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Prise en charge de la colite aiguë grave David Laharie, CHU de Bordeaux

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Page 1: Prise en charge de la colite aiguë grave´me-d... · • Forme compliquée • Ancienneté de la maladie • Risque de cancer • Maladie de Crohn • Désir de grossesse • Expertise

Prise en charge de la colite aiguë grave

David Laharie, CHU de Bordeaux

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Préambule

• Sémantique

– Colite aiguë grave (CAG) : RCH

– Ou poussée aiguë sévère de RCH (ASUC)

• Etiologie :

– RCH

– Autres (infection, ischémie, médicament)

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Prévalence de la poussée sévère

• 15-25 % des RCH

• Survenue à n’importe quel moment de

l’évolution de la maladie :

– inaugurale dans 21 % des cas

– jusqu’à 42 ans après le diagnostic

Edwards et al, Gut 1963Dinesen et al, JCC 2011

Gustavsson et al, Am J Gastro 2007

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Mortalité de la RCH sévère

Truelove SC & Witts LS. BMJ 1955Arnott ID et al, DDW 2010

Mor

talit

é (%

)34

27

0 10

5

10

15

20

25

30

35

1952 1962 1978 2008

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Définition de la CAG :1. Critères de Truelove et Witts

Activité Minime SévèreNb de selles ≤ 5 > 5Rectorragies Traces Importantes

Température (°C) < 37,5 ≥ 37,5Pulsations (/’) < 90 ≥ 90VS (mm 1eh) < 30 ≥ 30

Hb (g/dL) > 10 ≤ 10

Truelove & Witts. BMJ 1955Travis S et al, JCC 2008

Recommandation ECCO : grade C

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Définition de la CAG2. Critères d’Oxford modifiés

Activité Minime SévèreNb de selles (A) ≤ 5 > 5

Rectorragies Traces ImportantesTempérature < 37°5 ≥ 37,5°Pulsations < 90/’ ≥ 90/’

VS < 30 mm 1eh ≥ 30 mm 1ehHb > 10 g/dL ≤ 10 g/dL

Albuminémie > 35 g/L ≤ 35 g/L

Chapman RW et al, Gut 1986

CAG définie par A + 1 des autres critères

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Score de Lichtiger

0Non

1Oui

Traitement antidiarrhéique

Incontinence fécale

0Non

1Oui

3100%

2> 50%

1< 50%

00

Rectorragies visibles (% du nb de selles)

1Oui

0Non

Diarrhées nocturnes

4≥ 10

37–9

25–6

13–4

00–2

ScoreDiarrhées (nombre par 24h)

3Sévère/intense

2Minime-modérée/diffuse

1Minime/localisée

0Non

Tension abdominale

5Très mauvais

4Mauvais

3Moyen

2Bon

1Très bon

0Parfait

Etat général

3Sévère

2Modérée

1Minime

0Non

Douleurs abdominales

Lichtiger et al. NEJM 1994; 330: 1841-5Lichtiger S et al, NEJM 1994

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En pratique

Une poussée de RCH avec au moins 6

évacuations par 24 heures et des signes

généraux et/ou biologiques doit être

considérée comme une poussée sévère.

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C.difficile et MICI

CDAD cases/1000 admissions1996 - 2003 Annual incidence of CDAD

Rodemann et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007

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Infection à C. difficile et RCH

• Augmentation de la prévalence de l’infection àC. difficile sur MICI

• Patients sous immunomodulateurs et AB

• C. difficile + MICI- Augmentation du taux de colectomie

- Augmentation du taux de décès

Joseph et al, Clin Gastro Hepatol 2007Ananthakrishnan et al, Gut 2008

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Endoscopie de la CAG

• Une recto-sigmoïdoscopie souple suffit– Sans préparation– Risque perforatif minime

• Examen ano-périnéal• Réalisation de biopsies diagnostiques

– Histologie (granulomes)– Bactério/Viro/Parasitologie

• Recherche de signes endoscopiques de gravité (dans le R dans 89% des cas)

Leiper K et al. Baillieres Clin Gastroenterol 1997Carbonnel F et al. DDS 1994

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Signes endoscopiques de gravité

Ulcerations creusantesavec mise à nu de la musculeuse

Abrasion muqueuse totale

Carbonnel F. Dig Dis Sci 1994

Ulcérations en puits

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20/46 (43%)

41/46 (89%)

23/36 (64%)

6/34 (18%)

Localisation des signes endoscopiques de gravité de la RCH

Carbonnel F. Dig Dis Sci 1994

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Prognostic value of SEL

4/6 5/1510/152/9

P=NSP=NS

67% 67%

22%33%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

SEL No SEL

placeboIFX

Jarnerot G et al, Gastro 2005

Three-month colectomy rate according to SEL at baseline

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Treatment failure rate according to SEL at baseline

