Prospettive nella profilassiantitrombotica nella Fibrillazione

Atriale: cosa bolle in pentola?

Dr.ssa Maria Rosa Mutinelli

Update nel management della FibrillazioneAtriale: cosa c’è ancora da dire

Vanzago, 10 Maggio 2008

Terapia antitrombotica

vAntiaggreganti

vAnticoagulanti

Terapia antitrombotica

NO

Goodman & Gilman’s

Ca2+

Aggregazione Prevenzione, Antiaggregazione

Terapia antitrombotica

v Antiaggreganti

Terapia antiaggregante(Antiplatelet therapy)

v ASA, Indobufene, triflunisal (Inibitori della COX-1)v Ticlopidina, clopidogrel (antagonisti ADP-R)v Analoghi prostaglandine, iloprost (­­AC, ­­ cAMP,

solo per infusione nelle tromboangioiti, Reynaud,angiopatia diabetica, sclerodermia e per ridurre latrombocitopenia dopo circolazione extracorporeainsieme a eparina)

v Dipiridamolo (inibizione fosfodiesterasi, ­­ adenosinacircolante = ­AC, ­­­ cAMP)

v Anticorpi inibitori GPIIb/IIIa (solo per infusione, perprevenire la restenosi dopo angioplastica coronaricae/o fibrinolisi)

Terapia antiaggregante(Antiplatelet therapy)

v Ac. acetilsalicilico, Indobufene,triflunisal (inibitori COX-1)

Terapia antiaggregante(Antiplatelet therapy)

v Dal metabolismo dell’acido arachidonico,nelle piastrine si forma il TXA2 (COX-1 +TXAsintetasi)

Linee guida SISETSocietà Italiana Studio Emostasi e Trombosi

Il gruppo di studio della SISET condivide in gran partele raccomandazioni dell'ACCP salvo suggerire:

• una maggiore prudenza nella prescrizione della TAOa pazienti con più di 75 anni– pazienti con età superiore a 75 anni, aumentato rischio

emorragico– opportuna valutazione rischio/beneficio considerando i

fattori di rischio trombotico da un lato e quelli di rischioemorragico dall'altro

• il possibile impiego di indobufene nella prevenzionesecondaria– una valida alternativa alla TAO nella prevenzione

secondaria degli eventi tromboembolici arteriosi in pazienticon FA non valvolare, specie se anziani, è rappresentatadall'indobufene alla dose di 100-200 mg x 2 al dì (dose dadecidere in base alla clearance della creatinina)

– l'assenza di indobufene dal mercato nord-americano èragionevolmente il principale motivo per il quale esso nonviene incluso nelle raccomandazioni dell'ACCP

Asa nella terapia antiaggregante:

v Dosi: 75-325 mg /diev Basse dosi: l’inibizione della COX-1 avviene

essenzialmente nel sangue refluo dall’intestino,prima del passaggio dal fegato dove il farmaco èestesamente metabolizzato.

v Nelle piastrine, l’inibizione della COX-1 èpermanente.

v Nelle cellule endoteliali e nelle altre cellulel’enzima è risintetizzato

CENTRI SORVEGLIANZA TAO

ä Pazienti in TAO aumentano costantementeä Centri di Sorveglianza integrano un insieme di

attivita’:åesami di laboratorioåprescrizione di posologiaåinformazione ed educazione del pazienteåaggiornamento e trattamento complicanze

TAO efficace e sicura

ä laboratorio affidabileä medico espertoä paziente collaborante

Condizione indispensabile

ä corretta archiviazione dei datiä possibilita’ di controllare il proprio operato

Federazione centri sorveglianza

ä FCSA ( circa 270 centri) segue 1/5 deipazienti in Italia: indispensabile lacollaborazione con medici generali ed altrispecialisti.

