TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS EN ATENCION PRIMARIA

En la revisión de esta monografía, ha participado como consultor externo el Dr. D. Manuel Casal Román, Catedrático de Microbiología. Facultad de Medicina de la Universidad. Córdoba.

INDICE I. INTRODUCCIÓN II. EPIDEMIOLOGÍA. SITUACION EN ANDALUCIA Vigilancia epidemiológica III. ACTUACIONES EN ATENCIÓN PRIMARIA IV. PRUEBA DE LA TUBERCULINA -INTRADERMOREACCIÓN DE MANTOUX- Efecto "booster" V. PROFILAXIS DE LA TUBERCULOSIS Quimioprofilaxis con Isoniazida Indicaciones absolutas Indicaciones relativas Precauciones y riesgos Vacuna BCG VI. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD Clasificación previa de los casos Cumplimiento del tratamiento Tuberculosis inicial: Pautas de Tratamiento Alternativas al tratamiento estandar Pautas intermitentes Seguimiento del tratamiento Embarazo y lactancia Pacientes pediátricos Pacientes con enfermedad hepática crónica Pacientes con insuficiencia renal Pacientes con hipersensibilidad VII. TUBERCULOSIS E INFECCIÓN POR VIH Tratamiento VIII. EFECTOS ADVERSOS, PRECAUCIONES E INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS IX. DISPONIBILIDAD DE LOS FARMACOS ANTITUBERCULOSOS X. CONCLUSIONES XI. BIBLIOGRAFÍA

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I. INTRODUCCIÓN La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa que cursa con un período prolongado de latencia entre la fase de infección y la de enfermedad, afecta principalmente a los pulmones, aunque también puede afectar a otros órganos (1). El agente causal de la enfermedad es el Mycobacterium tuberculosis, bacilo aerobio estricto y parásito intracelular facultativo, que se ha adaptado al organismo humano de tal manera que el hombre -infectado o enfermo- constituye prácticamente su único reservorio. Habitualmente se conoce como "complejo M. tuberculosis" a un grupo de microorganismos del género Micobacterium (M. bovis, M. africanum y M. microti) estrechamente relacionados con M. tuberculosis. El término tuberculosis, debería reservarse para designar la enfermedad causada por M. tuberculosis; las enfermedades causadas por el resto de los microorganismos del género deberían ser denominadas como micobacteriosis por cada agente concreto (1). La TB se transmite casi exclusivamente mediante aerosolización de las secreciones respiratorias contaminadas. Los determinantes más importantes para el contagio son la proximidad del contacto y la infectividad de la fuente de infección. Los casos en los que se detecta el microorganismo directamente por tinción en el esputo son muy infecciosos, mientras que los que son positivos sólo en el cultivo, lo son mucho menos (2,3). Antes de que la infección por VIH llegara a ser epidémica, se pensaba necesaria para la contagiosidad la presencia de cavidades; sin embargo, los pacientes infectados por el VIH con tuberculosis pulmonar pueden ser altamente contagiosos en ausencia de cavitación, incluso aquellos en los que las pruebas radiológicas de tórax son normales (2). En cualquier caso, la TB es de baja contagiosidad comparada con otras enfermedades de transmisión aérea, como por ejemplo la parotiditis (1,2); se considera que los que conviven con pacientes con TB pulmonar, que presentan tos productiva durante semanas o meses antes del diagnóstico, tienen -como media- menos de un 50% de probabilidades de estar infectados (1). Se estima que del 3% al 4% de los individuos infectados desarrollan tuberculosis activa durante el primer año tras la conversión de tuberculina, y un total de un 5-15% lo harán más tarde. El riesgo de progresión de la enfermedad es mayor en los individuos inmunodeprimidos, en la infancia, en el grupo de edad de 15 a 25 años y en los ancianos. En el momento actual, el principal factor de riesgo es la infección por VIH, siendo probable que los individuos infectados por VIH y M. tuberculosis desarrollen una TB activa, salvo que se adopte una terapia profiláctica o que sobrevenga una complicación fatal (2). II. EPIDEMIOLOGÍA. SITUACION EN ANDALUCIA. La TB es una enfermedad conocida desde muy antiguo, en el siglo XIX sufrió un incremento considerable, manifestándose de forma epidémica; en Europa, alcanzó su nivel máximo entre 1780 y 1880 (4). En la actualidad, y en todo el mundo, representa la principal causa de muerte atribuible a un agente infeccioso único. Se estima que sobre un tercio de la población mundial está infectada (5), apareciendo unos 10 millones de casos nuevos cada año (más de la mitad contagiosos) con una prevalencia estimada de unos 30 millones de casos, que ocasionan unas 5000 muertes al día (6). En España, al igual que en el entorno europeo, a pesar del avance producido en los niveles de salud, paralelamente se han incrementado las bolsas de pobreza, como resultado de la marginación y de las condiciones socioeconómicas de las grandes urbes. La emigración desde países con tasas elevadas de TB, el hacinamiento en comunidades cerradas (prisiones, asilos); la presentación de

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nuevos factores de riesgo como el SIDA y el incremento del número de ancianos, han contribuido a mantener la tasa de TB en torno a 40 casos por 100.000 habitantes y año (7). En Andalucía, actualmente se estima una tasa de 32 a 35 casos por 100.000 habitantes y año, según estudios de incidencia, aun sin concluir. Los datos sobre enfermedad tuberculosa, provenientes del registro oficial de TB de Andalucía, en los últimos años, dibujan cada vez de una manera más fiel, la realidad de la endemia tuberculosa en nuestra comunidad autónoma (ver Gráfica 1). A grandes rasgos, el perfil de la endemia (que se desprende de los datos del registro de 1996) no ha variado sustancialmente en los últimos años. El paciente tuberculoso responde a un perfil general de: varón de 25 a 35 años, que presenta TB por primera vez, con localización pulmonar, que es diagnosticada en un servicio hospitalario; en la cuarta parte de los casos la TB está asociada a la infección por VIH y al uso de drogas por vía parenteral (8). El número de médicos que realizan declaración de casos de TB va en aumento. Se ha mejorado el dispositivo de vigilancia epidemiológica para recoger los casos, y los datos del registro oficial de TB (ver Gráfica 2). Si se mantiene el aumento en las declaraciones, permitirán realizar un análisis más fiel de la realidad, que debe favorecer el descenso de la incidencia de TB en Andalucía. Simultáneamente, los cambios introducidos en la hoja de declaración (ver Gráfica 3), permitirán conocer más datos clínicos sobre cada caso, así como el resultado del tratamiento, aspecto importante que quedaba sin recoger en la versión anterior de dicha hoja de declaración (8). Vigilancia epidemiológica. Tras la publicación de la Orden de 19 de diciembre de 1996 (BOJA nº 4 de 9 de Enero de 1997) sobre desarrollo del Sistema de Vigilancia Epidemiológica, tanto la TB como la meningitis tuberculosa, han quedado incluidas entre las enfermedades de declaración obligatoria en la Comunidad Autónoma de Andalucía. La meningitis tuberculosa es además, de declaración urgente (9). Todo paciente con sospecha de TB respiratoria o meningitis tuberculosa, deberá ser declarado, de forma individual en el impreso disponible al efecto (Gráfica 3), para su notificación al Servicio de Vigilancia Epidemiológica de la Dirección General de Salud Pública y Participación (9). Los circuitos de comunicación establecidos para la declaración son (9): 1. Atención Primaria: Los médicos generales y pediatras lo comunicarán al director de la Zona Básica de Salud. Los médicos de ejercicio privado, lo comunicarán al Coordinador de Epidemiología y Programas de su correspondiente Distrito de Atención Primaria. 2. Atención Especializada: Los médicos de los Hospitales y Centros Periféricos de Especialidades, presentarán la declaración en la Unidad de Medicina Preventiva, que la Comunicará al Coordinador de Epidemiología y Programas del correspondiente Distrito de Atención Primaria. 3. Centros privados y otras instituciones: Establecerán de mutuo acuerdo con la Delegación Provincial de la Consejería de Salud respectiva el circuito más adecuado a su caso.

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Gráfica 1. Tomada de 9

Gráfica 2. Tomada de 9

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III. ACTUACIONES EN ATENCIÓN PRIMARIA. Para conseguir la prevención y control de la TB se requiere el diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado y supervisado de todos los casos activos. Además, deben investigarse los convivientes de los contactos, los sujetos de alto riesgo e instaurar un tratamiento preventivo adecuado en los infectados (4). La tabla 1 presenta los grupos considerados de alto riesgo de padecer tuberculosis.

