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Produtos Naturais em Química Medicinal

Arturo San Feliciano

F

RIBECANCER

Departamento de Química Farmacéutica. Facultad de Farmacia.

Centro de Investigación de Enfermedades Tropicales (CIETUS)

Instituto de Investigaciones Biomédicas de Salamanca (IBSAL)

Universidad de Salamanca. Salamanca. Espanha.

Produtos Naturais em Química Medicinal

• A importância dos Compostos Naturais na Terapêutica atual

• Estratégias químicas para Modulação & Indução de Bioatividade em substâncias naturais.

• Identificação do Farmacóforo nos Cardenolídios Naturais

• Dos Produtos Naturais as Patentes Internacionais.

• A indução de Seletividade antineoplásica em inibidores da polimerização de Tubulin.

1. Relevancia del Compuesto Natural en la Terapéutica Actual

The Relevance of Natural Compounds in Current Therapeutics

Arturo San Feliciano

Department of Pharmaceutical Chemistry Faculty of Pharmacy. CIETUS. IBSAL

University of Salamanca. Spain

Contenido:

- Antecedentes,

- Actualidad,

- Perspectivas de los Comp. Nats.

NAT / CHEM / FARM / TOX

Definiciones “Productos Naturales” ... planta, droga vegetal, extracto, licor, infusión...

extracto purificado, fracción activa.

“Compuestos Naturales”, (Metabolitos secundarios) estructura, …biosíntesis ... sustancia pura, aislamiento, purificación,

... identificación, caracterización,

síntesis, transformación,...??

UTILIDAD !! (BIOACTIVIDAD!!)

Interés de los “Compuestos Naturales” BASICO-TEÓRICO Estructura (imaginación) Biosíntesis - Taxonomía Transformaciones - síntesis.

APLICACIONES AGROINDUSTRIALES factores de crecimiento, pesticidas, pigmentos y colorantes, polímeros, resinas, barnices, esencias y perfumes,... ALIMENTARIAS nutracéuticos, sabores y olores, antioxidantes, conservantes, estabilizantes,... FARMACÉUTICAS Uso directo como agentes terapéuticos Uso como modelo estructural de bioactividad Uso como materia de partida en síntesis de fármacos

NATURALEZA

Soporte, Sustento, Salud y bienestar

Hábitat, Alimentos, Medicinas otros recursos

Seres vivos: Orgánicos, cambiantes, dinámicos,.. = vivientes !!

micros: beneficiosos, patogénicos, antipatogénicos,

plantas: alimentos, madera, MEDICINAS, venenos,…

animales: útiles-domesticables, peligrosos,…

http://www.nationalgeographic.es/animales/reptiles/serpientes/imagen/reina-cobra

La NATURALEZA genera plantas (especies) que,

a priori, no pueden calificarse como alimenticias,

medicinales o tóxicas.

Para poder llamar MEDICINAL a una determinada

especie, es preciso validar su actividad y su eficacia.

Las PLANTAS nos suministran sus metabolitos que,

en principio, no pueden calificarse como nutrientes,

sustancias bioactivas o venenosas.

Para caracterizar un PRINCIPIO ACTIVO, es necesario

aislarlo, purificarlo e identificarlo y confirmar su

propuesta actividad mediante los ensayos apropiados.

Los PRINCIPIOS ACTIVOS de las plantas y otros

organismos, NO FUERON BIOSINTETIZADOS para

producir ningun fármaco o herramienta terapéutica contra

la enfermedad.

Consecuentemente, el aislamiento del FÁRMACO IDEAL

a partir de una fuente natural, es altamente improbable.

Por ello, casi todas las sustancias naturales bioactivas,…

Incluso las más potentes y eficaces contra la enfermedad,

presentan ESTRUCTURAS que MERECEN,Y MUCHAS

VECES NECESITAN CAMBIOS PARA MEJORAR su perfil

farmacológico, toxicológico o terapéutico.

Historia muy simple del Desarrollo de Agentes terapéuticos naturales y derivados

- XL a XVIII: Uso empírico de Drogas Naturales + Creencias/ritual Uso de la materia vegetal medicinal, fresca o seca,

manipulada físicamente (secado, molienda), o

semi-químicamente (infusión, tintura, extracto,...),

administrada por vía oral o tópica.

FITOTERAPIA EMPÍRICA

Historia muy simple del Desarrollo de Agentes terapéuticos naturales y derivados

- ¿? a XVIII: Uso empírico de Drogas Naturales + Creencias/ritual Uso de la materia vegetal medicinal, fresca o seca,

manipulada físicamente (secado, molienda), o

semi-químicamente (infusión, tintura, extracto,...),

administrada por vía oral o tópica.


