Primárne lymfómy CNS (PCNSL)

M.Petrilák, VOÚ a.s.

Definícia-PCNSL

l extranodálny NHL kraniospinálnej osi ( mozog, leptomeningy, miecha, oči) bez postihnutia mimo CNS

l zriedkavé formy- indolentné NHL - mozgová lymfomatóza - neurolymfomatóza - primárny intraokulárny lymfóm - lymfómy dura mater

Epidemiológia l incid. - 0,5 /100 000 / rok

l 1-2% extranodal. NHL

l 4% novodiagnostikovaných mozgových nádorov

l nárast incidencie – posledných 30 rokov

l medián veku: 61 rokov / 30 rokov –AIDS

l 2% pacientov s AIDS- AIDS asociovaná choroba

Patológia a varianty PCNSL

l 95% DLBCL

l Burkittov lymfóm

l Lymfóm marginálnej zóny

l SLL/CLL

l T- bunkové lymfómy

Klinické príznaky

Bataille B, et al: Primary intracerebral malignant lymphoma: A report of 248 cases. J Neurosurg 92:261-266, 2000

Diagnostika PCNSL

International PCNSL Collaborative group Guidelines

l PET? - systémové ochorenie7%, falošná pozitivita 13% l 20-40% leptomeningeálna infiltr., 5% očná infiltr. Abrey LE, et al: Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary central nervous system lymphoma. J Clin Oncol 23:5034-5043, 2005

Patológia Klinika Laboratórne Zobrazovacie Biopsia, histológia, hodnotenie patológa

Kompletné fyzikálne + neurolog. vyšetrenie

HIV serológia Kontrastné MRI mozgu

Očné vyšetrenie + vyšetrenie štrbinovou lampou

CSF cytológia, flow cytometria IgH PCR

CT – hrudník, abdomen, pelvis

Imuno- fenotyp

Prognostické faktory (vek,PS...)

24 hodinový zber moču - klírens kretainínu

Trepanobiopsia kostnej drene

Hodnotenie kognitívnych funkcií

USG semenníkov

Prognostické faktory

l Ann Arbor staging- IE, bez progn. významu

International Extranodal Lymphoma Study Group IELSG- parameters associated with poor prognosis:

Ø vek> 60 r. Ø ECOG > 1 Ø LDH elevácia Ø ↑ hladina bielkovin v likvore Ø postihnutie hlbokých častí mozgu (periventrikulárne

oblasti, bazálne ganglia, mozgový kmeň, mozoček)

Prognostické skupiny

Skóre 2-ročný OS

0-1 80% 2-3 48% 4-5 15%

vek> 60 r.

ECOG > 1

LDH elevácia

↑ hladina bielkovin v likvore

postih. hlbokých častí mozgu

Ferreri AJ et al: Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: The International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol 21:266-272, 2003

Management of PCNSL

©2011 by American Society of Hematology

PCNSL- liečebné aspekty

l extrémne rádiosenzitívny a chemosenzitívny nádor

l častý relaps ochorenia

l súčasné štúdie - snaha identifikovať najvhodnejšiu kombinovanú liečbu

l minimalizácia liečbou indukovanej neurotoxicity - významná pozornosť v liečbe PCNSL

Terapeutické stratégie

Reni M, et al. Ann Oncol 1997

Chirurgia v liečbe PCNSL

l odstránenie veľkej TU masy , debulking – bez benefitu prežívania oproti biopsii

l prežívanie po chirurgickej liečbe sólo 1- 4 mesiace

l multifokálne postihnutie, lokalizácia v hĺbke – nemožnosť kompletnej chirurgickej resekcie

l úloha chirurgie – diagnostická, stereotaktická biopsia indikovaná pre všetkých pacientov so symptomatológiou PCNSL

