propofol restores the function of hyperekplexic mutant glycine receptors in xenopus oocytes and mice...
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Propofol Restores the Function of “Hyperekplexic” Mutant Glycine Receptors
in Xenopus Oocytes and Mice
Sean Michael O’Shea, Lore Becker, Hans Weiher, Heinrich Betz and Bodo Laube
The Journal of Neuroscience, March 3, 2004
Arthur de Fouchier30 Septembre 2009
Le Récepteur à la Glycine
• Médiateur de l’inhibition de la neurotransmission dans la colonne vertébrale et le tronc cérébral
• Canal chlore, Glycine dépendant• 5 Types de sous-unités :
– Quatre types de sous-unités α (α1 à α4)– Un type de sous-unité β, qui peut se lier au cytosquelette
Molecular structure and function of the glycine receptor chloride channel.Lynch JW2004 Oct
Le Récepteur à la Glycine
• Plusieurs ligands :– Glycine– Taurine, β-Alanine (Agonistes partiels)
• Environs 2004 : Beaucoup de recherches sur la sous-unité α1
• Substitution de l’arginine en position 271 d’α1 responsable d’une maladie : l’Hyperekplexie
Molecular structure and function of the glycine receptor chloride channel.Lynch JW2004 Oct
Qu’est-ce-que l’Hyperekplexie?
• Maladie autosomale dominante• Echange de l’araginine 271 par un autre acide aminé
• Symptômes :– Mouvements convulsifs exagérés en réponse à des stimuli inattendus– Parfois secousses
• Traitement : Benzodiazépines– Améliore les récepteurs GABA de type A
• Modèle des Oocytes de Xenopus exprimant la sous-unité α1 du récepteur à la glycine (GlyR) humain– Sauvage : GlyR α1 wt– Muté : GlyR α1 R271Q ou GlyR α1 R271KUn autre traitement serait-il possible contre
l’Hyperekplexie?
• Voltage-Clamp• Application de Glycine• Mesure intensité de
réponse
Propriétés des Oocytes?
GlyRs α1 wt GlyRs α1 R271K
EC50 0,39 (+/- 0,05) 2,05 (+/-0,07)
I/Imax 0,95 (+/- 0,01) 0,96 (+/- 0,01)
• Comparaison entre les récepteurs
Effet(s) du Propofol?
• Intensités de réponse à des concentrations croissantes de Glycine, normalisées à l’intensité maximale de réponse
• Pour GlyR α1 wt et α1 R271K• Avec ou sans 0,5 mM de Propofol (PRO)
Effet(s) du Propofol?
Potentiation de la réponse pour α1 wt
Potentiation et augmentation du courant maximum pour α1 R271K
Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier?
• Modèle des souris tg271Q-300– Expriment GlyR α1 R271Q Humain– Multimère sous-unités wt/R271Q– Réduit affinité canaux, mais pas l’expression à la surface des cellules
• Ont des symptômes proches de ceux de l’Hyperekplexie :– Mouvements mal-coordonnés, spasmodiques.– Sauts et secousses incontrôlés suite à des stimuli soudains– Tremblements, surtout au niveau des membres
Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier?
• Ajout Pro :– Pas de modifications pour wt– Réponse similaire à wt pour
α1 R271Q
• Souris sont soulevées par la queue• Avec ou sans 15mg/kg de PRO
Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier?
• Expérience comportementale :– Temps de retournement
• Baisse temporaire du temps de retournement– Niveau Sauvage
(15mg/kg)
Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier?
• Modèle souris tg α1 R271Q : Effets sur Oocytes transposables à l’échelle d’un
organisme
Un autre traitement serait-il possible contre l’Hyperekplexie?
• Propofol : Une drogue qui rétablie l’inhibition nerveuse
chez les mutants α1 R271K et R271Q
Perspectives :
• Traitement contre Hyperekplexie– Effets secondaires– Durée d’effet du PRO
Critiques :
• Modes d’expression des GlyR α1 mutants pas assez connus– Effets PRO pas forcement retrouvés chez l’Homme– Raisons moléculaires des effets de PRO inconnues