Historia muy simple del Desarrollo de Agentes terapéuticos naturales y derivados - XL a XVIII: Uso empírico de Drogas Naturales + Creencias/ritual Uso de la materia vegetal medicinal, fresca o seca, manipulada

físicamente (secado, molienda) o semi-químicamente (infusión,

tintura, extracto,...), administrada por vía oral o tópica.


XIX (1804, OPIO: noscapina, morfina): EL COMPONENTE ACTIVO

Uso de la sustancia pura como agente terapéutico

>>> FITOTERAPIA RACIONAL + TERAPÉUTICA COMPUESTO NATURAL

(ventajas y pérdidas !!)




FITOTERAPIA EMPÍRICA XIX (1804, OPIO: noscapina, morfina): EL COMPONENTE ACTIVO Uso de la sustancia pura como agente terapéutico >>> FITOTERAPIA RACIONAL + TERAPÉUTICA NATURAL (ventajas y pérdidas !!)

XX (1925, necesidad de mejorar las cualidades de la MORFINA) + QUÍMICA FARMACÉUTICA de COMP. NAT. + QUÍMICA MEDICINAL de COMP. NAT.

> > TERAPÉUTICA NATURAL MODERNA (+ SINTETICA)




FITOTERAPIA EMPÍRICA XIX (1804, OPIO: noscapina, morfina): EL COMPONENTE ACTIVO Uso de la sustancia pura como agente terapéutico >>> FITOTERAPIA RACIONAL + TERAPÉUTICA NATURAL (ventajas y pérdidas !!) XX (1925, necesidad de mejorar las cualidades de la MORFINA) + QUÍMICA FARMACÉUTICA de COMP. NAT. + QUÍMICA MEDICINAL de COMP. NAT. > > [ TERAPÉUTICA NATURAL MODERNA (+ SINTETICA)]

XXI > > > + TERAPEUTICA “BIOGÉNICA” PRIMARIA




FITOTERAPIA EMPÍRICA XIX (1804, OPIO: noscapina, morfina): EL COMPONENTE ACTIVO Uso de la sustancia pura aislada como agente terapéutico

>>> FITOTERAPIA RACIONAL + TERAPÉUTICA NATURAL (ventajas y pérdidas !!) XX (1925, necesidad de mejorar las cualidades de la MORFINA) + QUÍMICA FARMACÉUTICA de COMP. NAT. + QUÍMICA MEDICINAL de COMP. NAT. > > [ TERAPÉUTICA NATURAL MODERNA (+ SINTETICA)] XXI > > > + TERAPEUTICA “BIOGÉNICA” PRIMARIA Génica, Proteogénica, celular,… >>> más NATURAL

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu) Endorfinas, dinorfinas…

nociceptina

Agentes Preventivos:

vacunas

Analgésico: aspirina

Anestésico: éter

Antiansiedad: diazepam

Antibacterianos: isoniazida

penicilina, prontosil

Anticáncer: cisplatino,

mercaptopurina,

rituximab, taxol

Anticonvul.: fenobarbital

Antidepresor: fluoxetina

Antiemético: marihuana

Antihistam.: fexofenadina

Antiinflamatorio: rofecoxib

Antiparasitario: ivermectina

Antipalúdico: quinina

Antiparkinson: L-dopa

Antipsicót.: clorpromazina

Antisifilítico: salvarsán

Antiúlcera: cimetidina

Antiviral:

zidovudina, indinavir

Broncodilat.: salbutamol

Cardiotónico: digoxina

Caries, prevención: fluoruro

Colesterol: lovastatina

Estimulante: metilfenidato

Hormona: eritropietina,

hidrocortisona, insulina,

anticonceptivos, oxitocina,

Premarina, mifepristona,

tiroxina

Inmunomod: talidomida

Inmunosup.: ciclosporina

Narcótico: fentanilo,

metadona, morfina

Neuromusc., modul.:

toxina botulínica

Nutrientes: vitaminas

Osteoporosis: alendronato

Vasodilatador: sildenafil

The Top Pharmaceuticals that Changed the World

C&EN, Vol. 83, Issue 25 (6/20/05)


C&EN, Vol. 83, Issue 25 (6/20/05)


vacunas


Anestésico: éter





mercaptopurina,

rituximab, taxol












Antiviral:







Hormona: eritropoietina,




tiroxina




metadona, morfina

Neuromusc., modul.:

toxina botulínica



Vasodilatador: sildenafil


vacunas


Anestésico: éter





mercaptopurina,

rituximab, taxol












Antiviral:







Hormona: eritropoietina,




tiroxina




metadona, morfina

Neuromusc., modul.:

toxina botulínica



Vasodilatador: sildenafilo


C&EN, Vol. 83, Issue 25 (6/20/05)

