Prof. Dr. Bülent Gündüz Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi

Fen-Edebiyat Fakültesi Biyoloji Bölümü

17100, Çanakkale

The present

Dün bir Tarih

Yarın Bilinmeyen

Fakat Bugün bir hediyedir

(present)

Bu nedenle present aynı zamanda

İngilizcede hediye olarakta

kullanılır.

ZAMAN yenilenemeyen bir kaynaktır!!!

Bir kere gitti mi, gitmiştir….

Bu zamanı bir daha asla göremeyeceğiz….

Amerikadaki bir üniversitede yapılan çalışmada öğrencilerin hafta içi günlerde boş vakitlerinde harcadıkları zaman, çalışarak geçirdikleri zamandan 2 kat daha fazla çıkmıştır.

Hafta sonları ise bu oran 6 katına kadar çıkmaktadır.

Boş zamanlarımızda geçirdiğimiz zamana bir bakalım……

Bu sayıyı 960’a bölelim.

960 = bir günde geçirdiğimiz uyanık 16 saatin dakika olarak ifadesi.

Boş zaman aktiviteleri vücudumuzu şarj etmek için gerekli ancak çok fazlası zararlı olabilir…

86,400

Hayal edelim…. Hergün banka hesabınıza

86,400 TL yatırılıyor ve bunu ertesi güne hiçbir şey bırakmadan harcamanız bekleniyor.

Hepsini harcarız değil mi!!!

Hergün 24 saat

X

Her saat 60 dakika

X

Her dakika 60 saniye

=

86,400 saniye

Saniyeleriniz işliyor… Her bir saniyenizi etkili ve üretken bir şekilde geçirin…

Şayet o günün saniyelerini kullanamazsanız, kayıp sizindir!!!

Zamanın değerini anlamak için……..

BİR YIL, sınıfında kalan öğrenciye sorun.

BİR AY, çocuğunu prematüre olarak doğuran anneye sorun.

BİR HAFTA, haftalık gazete çıkaran editöre sorun.

BİR GÜN, çocuklarını beslemek zorunda olan işçiye sorun.

BİR SAAT, buluşmayı bekleyen aşıklara sorun.

BİR DAKİKA, treni kaçıran kişiye sorun.

BİR SANİYE, kazadan kurtulan kişiye sorun.

BİR MİLİSANİYE, olimpiyatta gümüş madalya alan sporcuya sorun.

Çevresel değişimler hayvanların biyolojik ritimlerini binlerce yıl etkilemiştir.

TİK-TAK ….TİK-TAK….TİK-TAK….

Vücudumuz tik lemek isterken, biz tak lamak mı istiyoruz…

Ritimsiz bir müzik nasıl olur du????????

Müzikteki bir çok şey zamanlayamaya bağlı….

Yaşamımızda ki birçok şey de (yeme ritmi, oruç ritmi!!!, uyku ritmi ve diğerleri….) bu zamanlamaya bağlı.

Hayvanlar mevsimsel değişimlere fenotipik değişimlerle cevap verir

Ilıman bölgelerde kışın besin azalır enerji ihtiyacı artar

Laktasyon problemli hale gelebilir

Kışa özgü davranış ve fizyolojiler ortaya çıkar

Hibernasyon, tüylenme, bir arada yaşama, ya da migrasyon (göç).

Çiftleşme davranışlarının zamanlaması değişebilir

Sirkadyen Ritimler “circa” = yaklaşık

“dies” = gün

Sirkadyen ritimler birçok fonksiyonu ve aktiviteyi düzenleyen içsel biyolojik saatlerdir; uyku, sıcaklık, metabolizma, kan basıncı, kalp hızı, bağışıklık vb.

Her 24 saatte bir vücudumuz metabolik ve kimyasal döngü geçirir.

Bu Sirkadyen Ritimler her sabah güneşin doğması ile tekrar kurulur.

Kişinin “Gündüz Kurdu” mu yoksa “Gece Baykuşu” mu olacağı bu sikluslar tarafından belirlenir.