0%

20%

40%

60%

80%

100%

SEL No SEL

CicloIFX

55 56 71 45

NS NS

N : 38 45 17 11

Laharie et al, Lancet 2012

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Intérêt réel de l’endoscopie

La réalisation de biopsies permettant • le diagnostic différentiel :

– MICI / colite infectieuse– RCH / MC

• le diagnostic de surinfection d’une MICI (CMV +++)

Schumacher G et al. Scand J Gastroenterol 1994

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Autres examens morphologiques justifiés

• ASP + coupoles quotidien :– Colectasie– Perforation

• TDM : – Extension de la colite– Recherche d’une complication

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Mélanie, 24 ans

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Enjeux du traitement médical

Objectif n°1 : sauver le malade

Objectif n°2 : sauver son côlon

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Forme d’emblée compliquée

– Perforation, péritonite

– Rectorragie massive

– Mégacolon toxique (?)

Indications de colectomie en urgence

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Traitement initial de la poussée sévère de RCH

• Hospitalisation

• Corticoïdes intraveineux :– Méthylprednisolone ≥ 0,8 mg/kg/j

• Prise en charge d’emblée médico-chirurgicale

Grade D

Grade B

Grade D

Travis et al, J Crohn Colitis 2008

Grade D

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• La base : – Corticoïdes intraveineux (1-2 fois/jour)– Anticoagulation préventive

• Les options :– Mise au repos du tube digestif– Support nutritionnel– Antibiothérapie – Corticoïdes locaux

Traitement intra-veineux intensif

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• 50-70 % de réponse en 5-7 jours

• Prédiction de l’échec dès J3 :

– Nb de selles et CRP (Oxford & Fulminant colitis

index)

– ASP

– Hypoalbuminémie

Efficacité du régime de Truelove

Truelove S et al, Lancet 1978D’Haens G et al, Gastro 2001

Travis S et al, Gut 2011

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Efficacité des corticoïdes après J7

Lichtiger S et al, NEJM 1994

Colectomyn = 4

Responsen = 5

i;.v. CycloN = 5

No responsen = 9

Placebon = 9

Refractory UCn = 20 *

Colectomyn = 1

Oral Cyclon = 8

Responsen = 9

Colectomyn = 2

No responsen = 2

Ciclosporine IVn = 11

* : after at least 7 days i.v. steroids

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Options après échec des corticoïdes

• Colectomie

• Ciclosporine

• Infliximab

• Tacrolimus

Travis S et al, J Crohn Colitis 2012

Grade C

Grade B

Grade B

Grade B

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Critères décisionnels

• Forme compliquée• Ancienneté de la maladie • Risque de cancer• Maladie de Crohn• Désir de grossesse• Expertise de l’équipe médico-chirurgicale• Choix du malade

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Colectomie de sauvetage

• Traitement de référence de la RCH grave après échec des corticoïdes

• Objectif : sauver la vie du malade au prix d’un sacrifice viscéral

• Modalités : colectomie avec anastomose iléo-anale en 2 ou 3 temps, avec double stomie temporaire

• Mortalité < 2 %

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Mortalité de la RCH au Royaume-Uni (1998-2000)

Roberts SE et al, BMJ 2007

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Morbi-mortalité de la colectomie pour RCH selon la durée de

l’hospitalisation pré-opératoire

Kaplan et al, Gastro 2008

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Mortalité de la CAG selon l’âgeAudit britannique (09/2007 – 08/2008) n=863 CAGTaux de mortalité :

– 1,2 %– Correlé à l’âge (p < 0,001)

Arnott ID et al, DDW 2010

16-190

Age à l’admission (années)

Mor

talit

é (%

)

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 > 90

2

4

6

8

10

12

p<0,001

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Colectomie avec AIA

32

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Complications après AIApour RCH

Shen B et al. Am J Gastroenterol 2005 ; 100 : 2796-807

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AIA : résultats à moyen terme

Michelassi F et al. Ann Surg 2003 ; 238 : 433-45

Étude prospective observationnelle, n = 391 ; Homme 56 %Age 33,7 ± 10,8 ans ; Suivi moyen 33 (extr 0 – 180) mois

Nombre moyen de selles par 24 Heures. (noir : nocturnes ; grises : diurnes)

Pourcentage de patients utilisant des ralentisseurs du transit

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Options après échec des corticoïdes