30 / 46

65%

The 100 most important Chemicals

1. Acetic Acid 2. Acetone 3. Acetylene 4. Acetylsalicylic Acid 5. Adenine 6. Aden.Triphos. ATP 7. Adipic Acid 8. Aluminum Oxide 9. Ammonia 10. Ascorbic Acid 11. Aspartame 12. Benzene 13. Benzoic Acid 14. Biphenyl and PCBs 15. Butane 16. Butene 17. Butyric &Fatty Ac. 18. Caffeine 19. Calcium Carbonate 20. Calcium Oxide 21. Calcium Sulfate 22. Carbon Dioxide 23. Carbon Monoxide 24. Chloroform 25. Chlorophyll

26. Cholesterol 27. Citric Acid 28. Cocaine 29. Cytosine 30. DDT 31. DET 32. Dichl.diflu.methane 33. Dopamine 34. Epinephrine 35. Ethane 36. Ethylene 37. Ether 38. Ethanol 39. EDTA 40. Fluoxetine 41. Formaldehyde 42. Formic Acid 43. Glucose 44. Glycerol 45. Guanine 46. Hydrochloric Acid 47. Hydrogen Peroxide 48. Hydrogen Sulfide 49. Ibuprofen 50. Indigo

51. Insulin 52. Iron(III) Oxide 53. Isooctane 54. Isoprene 55. L-Dopa 56. Methane 57. Methanol 58. Methylphenidate 59. Monsod. Glutamate 60. Morphine 61. Naphthalene 62. Nicotine 63. Nitric Acid 64. Nitric Oxide 65. Nitrogen Dioxide 66. Nitrous Oxide 67. Nitroglycerin 68. Norethindrone 69. Penicillin 70. Phenol 71. Phosphoric Acid 72. Piperine 73. Potas. Carbonate 74. Potassium Nitrate 75. Propane

76. Propylene 77. Quinine 78. Saccharin 79. Silicon Dioxide 80. Sodium Bicarbonat. 81. Sodium Carbonate 82. Sodium Chloride 83. Sodium Hydroxide 84. Sodium Hypochlor. 85. Strychnine 86. Styrene 87. Sucrose 88. Sulfuric Acid 89. Tetrafluoroethylene 90. Tetrahydrocannab. 91. Thymine. 92. Trinitrotoluene 93. Toluene 94. Triuranio Octaoxide 95. Uracil 96. Urea 97. Vanillin 98. Vinyl Chloride 99. Water 100. Xylene

15 + 3 + 27 + 55

¿Cual es el panorama reciente del uso de los “Productos Naturales” en la Terapéutica?

Especie Familia Nombre Uso principal Abies pectinata Pináceas Abeto Expectorante

Achillea millefolium Asteráceas Milenrrama Antihemorrágico

Adonis vernalis Ranunculáceas Adonis Cardiotónico

Aloe barbadensis Liliáceas Aloe Laxante

Arctium lappa Asteráceas Bardana Diurético

Artemisia absinthium Asteráceas Ajenjo Estimul. del apetito

Atropa belladona Solanáceas Belladona Espasmolitico Bryonia dioica Cucurbitáceas Nueza Laxante

Callendula officinalis Asteráceas Caléndula Antirreumát. tópico

Cassia angustifolia Fabáceas Sen Laxante

Convallaria majalis Liliáceas Convalaria Cardiotónico

Cynara scolymus Asteráceas Alcachofa Colagogo, colerético

Datura stramonium Solanáceas Estramonio Espamolítico

Drosera rotundifolia Droseráceas Drosera Antitusivo

Eucaliptus globulus Mirtáceas Eucalipto Descongestivo

…. / ….

ALGUNAS PLANTAS Y EXTRACTOS

EN USO TERAPEUTICO ACTUAL

… / …

Frangula alnus Ramnáceas Frángula Laxante

Glycirrhiza glabra Fabáceas Regaliz Antiulceroso

Grindelia robusta Asteráceas Grindelia Antiasmático

Jasonia glutinosa Asteráceas Té de roca Digestivo

Laurus nobilis Lauráceas Laurel Carminativo, diurético

Lobelia Inflata Lobeliáceas Lobelia Estimul. cardiorespirat

Malva rotundifolia Malváceas Malva Emoliente, antitusivo

Mentha piperita Lamiáceas Menta Carminativo

Panax ginseng Araliáceas Ginseng Estimulante del SNC

Passiflora incarnata Pasifloráceas Pasiflora Ansiolítico, espasmolít.