GRUPOS CON ALTO RIESGO DE PADECER TUBERCULOSIS

Contactos cercanos (aquellos que comparten el mismo hogar u otros ambientes cerrados) de personas que se sospecha o conoce que padecen tuberculosis. Infectados por el VIH Convertores de tuberculina recientes (menos de 2 años) Portadores de lesiones fibróticas pulmonares residuales Adictos a drogas inyectadas u otras: crack, cocaina, alcohol. Poblaciones marginales: inmigrantes, personas sin hogar, etc. Residentes y empleados de centros donde se congregan personas de alto riesgo: prisiones, instituciones de salud mental, albergues, etc. Inmigrantes recientes (menos de 5 años) de regiones donde la tuberculosis es prevalente (Africa, Asia, América Latina) Personas que presentan situaciones clínicas que aumentan el riesgo de tuberculosis activa, tales como: . diabetes mellitus insulino dependiente o con mal control metabólico . silicosis . peso corporal inferior en un 10% al ideal . insuficiencia renal crónica avanzada . tratamientos prolongados (a dosis altas) con corticoesteroides u otros inmunosupresores . gastrectomía, derivación yeyunoileal . alteraciones hematológicas (leucemia, linfoma) . lesiones malignas (cáncer de cabeza o cuello) Profesionales sanitarios que están en contacto con pacientes de alto riesgo

Tabla 1. Modificada de 14 El dispositivo asistencial de atención primaria constituye -normalmente- el primer nivel con el que entran en contacto los pacientes tuberculosos, siendo la actuación que se desarrolla en este medio fundamental para garantizar la eficacia de las medidas de control de la TB. El médico de atención primaria debe prestar una atención especial a los síntomas y signos sospechosos de tuberculosis y establecer un diagnóstico diferencial en todos los casos con hallazgos clínicos compatibles con esta.

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Las principales actuaciones, en colaboración con el nivel especializado, deberían estar encaminadas a (10): - Identificar precozmente los posibles casos. - Realizar la prueba de la tuberculina (Mantoux) - Realizar estudio radiológico de tórax. - Recoger muestras de esputo en pacientes con síntomas respiratorios, para realizar estudio bacteriológico. - Estudiar y tratar los contactos de los enfermos bacilíferos. - Tratar y realizar un seguimiento de los casos iniciales. - Notificar los casos. - Estudiar y evaluar los grupos de riesgo. - Derivar al nivel especializado los casos que lo requieran, por: fracaso terapéutico y recidiva, intolerancia al tratamiento, presentar complejidad o gravedad especial, etc. (9) Al nivel de atención especializada le corresponden -además de las actividades no cubiertas en primaria- la utilización de técnicas diagnósticas complementarias, el estudio y valoración de los pacientes sin diagnóstico de certeza y de los enfermos previamente tratados, de los que presentan intolerancia al tratamiento; y, en general, de todos aquellos que por su complejidad y/o gravedad requieran un tratamiento individualizado (10). IV. PRUEBA DE LA TUBERCULINA -INTRADERMOREACCIÓN DE MANTOUX- A la hora de hablar de TB conviene distinguir entre la infección y la enfermedad. La posibilidad de que un individuo pueda infectarse o reinfectarse por M. tuberculosis tiene como determinantes más importantes la proximidad del contacto y la infectividad de la fuente. No todos los individuos infectados desarrollan la enfermedad activa, así, se estima que esto ocurre en el 5-10% de los infectados en los dos años siguientes a la infección, disminuyendo el riesgo conforme este tiempo aumenta. En el caso de coinfección por VIH, dicho riesgo se estima superior al 30% (11). Entre las pruebas que han mostrado su utilidad para el diagnóstico de la TB, se encuentran los métodos convencionales, como: la prueba de la tuberculina (intradermorreacción de Mantoux), la radiología, la bacteriología (mediante examen microscópico directo y cultivo), la anatomía patológica y otros (10). El diagnóstico de certeza de tuberculosis se establece mediante la presencia de cultivo positivo de M. tuberculosis. En la tuberculosis pulmonar, el esputo es la muestra de elección (preferiblemente el primero de la mañana). En la práctica se acepta como diagnóstico de "casi certeza" la presencia de microscopía positiva asociada a hallazgos radiológicos sugerentes (11). La prueba de la tuberculina se basa en que la infección por M. tuberculosis produce cierta sensibilidad a algunos componentes de estos microorganismos (11). Las tuberculinas son extractos

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de cultivo de bacilos, de naturaleza proteica, purificados para evitar las reacciones inespecíficas de otros componentes (12), que ponen de manifiesto la infección mediante una reacción de hipersensibilidad retardada. En Europa se utiliza de forma estándar la tuberculina PPD RT 23 (11). La tabla 2 recoge las indicaciones de esta prueba diagnóstica. Para realizar la intradermorreacción de Mantoux, se inyectan 0,1 ml de tuberculina de 2 unidades (PPD RT 23) en la cara anterior del antebrazo; 48-72 horas más tarde se mide en milímetros el diámetro transverso de la induración producida (no el eritema) y se interpreta (12). Una induración de 5 mm o más se considera positiva, excepto en vacunados con BCG en los que la induración se considera positiva a partir de 14 mm (10,11). La tabla 3 refleja la interpretación de los resultados de la prueba de la tuberculina. El resultado negativo a la prueba de Mantoux puede deberse no solo a ausencia de sensibilidad tuberculínica, sino al debilitamiento por el paso del tiempo o a anergia (es decir a la falta de respuesta inmune aunque exista infección tuberculosa) (13). La tabla 4 presenta las causas de anergia tuberculínica. En nuestro país no se ha demostrado que la infección por micobacterias atípicas tenga una prevalencia elevada, por lo que la respuesta positiva a la reacción de Mantoux se considera debida a infección tuberculosa natural o a la vacunación BCG. Dado que ambas circunstancias pueden coexistir, en nuestro medio alrededor del 65% de los mayores de 40 años han sido vacunados, es preciso conocer dicho antecedente (comprobando la existencia de cicatriz postvacunal) para una interpretación correcta de la prueba de la tuberculina, y establecer la posible indicación de la quimioprofilaxis (13)

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INDICACIONES DE LA PRUEBA DE LA TUBERCULINA

1 Pacientes con sospecha clínica y/o radiológica de tuberculosis 2 Grupos de riesgo: infectados por VIH, marginados, ancianos, alcohólicos, drogadictos vía parenteral, enfermos de silicosis, diabetes, neoplasia, insuficiencia renal crónica, malabsorción, residentes en cárceles y asilos, inmigrantes de zonas de alta endemia de TB. 3 Convivientes y contactos de enfermos con TB 4 Personal sanitario en contacto con pacientes o muestras contaminadas y personas con riesgo de propagar la infección TB a determinados colectivos (maestros, personal de guarderías, asilos, hospitales de crónicos, personal de prisiones)

Tabla 2. Tomada de 13

INTERPRETACIÓN DE LA PRUEBA DE LA TUBERCULINA (MANTOUX) (1)

Induración < 5mm Mantoux negativo

Induración ≥ 5 mm

Vacunados con BCG2 No Vacunados

Induración 5-14 mm Mantoux positivo (Probable origen vacunal)

Induración ≥ 15 mm Mantoux positivo (Probablemente por infección tuberculosa natural)

Mantoux positivo (Por infección tuberculosa natural)3

(1) En el caso de vacunados con BCG y de no vacunados mayores de 65 años, actuar como se recomienda en la tabla 5.

(2) Valorar en todos los casos:

- riesgo de infección al que haya podido estar sometido el vacunado (exposición a fuente bacilifera, prevalencia de infección de su comunidad), a mayor riesgo más probable

que el origen no sea vacunal.

- tiempo transcurrido de la vacunación: si hace más de 10-15 años, menos probable que sea vacunal.

- existencia de pruebas tuberculinas previas: cuanto más repetidas hayan sido, mayor estímulo de la sensibilidad tuberculínica vacunal y por tanto mayor duración y capacidad

de respuesta.