• Colectomie

• Ciclosporine

• Infliximab

• Tacrolimus

Travis S et al, J Crohn Colitis 2008

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% réponse 8682 64 84

n

n répondeurs

35

32

Van Assche2mg/kg/j

11

9

Lichtiger4mg/kg/j

14

9

D’Haens4mg/kg/j

CAG : réponse initiale à la ciclosporine

38

32

Van Assche4mg/kg/j

Lichtiger S et al, NEJM 1994D’Haens G et al, Gastro. 2001

Van Assche G et al, Gastro. 2003Laharie D et al, Lancet 2012

85

55

47

Laharie2mg/kg/j

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Colectomie à long terme après ciclosporine

Moskovitz et al. CGH 2004

% d

e m

alad

es n

on c

olec

tom

isés

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Bridge ciclosporine - azathioprine

Cohen R et al, Am J Gastroenterol 1999

Pro

babi

lité

d’év

iter

la

col

ecto

mie

(%

)

P=0,04

40%

66%

0%

20%

40%

60%

80%

CsA (5-ASA) (n=15) CsA + AZA/6MP (n=27)

N=42Suivi 66 mois

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Tolérance de la ciclosporine au cours de la RCH sévère

• Effets indésirables graves : 15-20 %– HTA– Toxicité rénale : 18 %– Crises comitiales– Infections

• Décès : – 3/86 (4mg/kg/j)

• Arrêt du traitement : 5 %

Van Assche et al, Gastro. 2003Arts et al. IBD 2004

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Options après échec des corticoïdes

• Colectomie

• Ciclosporine

• Infliximab

• Tacrolimus

Travis S et al, J Crohn Colitis 2008

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Jarnerot G et al. Gastro. 2005

1 perfusion à J0 :- IFX (4-5 mg/kg)

- placebo

RCH cortico-résistante :infliximab vs. placebo

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Colectomie à long terme après IFX pour RCH grave

Gustavsson et al. APT 2010Seow et al. Gut 2009

N=115

No. o f patients at risk

24 1 4 8 22 1 6 4 0

I nfliximabPlacebo

Time in months

0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6

Prob

abili

ty n

ot o

pera

ted

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Infliximab Placeb o

p = 0.0 08 ( log ran k - test)

IFX: 24 14 8 2Pcb: 21 6 4 0

0 12 24 36

Surv

ival

off

col

ecto

my

p = 0.008

infliximab--- placebo

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Quel traitement médical de 2e ligne : Ciclosporine ou infliximab ?

• 1e critère : traitement antérieur par thiopurine

– Échec ou intolérance : pas de bridge possible avec la Ciclo ; indication IFX

– Naïf : Ciclo ou IFX

• Résultats proches (efficacité / tolérance)

• Expérience des équipes

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Essai CYSIF

Période d’étude

-5 0

ScreeningR

7 14 42 98 jours

Cys iv oral

IFX

+ azathioprine

+ azathioprine

Laharie D et al, Lancet 2012

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Objectif principal : échec du traitement

Echec du traitement :- Non réponse à J7- Rechute entre J7 et J98- Colectomie- Décès- SAE- Non rémission à J98

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Objectif principal : échec du traitement

Echec du traitement :- Non réponse à J7- Rechute entre J7 et J98- Colectomie- Décès- SAE- Non rémission à J98

p=0.4960%54%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Cys (n=55) IFX (n=56)

Différence Cys vs. IFX : -6,4% (IC95% : - 24,8 à 12,0 %)

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Taux de réponse à J7

p=0,97

85,4 % 85,7 %

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Cys (n=55) IFX (n=56)

Différence de taux de réponse à J7 Cys vs. IFX: - 0,3 % (IC à 95% : -13,3 à 12,8 %)

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Evolution du score de Lichtiger entre J0 et J6

0

2

4

6

8

10

12

14

J0 J1 J2 J3 J4 J5 J6

CysIFX

Délai médian [IQR] d’obtention de la réponse clinique IFX : 4 [3-6] jours vs. Cys : 5 [4-7] jours

p=0,046

** ** *

*

*

*: 0,05>p>0,01**: p<0,01

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Colectomie

Days since randomization

988470564228140

Cole

ctom

y-fre

e su

rviv

al 1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

arm

Cys

IFX

p=0,66IFX : 21± 5 %Cys : 18 ± 5 %

Taux

de

surv

ie s

ans

cole

ctom

ieTaux de colectomie

0 14 28 42 56 70 84 98Jours depuis la randomisation

CysIFX

% de malades 56 53 50 46 46 46 45 41à risque 55 52 50 46 45 45 45 42

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Effets indésirables graves

Evénements (J0-J98) Cys(n=55)

IFX(n=56)

Décès 01 0Cardio-vasculaire 11 12

Infection 5 4Rénal 0 0Hépatique 0 43

Pulmonaire 14 0Aggravation de la RCH 2 7Autres 0 1Total n événements

n patients % pts

98

15 %

1714

25 %1 Homme de 66 ans décédé durant le suivi (J137) d’un infarctus du myocarde.2 Thrombose veineuse.3 Elévation des transaminases conduisant à l’arrêt du traitement (2 liées à l’azathioprine).4 Suspicion de pneumonie non confirmée.

