oluşan immun kompleksler ayrışarak GBM’ı geçer
Glassock RJ AJKD 56:157-167, 2010
Katyonik yüklü küçük eksojen antijenler subepitelyal alana geçer
Antijen, kapiller duvarın subepitelyal komponentlerinden biridir
![Page 42: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/42.jpg)
Kompleman aktivasyonu- C5a→ kemotaksis→ filtrasyon artışı
- C5b→ membran atak kompleks oluşumu→ podosit hasarı
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
Glomeruler hasar
oluşumu→ podosit hasarı
- İnflamatuar hücre aktivasyonu
nefritojenik molekül üretimi (oksidanlar, proteazlar,
sitokinler, büyüme faktörü)
Couser WG, Nangaku M. J Nephrol 19:699-705,2006
↓
PROTEİNURİ
![Page 43: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/43.jpg)
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
![Page 44: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/44.jpg)
![Page 45: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/45.jpg)
� IgA nefropatisi
� IgM nefropatisi
MEZENGİAL YERLE�İM
� MPGN
� Amiloidoz
Nachman PH, Glassock RJ NephSAP 9, 2010
![Page 46: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/46.jpg)
Glomeruler IgA1 Depolanması
Mukozalimmün sistemde
defekt
Kemik iliğindeIgA1 üretiminin
artması
IgA1’ingalaktozillenmesinde
bozukluk
IgA1’in mezangialhücrelerebağlanması
IgA1’inklirensininazalması
Sitokinlerin veyabüyüme faktörlerinin
sentezi
Mezangial hücrelerinproliferasyonu
Glomerulerskleroz
Donadio G. N Engl J Med 347:738-748, 2002
![Page 47: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/47.jpg)
Kronik mukoza infeksiyonu/inflamasyonuKronik mukoza infeksiyonu/inflamasyonu
PATOGENEZPATOGENEZ
MukozaMukoza--kemik iliği aksının kronik uyarısıkemik iliği aksının kronik uyarısı
Antijenik uyarının kaldırılmasıAntijenik uyarının kaldırılması(tonsillektomi)(tonsillektomi)
İMMUNOSUPRESYONİMMUNOSUPRESYONBellek T lenfositlerin apoptozuBellek T lenfositlerin apoptozu
(steroid “pulse”)(steroid “pulse”)
Glomerüler inflamasyonun baskılanmasıGlomerüler inflamasyonun baskılanması
Anormal IgA1 üretimi Anormal IgA1 üretimi ↑↑↓↓
Mezangial IgA depolanmasıMezangial IgA depolanması
İmmun hücrelerin otoreaktivitesiİmmun hücrelerin otoreaktivitesi↓↓
Glomerüler kapilaritGlomerüler kapilarit
IgA nefropatisiIgA nefropatisi
Glomerüler inflamasyonun baskılanmasıGlomerüler inflamasyonun baskılanması(kortikosteroidler, sitotoksik ajanlar)(kortikosteroidler, sitotoksik ajanlar)
![Page 48: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/48.jpg)
IgA NEFROPATİSİ
�IgA glikozilasyonunda değişiklik?
�Transplantasyondan sonra rekürrens����IgA
immünitesinde bozukluk?
�Ekilmiş IgA1’e karşı gelişen antikorlar
Moura IC et al. Semin Nephrol 28:88-95,2008
![Page 49: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/49.jpg)
� Postenfeksiyöz GN
� Anti-GBM nefriti
� Sistemik vaskülitler
ENDOTELYAL YERLE�İM
� İdyopatik kresentik GN
� Hemolitik üremik sendrom
� Kriyoglobulinemi
� Lupus nefriti
� Membranoproliferatif GN
![Page 50: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/50.jpg)
![Page 51: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/51.jpg)
Preeklampsi - fizyopatoloji
• Hedef glomerul endotel hücreleri
• Plasentadan salgılanan anti-anjiojenik faktörler– sFlt1 ekspresyon artışı (Anti-VEGF)
• 5. haftada artış
– sEng, e-NOS sentez inhibisyonu• 8-12. haftada
• Vasokonstriksiyon– Trombosit aktivasyonu – intravasküler koagülasyon
– Maternal plazma volum kontraksiyonu
![Page 52: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/52.jpg)
Preeklampsi
• Anjiotensine yanıtsızlık kalkar
• Vasokonstriktör prostoglandin • Vasokonstriktör prostoglandin
tromboksan üretimi artmış
• Düşük doz aspirin tromboksan üretimini
engelleyebilir ?
![Page 53: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/53.jpg)
FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ
Genetik mutasyonlar
Gen ürünü Gen Kromozom Geçiş
Podosin NPHS2 1q25.31 OR
Nachmann PJ, GLassock RJ. NephSAP 9,2010
Nefrin NPHS1 19q13.1 OD
α-Aktinin-IV ACTN4 19q13 OD
TRPC6 TRPC6 11q21.22 OD
Fosfolipaz C € PLCE1 10q23.24 OR
CD2AP CD2AP 6p12 OD
![Page 54: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/54.jpg)
FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ
Podosin (NPHS2)AileviÇocuklukta streoide dirençli nefrotik sendromdan sorumluErişkin idiyopatik FSGS’de rolü yok
Nefrin
R138Q %57R229Q %9 ileri yaşla ilişkili
Nachmann PJ, GLassock RJ. NephSAP 9:126-133,2010
Nefrin (NPHS1)Konjenital Fin tipi nefrotik sendrom
Glomeruldeki nefrin
![Page 55: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/55.jpg)
FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ
α-Aktinin-IV (ACTN4)
Aktin polimerizasyonundan sorumlu
Fizikokimyasal özelliklerinde değişiklik
CD2APCD2AP
İmmunglobulin benzeri protein
Sinaptopodin
Fosforile olduğunda aktin hücre iskeletini korur
Mathieson P. Nephrol Dial Transplant 25:1772-1773,2010
![Page 56: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/56.jpg)
FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ
•Slit diyafram yapısında bozukluk
•Aktin hücre iskeletinde hasar
Mathieson PW. Nephrol Dial Transplant 25:1772-1773,2010
•Glomerul bazal membranında
değişiklik
•Podosit yüzeyi elektriki yükü
![Page 57: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/57.jpg)
�Biyokimyasal olarak kısmi tanımlanmış
FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ
Geçirgenlik faktörü
�Dolaşan geçirgenlik faktörü (pAlb)
�50 KDa nonimmunoglobulin faktör
�Hidrofobik, glikolizlenmiş
�Glomerulun albumin geçirgenliğini belirler
Savin VJ, et al. Semin Nephrol 23:143-161,2003
![Page 58: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/58.jpg)
FSGS VE ‘GEÇİRGENLİK’ FAKTÖRÜ
Geçirgenlik aktivitesi
gelişen hastalar (%
)
Savin VJ et al. N Engl J Med 334:878-882,1996
Geçirgenlik aktivitesi
Rekürrensgelişen hastalar (%
)
![Page 59: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/59.jpg)
� Epitel hücre hasarı
� Dolaşan kanda “geçirgenlik faktörü’’
FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ
� Dolaşan kanda “geçirgenlik faktörü’’
� Genetik faktörler
Nefrin, Podosin, CD2AP
� Hemodinamik faktörler
Reidy et al. Pediatr Nephrol 22:35-354,2007
![Page 60: PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI...Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı –Kompleman](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022071110/5fe5a03eb05d320f0606c5bf/html5/thumbnails/60.jpg)