GASTROİNTESTİNAL ENDOSKOPİDE KANAMA RİSKİ

ENDOSKOPİ ÖNCESİNDE VE SONRASINDA ANTİTROMBOTİK İLAÇLARIN KULLANIMI

Prof.Dr. Ahmet Dobrucalı

• Gastrointestinal endoskopide kanama riski

• Antitrombotik tedavi altındaki hastada endoskopik girişim

• Yüksek tromboemboli riski olan durumlar

• Endoskopi sonrasında antitrombotik tedavi

• Kanamalı hastada antitrombotik tedavi nötralizasyonu

Gastrointestinal endoskopide kanama riski

Endoskopik işlem Kanama riski

Diagnostik endoskopi (Biyopsi + / -) %1

Gastroskopi % 0,01-0,13

Çift balon enteroskopi % 0,1

Kolonoskopi % 0-0,02

Biliyer / pankreatik stent yerleştirme (Sfinkterotomisiz) % 0,26

Endosonografi (FNA yapılmadan) -

Kapsül endoskopi -

Düşük kanama riski (<%1)

Alberca PF.Rev Esp Enferm Dig,2010 Kwok A.Am J Gastroenterol 2009

Entoroskopi yapılan vakaların yarıdan fazlasında terapötik işleme gereksinim duyulur. Kanama alanına tekrar ulaşım zaman alıcı ve güç olabileceğinden enteroskopi yapılacak vakalarda işlem öncesinde mevcut koagülasyon defektinin giderilmesi tavsiye edilir.

Endoskopik işlem Kanama riski

Akalazya balon dilatasyonu %1,7

Özofagial stenting %0,5-3,2

PEG %2,5

Endosonografi + FNA %1,3-6

Laser ablasyon / koagülasyon %1,1

Varis skleroterapisi %4-25,4

Varis band ligasyonu %2,4-5,7

Termal ablasyon ve koagülasyon %5

Endoskopik işlemlerde kanama riski

Yüksek kanama riski (>%1)

Kwok A.Am J Gastroenterol 2009

Endoskopik işlem Kanama riski

Polipektomi

- Gastrik %7,2

- Duodenum / Ampulla

1-3cm %4,5

>3cm %10,3

- Kolon 0,7-3,3

Endoskopik mukozal rezeksiyon %22

Biliyer sfinkterotomi %2,5-5

Endoskopik işlemlerde kanama riski

Yüksek kanama riski (>%1)

Kwok A.Am J Gastroenterol 2009

- Özellikle >2cm ve saplı poliplerde, yaşlı hastalarda ve hemodiyaliz hastalarında kanama riski yüksek.

- Koagülasyon defekti olan hastalarda polipektomi sırasındaki kanamanın önlenmesinde adrenalin enjeksiyonu ve/ veya endoloop veya klip uygulaması tavsiye edilmelidir.

Sieg A.Gastrointest Endosc 2001

Test Endoskopik girişim için gerekli sınır

Trombosit sayısı;

Düşük riskli işlemlerde Yüksek riski işlemlerde

> 20.000> 50.000

Protrombin aktivitesi;

Hepatopati ve oral antikoagülan kullanımı (+++)Heparin sodyum (+)

>%50, INR < 1,5

APTT;

Heparin sodium kullanımı (+++)Oral antikoagülan kullanımı (+)

Normal değer

Endoskopik işlem öncesi koagülasyon testlerinin değerlendirilmesi

TromboemboliKanama

Atrial fibrilasyonProstetik kapak

Koroner kalp hastalığıDerin ven trombozu

Pulmoner emboli

Antikoagülasyon

Terapötik endoskopi

Antirombotik tedavi altında olan hastada risk belirleme

Diagnostik endoskopi• Endoskopi gereksinimi; Acil ? Elektif ?• Endoskopik işlemde beklenen kanama riski nedir ?• Kanama antitrombotik ajana mı bağlı ?• Bu hastada antitrombotik tedavi altında yapılan endoskopik girişimde

kanama riski nedir?• Antitrombotik tedavi kesildiğinde tromboemboli riski nedir ?• Endoskopi sonrasında antitrombotik tedaviye nezaman başlanmalı ?