Vücut siklusumuz ile birlikte çalışarak etkinliğimizi daha da arttırabiliriz,

Şayet vücudumuzu dinlemeyi öğrenirsek, bu doğal ritimlerle savaşmak yerine onlarla birlikte çalışabiliriz…

Bazı aktiviteleri günün belli zamanlarında yaparak zamanımızı daha etkili kullanabiliriz …

Sirkadyen Sistem

Işık/karanlık

fotoreseptör

ritim yapıcı

(pacemaker)

output sistem

(osilatörü davranış ve

Fizyolojik ritimlere

çevirir)

ritim

inputlar

(saati kurarlar)

Hayvanlarda Sirkadyen Osilatörler… Kuşlar Memeliler

1- Pineal bez 2- Suprakiyazmatik nükleus (SCN) 3- Göz

Suprakiyazmatik nükleus (SCN)

Suprakiyazmatik nükleus Biyolojik saatin bulunduğu yer

Beynin tam ortasında, hipotalamusta optik sinirlerin üzerinde bulunur.

Sirkadyen sikluslar gösterir

Gözden giren ışıkların ulaştığı noktada yer alır (RHT)

Vücut sıcaklığının, hormon salınımlarının ve metabolik hızın ritmik değişimlerini düzenler.

Omurgalılarda sirkadian davranışlar beyindeki SCN tarafından kontrol edilir.

Periferal saatler.

SCN sirkadyen ritimleri kontrol eder

SCN lezyonları ritimlerin kaybolmasına neden olur.

Transplantasyon

Saat nerede?

SCN

10.000 nöron bulunur

İki bölgesi var:

- Ventro-lateral (VL): VIP, ışığa hassas

- Dorso-mediyal (DM): AVP

Anteriyor hipotalamus

Optik kiyazma üstünde

Her biri 0.3 mm3

Optik kiyazma

SCN Aktivitesi ve Işık/Karanlık siklusu

SCN hem diurnal hemde nokturnal hayvanlarda gün boyunca aktiftir.

SCN canlıya günün gece mi yoksa gündüz mü olduğunu söyle fakat nasıl davranacağını değil…

Elektriksel uyarılar sirkadyen ritimlerin kaymasına neden olur

Nükleusların alınması ( ya da lezyonu) yeme, içme ve uyuma gibi ritimlerin bozulmasına neden olur

Hamsterlerde, yeni SCN dokusunun transplante edilmesi ritimlerin 2-4 hafta içerisinde tekrar oluşmasına neden olur.

Aktivite Kayıtları

Biyolojik saatlerin Mekanizması ve Doğası SCN nöronları zamanı nasıl muhafaza eder?

İzolasyon deneyleri: doku kültüründe SCN nöronları büyütülür, beynin diğer

kısımlarından ayrılır, birbirlerinden ayrılır.

Nöronların glükoz kullanımı ve protein sentezi ritmik olarak devam eder ancak

karanlık-aydınlık ritmik siklusu devam etmez (gözlerden gelen input zorunludur).

Free-run: değişmeyen şartlarda (sabit) siklusların davranışlarını tarif eder. Bu

şartlar altında gözlenen free-running periyodu osilatörlerin özelliğini yansıtır.

Entrainment: çevreden (the Zeitgeber=“time giver”) gelen periyodik bir sinyale

osilatörün senkranizasyonudur.

Bitkide sirkadyen ritimlere örnekler:

gen ifadesi, yaprak hareketleri, stomal açılma, uyku, vd.

Işık/karanlık durumu

(entrainment)

Sabit durumlar

(free running)

Herbir çizgi 24 saatlik aktivite periyodunu gösterir. Karanlıkta hiçbir sinyal yoktur; free-run. Yaklaşık 24 saat, faz kayması vardır. Şayet SCN lezyon yapılırsa, ritim kaybolur, dışarıdan sinyal verilse dahi.

Biyolojik saatin zaman muhafaza mekanizmaları

hücrelerdeki moleküler mekanizmalar sayesinde

sağlanmakta.

Bu moleküller SCN hücrelerine girip, çıkabilmekte

Genler

CLOCK (saat) geni (Meyve sineği)

Fly PER (Periyod) bulunan

ilk saat geni.

Ron Konopka ve

Seymour Benzer

Drosophila’da per

mutant genini 1971

yılında buldu

Protein değişimi ve meyve sineği sirkadyen ritmi

Proteinler: - per

- tim

- Clock

Işık uygulaması sonrası uyarılmış ve free-running durumunda Per mRNA seviyesi

Işık ile oluşturulan faz kaymaları

Sirkadyen Ritimlerin Biyokimyası

Kortizol

Sabah en yüksek

seviyesindedir, gün boyunca düşer

Glutamat

Işıkta RHT tarafından salınır

Melatonin

Sadece gece salınım vardır

(hem retina hem de pineal

bez)

Pineal bez – beynin alt

bölgesinde konumlanır

Pineal bez melatonin hormonu

salar.

