Primer eml őcarcinomák és metasztázisaik

immunfenotípusának vizsgálata

Lukács Lilla Vanda, Szász A. Marcell, Tőkés Anna-Mária, Kiss Orsolya,

Lőrincz Tamás, Kulka Janina

Az emlőrákok újabban azonosított típusai

• „luminalis A”• „luminalis B”

• prognózis• megfelelő terápia• „luminalis B”

• HER2 típusú• tripla negatív

• megfelelő terápia• terápiás válasz• metasztázis helye

Az emlődaganatok metasztázisai:

• Primer diagnóziskor 25%• Boncoláskor 70%• Az emlődaganatok fő haláloka• Szervspecifikus, összetett, több

• Csont• Agy• Tüdő• Szervspecifikus, összetett, több

lépcsős, nem random folyamat• Tumor-stroma kölcsönhatások

fontos szerepe („seed and soil” hypothesis)

• Tüdő• Máj• Egyéb lokalizáció

Saját összegyűjtött anyagunkban az alábbi kérdésekre kerestünk választ:

Kominsky et al. J Clin Oncol 2006;24:2227-9. A „bone” fide predictor of metastasis? Predicting breast cancer metastasis to bone.

Smid et al. Cancer Res 2008;68:3108-14. Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse

Wu JM et al. Clin Cancer Res 2008;14:1938-46 Heterogeneity of breast cancer metastases: comparison of therapeutic target expression and promoter methylation between primary tumors and their multifocal metastases.

Az utóbbi évek irodalmi adatai arra utalnak, hogy az emlőrákok változtathatják immunfenotípusukat az áttétképzés során .

kérdésekre kerestünk választ:

• Milyen gyakran és hogyan változik a metasztázis immunfenotípusa a primer tumorhoz képest?

• Az áttét szervi lokalizációja függ-e a primer daganat típusától?

• Az áttétek megjelenéséig eltelt idő mutat-e összefüggést az áttét helyével?

Betegek

• 33 csontáttét

• 19 tüdőáttét

• 14 központi idegrendszeri áttét • 14 központi idegrendszeri áttét

• 49 megfelelő primer emlőrák (17 esetben nem tudtuk megvizsgálni a primer tumort)

Módszerek I.

• TUKEB 185/2007

• Metasztázisok felkutatása (a patológiai osztályok archívumainak áttekintése 10 évre visszamenőleg):

– SE Ortopédiai Klinika– SE Ortopédiai Klinika– OKTPI (Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet)

– OITI (Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet)

• Primer emlődaganatok felkutatása az ország területén 10 hónap alatt (Rákregiszter)

Módszerek II.

A reprezentatív paraffinos blokkokból 2-2 db, 2 mm átmérőjű szövethengert helyeztünk szövethengert helyeztünk az előre elkészített szöveti multiblokkokba (tissue microarray, TMA). (Histopatológia Kft. Pécs)

Módszerek III.

• HE metszetek a TMA-ból• Immunhisztokémia:

Ventana immunfestő automataautomata

• antitestek: – ösztrogén receptor (ER),– progeszteron receptor(PgR), – HER2 (CB11 antitest), – Ki67

• „Luminalis A”• ER/PgR ⊕⊕⊕⊕• HER2 –• Ki67 < 20% (proliferációs ráta)

• „Luminalis B”• ER/PgR ⊕⊕⊕⊕ és

Az immunhisztokémiai reakciók eredményei alapján következtettünk a tumorok genotípusára.

• ER/PgR ⊕⊕⊕⊕ és• HER2 ⊕⊕⊕⊕ és/vagy • Ki67 > 20%

• „HER2 típusú”• ER/PgR - és• HER2 ⊕⊕⊕⊕

• Tripla negatív • ER/PgR –• HER2 –

Perou et al. Nature. 2000 17;406(6797):747-52. Molecular portraits of human breast tumours.

Eredmények I.

• Feldolgozás során szövetveszteség →

• 44 esetben tudtuk összehasonlítani a primer emlőrákot és a metasztázisát:primer emlőrákot és a metasztázisát:– 28 emlő és csont– 7 emlő és tüdő– 9 emlő és KIR

Összesített eredmények

• 49 primer emlőrák • 66 áttét

"luminalis A"39%

tripla negatív37%

"luminalis A"17%

ER/PR+39%

"luminalis B"16%

HER 28%

37%

"luminalis B"18%

HER 29%

tripla negatív56%

ER/PR+55%

ER/PR negatív

45%

ER/PR+36%

ER/PR negatív

64%

Eredmények II.