ä FCSA e SIMG hanno promosso lo sviluppodi materiale informativo e protocolli dicomportamento comuni.

n

VALUTAZIONI PRELIMINARI

ä Visita ed anamnesi per rapportorischio/beneficio

ä Escludere presenza di controindicazionimaggiori

ä Definire patologia ed ambito terapeuticoä Stabilire durata trattamentoä Esami:Inr/Aptt,emocromo,transaminasi,gam

maGT,creatininemia,test gravidanza

CONTROINDICAZIONIASSOLUTE

ä 1) GRAVIDANZA ( effetti teratogeni ,emorragie fetali)

ä 2) EMORRAGIA maggiore recente( almeno 1 mese)

Controindicazioni a rischioelevato

ä Emorragie gastrointestinali,alcolismo grave,grave patologia neoplastica,insufficienzaepatica grave, coagulopatie gravi, emorragiein tao

ä Altre condizioni a rischio: malattiepsichiatriche,ipertensione,malattierenali,malattie gastrointestinali, malattieematologiche.

COLLOQUIO COL PAZIENTE

ä Finalita’, meccanismo d ‘azione, rischiä Dose, orari, data controlli successiviä Interazione con altri farmaci,regole aliment.ä Consegna di istruzioni scritteä Informazione ottiene maggiore adesione e

migliora qualita’ di vita

MECCANISMO D’AZIONE AO

ä TAO deprime in modo controllato ereversibile la coagulabilita’ del sangue

ä Il grado di anticoagulazione e’ definitoambito o range terapeutico

ä Necessario controllare i pazienti sia dalpunto di vista del laboratorio ( effettobiologico del farmaco) che clinico(complicanze).

ANTICOAGULANTI ORALI

ä Composti a basso p. m. derivati dallacumarina assorbiti velocemente x os

ä Si legano al 97-99% alle proteine(albumina): solo forma libera e’ attiva

ä sono metabolizzati nel fegato ed escretinelle urine e feci

ä Bloccano la riduzione della vit K epossido avit K ed impediscono la gamma-carbossilazione dei fattori II VII IX eX

FARMACI

ä COUMADIN : warfarina sodica 5 mgä SINTROM : acenocumarolo 4 e 1 mgä Differenza pricipale : emivitaä Coumadin = 38 ore Sintrom= 12 oreä Coumadin : effetto + stabile sui fattori di

scelta x tao cronicaä Sintrom: maggior reversibilita’ d’ effetto in

caso di sovradosaggio o emorragia

INIZIO TAO

ä Dosi iniziali consigliate : 5 mg warfarin x 2-3 giorni poi controllo INR

ä Dosi maggiori : solo in pazientiospedalizzati per > rischio emorragie

ä Pazienti anziani o epatopatici: dosaggiinferiori

ä Sintrom : potenza quasi doppia di coumadin

TAO

ä Assunzione: stessa ora lontano dai pastiä Necessari 4-7 giorni x anticoagulazione

stabileä Primi 15 giorni: 2 controlli INR a settimanaä Se tao si sovrappone ad eparina sospendere

quest’ultima solo a INR > a 2.0 x 2 giorni

RESISTENZA alla TAOä Polimorfismi genetici del citocromo P450ä Eta’ , peso , razzaä Interazione con altri farmaci, assunzione

vit k con dietaä Malassorbimento del farmaco,alterazioni

metabolicheä Resistenza genetica ereditaria vera molto

rara

The mechanism of action of vitamin K, a cofactor in the formation of di-g-carboxyglutamic acid residues on coagulation proteins, is depicted. Vitamin Kis converted to an epoxide in liver microsomes. The epoxide is the activeform and is reduced back to vitamin K by a liver membrane reductase.Warfarin blocks the action of the reductase and competitively inhibits theeffects of vitamin K.

DIETA e TAO

20-25 % dei pazienti e’ mal controllato per:

ä a) Scarsa complianceä b) Malattie intercorrentiä c) Interazioni farmacologicheä d) Dieta ( scarsa importanza) :nella maggior parte

dei casi e’ sufficiente alimentazione normale concontenuto di vit k di 300-400 μg : in casiselezionati dieta a contenuto noto di vit k 40 μgdie

QUALITA’ DI VITA

ä Educazione terapeutica richiede tempo erisorse di personale

ä Importanza dei momenti informativiä Il 70% dei paz. non ha limitazioni fisiche e

il 40% si sente + protetto con la Taoä Preoccupazioni dei paz. : timore di

sanguinamento o di recidiva di trombosi,assunzione esatta del farmaco

INTERFERENZEfarmacologiche con la TAO

ä Un farmaco INTERFERISCE se assunzionedetermina variazione ( + o - 25%) doseTAO

ä Meccanismo farmacocinetico: modifica illegame con le proteine, l’ assorbimento o ilmetabolismo epatico