Ritimler, Melatonin, Metabolizma,

Leptin…

Sirkadyen sistem metabolizma gibi birçok fizyolojik olayları düzenler.

Yeni bulgular sirkadyen düzenlemelerin metabolik homeostazis ile sıkı bir bağlantıda olduğunu göstermektedir.

Sirkadyen ritimlerdeki problemler hastalıklara sebep olmaktadır

Aksine, metabolik sinyallerde sirkadyen ritimlere feed-back yapmakta ve sirkadyen gen ifadelerini ve davranışları etkilemekte.

1994 yılında keşfedildi

Yağ doku tarafından salınır

Besin alımını azaltır

Enerji harcamasını arttırır

Sonuç kilo kaybıdır

Leptin nasıl çalışır?

Beyinde

periferalde

OBESİTE

Monogenik sendromlar Şüpheli genler

Fiziksel aktivite Besin alımı

Çevre/Yaşam tarzı

Metabolizma ve sirkadyen saatler birbirlerine sıkı sıkıya bağlıdır: saat metabolik olayları harekete geçirir ve değişik metabolik parametrelerde saati etkiler; kompleks bir feedback (geri besleme) ilişkisi…

Sirkadyen ritmin altındaki mekanizma transkripsiyon/translasyon feedback çevriminde yatmakta ve 24 saatlik periyotlardaki gen ifade olaylarında gizlidir.

Bu mekanizmanın tam ortasında CLOCK ve BMAL1 ‘in heterodimerik transkripsiyon faktör kompleksi bulunmaktadır; bu da Period (Per) ve Cryptochrome (Cry) genlerinin transkripsiyonunu aktive eder (E-box enhancer element aracılığıyla)

Bu genlerin ürünleri birbirleri ile etkileşerek kompleks oluştururlar.

PER/CRY baskılayıcı kompleksi nükleusa translokasyon olur ve CLOCK/BMAL1 aktivasyonunu inhibe eder (RORα ve REV-ERBα nükleer reseptörler aracılığı ile – BMAL1 promoter daki ROR arttırıcı element (ROREs) aracılığı ile, böylece Per ve Cry genleri baskılanır.

Diğer bazı metabolik aktif nükleer reseptörler ve ko-aktivatörler BMAL ve CLOCK’ların modülatörü olarak tanımlanmışlardır (PPARγ ve PGC1α).

Baskılayıcı kompleksin alınması (proteasome ile parçalanması) baskı etkisini ortadan kaldırır ve negatif feedback çevriminin tekrar başlamasına neden olur.

Memeli sirkadyen saatindeki moleküler mekanizmanın bu modeli yeni tarif edilmiştir.

Şimdiye kadar olan çalışmaların çoğu davranış yani lokomotor aktivitelerinin gözlenmesidir.

Bu çalışmalar davranışsal ritimleri kontrol eden saatin SCN olduğunu ispatlamıştır.

mRNA çalışmaları – periferal dokular

SCN birçok periferal saatleri koordine eder.

Humoral ve nöral sinyaller ile direkt ya da indirekt mekanizmalar ile???

Besin sirkadyen saati entrain yapabilir mi? Sirkadyen/metabolik ilişkiler oldukça kompleks ve birçok doku ile hücreler metabolik

duruma müdahele eder durumda. Bu yapıların hepsi endojen sirkadyen osilatörlere sahip ve birbirleri ile de daha anlaşılamayan bir şekilde iletişim kurarlar.

SCN bu durumda “master” saat olarak düzenleyici durumundadır.

Periferal saatlerinde değişik uyarılar tarafında entrain olduğu durumlar vardır; beslenme en önemli zeitgeber’dir

Besin’in etkisini anlama da karaciğer periferal saati üzerinde ilginç bir çalışma; tarla sıçanı.

- 2-3 saatte bir beslenme aktivitesi vardır

- SCN de ritmik bir gen ekspresyonu vardır, karaciğerde yok

- eğer hayvana ritmik bir şekilde besin verilirse karaciğerleri ritmik gen ekspersyonu göstermekte.

Farelerde ki benzer çalışmada bu sonuç alınamamıştır.

Bu çalışma sonucu neden önemli???

- Karaciğerin ritim özelliği önemli; ancak doğada besin almada hayvan karaciğerin ritmik fonksiyonunu baskılıyor olabilir.

Beslenme sonucu oluşan ve karaciğer gibi diğer periferal osilatörlerin entrain olmasına neden olan sinyaller nelerdir?