(3) Como la infección por micobacterias atípicas, en nuestro medio, no se ha demostrado que sea significativa, en este caso hay que aceptar que la sensibilidad tuberculínica es por

infección tuberculosa natural. Tabla 3. Tomada de 13

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CAUSAS DE ANERGIA TUBERCULINICA - INFECCIONES: Víricas (VIH, sarampión, varicela, parotiditis). Bacterianas (fiebre tifoidea, brucelosis, tosferina, lepra). - VACUNACION CON VIRUS VIVOS: sarampión, parotiditis, polio. - INSUFICIENCIA RENAL CRONICA - DESNUTRICION IMPORTANTE - ENFERMEDADES DEL TEJIDO LINFATICO: Enfermedad de Hodgkin, linfoma, leucemia, sarcoidosis. - CORTICOTERAPIA Y OTROS TRATAMIENTOS INMUNOSUPRESORES - ESTRES, CIRUGIA, QUEMADOS, ENFERMEDAD MENTAL, ETC. Tabla 4. Tomada de 13 Efecto booster Si por ausencia de infección micobacteriana y/o vacunación BCG previas no existe hipersensibilidad tuberculínica, la realización de repetidos Mantoux no induce sensibilidad a la tuberculina. Sin embargo la tuberculina ejerce un estímulo o empuje (efecto "booster") sobre la sensibilidad tuberculínica preexistente (7); de manera que cuando una prueba posterior da resultado positivo, puede interpretarse erroneamente como conversión tuberculínica (13).. En la mayoría de las ocasiones este efecto puede detectarse realizando una nueva prueba de tuberculina a los 7 días de la que previamente resultó negativa. El debilitamiento de la sensibilidad tuberculínica debido a la infección tuberculosa natural, y por tanto el posible efecto "booster", puede darse a cualquier edad pero es más frecuente en edades avanzadas (55 a 65 años). En cambio, si existen antecedentes de vacunación BCG, el efecto es posible en todas las edades; si bien la sensibilidad tuberculínica inducida por la BCG se debilita antes que la originada por la infección natural (13). En resumen cuando el resultado del Mantoux sea negativo, excluidas las situaciones de anergia, se debería sospechar que puede ser por debilitamiento y no por ausencia de infección, en casos de: vacunados con BCG (de cualquier edad) y no vacunados con BCG mayores de 65 años. En ambos casos se debe realizar un Mantoux de segundo escalón, a los 7-10 días, que se interpretará de acuerdo a lo expresado en la tabla 5 (13).

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DETECCIÓN DEL EFECTO "BOOSTER" DE LA TUBERCULINA

Mantoux < 5 mm Vacunados con BCG y no vacunados mayores de 65 años Repetir Mantoux (Mantoux 2º escalón) 7-10 días después

Mantoux < 5mm Mantoux negativo

Mantoux ≥ 5 mm

Vacunados con BCG No Vacunados

Induración 5-14 mm Mantoux positivo (De origen vacunal)

Mantoux ≥ 15 mm Mantoux positivo (Por infección tuberculosa natural, en especial si existe antecedente de exposición a fuente bacilífera)

Mantoux positivo (Por infección tuberculosa natural)

Tabla 5. Tomada de (13) V. PROFILAXIS DE LA TUBERCULOSIS Existen diversos métodos utilizados como profilaxis de la TB, como por ejemplo, los métodos de barrera (aislamiento respiratorio). Sin embargo, en esta monografía cuyo interés preferente son los medicamentos, sólo trataremos la quimioprofilaxis y la inmunización con la vacuna BCG. Quimioprofilaxis con isoniazida La quimioprofilaxis puede ser primaria, que tiene por objeto evitar la primoinfección tuberculosa en personas con riesgo de contagio, y secundaria, que pretende evitar que el infectado desarrolle la infección tuberculosa (13). La isoniazida es un fármaco muy eficaz para la prevención de la tuberculosis activa, logrando reducir entre un 60-98% la tasa de enfermedad activa en pacientes con conversión tuberculínica confirmada. Siempre que se haya descartado la enfermedad, la quimioprofilaxis se realiza, una sola vez en la vida del individuo, a dosis de 300 mg/día en adultos y de 5 mg/Kg en niños (sin superar los 300 mg), durante 6 meses; excepto en los portadores del VIH, en los que su duración se prolonga hasta 12 meses (11). Aunque se han utilizado otros regímenes, con rifampicina sóla o asociada a otros medicamentos, por el momento se consideran en fase de estudio. Cuando exista posibilidad de infección por cepas resistentes a isoniazida, se recomienda realizar profilaxis con rifampicina; si bien no se dispone de datos sobre la efectividad de regímenes diferentes a isoniazida en la quimioprofilaxis de la TB (11). Indicaciones absolutas

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Se considera que la quimioprofilaxis tiene una indicación absoluta en aquellos casos en los que la probabilidad de desarrollar la enfermedad sea elevada, ya que en estos pacientes (ver tabla 1), el beneficio de instaurar la quimioprofilaxis supera claramente a los posibles riesgos que comporta. En España, según el grupo de Trabajo sobre Tuberculosis y la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), los casos en los que estaría indicada, serían los siguientes (11) (ver tabla 6): 1. Pacientes infectados por VIH con Mantoux >5 mm, sin considerar antecedentes de vacunación BCG. 2. Convertores de la reacción tuberculínica: - sin antecedentes de vacunación BCG: cuando la induración pasa de menos de 5 mm a 10 mm o

más en menos de dos años. - con antecedentes de vacunación BCG: cuando la induración pasa de menos de 5 mm a 15 mm

o más en menos de dos años. En los casos en que los incrementos del area de induración sean inferiores a los citados, habrá que valorar las circunstancias epidemiológicas y clínicas. 3. Portadores de lesiones fibróticas estables (pacientes con radiografía de torax compatible con tuberculosis evolutiva de menos de 1 año, con cultivos negativos y no tratados previamente, excepto paquipleuritis y calcificaciones), con Mantoux ≥5 mm, sin considerar antecedentes de vacunación BCG. 4. Personas con factores de riesgo especial, que presentan un Mantoux ≥5 mm, independientemente de la vacunación BCG: - miembros de familias con microepidemias (2 o más casos de tuberculosis) - drogadictos por vía parenteral - silicóticos 5. Convivientes y contactos íntimos de enfermos tuberculosos, menores de 20 años, con Mantoux >5 mm, sin considerar antecedentes de vacunación BCG. 6. Contactos íntimos de enfermos bacilíferos, menores de 20,años, Mantoux negativo. Se realiza quimoprofilaxis durante dos o tres meses y se repite el Mantoux. Si este es negativo se suspende la quimioprofilaxis, mientras que si es positivo hay que descartar la enfermedad y continuar la profilaxis. 7. En los pacientes menores de 20 años con Mantoux negativo, que han sido previamente vacunados con BCG, debe repetirse el Mantoux a la semana y entonces: - si el Mantoux es mayor de15 mm: realizar quimioprofilaxis - si el Mantoux está entre 5 y 14 mm: iniciar quimioprofilaxis y repetir Mantoux a los dos meses;

si supera los 15 mm, continuar la profilaxis hasta 6 meses; si se mantiene entre 5 y 14 mm, suspenderla.

- si el Mantoux es inferior a 5 mm, iniciar quimioprofilaxis y repetir Mantoux a los dos meses; si supera los 5 mm, continuar quimioprofilaxis hasta los 6 meses, si se mantiene por debajo de 5 mm suspenderla.

8. Infectados menores de 16 años.

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Indicaciones relativas La quimioprofilaxis se considera de indicación relativa en aquellos casos en los que la probabilidad de desarrollar la enfermedad no es tan significativa como en los casos de indicación absoluta. Por tanto, la decisión de instaurar la quimioprofilaxis, siempre una vez descartada la enfermedad, deberá ser evaluada individualmente en cada caso (11) (ver tabla 6): 1. Contactos y convivientes íntimos de bacilíferos, mayores de 20 años, con Mantoux >5 mm, sin considerar antecedentes de vacunación BCG. 2. Contactos íntimos, de 21 a 65 años, con Mantoux <5 mm: No se inicia la quimioprofilaxis (salvo que las circunstancias epidemiológicas lo aconsejen), se repite el Mantoux a los dos o tres meses, y si resulta positivo se inicia (o continua la quimioprofilaxis), mientras que si es negativo no se hace nada. 3. Contactos íntimos mayores de 65 años, o vacunados con BCG, con Mantoux <5 mm. Se repite el Mantoux a los 7 días y entonces: - Mantoux >5 mm, realizar quimioprofilaxis - Mantoux <5 mm, no iniciar quimioprofilaxis (salvo que las circunstancias epidemiológicas lo

aconsejen); repetir el Mantoux a los dos meses y si supera los 5 mm iniciar (o continuar en su caso) la quimioprofilaxis, mientras que si no supera los 5 mm, no se inicia (o se suspende) la misma.

4. Si el contacto es mayor de 20 años, con Mantoux <5 mm y ha sido previamente vacunado con BCG, hay que repetir el Mantoux a la semana y, entonces: - Mantoux >15 mm, realizar quimioprofilaxis - Mantoux de entre 5 a 14 mm, no iniciar quimioprofilaxis, (salvo en casos excepcionales de

especial riesgo y repetir Mantoux a los dos meses); entonces, si supera los 15 mm, iniciar la profilaxis (o continuar si se inició excepcionalmente), mientras que si se mantiene la lectura entre 5 y 14 mm, no iniciar o suspender la quimioprofilaxis.

- Mantoux <5 mm, iniciar quimioprofilaxis y repetir Mantoux a los dos meses; entonces, si supera los 5 mm continuar quimioprofilaxis hasta los 6 meses, y si se mantiene por debajo de 5 mm suspenderla.