ä Meccanismo farmacodinamico : interagiscecon altre componenti del sistema emostatico(antiaggreganti)

FARMACI POTENZIANTI

ä Cardiovascolari : AMIODARONE= dosetao da diminuire del 35%

ä Chinidina , propafenone= riduzione variaä Antinfiammatori:

asa,fenilbutazone,piroxicam,anti-cox2ä Antibiotici:ciproflossacina, cotrimossazolo,

eritromicina, tetracicline ,miconazolo

FARMACI INIBENTI

ä Barbiturici : dose tao = + 25%Carbamazepina : dose tao + 100%

ä Antibiotici : rifampicina, nafcillina

FARMACI DA USARE

ä Antibiotici : penicilline,aminoglicosidici,paramomicina

ä Cardiovascolari : atenololo, ace-inibitori,furosemide, digossina

ä Antiflogistici: paracetamolo, ibuprofene,naprossene

ä Miscellanea: ranitidina, pantoprazolo,benzodiazepine, vaccino antinfluenzale

CONTROLLO DILABORATORIO TAO

ä TP sensibile alla carenza dei fattori II, VII, Xä Variabili preanalitiche :citrato,volume,Ht,

temperatura, pHä Variabili analitiche: pipette, strumentazione e

soprattutto la standardizzazione dellatromboplastina

ä Coagulometri portatili: risultati in INR, nonancora completamente validata l’efficacia

TP/INR

ä TP: risultati espressi in % di attivita’estrapolati da curva di taratura eseguita suplasma normale diluito

ä TP: risultati espressi come ratio tra tempidel plasma in esame e tempi plasmanormale

ä 1983 INR (International Normalized Ratio)come espressione risultati del PT nella TAO

INR

ä ISI (International sensitivity index) e’ illegame tra tromboplastina internazionale diriferimento e quella da calibrare

ä INR= ratio tra campione in esame e plasmanormale elevato al valore dell’ ISI

ä INR rappresenta valore che si sarebbeottenuto usando lo Standard Internazionale

INR

ä Nel sistema ISI/INR cruciali il valore dell’ISI e il valore del controllo normale

ä ISI incide su INR in modo esponenziale evaria a seconda dello strumento

ä Controllo normale ottenuto da :ä a) media del PT di 20 o + soggetti normaliä b) valore del PT di pool plasmi normali

congelati o liofili

INR

ä INR minimizza differenze fra sistemi e da’buona comparazione tra risultati ottenuti indiversi laboratori

ä Valori validi x pazienti in TAO tra 1,5 e 4,5ä INR> 5.0 non direttamente paragonabili al

livello di anticoagulazioneä Sensibilita’ alla presenza di eparina o Lac

CONTROLLO QUALITA’ INR

ä INTRALABORATORIO :plasmi normalie patologici eseguiti giornalmente concarta di controllo con valori medi e DS

ä INTERLABORATORIO : assicuracomparabilita’ tra laboratori e strumentidiversi basati sulla media di consenso

INFORMATICA E TAO

PROGRAMMA dedicato TAO consente :

ä Archivio pazientiä Refertazione ottimizzataä Calendario dei prossimi controlliä Controllo di qualita’ä Elaborazioni statisticheä Connessione diretta col laboratorioä Possibile gestione tao decentrata

CONTROLLO QUALITA’ TAO

ä QUALITA’ CLINICA: incidenza dellecomplicanze emorragiche o trombotiche

ä QUALITA’ TERAPEUTICA: tempotrascorso dai paz. in ambito terapeutico

ä LIVELLO DI EFFICACIA: 65-70% deicontrolli in range.