Atrial fibrilasyon- Daha önce inme / geçici iskemik atak hikayesi- CHAD2 > 3- Valvüler kalp hastalığı

Prostetik valf

- Prostetik kapaklı hastada antiagregan / antikoagülan tedavinin 3 ay dan önce kesilmesi - Mekanik mitral kapak- Daha önce tromboemboli geçirmiş mekanik kapak

Koroner kalp hastalığı ve stent

- 4 - 6 haftadan daha kısa süre önce akut koroner iskemi - Antiagregan tedavinin, Drug-eluting stentlli hastalarda <1 yıl dan Saf metal stentli hastalarda <1 ay dan önce kesilmesi

Derin ven trombozu / Pulmoner emboli

- Antikoagülan tedavinin 3 ay dan önce kesilmesi- Tekrarlayan DVT / PE-Şiddetli hiperkoagülabilite (Malignite, PNH, myeloproliferatif hastalıklar vb.)

Yüksek tromboemboli riski ile birlikte olan durumlar

Atrial fibrilasyon

Prostetik kapak

Koroner kalp hastalığı

Derin ven trombozu /

Pulmoner emboli

Klinik parametre Puan

Konjestif kalp yetersizliği 1

Hipertansiyon 1

Yaş (>75) 1

Diabetes mellitus 1

Daha önce iskemik atak öyküsü 2

AF da tromboemboli riskinin belirlenmesinde CHADS2 skorlaması

CHADS2; C: Congestive Heart Failure H: Hypertension A: Age D: Diabetes mellitus S: History of stroke or transient ischemik attack

CHADS2 Antitrombotik tedavi almayan hastada atak sıklığı ( /100 hasta)

%95 CI

0 1.9 1,2-3,0

1 2,8 2,0-3,8

2 4,5 3,1-5,1

3 5,9 4,6-7,3

4 8,5 6,3-11,1

5 12,5 8,2-17,5

6 18,2 10,5-27,4

CHADS2 skoruna göre tromboemboli riski

Warfarin

‘Vitamin K epoksit redüktaz’ enzimi inhibisyonuyla koagülasyon faktörlerinin (II,VII,IX) karboksilasyonu için gerekli olan indirgenmiş K vitamini düzeyini azaltarak antikoagülan etki gösterir. Büyük bir kısmı böbreklerle atılır. Yarılanma ömrü 40 saat civarındadır. Optimal terapötik etki 5-7. günde başlar. Etkisi PTA / INR ile takip edilir.

Warfarin kullanımı polipektomiye bağlı kanamada bağımsız risk faktörüdür ( OR:13,37)

- Warfarin + kanama olan gurupta INR; 1,41 (1,09-1,86) - Warfarin + kanama olmayan gurupta INR; 1,38 (1,08-1,84)

Warfarin alan ve <1cm polipi olan hastalarda polip köküne adrenalin enjeksiyonu ve klip / endoloop kullanılmasıyla polipektomi yapılabilleceğini bildiren yayınlar mevcuttur (?) .

Antikoagülan tedavi alan hastalarda endoskopik girişimde kanama riski

Hui AJ.Gastrointest Endosc 2004, Kim HS.Am J Gastroenterol 2006,Shawney MS.Endoscopy 2008, Friedland S. Gastrointest Endosc 2006.*

Endoskopik işlem riski Yüksek trombotik risk Düşük trombotik risk

Yüksek

İşlemden 3-5 gün önce warfarini kesAntikoagülan tedaviyi LMWH ile sürdür (Bridging therapy)

İşlemden 3-5 gün önce warfarini kes

Düşük

Warfarin dozunu değiştirmeye gerek yok. INR terapötik seviye üzerindeyse işlemi ertele

Warfarin kullanan hastalarda ASGE kılavuzu;

Eisen GM.Gastrointestinal Endosc 2002* Zuckerman MJ. Gastrointest Endosc 2005, Covacs MJ, Circulation 2004,

Doketis JD. Ae-rch Intern Med 2004

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 / Günler

Warfarini kes

LMWHLMWH LMWH LMWHLMWH LMWHXLMWH

Test

Endoskopi

INR >1,5 ise K

vit ver

Warfarin kullanmakta olan ve kolonoskopi planlanan hastaya yaklaşım

• Düşük tromboembolik riski olan hastalarda (valvüler patoloji bulunmayan atrial fibrilasyon vb.) veya polipektomi olasılığı yüksek (>%60) olan hastalarda warfarin 5 gün önceden kesilmelidir.

• Tarama amacıyla 50 yaş civarında yapılan kolonoskopide, polip bulunma olasılığı %25 civarında olduğundan warfarine doz azaltılarak devam edilmesi tavsiye edilebilir (INR<1,5).

• Polipektomi olasılığı belirgin ölçüde düşük (< %1) olduğunda warfarin dozunun değiştirilmesi gerekmez.

Aspirin (ASA) ve NSAEİ

Trombositlerdeki siklooksijenaz enzimini irreversibl olarak inhibe ederek trombosit agregasyonunu engeller. Trombosit ömrü tamamlanıncaya kadar etkisi sürer (7-10gün) . Antiagregan etki İlacın kesilmesinden 5-7 gün sonra ortadan kalkar.