5. Pacientes infectados (con Mantoux ≥5 mm en no vacunados o >15 mm en vacunados con BCG) con riesgo individual elevado: diabetes insulinodependiente, tratamiento prolongado con glucocorticoides, tratamiento con inmunosupresores, hemodiálisis o derivación yeyunoileal, gastrectomizados, carcinomas de cabeza y cuello, hemofilia, alcoholismo, malnutrición, fumador de elevada dependencia tabáquica. 6. Pacientes infectados (con Mantoux ≥5 mm en no vacunados o >15 mm en vacunados con BCG) con riesgo epidemiológico elevado: cuidadores de guarderías infantiles, profesores de niños y jóvenes, personal sanitario, personal de prisiones, marginados sociales, otros casos con riesgo social. 7. Pacientes infectados (con Mantoux >5 mm en no vacunados o >15 mm en vacunados con BCG) no incluidos en ninguno de los grupos anteriores: - de entre 16 y 20 años

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- de entre 16 y 35 años si son inmigrantes de un país de elevada prevalencia de infección tuberculosa.

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Tabla 6. Algoritmo de la Quimioprofilaxis de la Tuberculosis

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Precauciones y riesgos Aunque son muy pocas las contraindicaciones absolutas para la quimioprofilaxis con isoniazida, debe evitarse en pacientes que presenten hipersensibilidad al medicamento, y en aquellos con enfermedad hepática grave (14,15). Además su uso se encuentra contraindicada en caso de enfermedad tuberculosa o cuando se dé una imposibilidad de control y cumplimiento del tratamiento (11) Debería vigilarse la posible aparición de efectos adversos, incluyendo hepatitis y neuritis periférica, en pacientes de 35 o más años de edad, alcohólicos, drogadictos por vía parenteral, embarazadas, madres recientes o con enfermedad hepática crónica (14) En un 10-20% de los pacientes tratados con isoniazida se observan elevaciones leves y transitorias de las transaminasas, si bien sólo está justificada la suspensión del tratamiento cuando dichos niveles superan 5 veces los normales. Durante la quimioprofilaxis con isoniazida, sólo es necesario realizar pruebas hepáticas al inicio del tratamiento (11), en ausencia de síntomas. La incidencia de hepatitis por isoniazida se estima en un 1-1.6% (11), siendo de un 0,3 % en adultos jóvenes sanos, si bien puede aumentar hasta un 2,6% en bebedores diarios de alcohol, enfermos con hepatopatías crónicas y en personas de edad avanzada. La incidencia de formas de hepatitis fatal parece mucho menos frecuente de lo que se estimaba con anterioridad; así, en 1972, se contabilizaron sólo 8 casos en una estimación realizada sobre 14,000 pacientes tratados con isoniazida; mientras que, diversos estudios prospectivos realizados sobre un total de otros 14,000 pacientes más, no registraron ningún caso de hepatitis fatal (15). La neuropatía periférica por isoniazida es un efecto adverso poco frecuente, que puede prevenirse con la administración de piridoxina (10-25 mg/Kg al día); si bien, sólo estaría indicada en: personas de más 65 años, embarazadas, pacientes con diabetes, insuficiencia renal crónica, alcohólicos, en tratamientos con anticonvulsivantes o que presenten malnutrición (15). Vacuna BCG En los ensayos clínicos disponibles, relativamente antiguos, sobre la eficacia de la vacuna BCG (Bacilo de Calmette-Guerin), se ha observado un grado de protección contra la tuberculosis muy variable (entre un 0 y un 80%). Sin embargo, los resultados de un numero importante de estudios epidemiológicos (caso-control y de cohortes) muestran que la vacuna BCG protege a los niños de las formas más graves de TB, mientras que su eficacia en adultos no ha sido definitivamente establecida (16). La utilización de la vacuna BCG se ha visto limitada por su efectividad incierta para prevenir las formas infecciosas y debido a que la reactividad a la tuberculina -tras la vacunación- interfiere el diagnóstico de personas que pueden estar infectadas por Mycobacterium tuberculosis (17). Aún 10 años después de la vacunación con BCG la prueba de la tuberculina puede resultar positiva (12). Los beneficios de la vacunación BCG en los países desarrollados son limitados; ya que, la mayoría de los casos de tuberculosis aparecen en personas ya infectadas, para quienes no sirve la vacuna (16). En nuestro país, el grupo de Trabajo sobre Tuberculosis considera que no está justificada la utilización sistemática de la vacuna BCG, si bien puede considerarse su empleo en los siguientes casos (10,11):

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- niños y jóvenes con contactos íntimos y prolongados con enfermos bacilíferos. - trabajadores con contactos frecuentes con pacientes tuberculosos o muestras biológicas. En los casos anteriores, deberá comprobarse, además, la ausencia de enfermedad tuberculosa y de cualquier contraindicación; fundamentalmente, estados de inmunodeficiencia y portadores del VIH. VI. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD Cuando el organismo no puede aislar el foco primario por una respuesta inmunológica inadecuada, surge la enfermedad tuberculosa. Debido a que el comportamiento biológico del Mycobacterium tuberculosis da lugar a poblaciones bacterianas heterogéneas y mutantes, para el tratamiento de la enfermedad se debe utilizar una terapia combinada -nunca monoterapia- para evitar la selección de mutantes resistentes. Además el tratamiento debe ser lo suficientemente prolongado para permitir eliminar todas las poblaciones bacilares (11). Ante un paciente sospechoso de presentar enfermedad tuberculosa, el médico de atención primaria debería: - realizar prueba de la tuberculina (Mantoux), - realizar radiografía de torax, - realizar baciloscopia (considerar cultivo), - derivar al paciente al nivel especializado si la bacteriología es negativa, o como confirmación

del diagnóstico. Una vez confirmado el diagnóstico del caso índice, es responsabilidad del médico de atención primaria el seguimiento de los convivientes y contactos íntimos, así como el seguimiento del tratamiento, de acuerdo con los criterios del Programa de Tuberculosis de su Comunidad Autónoma. El Consenso Nacional para el Control de la Tuberculosis en España recomienda la detección y diagnóstico de enfermedad tuberculosa, mediante (10): - búsqueda pasiva de casos: en aquellos pacientes que acuden espontáneamente a consulta, que

presentan sintomatología respiratoria (tos, expectoración, esputo hemoptoíco, dolor torácico) durante dos o más semanas sin causa conocida.

- búsqueda activa: en las personas incluidas en los grupos de riesgo (ver tabla 1).

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Clasificación previa de los casos Son muy diferentes las situaciones en las que podemos encontrar un paciente con TB, por lo que conviene considerar su clasificación de forma previa, antes de abordar el tratamiento (10): - INICIAL: Cuando el paciente no ha recibido nunca tratamiento o lo recibió durante un período

inferior a 1 mes. - ABANDONO: Interrupción del tratamiento durante un período superior a 1 mes. Si el paciente

presenta cultivos positivos debe reiniciarse el mismo tratamiento; si los cultivos son negativos, se puede completar el tratamiento por el tiempo que falte. Si el abandono es superior a un año y el cultivo es negativo, es suficiente con realizar controles bacteriológicos trimestrales durante un año.

- RECAIDA: Cuando se detectan en un paciente dado de alta por curación, dos cultivos

positivos consecutivos con número creciente de colonias. En estos pacientes la duración del nuevo tratamiento deberá ser de nueve meses.

- RESISTENTE: Fracasos terapéuticos en enfermos crónicos cuyo cultivo nunca fue

negativizado. - FRACASO TERAPEUTICO: Cuando en un paciente tratado de forma adecuada se da alguna

de las siguientes circunstancias:

. se mantienen los cultivos positivos sin descenso claro del número de colonias hasta el cuarto mes.

. tras dos cultivos negativos consecutivos, aparecen dos cultivos positivos con número creciente de colonias.

El fracaso terapéutico genera resistencia adquirida, por lo que nunca se añadirá un nuevo fármaco al tratamiento. Ante un fracaso o ante un enfermo presumiblemente resistente debe retirarse la terapia anterior y derivarlo al nivel especializado.

