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Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2004

ME

AL

PREOPTIC AREA

THIRD VENTRICLE

SUPRAOPTIC NUCLEUS

SUPRACHIASMATIC NUCLEUS

OC

SUPERIOR HYPOPHYNEAL

ARTERY

NL

ARCUATE NUCLEUS

VENTROMEDIALNUCLEUS

TUBERAL AREA

MB

TANYCYTE

PREMAMILLARY NUCLEUS

POSTERIOR HYPOTHALAMIC

NUCLEUS

DORSOMEDIAL NUCLEUS

DORSAL HYPOTHALAMIC AREA

ANTERIORHYPOTHALAMIC

AREA

PARAVENTRICULAR NUCLEUS

ME

AL

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R I

EP

SE

FB

RL

E

E

E’

PL

PC

PT

G

12




ESTRUCTURA DE LA GNRH PORCINA ESTRUCTURA DE LA GNRH PORCINA

HN CH COHN CH COHN CH COHN CH COHN CH COHN CH2 COHN CH COHN CH CON CH COHN CH2 CONH2

OC CH2 CH2 CH2 CH2OH CH2 CH2 CH2 CH2 CH2

CH2 HC C CH CH2 CH2

H3C CH3 CH2

NH

C

HN NH2

OH

NM NM

N CH

(Pyro)GLU HIS TRP SER TYR GLY LEU ARG PRO GLY-NH2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Schally AV, Kastin AJ. Arimura A. Am J Obstet Gynecol 1972;114:423




1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

(Pyro)GLU HIS TRP SER TYR GLY LEU ARG PRO GLY-NH2

* NHET

* NHET

D-Leu

D-Ser(tBu)

D-Nal(2)

D-Trp

D-Trp

D-Ser(tBu)

D-His(Bzl)

D-Nal(2)

D-Trp

GnRH

Agent

* NHET

AZAGLY

* NHET

* NHET

** AZAGLY

NMeLeu

Leuprotide (Abbott)

Buserelin (Hoechst)

Nafarelin (Syntex)

Decapeptyl (DeBiopharm)

Lutrelin (Wyeth)

Goserelin (ICI Ltd)

Histrelin (Ortho)

Agonist analog (Sintex)

GnRH-a analog (Salk Institute)

* NHET = ethylamide, elimination of 10th amino acid ** AZA GLY = azaglycinamide




MOLECULA PRECURSORA PRE-PROGnRH (92 aminoácidos)

MOLECULA PRECURSORA PRE-PROGnRH (92 aminoácidos)

a) Péptido señal: 23 aminoácidos

b) Péptido de articulación Glic - Lis - Arg (3)

c) GAP: 56 aminoácidos

d) GnRH 10 aminoácidos




SECRECION PULSATIL




COOH

COOH COOHCOOH

NH2 NH2

NH2 NH2

LH/hCG b1 ADRENERGICO a2 ADRENERGICO M1 MUSCARINICO

MEMBRANA

CELULAR

RECEPTORES TRANSMEMBRANA QUE INCLUYE LAS GONADOTROFINAS

RECEPTORES TRANSMEMBRANA QUE INCLUYE LAS GONADOTROFINAS




DISTRIBUCION NEURONAL EN LOS NUCLEOS SUPRAOPTICOS Y PARAVENTRICULAR

DISTRIBUCION NEURONAL EN LOS NUCLEOS SUPRAOPTICOS Y PARAVENTRICULAR

AVP + OXI

NUCLEO

PARAVENTRICULAR

NUCLEO SUPRAOPTICO

3er

VENTR.

