prise en charge des patients en é chec pierre-marie girard hôpital st antoine & imea, paris...

of 65 /65
Prise en charge des patients en échec Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine & IMEA, Paris

Upload: igerne-rey

Post on 03-Apr-2015

114 views

Category:

Documents


3 download

TRANSCRIPT

  • Page 1
  • Prise en charge des patients en chec Pierre-Marie Girard Hpital St Antoine & IMEA, Paris Pierre-Marie Girard Hpital St Antoine & IMEA, Paris
  • Page 2
  • Prise en charge des patients en chec Prvenir les situations dchec dit avanc Stratgies dattente ?: Interruption complte Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirtroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs dattachement, Inhibiteurs dintgrase, Inhibiteurs de maturation
  • Page 3
  • Prise en charge des patients en chec Prvenir les situations dchec dit avanc Stratgies dattente ?: Interruption complte Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirtroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs dattachement, Inhibiteurs dintgrase, Inhibiteurs de maturation
  • Page 4
  • Page 5
  • Page 6
  • Page 7
  • Une bonne nouvelle: confirmer.
  • Page 8
  • Lincidence de la multi-rsistance tend diminuer
  • Page 9
  • Objectifs du traitement des patients en multi chec Deux situations Au moins 2 ARV prsums efficace: Obtenir lindtectabilit virale plasmatique Un seul ARV prsum efficace: Rduire significativement la charge virale (> 1 log) Tolrance et Contraintes acceptables Maintenir les CD4 Prvenir les vnements opportunistes Eviter laccumulation de mutations
  • Page 10
  • Prise en charge des patients en chec Prvenir les situations dchec dit avanc Stratgies dattente ?: Interruption complte Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirtroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs dattachement, Inhibiteurs dintgrase, Inhibiteurs de maturation
  • Page 11
  • Impact du maintien dARV rput inefficace selon gnotype VIH Etude Observationnelle 3TC Essai randomis 3TC (avec M184V) Sous analyse essais Toro
  • Page 12
  • Page 13
  • Page 14
  • Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV disease and multiple drug resistance. Etude pilote Foscarnet : induction 6 semaines la posologie de 5g x 2 /j ; si rponse S6, poursuite 5 g x 2 /j sur 2 jours conscutifs par semaine CD4 < 100 /mm3 Charge virale > 50 000 copies/ml HAART stable depuis 8 semaines 3 TAMS + 1 mutation NNRTI + 2 mutations majeures sur les IP ZDV ou d4T dans rgime thrapeutique Canestri et al, Antiviral Therap, 2006
  • Page 15
  • Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV disease and multiple drug resistance CD4 : gain de 28 S6, 60 S12 ARN-VIH : rduction de 1.8 log S6, 0.85 S12 Pas dapparition de nouvelles mutations sur NRTI ou IP Action par le biais dune probable hypersensibilit a la molcule chez les patients ayant des TAMS, + restauration de la sensibilit aux analogues de la thymidine Rsultats similaires retrouvs par Mathiesen et al (AIDS 2004) : 1.8 log S2 Canestri et al, Antiviral Therap, 2006
  • Page 16
  • Page 17
  • Prise en charge des patients en chec Prvenir les situations dchec dit avanc Stratgies dattente ?: Interruption complte Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirtroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs dattachement, Inhibiteurs dintgrase, Inhibiteurs de maturation
  • Page 18
  • Antirtroviraux potentiellement actifs en situation dchec chez des patients dits multitraits (i.e. VIH multimut) Enfuvirtide,CCR5 inhibitors, TNX Tipranavir Darunavir, GSK New NRTI TMC125 (NNRTI) TMC278 PA-457 MK-0518 GS-9137
  • Page 19
  • Page 20
  • Page 21
  • Page 22
  • Page 23
  • Twice as many TPV/r patients achieved VL
  • Page 24
  • Viral load reductions from baseline at Week 48 were significantly greater in TPV/r arm than control Mean VL reduction (log 10 copies/mL) p