Cumplimiento del tratamiento Los medicamentos antituberculosos son altamente eficaces, pero dado que el tratamiento de la tuberculosis se realiza con varios fármacos administrados durante un período prolongado de tiempo, es bien conocido que también es un tratamiento proclive a un elevado grado de incumplimiento. Todo ello se ve agravado porque en numerosas ocasiones los pacientes a tratar pertenecen a grupos sociales con grandes dificultades para cumplir cualquier tratamiento: marginados, drogadictos, enfermos mentales, etc. En España no se dispone de datos fiables por el momento, sobre este aspecto, si bien en Estados Unidos se estima que el 20% de los pacientes no completan el tratamiento de la tuberculosis (18). El médico debe investigar los posibles inconvenientes que puedan afectar al cumplimiento del tratamiento en cada paciente concreto para diseñar de forma individualizada el régimen que mejor se adapte a sus actividades diarias. El paciente debe ser informado sobre los beneficios de cumplir

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el tratamiento y ofrecerle algunos incentivos que favorezcan su cumplimiento. La administración de la medicación en citas previamente anunciadas por teléfono, combinado con la toma de contacto inmediata en caso de que se incumpla la cita, son medidas que se han mostrado efectivas. Entre las medidas que pueden utilizarse para comprobar el cumplimiento, figuran: el recuento de los comprimidos, el color naranja-rojizo de la orina por la rifampicina, la detección de metabolitos de isoniazida en orina, así como el nivel de ácido úrico elevado en orina que produce la pirazinamida (18). Se han obtenido grados de cumplimiento de hasta el 85%, en programas de tratamiento de tuberculosis directamente supervisados, con administraciones dos veces por semana durante seis meses, realizados en pacientes sospechosos de incumplimiento: alcoholicos, drogadictos por vía parenteral, transeuntes, etc (19). Cuando el cumplimiento sea incierto debe abordarse una terapia directamente supervisada, ofreciendo, si es posible, incentivos con cada dosis administrada. Se han observado aumentos del cumplimiento del 44% hasta el 89% en pacientes sin hogar sometidos a un programa de administración directamente observada, incentivada con vales de comida o refugio (18, 20). Para tratar de mejorar esta problemática en relación al cumplimiento del tratamiento se han adoptado diversas estrategias: pautas de tratamiento intermitente, más fáciles de cumplir que la pauta diaria; utilización de antituberculosos asociados en un solo fármaco y administración del tratamiento mediante citas programadas (18, 20). Tuberculosis inicial: Pautas de Tratamiento A continuación se abordará tan sólo el tratamiento inicial de la tuberculosis, es decir de aquellos pacientes que no han recibido nunca tratamiento, o lo recibieron por un período inferior a 1 mes. El manejo del enfermo que ha sido tratado con anterioridad, plantea una problemática que excede el ámbito de la atención primaria, por lo que estos enfermos deberían ser derivados a centros especializados. El tratamiento inicial de la tuberculosis recomendado actualmente en nuestro país, consiste en una pauta de seis meses de duración con isoniazida, rifampicina y pirazinamida administradas diariamente durante los dos primeros meses, seguida de isoniazida + rifampicina durante los cuatro meses restantes (ver tabla 7). Siempre que sea posible, se recomienda utilizar las asociaciones de medicamentos que favorecen el cumplimiento (ver tabla 14) (10). Se utiliza esta pauta de 6 meses, en lugar de la más larga de 9 meses de tratamiento, debido a la creencia de que existe una baja resistencia primaria; así como, por el mayor poder bactericida, menor tasa de resistencias adquiridas, menor exposición a los efectos tóxicos del tratamiento, mejor cumplimiento y menor coste (10,11).

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS: PAUTA DIARIA ESTANDAR

medicamento dosis duración

Isoniazida

5 mg/Kg (max. 300 mg)

6 meses

19

Rifampicina Pirazinamida

10 mg/Kg (min. 450 mg; max. 600 mg) 30 mg/Kg (max. 2 g)

6 meses 2 meses

Tabla 7. Tomada de 11 Alternativas al tratamiento estandar En los casos en que no pueda utilizarse la asociación isoniacida + rifampicina + pirazinamida, por contraindicación o intolerancia a alguno de los fármacos, se aconseja reemplazar el fármaco que no pueda utilizarse por etambutol a dosis de 25 mg/Kg los primeros dos meses y 15 mg/Kg los meses siguientes. De acuerdo con algunas de las siguientes pautas alternativas (21): - cuando no pueda utilizarse isoniazida: utilizar etambutol + pirazinamida + rifampicina durante 2

meses, seguido de etambutol + rifampicina durante 10 meses. - cuando no pueda utilizarse rifampicina: utilizar etambutol + pirazinamida + isoniazida durante 2

meses, seguido de etambutol + isoniazida durante 10 meses. - cuando no pueda utilizarse pirazinamida: utilizar etambutol + rifampicina + isoniazida durante 2

meses, seguido de isoniazida + rifampicina durante siete meses (10,11). - cuando no pueda utilizarse isoniazida ni rifampicina el régimen alternativo utilizado debe

mantenerse por un período de 18 a 24 meses (11)

DOSIS EN ADULTOS DE LOS MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS

Medicamento diaria 2 veces/semana 3 veces/semana

Isoniazida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Estreptomicina

5 mg/Kg max 300 mg 10 mg/Kg max 600 mg 15-30 mg/Kg max 2 g 15-25 mg/Kg max 2,5g 15 mg/Kg max 1g

15 mg/Kg max 900 mg 10 mg/Kg max 600 mg 50-70 mg/Kg max 4 g 50 mg/Kg max 2,5 g 20-30 mg/Kg max 1,5g

15 mg/Kg max.900 mg 10 mg/Kg max 600 mg 50-70 mg/kg max 3g 25-30 mg/Kg max 2,5 g 25-30 mg/Kg max 1g

Tabla 8. Modificada de (21-23)

20

Pautas intermitentes En enfermos sospechosos de no cumplir el tratamiento correctamente, puede emplearse una pauta intermitente consistente en la administración estrechamente supervisada, dos o tres veces en semana, de los mismos fármacos utilizados en la pauta diaria (10) (de acuerdo con las dosis reflejadas en la tabla 8). Esta forma de tratamiento está especialmente indicada en pacientes poco colaboradores como alcohólicos, drogadictos, enfermos mentales, etc. Las recomendaciones del Centro de Control de Enfermedades (CDC) de los EE.UU., aceptadas por otros grupos internacionales y nacionales, propugnan la utilización de todos los fármacos antituberculosos durante seis meses, administrados al paciente bajo la supervisión del personal sanitario (11). Seguimiento del tratamiento Los enfermos con tuberculosis que no presenten complicaciones en su evolución, ni problemas de tratamiento o indicación de aislamiento respiratorio, deben ser tratados en atención primaria. Deben realizarse controles bacteriológicos y clínicos cada mes, hasta el sexto o mientras el paciente tenga expectoración, y después trimestralmente en las pautas de 9 meses o más (11,21). Se deben realizar controles radiológicos al inicio y final del tratamiento. Los controles analíticos deben hacerse en la primera fase, así como en función de presencia de síntomas achacables a los fármacos o en presencia de riesgo hepático. El médico responsable debe realizar también controles para comprobar el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente (11,21). Una vez finalizado el tratamiento se recomienda clasificar la evolución de la tuberculosis pulmonar de acuerdo a los criterios de clasificación de casos expresados anteriormente. Embarazo y lactancia La TB sin tratamiento representa un mayor riesgo para la mujer embarazada y para el feto, de lo que supone el tratamiento de la enfermedad (16,24,25). A excepción de la estreptomicina, que debe evitarse durante el embarazo por su potencial ototoxicidad para el feto, no existe contraindicación absoluta durante el embarazo para los demás medicamentos antituberculosos de primera línea: isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol (10,11,25). Por lo que durante la gestación se puede utilizar el mismo esquema terapéutico visto anteriormente en el tratamiento inicial de la tuberculosis (11) Los medicamentos antituberculosos pasan en escasa proporción a la leche materna, no estando contraindicada su utilización durante la lactancia (10,11); si bien la concentración de medicamentos antituberculosos que se alcanza en la leche materna, no puede considerarse efectiva como tratamiento o profilaxis para el recién nacido (16,24) Debe realizarse quimioprofilaxis con isoniazida en aquellas embarazadas en las que constituya una indicación absoluta (ver algoritmo), mientras que en los casos en que sea una indicación relativa, la quimioprofilaxis debería posponerse (10). En las embrazadas tratadas con isoniazida se recomienda administrar piridoxina para prevenir la neurotoxicidad (16).

21

Pacientes pediátricos El médico de atención primaria debe considerar detenidamente las formas clínicas de esta enfermedad en los niños pequeños, para favorecer un diagnóstico precoz (26) e identificar la fuente de infección (27). En cualquier niño (especialmente si pertenece a un grupo de riesgo) que presente una neumonía inesperada, adenitis cervical, infección osea o articular, o meningitis aséptica, debería investigarse la reacción de la tuberculina (Mantoux) y realizar una historia epidemiológica detallada para tuberculosis (26). El tratamiento de la tuberculosis durante la infancia y adolescencia no difiere del utilizado en adultos; es decir un régimen con isoniazida, rifampicina y pirazinamida diario durante dos meses, seguido de isoniazida + rifampicina durante los cuatro meses restantes es efectivo y bien tolerado en niños con TB pulmonar (26,27). La administración del tratamiento directamente supervisado, dos veces por semana, parece tener una eficacia equivalente en casos en que las condiciones sociales impidan un cumplimiento diario fiable (26). Los medicamentos antituberculosos suelen ser mejor tolerados durante la infancia que en edades superiores, si bien es conveniente ajustar la dosis (10) de acuerdo con los valores expresados en la tabla 9. El etambutol no se recomienda en niños menores de 5 años por la dificultad existente en estos pacientes, para evaluar la posible toxicidad ocular (10,11).