DOP

SSTRH

CRF

CRF+

AVP

AVP

NC

OXI




Neurotransmisores en SNC

1- Aminoácidos: Acetilcolina (exitatorio)Glutamato/Aspartato (exitatorio)GABA (inhibitorio)Glicina (inhibitorio)

2- Monoaminas: Dopamina - NorepinefrinaEpinefrina - Serotonina

3- Neuropéptidos: Hormonas hipofisotropas y de la neurohipófisisPéptidos gastrointestinalesOpiodesOtros péptidos - Péptidos Pituitarios (POMC)

4- Histamina: Con receptores H1 y H2 que estimula la liberación de PRL

5- Oxido Nítrico: Radical libre gaseoso sintetizado por la óxidonitricosintetasa a partir de la L-arginina.Estimula liberación de GnRH




Moduladores no esteroideos de la actividad neuronal GnRH-in vivo

Estimulan Inhiben

Norepinefrina Dopamina

Neuropéptido Y Opiodes endógenos

Galanina CRF (efecto mínimo en humanos)

Aspartato/Glutamato GABA

Oxido Nítrico Neuropéptido Y

Leptina

IGF-1 e IGF-II (autocrina y paracrina)




SECRECION NERURONALSECRECION NERURONAL

a) Proopiomelanocortina

b) Proencefalina A

c) Proencefalina B

d) Propresofisina

e) Prooxifisina

Precursores macromoleculares de origen multicéntrico

Precursores macromoleculares de origen multicéntrico




SECRECION NERURONALSECRECION NERURONAL

SITIO DE PRODUCCION

Hipotalamo y SNC

Hipofisis

Médula adrenal

Testículo

Pulmón, placenta, etc

ProopiomelanocórticaProopiomelanocórtica

PRINCIPALES HORMONAS

SECRETADAS

Endorfina

ACTH, a MSH y b Endorfina

a MSH y b Endorfina

b Endorfina

b Endorfina y a MSH




MOLECULAS POLIPEPTIDEAS PRECURSORAS DE HORMONASMOLECULAS POLIPEPTIDEAS PRECURSORAS DE HORMONAS

PRO OPIOMELANOCORTINA ( POMC )

Y - MSH a - MSH( 1 - 13 )

N - FRAGMENTO TERMINAL ACTH ( 1 - 39 ) b - LIPOTROPINA ( 1 - 91 )

a - LIPOTROPINA ( 1 - 58 )

a - LIPOTROPINA ( 1 - 58 )

b - MSH( 41 - 58 )

CLIP( 18 - 39 )

PRO ENCEFALINA APEPTIDO SEÑAL

MET - ENCEFALINAS

LEU - ENCEFALINAS

PRO ENCEFALINA BPEPTIDO SEÑAL

a - NEO - ENDORFINAS DINORFINA - 32

DINORFINA - A DINORFINA - B




TIROSINA

N. PRESINAPTICA

THDADOPA NE NE

MAO

RECEPT.

N. POSTSINAPTICA

BIOSINTESIS DE LA DOPAMINA (DA) y LA NOREPINEFRINA (NE)

BIOSINTESIS DE LA DOPAMINA (DA) y LA NOREPINEFRINA (NE)




Phosphokinase-C

Protein-PO4

NUCLEOLHFSH

GnRH

GnRH receptor

Ca2+

Ca2+ - Calmodulin

Gonadotrope

Ca2+

FSH LH

Mechanism of GnRH actionCa2+ = Ionized CalciumLH = Lutenizing HormoneFSH = Follicle Stimulating Hormone





PROGESTERONA

1 5 14 28

17 b ESTRADIOL

LH

FSH

SECUENCIA DE

EVENTOS

ENDOCRINOS

SECUENCIA DE

EVENTOS

ENDOCRINOS

DIA DEL CICLO




SIMILITUDES Y DIFERENCIAS ENTRE FSH URINARIA Y RECOMBINANTE

SIMILITUDES Y DIFERENCIAS ENTRE FSH URINARIA Y RECOMBINANTE

FSH (u) FSH (r)

Pureza química < 99 % > 99 %

Estructura química > 20 isohormonas menor variación

Estructura polipeptidea igual igual

Contenido en ac. sialico mayor (glicosilación) menor

Relación bio-inmunoanálisis 1.15 1.60



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