Valutazione statistica del livelloterapeutico

ä Analisi valori INR : % controlli in rangeä Analisi tempo (settimane) trascorso in rangeä Analisi tempo (giorni) trascorso in rangeä Metodo dell’ interpolazione lineare : TAO

efficace se il paziente trascorre in rangecirca il 70% del tempo

Complicanze emorragiche TAO

EMORRAGIE MAGGIORI :

ä a) Fataliä b) Intracraniche,oculari,articolari,retroperit.ä c)Soluzione chirurgica o trasfusioni EMORRAGIE MINORI: tutti i fenomeni

emorragici che non rientrano nelle maggioriä Non rilevanti piccole ecchimosi,epistassi o sanguinamento emorroidario saltuari

Frequenza emorragie

Studio ISCOAT(1996) promosso da FCSAin 34 centri TAO su 2700 pazienti confollow up di 2000 anni/paziente

ä Emorragie:ä Fatali = 0,25% a/pä maggiori = 1,1 % a/pä minori = 7,2% a/p Studi osservazionali = 0,8 % , 4,9% 15,5%

FATTORI DI RISCHIO

ä Valori di INR > 4,5 RR = 5,96ä Eta’ > 70 anni RR= 1,69ä Vasculopatia arteriosa RR= 1,72ä Primi 90 giorni di tao RR= 1,40ä La comparsa di emorragie con INR < 2.0 o

tra 2.0 e 3.0 rivela spesso patologiesottostanti

Complicanze trombotiche

TROMBOSI ( Studio Iscoat)ä Fatali = 1,0 % anni/pazienteä eventi maggiori= 1,9 % a/p (tvp,ima,ep,ea)ä eventi minori = 0,6 %a/pä Rischio > pazienti> 70 a. o con

vasculopatia art. o con Inr< 1.5

Complicanze non emorragiche

ä Necrosi cutanea : inizio trattamento in paz. Condifetto di prot C o S determina trombosi deicapillari e venule del derma

ä Rare le reazioni da ipersensibilita’:ä dermatiti o eritemiä purple toes sindrome: microembolizzazione

colesterinica di placche ateromatoseä Tao potrebbe > rischio fratture perche’ vit K e’

coinvolta nel metabolismo osseo

Sovradosaggio della TAO

ä Rischio emorragico quando INR > 5,0ä Rischio emorragico INR 2,0-3,0= 1:4000ä Rischio emorragico INR 4,5-6,9= 1:1500ä Rischio emorragico INR >7,0 = 1:100

ä Possibili provvedimenti : sospensione dose,riduzione, vit K, plasma, concentrati fattori

Sovradosaggio tao

ä Se INR < 5.0 senza emorragie: ridurre dosedel 15-25 %

ä Se INR tra 5,0-8,0 senza emorragie :sospendere dose del giorno e ridurre dose

ä Per pazienti ad alto rischio somministrare2 mg di vit K x os

ä Se INR > 8,0 sospensione 2 giorni + vit K 3-5 mg x os ripetibili

Sovradosaggio tao conemorragie

ä Se INR in range con emorragie minori : ricercarecause locali latenti e ridurre dosaggio secondocondizioni cliniche

ä Se INR > 5,0 con emorragie : sospendere dose 1-2giorni + vit K 3-5 mg x os ripetibile

ä In caso di emorragie maggiori : sospendere tao + 5mg vit K e.v. lenta + plasma fresco congelato15ml/kg oppure concentrati di complessoprotrombinico 35-50 U/kg

Interventi chirurgici in corso tao

Valutazione rischio tromboembolico edemorragico dello intervento ( entita’ e sede)CONTINUARE o RIDURRE TAO FINO a INRcirca 2.0 :

ä a)punture o cateterismi vene o arterie super.ä b)punture sternali ed osteobiopsieä c)biopsie cutaneeä d)esami endoscopici senza manovre chirurä e)estrazioni dentarie semplici

Interventi chirurgici in tao

SOSPENDERE TAO in :

ä a) chirurgia maggiore o elettivaä b)punture esplorative di cavita’ (toracentesi,

paracentesi,rachicentesi)ä c)biopsie a cielo coperto di organi (fegato,

rene,osso) o di mucose (gastrenteriche,respiratorie,genitali)

ä d)anestesie peridurali

COME SOSPENDERE

ä 5 giorni prima intervento sospendere taoä 4 giorni prima EBPM s.c. 100U/kg X 2 die

oppure 3000U x 2 se pc < 60kg, 4000U x 2se pc 60-75KG,5000U x 2 se pc > 75kg

ä Giorno intervento solo dose ore 20ä Riprendere TAO la sera stessa od a inizio

alimentazione orale o a guarigione tessutiä Continuare EBPM fino a INR> 2.0 x giorni