ASA veya NSAEİ kullanımı polipektomi sonrası kanama riskinde anlamlı bir artış oluşturmaz *; n=20.636, kanama sıklığı %40 (ASA veya NSAEİ) vs. %33 (Kontrol) (OR: 1,41 %95CI)

ASA sfinkterotomi sonrası kanamayı artırır (%9,7 vs. %3,9) ?**

Antiagregan kullanan hastalarda endoskopik girişimlerde kanama riski

Yousfi M. Am J Gastroenterol 2004)*. Hui CK.Aliment Pharmacol Ther 2002**, Hussain N.Aliment Pharmacol Ther 2007***

ASA (+) ASA (-) p

Erken kanama %9,7 %3,9 <0,001

Geç kanama %6,5 %2,7 0,04

Antiagregan tedavi alan hastalarda sfinkterotomi

- Acil gereksinim sözkonusu değilse ERCP antiagregan ajan kesildikten en az 5-7 gün sonraya ertelenmelidir.

-Acil ERCP ve koledok drenajı gereksinimi olan vakalarda sfinkterotomi yerine balon sfinkteroplasti ve/veya sfinkterotomisiz geçici stentle yetinilmelidir.

- Kolanjitli, koagülopatili ve hemodiyalize giren hastalarda kanama riski yüksektir.

Nelson DB.J Clin Gastroenterol 1994Hui CK. Aliment Pharmacol Ther,2002

Thienopyridine türevleri

Clopidogrel, Prasugrel ve Ticlopidine, adenozin difosfat reseptörlerini bloke ederek trombosit agregasyonunu irreversibl olarak inhibe eder.

Clopidogrel 300-600mg lık yükleme dozunda verildikten sonra 75mg/gün idame dozuna geçilir. Etkisi 48 sat sonra ortaya çıkmaya başlar ve optimal etki 7. günde oluşur. İlaç kesildikten sonra etkisi 7-10 gün kadar sürer. (Prasugrel daha etkili ancak clopidogrele göre major kanama riski %32 oranında yüksek )

ASA in aksine gastrointestinal mukozada hasar oluşturmaz. Clopidogrel tek başına kullanıldığında Gİ kanama riski ASA den düşüktür (%2,0 vs. %2,7). Clopidogrel +ASA kombinasyonu kanama riskini artırır;

- GİS kanama sıklığı: %0,6 (Clopidogrel) vs %1,4 (Clopidogrel + ASA) - Major kanama sıkılığı: %0,29 (Clopidogrel) vs %1,12 (Clopidogrel + ASA)

Antiagregan kullanan hastalarda endoskopik girişimlerde kanama riski

Wiviott sD.N Eng J Med 2007, Fork FT.Scand J Gastroenterol 2000, CAPRIE. Lancet 1996, Diener HC. Lancet 2004.

Omeprazol, clopidogrelin aktif metabolitlerinin oluşmasında rol oynayan

CYP2C19 enzimini baskıladığından antiagregan etkiyi azaltır. Pantoprazol ve esomeprazol de bu etkileşim görülmez.

Kanama riskini belirle

Yüksek kanama riski (> %1)

Düşük risk Yüksek risk

Düşük kanama riski (< %1)

Tromboemboli riskini belirle

Antiagregan tedaviyi kesmeye gerek yok

Tedaviyi bireyselleştir. Endoskopi öncesi ve sonrasında

aspirin yerine clopidogrel verilebilir veya LMWH e

geçilebilir.

Antiagregan tedaviyi kes

Antiagregan ilaç kullanan hastalarda ASGE kılavuzu;

Antiagregan ajanlarda ve NSAEİ larda etki süresi

Antiagregan ajanlarda ilaç kesimi sonrasında etkinlik süresi

10 gün Ticlopidine (Ticlid)

7 gün Clopidogrel (Plavix vb.)Acetylsalisilic acid (Coraspin vb.)