  • CAT en cas dintolrance hpatique Hpatite clinique ou ASAT/ALAT > 10 x N: Arrt du Tipra Si autre cause identifie: rintroduction possible aprs normalisation des tests Si pas dautre cause indentifie: pas de r-introduction ASAT/ALAT < 10 x N: poursuite Tipra possible si surveillance clinique et biologique rapproche
  • Page 37
  • Page 38
  • Page 39
  • Page 40
  • Page 41
  • NNRTI de seconde gnration: TMC 125 Etravirine
  • Page 42
  • Page 43
  • Page 44
  • Nouvelle classe dARV: Inhibiteurs de CCR5
  • Page 45
  • Structure enveloppe du VIH et cibles pour linhibition de la fixation et de la fusion Mcanisme daction du TNX-355 Adapt de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602 Fixation Co-rcepteur CCR5/CXCR4 (R5/X4) Inhibiteurs CCR5 Fusion Virus-Cellule Inhibiteurs Fusion gp41 gp120 Boucle V3 Fixation CD4 Membrane cellule TNX-355 Inhibiteurs de lattachement 141
  • Page 46
  • Page 47
  • Essai de phase IIb (Pfizer A400 1029) randomis, en double aveugle contre placebo Slection et randomisation Traitement optimis + MARAVIROC (150 mg bid) Traitement optimis + MARAVIROC (150 mg qd) Traitement optimis + Placebo Critre principal defficacit J0 4-6 semaines S2448 semaines Critres de slection : souche duale/mixte X4/R5, ou X4 ou tropisme phnotypique indtermin patients pr-traits et/ou avec rsistances multiples au moins 1 ARV actif dans traitement optimis (3 6 ARV) Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215 Maraviroc : rsultats 24 semaines dun essai chez des patients prtraits, infects par une souche duale/mixte X4/R5 (1) 136
  • Page 48
  • Efficacit 24 semaines pour les 167 patients valus avec souche initiale duale/mixte parmi 190 patients randomiss dont 186 traits : exclusion de lanalyse de 19 patients (X4, n = 8 ; R5, n = 1 ; tropisme indtermin, n = 10) Rsultats S24 Placebo + TO n = 58 MVC qd + TO n = 57 MVC bid + TO n = 52 Diminution moyenne de CV (log 10 c/ml)-0,97-0,91-1,20 Diffrence de rduction de CV entre les bras (log 10 c/ml) (IC 97,5 %) +0,06 (-0,53 ; +0,64) -0,23 (-0,83 ; +0,36) CV < 400 c/ml CV < 50 c/ml 24,1 % 15,5 % 24,6 % 21,1 % 30,8 % 26,9 % Diminution moyenne CV (log 10 c/ml) chez les patients recevant enfuvirtide -0,89-1,26-1,44 Evolution des CD4 (/mm 3 )+36+60+62 Evolution des CD4 (/mm 3 ) si tropisme X4 lors de lchec virologique -104 (n = 2) +48 (n = 12) +33 (n = 12) Maraviroc : rsultats 24 semaines dun essai chez des patients prtraits, infects par une souche duale/mixte X4/R5 (2) Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215 137
  • Page 49
  • 118 patients prtraits, CV 5 000 c/ml, Tropisme R5 Gnotype et phnotype de rsistance pour slectionner le traitement optimis J0 J14S24 S48 Poursuite traitement ARV en cours Randomisation (stratification sur utilisation ENF et CD4 < ou 50/mm 3 ) + Placebo + Vicriviroc 5 mg qd + Vicriviroc 10 mg qd + Vicriviroc 15 mg qd Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (1) Traitement ARV optimis (TO) Objectif primaire : activit antivirale du Vicriviroc (VCV) J14 (puissance suffisante pour dtecter une diffrence de rduction de CV 0,7 log 10 c/ml J14) Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217 138
  • Page 50
  • Diminution moyenne ARN VIH (log 10 c/ml) S24 (ITT) Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (2) % CV < 400 c/ml et < 50 c/ml S24 Placebo11 %7 % VCV 5 mg43 %26 % VCV 10 mg53 %40 % VCV 15 mg47 %27 % Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217 139
  • Page 51
  • Tropisme Au screening : Tropisme R5 exclusif = 118 (100 %) A J0 : Tropisme R5 exclusif = 102 (86 %), Mixte/Duale = 12 (10 %), Non disponible = 4 Sous traitement, changement de tropisme chez 13/106 patients : 1 placebo, 7 VCV 5 mg, 3 VCV 10 mg, 2 VCV 15 mg Rponse virologique (ARN VIH log 10 c/ml) S24 ; VCV 10 + VCV 15 Tropisme R5 J0 (n = 71) - 1,83 Tropisme mixte/dual J0 (n = 10)- 0,77 p = 0,01 Effets indsirables : pas de diffrence dans la frquence des EI de grade 3 et 4 entre les groupes, aucun cas de convulsions Survenue de cancers Groupes VCV : 5/83 [maladie de Hodgkin (n = 2), lymphome (n = 2), cancer gastrique (n = 1)] Groupe placebo : 2/28 dont 1/2 ayant t switch pour VCV 10 mg pendant 3 mois, avec survenue du cancer 1 mois aprs larrt du VCV Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (3) Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217 140