Kortikosteroidy v liečbe PCNSL

l lymfotoxický efekt cez cytoplazmatické steroidné receptory

l podanie dexametazonu - inciálna CR (15%) PR (25%)

l remisia dočasná → vysadenie → progresia

l odporúčane vysadenie liečby 7-10 dní pred biopsiou → falošná negativita

l podávanie po biopsii, indikácia ICH

Rádioterapia sólo v liečbe PCNSL

l difúzna infiltrácia- indikácia WBRT l Boost, >50Gy = ↑ riziko neurotoxicity bez ↑ účinnosti,

lokálne relapsy, riziko >60 rokov l 5r OS = 4%

Nelsion DF et al:NHL of the brain: Can high dose,large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the RTOG;RTOG8315.Int J Radiat.Oncol Biol Phys 23;9-17,1992

Dávka 36-40 Gy ORR 90% Median OS 11,6 mesiaca Relaps v ožarovanom poli

61%

Indikácie rádioterapie sólo

l exkluzívna liečba pri kontraindikácii CHT

l kortikosteroid maintenance po WBRT

l kuratívna metóda - indolentné lymfómy (marginalnej zóny, SLL/CLL)

l príčiny zlýhania - asymptomatická okulárna a CSF

infiltrácia - potenciálny rezervoár ochorenia pri sólo WBRT

Chemoterapia v liečbe PCNSL

Štandardná liečba systémových NHL - Ø prechodné odpovede mozgových lézii Ø časté relapsy Ø leptomeningeálna infiltrácia pri relapse

štyri prospektívne štúdie nepotvrdená superiorita pridania CHOP/CHOD +WBRT versus WBRT sólo CHOP - žiadna úloha v liečbe PCNSL

Chemoterapia- metotrexát

l pacienti so systémovým NHL s relapsom v CNS reagovali na vysoké dávky MTX

l schopnosť vysokodávkovaného MTX preniknúť do CNS – atraktívny pre liečbu PCNSL

l rýchla infúzia vysokej dávky MTX významne zvyšuje hladinu lieku v mozgovomiechovom moku (maximálna terapeutická koncentrácia 4-6 hodina) a zostáva nad minimálnou terapeutickou koncentráciou v CSF po dobu až 24 hodín ( krv / CSF pomer 30:1 )

l MTX režimy - významná superiorita versus RT sólo

HD-MTX režimy

Ø dávka max 8g/m² Ø > 1g/m²→ parenchým Ø > 3g/m²→ CSF Ø 8g/m² monoterapia = 3g/m² polychemoterapia Ø 3,5g/m²- odporúčana dávka v kombinácii

Režim trvanie infúzie 3 hodiny opakovanie cyklu 2 týždne - 3 týždne dávka > 3g/m²

Chemoterapeutické režimy

Ferreri AJM, et al. The Lancet 2009

IELSG 20

79pp., histologicky NHL, CNS, merateľná lézia, 18-75 r., ECOG < 3

MTX 3,5g/m², d1 ( x4 c; á 3 td ) + WBRT

MTX 3,5g/m², d1 araC 2g/m² x 2/d, d 2-3 ( x4 c; á 3 td ) +WBRT

IELSG 20 : účinnosť, toxicita

Ferreri AJM, et al. The Lancet 2009

IELSG 20- median f-up : 30 mesiacov

Ferreri AJM, et al. The Lancet 2009

IELSG 20- median f-up : 46 mesiacov

MTX + araC

Ferreri AJM, et al., The Oncologist 2011

Liečba PCNSL

l HD-MTX / ara - C kombinácia = súčasný štandard

chemoterapie de novo PCNSL

l v dávke MTX 3,5g/m² D1 + ara-C 2g/m² x 2/d D2-3 q21d

Nové lieky

Rituximab

l Rituximab (anti-CD20 monoklonová protilátka) zmenil históriu liečby DLBCL, najčastejšej formy PCNSL.