DOSIS PEDIATRICAS DE LOS MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS

medicamento Diaria 2 veces/semana 3 veces/semana

Isoniazida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Estreptomicina

10-15 max. 300 10-20 max. 600 15-30 max. 2 g 15-25 max. 2,5g 20-30 max 1g

20-40, max.900 10-20 max 600 50-70 max 4 g 50 max 2,5 g 20-30 max 1,5g

20-40, max.900 10-20 max 600 50-70 max 3g 25-30 max 2,5 g 25-30 max 1g

Tabla 9. Modificada de 22,23,27 Pacientes con enfermedad hepática crónica Cuando no existan datos de insuficiencia hepática, y las transaminasas se mantengan por debajo de un valor cinco veces superior al normal, puede iniciarse el tratamiento estandar de la tuberculosis, manteniendo una vigilancia analítica de la función hepática estrecha (21). Cuando exista un trastorno de la coagulación o los enzimas de citolisis o colestasis esten cinco

22

veces por encima del valor normal, puede utilizarse isoniazida o rifampicina + pirazinamida + etambutol 2 meses, seguido de isoniazida o rifampicina + etambutol, durante un mínimo de 12 meses; y siempre por lo menos, hasta 6 meses después del último cultivo positivo. En estos pacientes, al realizar la elección entre isoniazida y rifampicina debe considerarse que la primera tiene más tendencia a producir citolisis y la segunda colestasis (21). En los casos en que no se puede utilizar isoniazida ni rifampicina, por existir trastornos de la coagulación graves, deben derivarse el paciente a la atención especializada (21). Pacientes con insuficiencia renal En estos pacientes no se recomienda utilizar la pirazinamida, por lo tanto, el tratamiento consistirá en rifampicina + isoniazida + etambutol, durante 2 meses, seguido de rifampicina + isoniazida un mínimo de 7 meses más. No es necesario modificar las dosis de rifampicina e isoniazida, si bien habrá que ajustar la dosis de etambutol. Dado que la Isoniazida se elimina por diálisis, en los pacientes hemodializados habrá que repetir la dosis tras cada sesión (21). Pacientes con hipersensibilidad Se presenta hasta en un 10% de los pacientes con tuberculosis e infección por VIH, siendo el medicamento más frecuentemente implicado la rifampicina, aunque puede ocurrir con cualquiera de los demás antituberculosos. Las manifestaciones incluyen rash cutáneo, fiebre y otras complicaciones más graves (por ejemplo, nefritis intersticial). Como norma general se recomienda sustituir el medicamento implicado, utilizando alguna de las alternativas comentadas en el apartado de tratamiento (21). VII. TUBERCULOSIS E INFECCIÓN POR VIH En la actualidad la infección por VIH, constituye el principal factor de riesgo de padecer TB. Aproximadamente, el 20-45% de todos los cultivos de M. Tuberculosis corresponden a pacientes con infección por VIH; a su vez, el 20-50% de los infectados por VIH desarrollan TB a lo largo de su vida (28). En estos pacientes la prueba de la tuberculina se considera positiva cuando la pápula sea igual o superior a 5 mm, independientemente de que el individuo esté o no vacunado con la vacuna BCG. En pacientes con inmunosupresión, puede obtenerse una respuesta falsamente negativa a la tuberculina, debida a la no existencia de infección tuberculosa o a una anergia cutánea, que se detecta cuando existe reacción a otras pruebas cutáneas. Entre los pacientes VIH+, del 12 al 33% presentan reacción de tuberculina positiva; el resto -con tuberculina negativa- están repartidos por igual entre anérgicos y no anérgicos (28). La quimioprofilaxis de la tuberculosis en pacientes infectados por el VIH sigue siendo un tema controvertido, si bien no parece aconsejable su utilización indiscriminada en todos ellos. El Consejo Asesor Clínico del Plan Nacional sobre el SIDA propone su utilización en aquellos pacientes VIH+ (28): - con reacción de tuberculina positiva (>5mm), independientemente de su edad y tras descartar la

enfermedad tuberculosa)

23

- con reacción de tuberculina negativa (<5mm) y anérgicos. Si no se dispone de pruebas de hipersensibilidad cutánea, para decidir la indicación de la quimioprofilaxis, se valorará individualmente la presencia de otros factores clínicos y epidemiológicos: lesiones fibróticas en Rx de tórax, malnutrición grave, malas condiciones sociales o ausencia de hogar, pacientes en colectividades cerradas, historia reciente de adicción a drogas por vía parenteral, pacientes bajo tratamiento inmunosupresor.

- con reacción de tuberculina negativa (<5 mm) no anérgicos, se repetirá el Mantoux cada 6-12

meses; en caso de viraje estará indicado iniciar la quimioprofilaxis. - en contacto íntimo con pacientes bacilíferos positivos - cuando se produzca un conversión de la reacción de tuberculina Para la quimioprofilaxis, en los pacientes VIH+, se recomienda la administración de isoniazida a las dosis habituales durante un período de 12 meses. Deberá realizarse un seguimiento, con el doble objetivo de favorecer el cumplimiento y de detectar efectos adversos; así, en los mayores de 35 años con riesgo hepático conocido, se recomienda realizar controles bioquímicos hepáticos de forma mensual o bimensual. En caso de que las transaminasas evolucionen hacia un aumento superior a 5 veces el valor normal, habrá de suspenderse el tratamiento con isoniazida. En caso de aumentos menores es suficiente con acortar los períodos entre las revisiones analíticas (28). A pesar de que la isoniazida es el único medicamento del que se dispone de evidencias sobre su eficacia en la profilaxis de la TB, cuando el caso índice sea resistente a dicho medicamento pueden utilizarse (28): - isoniazida; ya que personas afectadas con bacilos resistentes al medicamento pueden estar

infectadas por subpoblaciones de bacilos que si sean susceptibles a este. - rifampicina, sola o asociada a etambutol, a las dosis usuales durante 12 meses. Cuando existan resistencias múltiples, por ejemplo a isoniazida y rifampicina, debe derivarse el enfermo a un centro especializado (28). Tratamiento En enfermos VIH+, el tratamiento estandar recomendado actualmente en nuestro país, sigue una pauta de nueve meses de duración con isoniacida, rifampicina y pirazinamida (diariamente durante dos meses); seguida de isoniazida + rifampicina, durante siete meses más (tabla 10). Siempre que sea posible se recomienda utilizar los fármacos con antituberculosos en asociación, que favorecen el cumplimiento (21) (ver tabla 14)

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS EN PACIENTES VIH+

24

PAUTA DIARIA ESTANDAR

medicamento dosis duración

Isoniazida Rifampicina Pirazinamida

5 mg/Kg (max 300 mg) 10 mg/Kg (min 450 mg; max 600 mg) 30 mg/Kg (max. 2.000 mg)

9 meses 9 meses 2 meses

Tabla 10. Tomada de 21 - Los regímenes terapéuticos que no incluyan isoniazida o rifampicina, por contraindicación o

intolerancia a alguno de ellos, deben mantenerse durante un mínimo de 12 meses e incluir etambutol (21).

- cuando no puedan utilizarse ninguno de los dos -isoniazida ni rifampicina- el tratamiento deberá

prolongarse hasta los 18-24 meses (21). - cuando no sea posible utilizar la pirazinamida, se recomienda sustituirla por etambutol durante

los dos primeros meses, manteniendo la pauta diaria normal de isoniazida y rifampicina durante nueve meses (21).

A pesar de que en España el nivel de resistencias está lejos del existente en EE.UU., se sigue observando la existencia de casos de multirresistencia en pacientes con infección por VIH; por lo que se recomienda (21): - realizar una detección rápida de casos (índice elevado de sospecha) - garantizar el cumplimiento del tratamiento. Considerar la generalización de tratamientos

supervisados, especialmente en poblaciones marginales. Cuando el cumplimiento sea poco fiable debería abordarse una terapia directamente supervisada, ofreciendo -si es posible- incentivos. La tabla 11 presenta tres opciones de tratamientos supervisados, de acuerdo con las dosis presentadas en la tabla 8.

ALGUNAS PAUTAS DE TRATAMIENTO SUPERVISADO

25

Opción 1: rifampicina + isoniazida + pirazinamida, diario durante 8 semanas + isoniazida 2/3 veces por semana durante 7 semanas más Opción 2: rifampicina + isoniazida + pirazinamida, diario durante 2 semanas, seguido de los mismo 2 veces/semana durante seis semanas más, seguido de rifampicina + isoniazida durante 7 semanas más Opción 3: rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol, 3 veces/semana desde el inicio y durante 9 meses

Tabla 11. Tomada de 16,21,24 El seguimiento del tratamiento de estos pacientes se realiza de acuerdo con los mismos criterios vistos con anterioridad para los pacientes no infectados por el VIH.