- yalnızca besin

- besin metabolitleri

- hormonlar

henüz mekanizma açıklanamadı

Sirkadyen ve Metabolik Sistemleri Birleştiren Linkler

Bülent Gündüz, Comparative Biochemistry and Physiology Part A 132 (2002) 393–401

Alper Karakas and Bulent Gunduz, Chronobiology International, 23(1&2): 225–236, (2006)

10L control

Lep

tin

(n

g/m

l)5

10

15

20

25

30

noon

night

10L implant

Weeks

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

5

10

15

20

25

30

14L controlA C

B

14L implant

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

D

** *

* * * ** * *

* * ** * *

** *

*

Gündüz, B. basımda

Karakaş and Gündüz, The Effects of Leptin Hormone on Locomotor Activity

in Syrian Hamsters (Mesocricetus auratus) , basımda.

Kronoterapi: saat + hücre siklusu + ilaç + metabolizma

Kronoterapinin amacı kanser ya da normal hücrelerin sirkadyen ritimlerine göre ilaçların veriliş zamanlarını ayarlamak. . İlacı en iyi tolare edileceği sirkadyen zamanda vermek antitümör etkisini arttıracaktır.

Sirkadyen Ritim Rahatsızlıkları

Familial advanced sleep-phase syndrome (FASPS): genetiksel, erken uyku, erken uyanma. Kısa saat periyodu. PER2’deki mutasyondan ileri gelir. Sirkadyen saat hızlı çalışır. Normal insanlara göre daha erken (4 saat) kalkarlar.

Delayed sleep-phase syndrome (DSPS) : geç uyku ve uyanma zorlukları. Genç bireylerde sıklıkla görülür. PER3 mutasyonundan. Ayrıca melatonin üretimindeki gecikmeden kaynaklanabilir.

Özet… Sirkadyen ritim çalışmaları oldukça geniş ve açık bir saha

Disiplinler arası çalışılabilinecek bir bilim dalı. Tüm hayvan modelinde in situ hibridizasyona kadar dağılabilen bir konu.

PROJELER 1. Proje Adı: Fotoperiyodik Bilginin Maternal İletiminde Suprakiyazmatik Nükleus (SCN) ve Pineal Bezinin

Rolü. DPT Projesi. (1998-2002)

2. Proje Adı: Biyolojik ve Tıbbi Araştırmalar İçin Fotoperiyodik Laboratuvar Hayvan Üretimi. BAP Projesi.

(1998-1999)

3. Proje Adı: Mongolian gerbillerin (Meriones unguiculatus) Üreme Gelişimi Üzerine Maternal Pineal

Bezinin Rolü. BAP Projesi (2000-2002)

4. Proje Adı: Golden hamsterlerde (Mesocricetus auratus) Püberte ve Melatonin Seviyesi Üzerine Leptin

Hormonunun Etkileri. BAP Projesi (2001-2003)

5. Proje Adı: Golden hamsterlerde Östrus Siklusu Boyunca Leptin Hormon Profili. BAP Projesi (2002-2003)

6. Proje Adı: Lipoektomi ve Pinealektomi Yapılmış Hayvanlarda Değişik Fotoperiyotlardaki Serum Hormon

Düzeyleri. BAP Projesi (2004-2005)

7. Proje Adı: Sibirya hamsterinde Melatonin ve Leptin Hormon Ritimleri ve Leptinin Suprakiyazmatik

Nükleus ile Olan İlişkisi. TÜBİTAK projesi (2004-2006)

8. Proje Adı: Üreme Sistemi ve Yağ Doku Metabolizmasındaki Mevsimsel Değişimlerde Fotoperiyot,

Melatonin ve Leptin Hormonlarının Rolü. DPT Projesi (2004-2006)

9. Proje Adı: Erkek Moğolistan gerbillerinde amigdala bölgesine uygulanan melatonin hormonunun anksiyete

ve bellek üzerine etkilerinin davranış testleri ile incelenmesi . BAP Projesi, 2009 –

10. Proje Adı: Erkek Bıldırcınlarda (Coturnix coturnix japonica) Serumdaki Günlük Melatonin ve Leptin

Hormonlarının Ritmi BAP Projesi, 2010-2011

11. Proje Adı: Leptin Dozuna Bağlı Olarak Bıldırcınlarda Püberteye Giriş Zamanı Değişir mi? BAP Projesi,

2011 –

12. Proje Adı: Merkez laboratuvarı kurulması. DPT Projesi, 2011 -