Potentilla erecta Rosáceas Tormentilla Antidiarreico

Ricinus communis Euforbiáceas Ricino Laxante

Salvia officinalis Lamiáceas Salvia Carminativo

Sabal serrulata Palmáceas Sabal Antiprostático

Trigonella f-graecum Fabáceas Alholva Estimul. del apetito

Valeriana officinalis Valerianáceas Valeriana Ansiolítico

ALGUNAS PLANTAS Y EXTRACTOS


O

OOO

O

O

HOOH

HO

HO

O

O

OH

OH

digoxina

atropina

colchicina

quinina

morfina podofilotoxina

SUSTANCIA TIPO ESTRUCT. ACTIVIDAD FUENTE

Ajmalina Alc. indólico antiarrítm. Rauwolfia serpentina

Alantolactona Sesquiterpenoide antihelmínt. Inula helenium

Atropina Alc. tropánico anticolinérg. Atropa belladona

Boldina Alc. aporfínico diurética Peumus boldus

Cinarina Ac. quínico colag., hipolip. Cynara scolymus

Codeína Alc. fenantrénico analg. antitus. Papaver somniferum

Colchicina Fenilpropanoide antigotosa Colchicum autumnale

Digoxina Glicoesteroide cardiotónica Digitalis lanata

Ergometrina Alc. indol.-pept. antiadrenérg. Claviceps purpurea

Esculina Glucocumarina vasoprotect. Aesculus hippocas.

Fisostigmina Alc. indólico colinérgica Physostigma venen.

....../....

ALGUNOS COMPUESTOS NATURALES


..../....

SUSTANCIA TIPO ESTRUCT. ACTIVIDAD FUENTE

Kelina Furocromano vasodilat. Ammi visnaga

Morfina Alc. fenantrénico analgésica Papaver somniferum

Noscapina Alc. isoquinolico antitusiva Papaver somniferum

Podofilotoxina Lignano citotóxica Podophyllum peltatum

Quercetina Flavonoide astringente Rhododend. cinnabar.

Quinina Alc. quinolínico antipalúdica Cinchona officinalis

Reserpina Alc. indólico antihipertens. Rauwolfia serpentina

Silimarina Flavolignano hepatoprotec. Sylibum marianum

Tubocurarina Alc. bisisoquin. Relaj. muscular Chondoden. toment.

Vincristina Alc. bisindólico antineoplásica Catharantus roseus

Yohimbina Alc. indólico antiadrenérg. Corynanthe yohimbe

TERAPÉUTICA NATURAL MODERNA (España) - Unas 70 especies vegetales medicinales en el Catálogo de Especialidades Farmacéuticas (CEF),

autorizadas y con monografía aprobada en la RFE. Abies, Achillea, Adonis, Aloe, Artemisia, Atropa, Cassia, Eucaliptus,

Glycirrhiza, Laurus, Mentha, Panax, Ricinus, Salvia, Sabal, Valeriana...

- Unos 110 compuestos de origen natural (CEF)

Ajmalina, atropina, codeína, colchicina, digoxina, fisostigmina,

morfina, podofilotoxina, quercetina, quinina, reserpina, vincristina...

- > 500 derivados y análogos de compuestos naturales,

con propiedades mejoradas, (CEF) Morfina: Oximorfona, levorfanol, etorfina, buprenorfina,…

Podofilotoxina: Etopósido, tenipósido, etopofos,…

Quinina: Cloroquina, amodiaquina, mefloquina, flumaquina,…

¿Qué ha sucedido recientemente?

¿Los Compuestos Naturales, alcanzaron, (…¿o no?), por sí mismos,

o a través de sus derivados y análogos,

la categoría de FÁRMACOS?

Veamos !… Ann. Report Med. Chem. To Market, To Market (1991-2000)

CGCFE. PAM, Base de Datos del Medicamento AGEMed.

Durante la década de los 90, una parte importante de los nuevos fármacos comercializados en el mundo, fueron Compuestos Naturales, derivados o análogos de ellos.

Los tipos principales fueron:

- Betalactamas, macrolidas, tetraciclinas, aminoglicósidos, oligopéptidos, (semisíntesis).

- Esteroides, prostanoides, purinas, nucleósidos, pterinas, (semisíntesis, síntesis).

- Alcaloides, terpenoides, lignanos, cumarinas, ... (metabolitos secundarios, semisíntesis, síntesis).

Algunos ejemplos….