26

VIII. EFECTOS ADVERSOS, PRECAUCIONES E INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS. A continuación, se presentan en forma de tabla los principales efectos adversos y precauciones a considerar con los medicamentos que se utilizan en el tratamiento de la tuberculosis (tabla 12); así como, las interacciones que pueden tener significación clínica (tabla 13).

PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS Y PRECAUCIONES DE LOS MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS

Medicamento Efectos adversos Precauciones/Contraindicaciones

Isoniazida Neuropatía periférica (frecuente en pacientes malnutridos, alcohólicos, diabéticos, con insuficiencia renal crónica). Hepatitis y efectos psicóticos (infrecuentes).

Administrar piridoxina 10 mg/día durante la terapia con isoniazida para prevenir la neurotoxicidad

Rifampicina Elevación de las transaminasas durante los primeros dos meses, que no suele requerir interrupción del tratamiento. Ocasionalmente, toxicidad hepática más grave que requiere su retirada en pacientes con lesión preexistente. En tratamientos intermitentes, y en un 20-30% de los pacientes: síntomas gripales, abdominales y respiratorios, shock, insuficiencia renal y púrpura trombocitopénica.

Vigilar la función hepática y sanguínea en pacientes con enfermedad hepática o renal. Reducir la dosis o interrumpir el tratamiento ante síntomas de lesión hepática.

Pirazinamida Ocasionalmente hepatotoxicidad grave.

Precaución en pacientes con enfermedad hepática, renal, diabetes o gota.

Etambutol Neuritis óptica, alteraciones de la visión, que suelen revertir al interrumpir el

Evitar en pacientes que no pueden identificar claramente las alteraciones

27

tratamiento. Más frecuente con dosis elevada y en pacientes con insuficiencia renal.

visuales (p. ej. niños menores de cinco años). Vigilar signos de toxicidad óptica.

Estreptomicina Ototoxicidad. Nefrotoxicidad en menor grado

Precaución en pacientes con insuficiencia renal

Tabla 12. Modificada de 29,30

28

INTERACCION Isoniazina - Antácidos Isoniazida - Carbamazepina Isoniazida – Corticoesteroides Isoniazida - Disulfiramo Isoniazida - Fenitoina Isoniazida - Rifampicina Rifampicina – Aminosalicílico Ácido Rifampicina - Antidiabéticos orales

RESULTADO Pueden reducirse las concentraciones plasmáticas de isoniazida. Aumento de las concentraciones séricas de carbamazepina, que puede producir toxicidad. Pueden reducirse las concentraciones plasmáticas de isoniazida. Puede producir efectos adversos sobre el sistema nervioso central. Aumento de las concentraciones séricas de fenitoina, que produce toxicidad en un 20% de los pacientes. La rifampicina puede aumentar la hepatotoxicidad de la isoniazida en ciertos pacientes. Pueden reducirse las concentraciones séricas de la rifampicina Pueden reducirse las concentraciones séricas del antidiabético, disminuyendo su acción hipoglucemiante.

OBSERVACIONES/RECOMENDACIONES Administrar la isoniazida al menos una hora antes. Vigilar las concentraciones séricas de carbamazepina; ajustar la dosis si es necesario. Ajustar la dosis de uno o ambos medicamentos si es necesario. Evitar la administración conjunta. Vigilar posible toxicidad de fenitoina; ajustar la dosis si es necesario. Vigilar la posible hepatotoxicidad, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente Separar la administración de ambos de 8 a 12 horas; utilizar preparaciones de aminosalicílico que no contengan bentonita. Vigilar y ajustar dosis del antidiabético si es necesario

29

Rifampicina - Antifúngicos (Itraconazol, ketoconazol) Rifampicina – Benzodiazepinas

Pueden reducirse las concentraciones del antifúngico; posible pérdida de eficacia. Pueden reducirse las

Evitar administración conjunta; vigilar las concentraciones del antifúngico; ajustar dosis.

Estreptomicina - Diuréticos (Etacrínico ácido, Furosemida) Estreptomicina – Anticoagulantes orales

Aumenta el riesgo de ototoxicidad Posible aumento de la respuesta hipoprotrombinémica

Evitar; vigilar posible ototoxicidad Vigilar; ajustar dosis

Tabla 13. Tomada de 31 IX. DISPONIBILIDAD DE LOS FARMACOS ANTITUBERCULOSOS A continuación se presentan las especialidades farmacéuticas conteniendo medicamentos antituberculosos disponibles actualmente en nuestro país; tanto en asociación como solos (tablas 14 y 15).

FARMACOS CON ANTITUBERCULOSOS EN ASOCIACION

Principios activos Especialidad Presentaciones

Isoniazida + Piridoxina Isoniazida + Rifampicina Isoniazida + Etambutol + Piridoxina

CEMIDON 150 B6® CEMIDON 50 B6® RIFINAH® RIMACTAZID® ISOETAM®

150/25 mg 50 comp 50/15 mg 100 comp 150/300 mg 500 grag 150/300 mg 60 grag 150/300 mg 500 grag 150/300 mg 60 grag 159/107/40 mg 100 comp 159/107/40 mg 5ml sus 150 ml

30

Isoniazida + Pirazinamida + Rifampicina

RIFATER®

50/300/120 mg 100 grag 50/300/120 mg 300 grag

Tabla 14. Tomada de 32

31

FARMACOS CON ANTITUBERCULOSOS SOLOS

Principio activo Especialidad Presentaciones

Isoniazida Rifampicina Pirazinamida Etambutol

CEMIDON® PYREAZID® RIMIFON® DINOLDIN® RIFAGEN® RIFALDIN® RIMACTAN® PIRAZINAMIDA PRODES® ETAMBUTOL LLORENTE® MYAMBUTOL®

300 mg 5 amp 5 ml 50 mg 100 comp 50 mg 1000 comp 150 mg 50 comp 300 mg 12 cap 300 mg 24 cap 300 mg 12 cap 300 mg 24 cap 300 mg 500 cap 300 mg 12 cap 300 mg 24 cap 300 mg 500 cap 600 mg 12 grag 600 mg 500 grag 100 mg/5 ml 120 ml sus 100 mg/5 ml 120 mlsus 10 fras 300 mg 10 cap 300 mg 500 cap 300 mg 60 cap 600 mg 10 comp 600 mg 30 comp grag 600 mg 500 comp 100 mg/5 ml 120 ml sus 100 mg/5 ml 120 ml sus 20 fras 250 mg 100 comp 250 mg 1000 comp 500 mg 100 comp 500 mg 25 comp 400 mg 100 grag 400 mg 1000 grag

Tabla 15. Tomada de 32

32

X. CONCLUSIONES - La TB ha experimentado un aumento en España -y otros paises industrializados- a partir de los

años ochenta, de forma coincidente con la aparición de la epidemia de VIH y con el deterioro en las condiciones de vida de algunos sectores de población (marginados, inmigrantes, etc.).

- La atención primaria constituye el primer nivel asistencial con el que entran en contacto los

enfermos tuberculosos, siendo por lo tanto su actuación fundamental para garantizar un diagnóstico precoz y un control de la enfermedad.

- El diagnóstico de certeza de TB se realiza mediante la presencia de cultivo positivo de M.

tuberculosis. En la práctica se acepta como diagnóstico de casí certeza de tuberculosis la presencia de microscopía positiva en el contexto clínico y con hallazgos radiológicos adecuados.

- La prueba de la tuberculina es el método aceptado para el diagnóstico de la infección

tuberculosa. Una induración de 5 mm o más se considera positiva, excepto en los vacunados con BCG en los que la induración se considera positiva a partir de 14 mm.

- La vacuna BCG no se recomienda de forma generalizada como medida preventiva de la TB. - La quimioprofilaxis con isoniazida es altamente eficaz para la prevención de la tuberculosis

activa. Se realiza una sola vez en la vida; administrando la isoniazida a dosis de 300 mg/día en adultos y 5 mg/día en niños, con un máximo de 300 mg, durante 6 meses, excepto en pacientes VIH + que se prolonga hasta 12 meses.

- La quimioprofilaxis con isoniazida es de indicación absoluta en pacientes que tienen una

probabilidad elevada de desarrollar la enfermedad tuberculosa. La indicación es realativa cuando la probabilidad no es tan elevada, en cuyo caso su instauración ha de evaluarse de forma individualizada. Esta contraindicada en pacientes que han tenido una reacción aguda previa o de hipersensibilidad al medicamento, en caso de enfermedad hepática grave, y en caso de enfermedad tuberculosa o imposibilidad de control y cumplimiento.