Csontáttétet adó primer emlőrákok (32)

Csontáttétek (33)

"luminalis A"21%

Tripla

Her26%

A csontáttétet adó primer emlőrákok fele típust váltott, ezek többsége (71%) tripla negatív lett.

"luminalis B"12%

HER 26%

tripla negatív61%

"luminalis A"48%

"luminalis B"15%

Triplanegatív

31%

Primer emlőrák: ER pozitív

[csont5 A6]

Megfelelő csontáttét: ER negatív

[csont5 B6]

Eredmények III.

Tüdőáttétet adó primer emlőrákok (7)

Tüdőáttétek (19)

"luminalis B"29%

"luminalis A"21%

A tüdőáttétet adó 7 primer emlőrák típusa nem változott.

tripla negatív71%

"luminalis B"10%

tripla negatív69%

Emlőrák HE Tüdőáttét HE

Eredmények IV.

KIR-áttétet adó primer emlőrákok (10)

KIR-áttétek (14)

"luminalis A"

tripla negatív30%

tripla negatív28%

ER/PR+, HER2 -,

Ki67>20%

tripla negatív

A KIR-áttétet adó primer emlőrákok fele típust váltott.

„luminalis B”:ER/PgR ⊕⊕⊕⊕ ésHER2 ⊕⊕⊕⊕ vagy Ki67 > 20%

"luminalis A"40%

"luminalis B"10%

HER 220%

"luminalis B"44%

HER 228%

Ki67>20%

HER2 pozitív

KIR3 CB11 TMA blokk A2 eset HE festés

CB11 score 1PR -ER - Ki67 35%

Emlőrák: tripla negatív [KIR1 B1]

Ki67 70%CB11 score 3PR -ER -

KIR-áttét: HER2 típusú [KIR1 A2]

Eredmények V.

Átlagos áttétképzési idők:

• Csont: 4 év (0-20 év)• Csont: 4 év (0-20 év)• Tüdő: 7 év (0-24 év)• KIR: 3 év (0-7 év)

Összegzés I.

• Az emlőcarcinomák típusa a metasztatizálás során 44%-ban változott (p=0,037).– Csont és KIR-áttétet adó

emlőrákok fele típust váltott (50%, 55%)– Tüdő: 0%– Tüdő: 0%

• Leggyakoribb, hogy az ER-pozitív daganatok elvesztik hormonreceptor-pozitivitásukat az adjuváns terápia során.

• A tripla-negatív tumorok többsége áttéteiben is megőrzi eredeti típusát.

Összegzés II.

• Bár leggyakrabban az agresszív, tripla-negatív daganatok adnak tüdőáttétet,

• a vizsgált betegeinkben a metasztázis kialakulásáig eltelt idő ebben a csoportban volt a leghosszabb.

Összegzés III.

• HER2 típusú áttét legnagyobb arányban az agyban fordul elő.

Heterogeneity of Drug Target Expression Among Metas tatic Lesions: Lessons from a Breast Cancer Autopsy ProgramPatricia S. SteegClin Cancer Res. 2008;14(12): 3643–3645. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-1135.

Whether there is a difference in molecular profile Whether there is a difference in molecular profile between primary tumors and their metastasis is not strictly an academic question , considering the fact that there is a growing belief that molecular target expression data should be used to enter patients onto clinical trials. Is the information provided by a primary tumor alone sufficient?

Supplementary Table 1. Selected reports comparing primary tumors and metastasesMetastasis: a therapeutic target for cancerPatricia S Steeg, Dan Theodorescu Nat Clin Pat Oncol 2008,:5:206-219

Clin Cancer Res. 2008;14(12): 3643–3645

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Dr. Tímár József

Dr. Kenessey István

Samodai Erika és Pekár Magdolna

Ortopédiai Klinika: Dr. Arató Gabriella, Dr. Szendrői MiklósOrtopédiai Klinika: Dr. Arató Gabriella, Dr. Szendrői MiklósOKTPI: Dr. Fillinger János, Dr. Soltész IbolyaOITI: Dr. Bálint Katalin, Dr. Hanzély Zoltán

OOI: Dr. Udvarhelyi Nóra, Dr. Orosz ZsoltÁEK: Dr. Jäckel MártaRákregiszter: Gaudi István

Minden segítséget nyújtó patológiai osztálynak az országban!