COMPUESTOS NATURALES Y RELACIONADOS

INTRODUCIDOS EN TERAPEUTICA RECIENTEMENTE

O

O

O

ARGLABINA

Artemisia glabella

anticanceroso

1999, Rusia

ARTEMISININA

Artemisia annua

antipalúdico

2000, India

O

O

O

O

O H

HO

HO

OH

OH MASOPROCOL

Larrea tridentata

Prevención melanoma

1992, USA

EJEMPLOS DE COMPUESTOS NATURALES

INTRODUCIDOS EN LA TERAPEUTICA DURANTE LOS 90’

Ejemplos DE DERIVADOS:

DOSMALFATO, Diosmina, Antiulceroso, 2000, España

O

OR

O

OR

RO

O

O

OR

RO

ORO

O(R)

OMe

ROOOH

R = SO3[Al2(OH)5]

O2SO-Na+

COOH

ECABET SÓDICO

ácido deshidroabiético

antiulceroso, reparador

1993, Japón

N

NH

N

O

O

N

NH

H

CABERGOLINA

ácido lisérgico

Inhibidor de prolactina

1993, Bélgica ……

Ejemplos DE DERIVADOS:

COLFORSINA, daropato

deriv. forskolina

Cardiotónico

1999, Japón

O

OH

OOC

OAc

O

N

OH

2 SO 2 NH

O

O

O

O

O

O

TOPIRAMATO deriv. fructosa,

antiepiléptico

1995, USA

N

OH

OH

OH

OH

OH

MIGLITOL deriv. desoxinojirimicina

antidiabético

1998, Alemania

NO

X

N

O

R

N

O

OH

HO

Atropina,

GRANISETRONA,TROPISETRONA

(X = N, R = Me) (X = CH, R = H) Antieméticos

1991, GB 1992, Suiza

NALMEFENO

morfina

dependencia opiáceos

1995, USA

relajante muscular

ATRACURIO BESILATO

X = -(CH 2 ) 2 COO-(CH

2 ) 5 OOC(CH

2 ) 2

Y = PhSO 3 - ,

R 1 , R 2 = H

laudanosina 1995, GB

DOXACURIO CLORURO

X = -OOC-(CH 2

) 2

-COO-, Y = Cl,

R 1 , R 2 = -OCH 3 1991, GB

MIVACURIO CLORURO

X = -OOC-CH2 CH=CHCH 2-COO-, Y = Cl,

R 1 = H, R 2 = -OCH 3 1992, GB

CH3O

CH3O

NX

CH3O

R2

CH3OR

1

2

+

2Y-

Ejemplos DE ANALOGOS:

EGUALEN Sódico

relac. guayazuleno

antiulceroso

2000, Japón

NaO3S

VOGLIBOSA

Analog. glucosamina

Antidiabético

1994, Japón

HN

OH OH

OH

OH

OH

HO

HO

O

O O

Cl

EtO

O

NEt 2 CLORICROMENO

deriv. cumarina

Antitrombótico

1992, Italia

COOH

Z

E

COOH

ALITRETINOINO

deriv. Ac. retinoico

Anticanceroso

1999, USA

BEXAROTENO

analog. Ac. retinoico

Anticanceroso

2000, USA

Ejemplos DE ANALOGOS:

OSELTAMIVIR tamiflú®

deriv. Acs. quínico / shikímico

antiviral

1999, USA

.

.

. IRINOTECAN

TOPOTECAN …..

FASES CLINICAS

ECTEINASCIDINA (ET-743)

OMAPATRILATO

CADERINA

APLIDINA …..

R2

NH

OH

O

O O

OH

AcO

O

R1O

OHO

PhCO

OPACLITAXEL (TAXOL)

R1= Ac, R2 = Ph

DOCETAXEL

R1 = H, R2 = O-t-Bu

Taxus brevifolia,

cáncer de ovario

1993, USA; 1995, SurAfrica

Otros Ejemplos:

J W Li, JC Vederas, Science 2009, 325:161-165 Published by AAAS

Fig. 1 Number of drugs approved in the United States (FDA) from 1981 to 2007.

J. Nat. Prod. 2012, 75, 311−335

Natural Products As Sources of New Drugs over the 30 Years from 1981 to 2010. David J. Newman* and Gordon M. Cragg

active

J. Nat. Prod. 2012, 75, 311−335

Natural Products As Sources of New Drugs over the 30 Years from 1981 to 2010. David J. Newman* and Gordon M. Cragg

NCEs, NASs N= 1355

50% Nat & relac. 21% BioVac 29% Sint.

Small-molecules N= 1130

64%: Nat. & Relac. 36%: S

41%: Nat. & Deriv. 15%: BioVac 23%: Relac. Nat. 21%: Sínt.

31%: Nat. & Deriv. 23%: Relac. Nat. 15%: BioVac 21%: Sínt.

…y ¿Qué está sucediendo en el siglo XXI?

… ¿ se puede constatar que, también hoy, ...

... los Compuestos Naturales, ¿tienen relevancia y

participación importante, en el descubrimiento

y desarrollo de nuevos fármacos?