- Durante la quimioprofilaxis con isoniazida sólo es preciso realizar pruebas hepáticas al inicio y

no durante el seguimiento. Está justificada la suspensión del tratamiento cuando los niveles de estas superan 5 veces los valores normales.

- La incidencia de hepatitis por isoniazida se estima en un 0,3 % en adultos jóvenes sanos; si bien

puede aumentar hasta un 2,6% en bebedores diarios de alcohol, enfermos crónicos hepáticos y personas de edad avanzada. La neuropatía periférica es un efecto adverso poco frecuente y se puede prevenir con la administración de piridoxina de 10-25 mg/Kg al día, si bien sólo está indicada en pacientes de riesgo.

- Debido al comportamiento biológico del Mycobacterium tuberculosis, para el tratamiento de la

enfermedad se debe utilizar una terapia combinada -nunca monoterapia- para evitar la selección de mutantes resistentes; el tratamiento debe ser lo suficientemente prolongado para eliminar todas las poblaciones bacilares.

- El tratamiento de la TB está asociado a un elevado grado de incumplimiento, debido a que se

33

precisa varios fármacos, durante un período prolongado de tiempo, y que se dirige frecuentemente a grupos poco cumplidores (marginados, drogadictos, enfermos mentales, etc.). Por ello se recomienda en caso de sospecha de incumplimiento abordar un tratamiento directamente supervisado, es decir en el que la administración de los medicamentos se realiza en presencia de un profesional sanitario.

- El tratamiento de la tuberculosis inicial recomendado actualmente en nuestro país sigue una

pauta de seis meses de duración con isoniazida, rifampicina y pirazinamida, diariamente durante dos meses, seguida de isoniazida + rifampicina durante los cuatro meses restantes.

- Siempre que sea posible se recomienda utilizar fármacos en asociación, ya que favorecen el

cumplimiento del tratamiento. - El médico de atención primaria es responsable del seguimiento del tratamiento, mediante

controles bacteriológicos, análiticos y de cumplimiento, de acuerdo con los criterios del Programa de Tuberculosis de su Comunidad Autónoma.

- La quimioprofilaxis de la tuberculosis en pacientes VIH + se propone en aquellos pacientes con

reacción de tuberculina positiva, en los contactos íntimos de pacientes bacilíferos positivos y en los convertores de tuberculina. En los que son tuberculin negativos y anérgicos, se valorará individualmente según la presencia de factores clínicos y epidemiológicos de riesgo; y en los que son tuberculina negativa no anérgicos, en caso de conversión.

- El tratamiento diario de la tuberculosis en pacientes VIH + recomendado actualmente en

nuestro país, sigue una pauta de nueve meses de duración con isoniazida, rifampicina y pirazinamida diariamente durante dos meses, seguida de isoniazida + rifampicina durante los siete meses restantes. En caso de sospecha de incumplimiento debe abordarse un tratamiento intermitente, directamente supervisado.

- Para abordar el tratamiento de la TB de una manera global deben considerarse los principales

efectos adversos, precauciones y aquellas interacciones, que pueden representar significación clínica; especialmente en pacientes que además de TB padecen otras enfermedades.

34

BIBLIOGRAFÍA 1- Iseman MD. Tuberculosis In: Bennett JC et al, editors. Cecil Textbook of Medicine. 20th ed.

Philadelphia: W.B. Saunders, 1996. p. 1683-9. 2- Haas DW et al. Mycobacterium tuberculosis In: Mandell GL et al, editors. Principles and

Practice of Infectious Diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 1995. p. 2213-43. 3- Hopewell PC. Tuberculosis y enfermedades producidas por micobacterias no tuberculosas.

En: Stein JH et al, editores. Medicina Interna. 2ª ed. Barcelona: Salvat, 1987. p. 1801-19. 4- Situación actual y evolución de la tuberculosis en España. Bol Epidemiol Sem 1996;

4(19):153-6. 5- Reichman LB. Multidrug resistance in the world: The present situation. Chemotherapy 1996;

42(suppl 3):2-9. 6- Casal M. La tuberculosis como problema sanitario a las puertas del 2000. Enferm Infecc

Microbiol Clin 1993; 11(6):291-3. 7- Sauret J. Situación actual de la tuberculosis en España. Conferencia Internacional sobre

Tuberculosis. Escuela Andaluza de Salud Pública, Granada. 22-23 febrero de 1996. 8- Información y datos provisionales del Servicio Servicio de Programas. Dirección General de

Salud Pública. Consejería de Salud. Junta de Andalucía. Sevilla. 9- Consejería de Salud de la Junta de Andalucía. Orden de la 19 de diciembre de 1996. Desarrollo

del Sistema de Vigilancia Epidemiológica y relación de enfermedades de declaración obligatoria en la Comunidad Autónoma de Andalucía. BOJA nº 4 de 9 de Enero de 1997.

10- Grupo de Trabajo sobre Tuberculosis. Consenso nacional para el control de la tuberculosis en

España. Med Clin (Barc) 1992; 98:24-31. 11- Iribarren JA et al. Tratamiento y quimioprofilaxis de la tuberculosis en 1993. Inf Ter Sist Nac

Salud 1994; 18(1):1-17. 12- Casal M. Mycobacterium tuberculosis. En: Perea EJ. Enfermedades Infecciosas y

Microbiología Clínica. Barcelona. Ediciones Doyma. 1992:754-66. 13- Grupo de Trabajo TIR (Tuberculosis e Infecciones Respiratorias). Sociedad Española de

Neumología y Cirugía Torácica. Quimioprofilaxis antituberculosa. Recomendaciones SEPAR. Arch Bronconeumol 1992; 28:270-8.

14- Moffitt MP et al. Tuberculosis. Recommendations for screening, prevention, and treatment.

Postgrad Med 1996; 100(4):201-20. 15- Salpeter S. Tuberculosis chemoprophylaxis. West J Med 1992; 157:421-4. 16- Bass JB et al. Treatment of tuberculosis infection in adults and children. Clin Infect Dis 1995;

35

21:9-27. 17- The role of BCG vaccine in the prevention and control of tuberculosis in the United States. A

joint statement by the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis and the Advisory Commitee on Immunization Practices. MMWR; 45(RR4):1-18

18- Barnes PF et al. Tuberculosis in the 1990's. Ann Intern Med 1993; 119:400-10. 19- Caminero JA et al. Evaluation of a directly observed six month fukky intermittent treatment

regimen for tuberculosis in patients suspected of poor compliance. Thorax 1996; 51:1130-33. 20- Enarson DA et al. The challenge of tuberculosis: statements on global control and prevention.

Lancet 1995; 346:809-19. 21- Recomendaciones del Consejo Asesor Clínico del Plan Nacional sobre el SIDA. Tratamiento

de la tuberculosis en pacientes con infección por VIH. Ministerio de Sanidad y Consumo. Plan Nacional sobre el SIDA 1995. nº2 (marzo):7-12.

22- Peloquin CA et al. Infection caused by Mycobacterium tuberculosis. Ann Pharmacother 1994;

28:72-84. 23- Initial therapy for tuberculosis, In: Gelman CR et al, editors. Drugdex® Information System.

Vol. 92. Englewood: Micromedex Inc, 1997. 24- American Thoracic Society. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and

children. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:1359-74. 25- Fitzgerald JM et al. Essentials of tuberculosis control for the practising physician. Can Med

Assoc J 1994; 150(10):1561-71. 26- Vallejo JG et al. Clinical features, diagnosis, and treatment of tuberculosis in infants.

Pediatrics 1994; 94(1):1-7. 27- Sass P. Tuberculosis infection and disease in children. Am Fam Physician 1996;53(6):2087-

94. 28- Recomendaciones del Consejo Asesor Clínico del Plan Nacional sobre el SIDA. Tuberculosis e

infección por VIH. Ministerio de Sanidad y Consumo. Plan Nacional sobre el SIDA 1995. nº2 (marzo):1-7.

29- British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National

Formulary: Number 31 (March 1996). London: The Association and the Society, 1996. p. 251-5.

30- Nariman S. Adverse reactions to drugs used in the treatment of tuberculosis. Adv Drug React

Poisoning Rev 1988; 4:207-27. 31- Hansten PD. Drug interactions & Updates Quartely. Vancouver: Applied Therapeutics, 1996.

32- Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Catálogo de Especialidades

Farmacéuticas. Madrid: El Consejo, 1997. Agradecemos la colaboración en la revisión de esta monografía a: - María José Cabrera Castillo, Coordinadora de Educación para la Salud. Distrito

de Atención Primaria Granada Norte. Servicio Andaluz de Salud. Granada. - Begoña López Hernández, Coordinadora de Epidemiología y Programas. Distrito

de Atención Primaria Granada Norte. Servicio Andaluz de Salud. Granada. - Miguel Picó Juliá, Servicio de Programas. Dirección General de Salud Pública.

Consejería de Salud. Junta de Andalucía. Sevilla.