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CYSIF : conclusions

• La ciclosporine n’est pas plus efficace quel’infliximab en traitement de la RCH sévèrecorticorésistante.

• Réponse clinique dans plus de 80 % des casdans un délai d’une semaine.

• Taux de colectomie à trois mois similaires.

• Bonne tolérance des deux traitements dans unepopulation de malades très graves.

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Ciclo. ou IFX : en pratique

PRO Ciclo.- Age jeune- RCH récente- Naïf AZA- EG conservé- 3e ligne possible

PRO IFX- Confusion avec MC- Echec ou intolérance AZA - Poussée très sévère- Pas de 3e ligne possible

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Après échec de la 2e ligne

• Dans un délai de 4-7 jours

• Traitement de 3e ligne non recommandé, à

l’exception de centres de référence

• Risque majeur à empiler les immuno-modulateurs

• Colectomie Grade D

Travis S et al. JCC 2008

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Traitement médical de 3e ligne ?

Leblanc S et al, UEGW 2008

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36Mois

Survie sa

ns colectomie (%

)

CYS  IFX

IFX  CYS

n 6521

317

194

153

142

91

61

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La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue Les MICI à l’AGA 2013 - D'après Xxxxx. et al, ...

Toxicité de la ciclosporine et mortalité dans le traitement de la RCH grave

Les MICI à l’AGA 2013 - D'après Ordas I et al., Su1132, actualisées

• Méthode– Étude rétrospective multicentrique espagnole (n = 668 RCH graves)– But : évaluer la mortalité globale et la toxicité de la ciclosporine

Traitement de 2e ligne n % de décès Causes de décès

Aucun 14 100RCH (11)*

Infection (3)

Ciclosporine 411 1,9RCH (2)*

Infection (6)**

Infliximab 98 1 Infection (1)***

Colectomie 129 17,8RCH (14)*

Infection (9)

* perforation, mégacolon toxique ou hémorragie** dont 1 aspergillose ; *** septicémie à pyo

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Hospitalisation (J0)

méthylprednisolone 0,8 mg/kg/j De J1 à J5-7

ciclosporine IV infliximab

CAG : stratégie thérapeutique

colectomie

colectomie

2e ligne

ou

Succès Échec

colectomie

Au 10-12e jour

si complication

Au 3-5e jour

Succès Échec

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C.difficile et MICI

CDAD cases/1000 admissions1996 - 2003 Annual incidence of CDAD

Rodemann et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007

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Ananthakrishnan A et al. Gut 2007

C.difficile et MICI

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Endoscopie de la CAG

• Une recto-sigmoïdoscopie souple suffit– Sans préparation– Risque perforatif minime

• Examen ano-périnéal• Réalisation de biopsies diagnostiques

– Histologie (granulomes)– Bactério/Viro/Parasitologie

• Recherche de signes endoscopiques de gravité

Leiper K et al. Baillieres Clin Gastroenterol 1997Carbonnel F et al. DDS 1994

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Signification des signes endoscopiques de gravité

Survie (en mois) sans colectomie pour RCH sévère sous CsA

Cohorte de Paris (n=118)

Cacheux W et al, AmJG 2007

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Colectomie à long terme après IFX pour RCH grave

Gustavsson et al. APT 2010Seow et al. Gut 2009

N=115

No. o f patients at risk

24 1 4 8 22 1 6 4 0

I nfliximabPlacebo

Time in months

0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6

Prob

abili

ty n

ot o

pera

ted

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Infliximab Placeb o

p = 0.0 08 ( log ran k - test)

IFX: 24 14 8 2Pcb: 21 6 4 0

0 12 24 36

Surv

ival

off

col

ecto

my

p = 0.008

infliximab--- placebo

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Combination AZA + IFX in steroid-refractory ASUC

N=115 (including 42 severe cases) Seow et al. Gut 2009

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Combination IFX + AZA vs. monotherapy in UC: SUCCESS

Panaccione R. et al, ECCO 2011

Remission rate at week 16

p=0.813

p=0.032

p=0.017Pa

tient

s (%

)

24 22

40

0

20

40

60

80

100

AZA (n=76)

IFX (n=77)

AZA + IFX(n=78)