Veamos,… Ann. Report Med. Chem. To Market, To Market (2001-2010)

CGCFE. PAM, Base de Datos del Medicamento AGEMed.

Nuevos Fármacos Autorizados en el Mundo (período 2001 - 2010)

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Tot.

%

Comp.

Naturales

Análog. y

derivados

12 14 12 8 7 7 7 8 7 14 96

38%

Biotecnol

naturales 6 1 9 2 6 5 1 5 5 5

45

18%

Otros 7 18 6 9 11 15 12 12 16 5 111

44%

Total 25 33 27 19 24 27 20 25 28 24 252

Nuevos Fármacos Autorizados en el Mundo (períodos 2001-2010 y 2011-2013)

2001 - 2010 11 12 (13) * Tot.

%

Comp. Nat.

Análog. y

derivados 96

Biotecnol

naturales 45

Otros Q 111

Total 252

* FDA No considerados Agentes celulares


2001 - 2010 11 12 (13) * Tot.

%

Comp. Nat.

Análog. y

derivados 96 11 10 (7)

Biotecnol

naturales 45 5 3 (2)

Otros Q 111 10 17 (14)

Total 252 26 30 (23)



2001 - 2010 11 12 (13) * Tot.

%

Comp. Nat.

Análog. y

derivados 96 11 10 (7)

124 37,5%

Biotecnol

naturales 45 5 3 (2) 55

16,6%

Otros Q 111 10 17 (14) 152

45,9%

Total 252 26 30 (23) 331


Nat. Prod. derived drugs approved for Clinical Use

miglustat (Zavescas) 1

1-deoxynojirimycin

2003, Gaucher disease

mycophenolate sodium (Myfortics)

mycophenolic acid 3

2003, immunosuppression

fumagillin 10 (Flisints)

2005, antiparasitic

Nat. Prod. derived drugs recently approved for Clinical Use

dronabinol 11/ cannabidiol 12 (Sativexs).

2005, Pain

tigecycline 15 (Tygacils)

tetracycline

2005, antibacterial


ixabepilone 28 (Ixemprat)

epothilone B, 2007, oncology methylnaltrexone 30 (Relistort)

morphine

2008, opioid-induced constipation

ceftobiprole medocaril

32 (Zefterat),

cephalosporin

2008, antibacterial


ziconotide 17 (Prialts)

2005, pain

exenatide 21 (Byettat) 2006, diabetes

retapamulin 24 (Altabaxt)

pleuromutilin

2007, antibacterial (topical) trabectedin 27 (Yondelist)

2007, oncology

Published by AAAS

O O

OH

O

OOH OH

COOH

R1

R1 , R2 , R3 = H : MEVASTATINA

R1 = OH, R2, R3 = H : PRAVASTATINA

R1, R3 = H, R2 = Me : LOVASTATINA

R1, R2 , R3 = Me : SIMVASTATINA

R2

R3

O O

HOHOH2C COOH

OH

Ac. mevalónico

mevalonolactona

N

FO

CERIVASTATINA

Bayer 97, Retirada 2001

N

N

F

N

S

O O

ROSUVASTATINA

N

F

PITAVASTATINA

2003

Penicillium citrinum. Sankay Aspergillus terreus. Merck

76 94 87 88

N

F

O

NH

ATORVASTATINA97

N

F

FLUVASTATINA

94

Published by AAAS

Bruce Roth

N

F

O

NH

ATORVASTATINA

COOH

OH OH

s

HN

NNH

N

O

HN

NH

NH

N

O

HN

NH

NH

HN

O

O O

O

xantinas Ac. úrico

HN

N

N

N

O

O

O2S

N

N

SILDENAFILO viagra, 98, inhib. sel. PDE5

IBMX, 70 inhib. no selectivo de PDEs

N

N

O

O

N

O

O

TADALAFILO cialis,03

VARDENAFILO levitra, 03

UDENAFILO zydena, 05

HN

N

N

N

O

O

O2S

NH

N

AVANAFILO avana 11 LODENAFILO,…

… y en la segunda década del siglo XXI ?

En el año fiscal 2011 (Oct10-Sept11), la FDA aprobó 35* nuevos fármacos,

muchos de los cuales son bastante innovadores, incluyendo:

- Dos nuevos fármacos para tratar la hepatitis C, boceprevir, teleprevir.

- Uno, acetato de abiraterona, que prolonga la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata avanzado,

- El primer fármaco en 30 años para

tratar el linfoma de Hodgkin, brentuximab vedotin.

- El primer fármaco en 50 años para tratar el lupus, belimumab.