….cosa bolle in pentola…

•• InibitoreInibitore oraleorale deldel FattoreFattore XaXa;;

•• MeccanismoMeccanismo dd’’azioneazione direttodiretto (no(no cofattoricofattori);); altaalta selettivitselettivitàà;;

•• BiodisponibilitBiodisponibilitàà elevataelevata ee prevedibileprevedibile;;

•• RapiditRapiditàà didi assorbimentoassorbimento:: TTmaxmax 2,52,5--4 h; T4 h; T1/21/2 66--9 h9 h

•• ModestaModesta variabilitvariabilitàà didi rispostarisposta interinter--intraintra soggettosoggetto;;

•• BassoBasso potenzialepotenziale didi interazioneinterazione concon alimentialimenti ee farmacifarmaci;;

•• NonNon richiederichiede monitoraggimonitoraggi

•• AmpiaAmpia finestrafinestra terapeuticaterapeutica

•• EscrezioneEscrezione renalerenale ee epatoepato--biliarebiliare

•• AttivitAttivitàà tromboliticatrombolitica

RIVAROXABAN: principali caratteristiche del farmacoRIVAROXABAN: principali caratteristiche del farmaco

Terapia tromboembolismovenoso (EP+TVP)

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RIVAROXABAN: INDICAZIONI in studioRIVAROXABAN: INDICAZIONI in studio

Prevenzionetromboembolismo venoso

(EP+TVP)CHIRURGIA ORTOPEDICA

Prevenzionetromboembolismo venoso

(EP+TVP)CHIRURGIA ORTOPEDICA

Venoso

Prevenzione dello stroke in pazienticon fibrillazione atriale (AF)

Prevenzione dello stroke in pazienticon fibrillazione atriale (AF)

Arterioso

Prevenzione secondaria SindromiCoronariche Acute (ACS)

Prevenzione secondaria SindromiCoronariche Acute (ACS)Prevenzione

tromboembolismo venoso(EP+TVP)

nel PAZIENTE MEDICO

Prevenzionetromboembolismo venoso

(EP+TVP)nel PAZIENTE MEDICO

Rivaroxaban Once-daily oral direct factorXa inhibition Compared with vitamin Kantagonism for prevention of stroke and

Embolism Trial in Atrial Fibrillation

v To demonstrate that the efficacy of rivaroxaban,a direct FXa inhibitor, is non-inferior to that of dose-adjusted warfarin for the prevention ofthromboembolic events in patients with non-valvularatrial fibrillation as measured by the composite ofstroke and non-central nervous system (non-CNS)systemic embolism

Primary Study Objective

Study Designv General Principles

– Prospective– Randomized– Double-blind– Double-dummy– Event driven– Non-Inferiority

v Endpoint Driven Trial Requiring– 14,000 patients– 405 efficacy events in per protocol population– 1,100 global sites– 44 countries

Rivaroxaban Warfarin

Primary Endpoint:Stroke or non-CNS Systemic EmbolismStatistics: non-inferiority, >95% power,

2.3% warfarin event rate

INR target - 2.5(2.0-3.0 inclusive)

20 mg daily15 mg for Cr Cl 30-49

Atrial Fibrillation

RandomizeDouble blind/

Double Dummy(n ~ 14,000)

Risk Factors• CHF• Hypertension• Age ³ 75• DiabetesOR• Stroke, TIA or Systemic

embolus

At least 2required

Monthly Monitoring and adherence tostandard of care guidelines

Rivaroxaban Warfarin

Primary endpoint: Stroke or non-CNS SystemicEmbolism

INR target - 2.5(2.0-3.0 inclusive)

20 mg daily15 mg for Cr Cl 30-49

Patient with high-risk non-valvular atrial fibrillation

RandomizeDouble blind / Double Dummy

(n ~ 14,000)

ROCKET AF

CoagulopatiaCoagulopatia RegionaleRegionale

StasiStasi

Fibrillazione atrialeFibrillazione atriale

Asinergie distrettualiAsinergie distrettuali

..madre natura ci aiuta a capire…grazie per l’attenzione!!