l Existuje veľa pochybností o jeho schopnosti prieniku HEB. Harjunpaa, et al., L&L 2001; Ruhstaller et al., Ann Oncol 2000; Raizer, et al., ASCO 2000

l Diskutovaná úloha rituximabu v znížení rizika CNS relapsu u DLBCL (R-CHOP French vs. RICOVER-60 trials). Feugier P, et al., Ann Oncol 2004; Boehme V, et al. Blood 2009

l Liečba CNS lymfómov s R sólo – konfliktné výsledky. Raizer JJ, et al., ASCO 2000; Ruhstaller TW, et al., Ann Oncol 2000; Pels H, et al., J Neuro-Oncol 2002

l Účinnosť s HD-MTX, mierne zvýšené ORR (R-MPV). Shah GD, et al. JCO 2007

Temozolomid

l Salvage TMZ → ORR= 31%, median 7 mesiacov. (36 pacientov s r/r PCNSL). Reni M, et al. BJC 2007

l Účinný v kombinácii s rituximabom. Enting RH, et al. Neurology 2004;Wong ET, et al. Cancer 2004

l Sinergický efekt s PARP inhibítormi na myšacích modeloch. Tentori L, et al. Blood 2002

l TMZ + HD-MTX komb. účinná→ ORR: 45% (23 pp. vyšší vek ) Omuro A, et al. JNO 2007

l Prvolíniový TMZ → CR 47% (17 pacientov (62-90 rokov). Kurzwelly D, et al. JNO 2010

Intratekálna chemoterapia l CSF rezervoár tumorových buniek

l použitie IT CHT pri použití HD-MTX sporné

l 2 veľké retrospektívne štúdie nepotvrdili benefit

pridania IT CHT

l výsledky 2 nezávislých ramien 2 štúdii s/bez IT CHT, RR porovn., PFS 21 vs. 12 mesiacov

l indikácia intratekálnej CHT- leptomeningeal. infiltr.

HD-CHT/ASCT

l relaps/refraktérne ochorenie l 60% CR l 2 ročný OS 45% l mortalita 16% l prvolíniová liečba - mladí pacienti, - rezistentné ochorenie l 2 štúdie - NCT01011920, NCT00863460 pp. CHT→SD,PR→WBRT vs. HD-CHT/ASCT

Konsolidačná rádioterapia

l reziduálne ochorenie po primárnej CHT l sporné odporúčanie pri dosiahnutí CR l CALGB 50202, 44pp., fáza 2 - HD-MTX +TMZ+R→

konsolidácia HD ara - C + HD VP16, 4 ročný PFS 50%, OS 67% l G - PCNSL-SG1, 551pp. fáza 3 – HD - MTX→ CR→

WBRT vs. observácia , PFS 18 vs.12 mesiacov, OS nepotvrdené l redukcia dávky 23 - 30 Gy rovnaké výsledky Ferreri AJ, et al.,Consolidation radiotherapy in PCNSL. Int Jradiat Oncol Biol Phys 2011;80(1);169-175

G-PCNSL-SG-1, random. fáza III, 551pp noninferioritná štúdia

Relaps

l vek, PS, lokalizácia, 1-líniová liečba, trvanie odpovede l WBRT po CHT sólo l reindukcia HD-MTX ( odpoveď > 12 mesiacov ) l kombinované salvage režimy, HD-CHT/ASCT l klinické štúdie l extra CNS diseminácia 3-7%- konvenčná CHT

Nové klinické štúdie

Take Home Messages l Štúdie IELSG #20 and G-PCNSL-SG -1 nová éra

randomizovaných štúdií v liečbe PCNSL.

l Potrebné štúdie hodnotiace jednotlivé lieky pri r/r PCNSL

l Režim MTX + araC podporený vysokou úrovňou dôkazov odporúčaný ako kontrolné rameno v randomizovaných šúdiach.

l Konsolidačnú WBRT nutné optimalizovať.

l HDCHT/ASCT experimentálna strategia , ktorá si zaslúži byť hodnotená v randomizovaných štúdiach.

l Lepšie poznanie farmakogenetiky a markerov predikujúcich toxicitu = zlepšenie tolerability a účinnosti liečby