I. Priority Drugs

Drug Name Indication Trade mark

brentuximab vedotin Hodgkin’s lymphoma. Adcetris

centruroides Scorpion envenomation. Anascorp

belimumab Systemic lupus Benlysta

vandetanib Metastatic medul. thyroid cancer Caprelsa

Factor XIII Concentrate Congenital Factor XIII deficiency Corifact

ioflupane i-123 Brain imaging in Parkinson DaTscan

fidaxomicin Clostridium difficile- diarrhea. Dificid

icatibant Hereditary angioedema Firazyr

eribulin mesylate Metastatic breast cancer Halaven

telaprevir Chronic hepatitis C infection. Incivek

dabigatran etexilate To reduce risk of stroke Pradaxa

boceprevir Chronic hepatitis C infection. Victrelis

crizotinib Non-small cell lung cancers Xalkori

ipilimumab Metastatic melanoma. Yervoy

vemuranfenib Melanoma with gene mutation. Zelboraf

abiraterone acetate Resistant prostate cancer Zytiga

FDA, IMPORTANT APPROVED DRUGS (FY 2011)

11 / 5 >68%

FDA, STANDARD APPROVED DRUGS (FY 2011)

II. Standard Drugs

Drug Name Indication Trade mark

indacaterol chronic obstructive pulm. disease Arcapta Neohaler

adenovirus Type 4 and 7 Vac. acute respiratory disease by ADV Ardovax

ticagrelor acute coronary syndromes. Brilinta

roflumilast severe pulmonary obstruction Daliresp

azilsartan medoxomil hypertension Edarbi

rilpivirine HIV-1 infection Edurant

tesamorelin acetate Abdominal Lipodystrophy . Egrifta

gadobutrol To detect lesions in MRI CNS Gadavist

gabapentin enacarbil restless legs syndrome. Horizant

lurasidone schizophrenia Latuda

azficel-T severe nasolabial fold wrinkles LaViv

spinosad head lice infestation Natroba

belatacept rejection in kidney transplant Nulojix

ezogabine epilepsy Potiga

Coccidioides immitis antigen hypersensitivity to C. immitis. Spherusol

ceftaroline fosamil skin infection and pneumonia. Teflaro

linagliptin type 2 diabetes. Tradjenta

vilazodone major depressive disorder Viibryd

rivaroxaban thrombosis and pulmonary embolism Xarelto

10 / 8 55%

GLOBAL 21 / 13 62%

Se aprobaron 35* nuevos fármacos, 15 bastante innovadores, 8 para Cáncer:

- Vismodegib Cáncer de piel metastásico,

- Enzalutamida Cáncer de próstata avanzado,

- Ruxolitinib Mielofibrosis (cáncer de médula ósea),

- Ervinaze Leucemia linfoblástica aguda,

- Reborafenib Cáncer colo-rectal avanzado,

- Pertuzumab Cáncer de mama avanzado,

- Bosutinib Leucemia crónica,

- Glucarpidasa Disminuir la politoxicidad del metotrexato.

2011 FDA Drug and Biological Priority Approvals 2012

*

*

i

MN

MN

MN MN MN

DN

N

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N

DN

S

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B

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V *

V *

En el año 2013 la FDA aprobó 27* nuevos fármacos y asociaciones, el 33% innovadores, incluyendo:

First-in-Class products include:

canagliflozin for type 2 diabetes glycemic control ado-trastuzumab emtansine for HER2+ late-stage (metastatic) breast cancer sofosbuvir an interferon-free oral treatment for some patients with chronic hepatitis C

Jul 2011 a Jun 2012

Jul 2010 a Jun 2011

USA

CANCER ?

Ensayos clínicos actuales www.clinicaltrials.gov. US-NIH. (en cualquier etapa/fase). General: Desde 01/01/2008 hasta 27/05/2013 : 96,571 ensayos clínicos registrados en 170 países Suramérica: 4,932. Brasil: 2,534 en Cáncer y otros Neoplasmas: 7,051 ensayos registrados en los 170 países Suramérica: 180. Brasil: 86 en Cáncer x Productos Naturales o Biológicos: 977 ensayos registrados en los 170 países Suramérica: 113. Brasil: 63 General x natural product OR natural drug OR natural derived drug: 731 Fase I: 203; Fase II: 305; Fase III: 64 ; Fase IV: 42. General x Natural or biological: (en los 10 primeros ensayos): Fludarabine, Busulfan, Tacrolimus, Methotrexate, estradiol Valerate,

progesterone, Zidovudine/Valgancyclovir, Doxorubicin, secoisolariciresinol,

medroxyprogesterone acetate; inositol, antibiotic (?).