1 gün DipyridamoleTirofiban

NSAEİ larda antiagregan aktivite

Belirgin (7 gün)Aspirin, piroxicam, tenoxicam, indomethacin, ketorolak, flurbiprofen

Hafif (12 saat)Meloxicam, sulindac, nabumetone, diflunisal, paracetamol, dipyrone

Yok Selektif COX2 inhibitörleri

Doketis JD.Ae-rch Intern Med 2004, Eisen GM, Gastrointestinal Endıosc 2002, Zuckerman MJ.Gastrointest Endosc, 2005

İlaç İlacı kesme zamanı Tavsiye güvenilirliği Öneri

Warfarin 3-5 gün 1Bİşlem öncesinde INR kontrolü yapK vitamini gerekebilirLMWH e geçilebilir

Heparin 4-6 saat 1C

LMWH

İşlemden 12-24 saat önce Son enjeksiyon;Günde 1 doz alan hastada yarım doz uygulanırGünde 2 doz olan hastada akşam dozu yapılmaz

1C Doz azaltımı (%50)

ASA / NSAEİ İşlemden 7-10 gün önce 2C

Clopidogrel İşlemden 7-10 gün önce 1C

Endoskopik işlem öncesinde antitrombotik ajanların kesilme süreleri

İlaç İlaca başlama zamanı Tavsiye güvenilirliği Öneri !!

Warfarin İşlem gecesi 1CSfinkterotomi, mide ve duodenum polipleri ve geniş kolon poliplerinin alınması ve EMR da 72 saat sonra

Heparin İşlemden 2-6 saat sonra ?

LMWH İşlemden 24 saat sonra 1C Yüksek riskli işlemlerde 48-72 saat sonra ve düşük dozda

ASA / NSAEİ İşlemden sonraki gün 2C Yüksek riskli işlemlerde 24-48 saat sonra

Clopidogrel İşlemden sonraki gün 2C Yüksek riskli işlemlerde 24-48 saat sonra

Endoskopi sonrasında antitrombotik tedaviye tekrar başlanması

Kwok A.Am J Gastroenterol 2009

Antiagregan tedavi alan hastada endoskopik patoloji

Ertelenemeyen GİS patolojisi Ertelenebilir GİS patolojisi

Antiagregan tedavi altında endoskopi yap

Koroner stent

Antiagregan tedavi endikasyonu

Primer prevansiyon

Drug-eluting

Sekonder prevansiyon

No drug-eluting

Antiagregan ajanı kes ve endoskopiyi yap, işlemden

2 hafta sonra tedaviye tekrar

başla

Antiagregan ajan kesildikten sonra endoskopi

Antiagregan ajanı kes ve endoskopiyi yap, işlemden

1 hafta sonra tedaviye tekrar

başla

Antiagregan ajan kesilinceye kadar endoskopiyi ertele

Endoskopiyi antiagregan ajan

kesilinceye kadar 1-3 ay ertele

Endoskopiyi antiagregan ajan

kesilinceye kadar 12-18 ay ertele

Alberca FP.Rev Esp Enferm Dig 2010

LMWH e geçilebilir

Antikoagülan tedavi alan hastada endoskopik patoloji

Yüksek kanama riskli endoskopik girişim Düşük kanama riskli endoskopik girişim

Düşük trombotik risk Yüksek trombotik risk

Alberca FP.Rev Esp Enferm Dig 2010

Ertelenemeyen GİS patoloji Ertelenebilir GİS patoloji Endoskopiyi yap

Endoskopiyi yap

Endoskopiyi yap

Endoskopiyi ertele

Endoskopiyi yap

INR <1,4K vitaminiTDP vb.

Antikoagülan tedaviyi 5 gün kes

INR < 1,4 INR > 1,4

Antikoagülan tedaviyi 5 gün kes

LMWH e geç

Yeni oral antikoagülanlar

Woodhouse C.Frontline Gastroenterology 2013;4:213

İlaç Etki mekanizması

t ½ (saat)

Günlük doz Atılım yolu Test

Dabigatran

Bağlı ve serbest trombini n direkt inhibisyonu

14 - 17 2 x 110mg2 x 150mg

Prodrug dabigatran etexilate karaciğerde aktif madde olan dabigatrana dönüştürülür. CyP450 ile etkileşmez.İlaç böbrek yoluyla atılır

- APTT- TT-Ecarin time

RivaroxabanFaktör Xa nın direkt inhibisyonu

4 - 9 1 x 20mg Karaciğer ve böbrek

- PT- Modifiye anti-Xa assay

Apixaban Vaktör X un direkt inhibisyonu

10- 14 2 x 2,5mg2 x 5mg Böbrek ve karaciğer - PT ?