  • Page 52
  • Nouvelle classe dARV: Inhibiteur dattachement
  • Page 53
  • TNX-355 : essai de phase II (1) 82 patients prtraits par les 3 classes, ARN VIH 10 000 c/ml, CD4 50/mm 3, Slection TO sur test rsistance Etude randomise en double aveugle Switch pour TNX-355 + nouveau TO en ouvert possible si chec virologique (diminution CV < 0,5 log 10 c/ml depuis J0) TNX-355 15 mg/kg* + TO n = 27 TNX-355 10 mg/kg** + TO n = 28 Placebo + TO n = 27 * 1 perfusion toutes les 2 semaines ** 1 perfusion/semaine pendant 8 semaines puis toutes les 2 semaines Si chec virologique TNX-355 15 mg/kg* + nouveau TO TNX-355 15 mg/kg* + nouveau TO TNX-355 15 mg/kg* + nouveau TO Randomisation Norris D., IAC 2006, Abs. THLB0218 142
  • Page 54
  • Dlai perte rponse virologique = 253 j pour TNX-355 15 mg/kg versus 230 j pour TNX-355 10 mg/kg versus 0 j pour placebo Tolrance clinique et biologique non diffrente entre TNX-355 et placebo, pas dEIG, pas de raction au site de perfusion Critre principal = rduction CV S24 (analyse en LOCF) Rduction moyenne CV (log 10 c/ml) * * ** * =0,75 log 10 c/ml (p = 0,003) ** =0,96 log 10 c/ml (p < 0,001) ** -1,4 -1,2 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 TNX-355 15 mg/kg TNX-355 10 mg/kgPlacebo S24S48 Norris D., IAC 2006, Abs. THLB0218 143 TNX-355 : essai de phase II (2)
  • Page 55
  • Nouvelle classe dARV: Inhibiteurs dIntgrase
  • Page 56
  • Essai international (hors Europe), phase IIb, randomis Patients nafs dARV (CV > 5 000 c/ml, CD4 > 100/mm 3 ) Comparaison de 5 bras (8 patients par bras de MK-0518 ayant reu 10 jours de monothrapie pralable par MK-0518) Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214 Semaines % patients avec CV < 400 c/ml (NC = F) 0248121624 0 20 40 60 80 100 % CV < 400 c/ml TDF/3TC + MK-0518 100 mg bid (n = 39) TDF/3TC + MK-0518 200 mg bid (n = 40) TDF/3TC + MK-0518 400 mg bid (n = 41) TDF/3TC + MK-0518 600 mg bid (n = 40) TDF/3TC + EFV (n = 41) Inhibiteur dintgrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb chez NAIFS
  • Page 57
  • Semaines Patients avec CV < 50 c/ml (%) * Diffrence significative (p < 0,001) S4 et S8 entre chaque dose de MK-0518 et le bras EFV % CV < 50 c/ml MK-0518 100 mg bid MK-0518 200 mg bid MK-0518 400 mg bid MK-0518 600 mg bid EFV Inhibiteur dintgrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb chez NAIFS Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214
  • Page 58
  • Tolrance satisfaisante : effets indsirables modrs et pas plus frquents quavec EFV un seul arrt pour augmentation ASAT/ALAT Inhibiteur dintgrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb chez NAIFS Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214
  • Page 59
  • Page 60
  • Nouvelle classe dARV: Inhibiteurs de la maturation
  • Page 61
  • Novel Maturation Inhibitor, PA-457 Orally bioavailable; 70-hour half-life in HIV-infected patients Treatment response correlated with plasma exposure and trough concentration Linear pharmacokinetics with multiple dosing; low interpatient variability Maximum response not seen yet with doses studied In vitro resistance studies confirm mode of action No resistance seen to date in short-term clinical studies Smith P, et al. CROI 2006. Abstract 52.
  • Page 62
  • Page 63
  • Conclusion (1): nouveaux ARV en dveloppement actif Inhibiteur de la maturation PA 457 Inhibiteur dIntgrase MK-0518 GS-9137 Inhibiteurs dentre Inhibiteurs deCXCR4 AMD070 KRH 3955 KRH 3140 Inhibiteurs de CCR5 Maraviroc Vicriviroc Inhibiteurs de Fusion TRI-1144 TRI-999 Inhibiteur de lattachement PRO 140 TNX 355
  • Page 64
  • Conclusion (2) Diagnostiquer tt les chappements/checs virologiques Diagnostiquer les dterminants individuels de lchec Tirer profit du dveloppement dynamique des nouveaux antirtroviraux: essais thrapeutiques, accs prcoces pr-AMM
  • Page 65
  • BACK UP