Ensayos Clínicos en Suramérica

Enero-2008 a Mayo-2013

Cáncer y Otros Neoplasmas

Enero-2008 a Mayo-2013

4,932 180

BRASIL: Ensayos clínicos anti-cáncer (10 primeros de 63 en lista, 2008 >>)

4 (1 rep) 12 (5 rep) 11 (2 rep)

Se puede afirmar que en la segunda década del siglo XXI, los Compuestos Naturales tienen gran relevancia,…

“más incluso que en tiempos pasados”, en el

descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos !!...

también es cierto,...

- Que la mayoría de los Metabolitos Secundarios conocidos y por descubrir no presentan utilidad para el hombre,...

- Que la Naturaleza no los generó “pensando” en la salud humana,...

- Que hay que continuar descubriéndolos y evaluando sus propiedades en búsqueda de una utilidad,...

- Que hay que mejorarlos mediante la manipulación estructural,...

- Que hay que tomarlos como modelo para generar otros nuevos...

y tambien es cierto, muy afortunadamente, que los compuestos naturales ...

- pueden presentar ESTRUCTURAS UNICAS, impensables

para el químico,...

- pueden ser TAN ACTIVOS, ... TAN POTENTES, ... TAN TÓXICOS,

…como los fármacos de síntesis,…

- aunque, de hecho, acostumbran a presentar…

menor toxicidad..., menos efectos adversos,..

son tolerados mejor por el paciente,…

… porque la Biología y la Química de los seres vivos

… es común o muy parecida para todos ellos.

ACIDO GÁLICO (taninos), “inactivo” Algunos fármacos derivados:

Amoproxam, butobendina, ácido capobénico, (arritmias),

cinepazet (angina), cinepazida, dilazep (vasodilatadores),

decimemida (anticonvulsiva), dimetofrina (hipertensora)…..

...... tricetamida, trimetozina (sedantes),

trimazosina (antihipertensora), trimebutina (antiespasmódica),

trimetobenzamida (antiemética), trimetoprima (antibacteriana),

trimetrexato (antineoplásico), tritiozina (antiulcerosa).

MATERIAS DE PARTIDA EN LA QUIMIOINDUCCIÓN DE BIOACTIVIDAD

USO DE LOS COMPUESTOS NATURALES “INACTIVOS”

CO-OH

HO

HO

OH

Astringente, antiséptico, antioxidante

DERIVADOS BIOACTIVOS DEL ACIDO GÁLICO

CO-OH

RO

RO

OR

Astringente, antiséptico, antioxidante

(Tri - O - metil) INACTIVO O

HN N

Et

Et

HN

O N

O N

NH

NH

TRICETAMIDA sedante

TRIMETOBENZAMIDA antiemético

TRIMETOZINA sedante

TROXIPIDA antiulceroso … / ...

O Et +N

TRIMEBUTINA espasmolítico

O O

N

O

AMOPROXAN antiarrítmico

CO-NH 2 CH 3 O

C 10 H 21 O

OCH 3

DECIMEMIDA anticonvulsiva

los Compuestos Naturales proporcionan: -Agentes terapéuticos directos. … algunos totalmente imprescindibles

- Modelos de fármacos y punto de partida para preparar derivados y análogos que mejoren

las cualidades de los bioactivos naturales.

… incluso los aparentemente inútiles, si son abundantes, pueden servir como - Material de partida para sintetizar nuevos líderes bioactivos y/o

nuevos fármacos.

- pueden presentar ESTRUCTURAS UNICAS, impensables

para el químico,...

- pueden ser TAN ACTIVOS, ... TAN POTENTES, ... TAN TÓXICOS,

…como los fármacos de síntesis,…






Se puede afirmar que en el siglo XXI, los Compuestos Naturales tienen gran relevancia,…

“mayor incluso que en tiempos pasados”, en el

descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos !!...

también es cierto,... - Que la mayoría de los Metabolitos Secundarios conocidos y por

descubrir no presentan utilidad para el hombre,... - Que la Naturaleza no los generó “pensando” en la salud humana,... - Que hay que continuar descubriéndolos y evaluando sus

propiedades en búsqueda de una utilidad,... - Que hay que mejorarlos mediante la manipulación estructural,... - Que hay que tomarlos como modelo para generar otros nuevos...

y tambien es cierto, muy afortunadamente, que los compuestos naturales ...

- pueden presentar ESTRUCTURAS UNICAS,

impensables para el químico,...

- pueden ser TAN ACTIVOS, ... TAN POTENTES, ... TAN

TÓXICOS, …como los fármacos de síntesis,…






Salamanca Ciudad Europea de la Cultura 2002

Salamanca,… ... que enhechiza a vontade de tornar lá, nas pessoas que da brandura de sua vida cotidiana tem gostado. Miguel de Cervantes

Universidad de

Salamanca

!! muito obrigado ¡¡

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