Antidot: Yok

Endoskopik girişim öncesinde Dabigatran ve Rivaroxaban ın kesilme önerileri

Düşük kanama riskli endoskopik girişim Yüksek kanama riskli endoskopik girişim

İşlemden 24 saat

önce ilacı kes

eGFR >50 eGFR >30 <50 eGFR <30 * eGFR >50 eGFR >30 <50 eGFR <30 *

İşlemden 48 saat

önce ilacı kes

İşlemden 72 saat

önce ilacı kes

İşlemden 24 – 48 saat önce ilacı kes

İşlemden 4 gün

önce ilacı kes

İşlemden 5 gün

önce ilacı kes

Woodhouse C.Frontline Gastroenterology 2013;4:213

Endoskopi Endoskopi Endoskopi Endoskopi ** Endoskopi ** Endoskopi **

İşlemden 6-8 saat sonra tedaviye başlaDabigatranda ilk gün tek dozla

Rivaroxaban rutin dozla

İşlemden 48 saat sonra tedaviye *** normal dozla başla

* İşlem sonrasında tedaviye başlama, alternatif antikoagülen tedavileri düşün** Kanama konusunda teredddüt varlığında işlem öncesinde hemostaz parametrelerini kontrol et*** Yüksek tromboz riski olan hastalarda LMW heparinle bridging düşün

Dabigatran ve Rivaroxaban kullanan hastada kanama

İlacı kes Son doz 2 ssat içinde alınmışsa aktif kömür düşün, bir hematologla konsülte et

Vital bulguları ve Htc / Hb izleAcil terapötik endoskopi planla

Tranexamic acid

İzle

Eritrosit süsp.

Kristaloid + / - Kolloid

Stabil Unstabil

Endoskopik hemostaz

Protrombin faktör konsantresi (PCC) / Faktör VIIa, dabigatran için hemodiyaliz)

Antikoagülan tedavi altında GİS kanaması olan hastada nötralizasyon

İlaç Antidot

Warfarin K vitamini, TDP, protorombin kompleks konsantreleri, aktive FVII

Aspirin / NSAEİ Trombosit infüzyonu, DDAVP

Clopidogrel Trombosit infüzyonu, DDAVP

Heparin / LMVH Protamin sülfat

Dabigatran / Rivaroxaban Tranexamic acid ?, PCC ?

Glycoprotein IIa/IIIb Trombosit infüzyonu, DDAVP

(DDAVP; Desmopresin, LMWH; Low molecular weight heparin, NSAEİ; Nonsteroidal anti inflamatuvar ilaç)

Test Tedavi

K vitamini (Phytomenadione): 10mg (1 amp.) 100ml %0,9 NaCl ve %5 Dextrose içinde sulandırılarak 10ml/10 dk hızında (1mg/10 dk) iv. verilir. Kalan 90ml solüsyon 30 dk da iv. perfüze edilir. İlacın etkisi 8 saat sonra ortaya çıkmaya başlar. Anaflaktik reaksiyonlar oluşturabilir.

Uzamış INR

Taze Donmuş Plazma (TDP): 10- 30ml/kg dozunda 6 saatte verilir. Faktör yarılanma ömrü 5-8 saat olduğundan bu süre sonrasında yarı dozda tekrarlanabilir. Tam kan gibi enfeksiyon ve transfüzyon reaksiyonları görülebilir. Kan gurubu uyumu aranmalıdır.

Faktör IX ile kombine edilmiş protrombin kompleks konsantresi:(Prothromplex Immuno TIM 4600) (F II,VII,IX)500ml plazmaya eşdeğer faktör içerir.Doz= (Gereken PTA – Mevcut PTA) x Kg x 0,6

Aktive rekombinan faktör VII:80micg/kg yavaş iv. verilir, (2ml ampul = 1,2mg). Etkisi 10-30dk içinde başlar.Etki süresi 12 saate kadar uzayabilir, protrombin kompleksi ile kombine edilmemelidir. Trombosit fonksiyonunda da bir miktar düzelme sağlayabilir.

Kanama varlığında koagülasyon defektinin düzeltilmesi (1)

Test Tedavi

Trombositopeni

• Bir ünite trombosit süspansiyonu trombosit sayısını 5000-10.000/mm3 artırır.• Trombosit süspansiyonu 1U/10kg dozunda verilmelidir.• Refrakter vakalarda aktive rekombinant faktör VII (rFVIIa) önerilir. (Nonoseven, 90-150micg/kg / 2 saatte bir iv.).

Uzamış APTT

• Heparin sodyum kullanan hastalarda ilacın kesilmesinden 4-6 saat sonra normal değerine döner. Acil durumlarda protamin sülfat (PS) 1mg /100 Ü heparine karşılık gelecek şekilde, 100ml 0,9% NaCl içinde sulandırılarak yavaş iv. verilir. Antikoagülan etki yaratabileceğinden 100mg (2 ampul) dan fazlası verilmemelidir. Histamin deşarjı nedeniyle hipotansiyon, bronkospazm ve anaflaktoid reaksiyonlar yol açabilir.

• PS LMWH i kısmen nötralize eder.

Kanama varlığında koagülasyon defektinin düzeltilmesi (2)